NAIDHEACHDAN AGUS BEACHDAN
19 Dùbhlachd 2018
Cuairtean eanchainn de dhrogaichean èigneachail air an comharrachadh
Tha sgrùdadh ann an luchagan a ’comharrachadh atharrachadh eanchainn a tha mar bhunait air a’ ghiùlan èiginneach a tha co-cheangailte ri tràilleachd dhrogaichean, agus a dh ’fhaodadh mìneachadh carson a tha cuid de luchd-cleachdaidh dhrogaichean gan giùlan fhèin gu èiginneach ach nach eil cuid eile.
Tha buaidhean cungaidh-leigheis iom-fhillte aig drogaichean mì-ghnàthachaidh a bhrosnaicheas mòran atharrachaidhean ann an obair eanchainn. Tha aon de na buaidhean sin, gnìomhachadh dìreach no neo-dhìreach de neurons a bhios a ’leigeil às an dopamine neurotransmitter, cumanta do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh agus thathas air gabhail ris o chionn fhada gun cuir e ri leasachadh tràilleachd. A 'sgrìobhadh a-steach Nature, Pascoli et al.1 aithris air na h-uidheaman neurobiologic a tha air an adhbhrachadh le bhith a ’cuir an gnìomh neurons dopamine a-rithist a dh’ fhaodadh mìneachadh carson a tha cuid de luchd-cleachdaidh dhrugaichean a ’sireadh duais a dh’ aindeoin a bhith a ’toirt buaidh àicheil - seòrsa de ghiùlan èiginneach a tha na fheart sònraichte de chur-ris daonna2.
Ghabh na h-ùghdaran dòigh-obrach optogenetics gus a bhith a ’dèanamh atharrais air gnìomhachd siostaman dopamine na h-eanchainn le drogaichean mì-ghnàthachaidh: chleachd iad solas laser air a lìbhrigeadh tro fiber optigeach gus neurons dopamine a ghnìomhachadh anns an sgìre teasach ventral (VTA) de na h-eanchainn de luchainn einnseanaireachd ginteil. Dh ’fhaodadh na luchagan na neurons sin a bhrosnachadh gu dìreach le bhith a’ brùthadh luamhan, agus rinn iad an gnìomh seo gu dìcheallach rè ùine deuchainn de 40 mionaidean gach latha airson faisg air seachdainean 2.
Air na làithean às deidh sin, fhuair na luchagan clisgeadh goirid dealain gu an casan air aon trian de na h-amannan luamhan, air thuaiream. Nochd an giùlan fon chumha seo caochlaideachd inntinneach: lùghdaich 40% de na luchagan (ris an canar luchd-diùltadh) tricead brùthadh luamhan nuair a chaidh buillean coise a thoirt dhaibh (Fig. 1a), ach bha an 60% (perseverers) a bha air fhàgail deònach a bhith a ’faighinn pian peanas airson an cothrom iad fhèin a bhrosnachadh na neurons dopamine aca (Fig. 1b). Mar a tha cuid de na h-ùghdaran sin air sealltainn roimhe3, tha na luchagan leantainneach a ’toirt seachad modail airson cleachdadh dhrogaichean leantainneach a dh’ aindeoin droch bhuaidhean, agus co-shìnte ri fo-sheata luchd-cleachdaidh dhrogaichean daonna a dh ’fhàsas cleachdadh dhrogaichean èiginneach.
Figear 1 | Gnìomhachadh èigneachail de neurons dopamine san eanchainn. Anns an sgrùdadh le Pascoli et al.1, bhrùth luchainn luamhan gus neurons a bha a ’leigeil a-mach dopamine a ghnìomhachadh tro bhith a’ lìbhrigeadh solas laser air a stiùireadh le snàithleach optigeach. Tha na neurons sin, a tha a ’pròiseict bhon sgìre teasach ventral (VTA) chun striatum ventral san eanchainn, co-cheangailte ri duais. a, Lùghdaich cuid de luchagan, ris an canar luchd-diùltadh, an giùlan luamhan nuair a bha e co-cheangailte ri clisgeadh dealain pianail gu an casan. Bha neart nan ceanglaichean eadar neurons den cortex orbitofrontal (OFC) a bha a ’stobadh a-mach don striatum dorsal ìosal anns na luchagan sin. b, Lean luchagan eile, ris an canar luchd-leanmhainn, a ’brùthadh air a’ luamhan a dh ’aindeoin a’ pheanais - comharra de ghiùlan èiginneach. Bha na ceanglaichean neural eadar an OFC agus an striatum dorsal nas làidire anns na luchagan sin na ann an luchd-diùltadh. Nuair a lagaich na h-ùghdaran na ceanglaichean sin ann a bhith a ’cumail a-mach luchainn, lùghdaich giùlan èiginneach nam beathaichean (cha deach a shealltainn).
An uairsin dh ’fheuch na h-ùghdaran ri faighinn a-mach dè a bha eadar-dhealaichte eadar eanchainn luchd-leanmhainn agus luchd-diùltadh. Thomhais iad gnìomhachd neurons a ’ceangal diofar raointean eanchainn ann an àm fìor gus faighinn a-mach dè na lìonraidhean a bha gnìomhach nuair a bhrùth luchagan an luamhan. Mheudaich conaltradh eadar an cortex orbitofrontal (OFC), sgìre a bha an sàs ann a bhith a ’dèanamh cho-dhùnaidhean, agus an striatum dorsal, a tha an sàs ann an gnìomh saor-thoileach, mus tèid luamhan a bhrùthadh ann an luchagan a bha deònach buillean fhaighinn còmhla ri fèin-bhrosnachadh dopamine. Thionndaidh casg optogenetic den t-slighe neural seo luchainn leantainneach gu bhith a ’diùltadh luchagan. Tha an lorg seo a ’sealltainn gu robh feum air gnìomhachd nas motha de neurons a bha a’ stobadh a-mach bhon OFC chun striatum dorsal airson an seòrsa seo de ghnìomhachadh èigneachail de neurons dopamine.
Ach, cha robh an tionndadh giùlain seo ach sealach: nuair a chaidh casg optogenetic a chuir dheth, thòisich an giùlan èiginneach ann an luchagan leantainneach. Bha na h-ùghdaran a ’reusanachadh gum faodadh atharrachaidhean fad-ùine aig na synapses - na cinn-rathaid eadar neurons - a tha a’ ceangal OFC agus neurons striatum dorsal èirigh mar thoradh air an iomadh latha de fèin-bhrosnachadh neurons dopamine. Nam biodh na h-atharrachaidhean sin a ’tachairt a-mhàin ann an luchainn leantainneach, bhiodh seo a’ mìneachadh an giùlan èiginneach leantainneach aca.
Ma tha am beachd seo fìor, bu chòir neart cheanglaichean synaptic eadar OFC agus neurons striatum dorsal a bhith nas motha ann an luchd-leanmhainn na ann an luchd-diùltadh, a ’comasachadh gnìomhachadh nas fheàrr de neurons striatum dorsal le neurons OFC. Gu dearbh, Pascoli et al. chaidh iad air adhart gus sealltainn gu robh neart nan synapses eadar neurons OFC agus neurons striatum dorsal air a dhol am meud ann an luchagan leantainneach (Fig. 1). Bha luchd-dìolaidh, còmhla ri luchagan nach robh a-riamh air a bhith fosgailte don stèidheachadh deuchainneach agus luchainn a fhuair clisgeadh ach nach robh cead aca an luamhan a chleachdadh, sheall iad uile neart synaptic ìosal eadar OFC agus neurons striatum dorsal.
Gu h-iongantach, lorg na h-ùghdaran gum faodadh giùlan èiginneach a bhith air a chumail fodha no air a bhrosnachadh le bhith a ’lughdachadh no a’ meudachadh neart a ’cheangail neural seo. Le bhith a ’lagachadh nan ceanglaichean synaptic eadar an OFC agus an striatum dorsal ann a bhith a’ cumail a-mach luchainn lughdaich iad cho deònach ‘s a bha iad fèin-bhrosnachadh an aghaidh clisgeadh coise a dh’ fhaodadh a bhith ann. Air an làimh eile, dh ’fhaodadh luchd-diùltadh a bhith nan luchd-leanmhainn le bhith a’ meudachadh neart nan ceanglaichean synaptic sin. An coimeas ris an tionndadh sealach a chaidh a choimhead às deidh casg optogenetic de neurons OFC a bha a ’dol a-mach don striatum dorsal, dh’ adhbhraich na h-atharrachaidhean sin ann an neart synaptic tionndadh giùlain a sheas airson sia latha.
Pascoli et al. air faighinn a-mach neuroadaptation a leigeas le luchagan a dhol thairis air brosnachadh pianail gus leantainn air adhart a ’gnìomhachadh an neurons dopamine aca. Bidh caitheamh cronail dhrogaichean mì-ghnàthachaidh ann an daoine a ’leantainn gu gnìomhachadh a-rithist den aon chuairt ath-neartachadh dopamine, agus mar sin dh’ fhaodadh neuroadaptation coltach riutha leantainn orra a ’gabhail dhrogaichean a dh’ aindeoin na droch bhuaidhean. Gus am moladh seo a dhearbhadh, bu chòir dhuinn faighinn a-mach a bheil atharrachaidhean ann an neart nan ceanglaichean eadar OFC agus neurons striatum dorsal a ’tomhas giùlan èiginneach ann an luchagan a’ brùthadh luamhan gus cocaine, amphetamines no opioids fhaighinn an aghaidh clisgeadh coise a dh ’fhaodadh a bhith ann.
A bheil an spreagadh optogenetic de neurons dopamine gu ceart a ’comharrachadh gnìomhachd neurons dopamine le drogaichean mì-ghnàthachaidh? Tha eadar-dhealachaidhean soilleir eadar a bhith a ’tionndadh laser gu sgiobalta air agus dheth rè brosnachadh optogenetic agus tòiseachadh nas slaodaiche agus ùine nas fhaide de ghnìomhachd dhrogaichean. A dh ’aindeoin sin, sheall na h-ùghdaran roimhe seo4 gu bheil toirt a-steach cocaine agus gnìomhachd optogenetic ag adhbhrachadh atharrachaidhean cha mhòr co-ionann ann an neurons dopamine agus na targaidean sìos an abhainn aca, a ’toirt feallsanachd làidir airson an dòigh deuchainneach a chaidh a chleachdadh san sgrùdadh làithreach.
Carson a tha fèin-bhrosnachadh neurons dopamine a ’leantainn gu giùlan èiginneach ann an dìreach fo-sheata de dhaoine fa leth? Le bhith a ’cumail sùil air agus a’ diùltadh luchagan fèin-bhrosnaichte airson timcheall air an aon àm agus leis an aon àireamh de thachartasan mus do thòisich peanasachadh clisgeadh-coise, ach a dh ’aindeoin sin tha e coltach gu bheil brains an dà bhuidheann air atharrachadh ann an dòighean diofraichte. Chan eil na neurons dopamine VTA a tha air an brosnachadh leis na luchagan a ’ceangal gu dìreach ris an OFC no an striatum dorsal, agus mar sin feumaidh an ceangal eadar na roinnean sin a bhith a’ toirt a-steach grunn cheanglaichean synaptic. Chaidh iomradh a thoirt roimhe air slighe multisynaptic tro bhith a ’gnìomhachadh neurons dopamine VTA ag adhbhrachadh atharrachaidhean anns an striatum dorsal5, agus thathas air a mholadh a bhith mar bhunait air eadar-ghluasad bho bhith a ’gabhail dhrogaichean gun èigneachadh6,7. Is dòcha gu bheil eadar-dhealachaidhean a tha ann mar-thà anns a ’chuairt multisynaptic seo a’ mìneachadh carson a tha giùlan èiginneach, agus na h-atharrachaidhean co-cheangailte ann an ceanglaichean synaptic, a ’tachairt ann an dìreach cuid de luchainn.
Faodaidh atharrachaidhean synaptic mairsinn airson làithean, bliadhnaichean no eadhon beatha. Dh ’fhaodadh na h-atharrachaidhean a lorg Pascoli et al. mar bhunait air atharrachadh giùlain maireannach a tha na chomharradh air tràilleachd dhrogaichean? Gus fuasgladh fhaighinn air a ’cheist seo, bidh feum air fianais deuchainneach gu bheil fèin-rianachd dhrogaichean a dh’ aindeoin droch bhuaidhean a ’tachairt tro neartachadh nan ceanglaichean eadar an OFC agus an striatum droma, agus gur e gu dearbh gnìomhachadh siostaman dopamine a bhios a’ gluasad sreath de thachartasan neòil a thig gu crìch ann an gabhail dhrogaichean èiginneach.
Nature 564, 349-350 (2018)
doi: 10.1038 / d41586-018-07716-z
;