Dopamine ann an Droch Dhrogaichean agus tràilleachd: Toraidhean ann an Rannsachadh Imaging agus Imprisean Làimhseachaidh (2007)

Is e Dopamine (DA) an neurotransmitter a tha air a bhith ceangailte gu clasaigeach ri buaidhean ath-neartachaidh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh agus is dòcha gu bheil prìomh dhreuchd aige ann a bhith a ’brosnachadh na h-atharrachaidhean neurobiologic co-cheangailte ri tràilleachd. Tha a ’bheachd seo a’ nochdadh gu bheil a h-uile droga de dhroch dhìol a ’meudachadh dùmhlachd extracellular de DA anns na nucleus accumbens. Tha àite cudromach aig àrdachaidhean ann an ìrean DA ann a bhith a ’còdadh duais agus ro-innse duais, anns an oidhirp brosnachail gus an duais fhaighinn, agus ann a bhith a’ comasachadh ionnsachadh.¹ Thathas cuideachd a ’creidsinn gu bheil còdan DA chan ann a-mhàin airson duais ach airson salachd, a tha, a bharrachd air duais, a’ toirt a-steach brosnachaidhean casgach, nobhail agus ris nach robh dùil. Tha e coltach gu bheil iomadachd buaidhean DA air eadar-theangachadh leis na roinnean eanchainn sònraichte (limbic, cortical, agus striatal) a bhios e ag atharrachadh.

An seo, tha sinn a ’toirt geàrr-chunntas air toraidhean bho sgrùdaidhean ìomhaighean a chleachd tomagrafaidheachd sgaoileadh positron (PET) gus sgrùdadh a dhèanamh air àite DA ann am buaidhean ath-neartachaidh dhrogaichean, na h-atharrachaidhean eanchainn fad-ùine ann an cuspairean a tha a’ cur dhrogaichean, agus cho cugallach ‘sa tha e ri tràilleachd. Ged a tha a ’mhòr-chuid de na sgrùdaidhean PET air tràilleachd air fòcas a chuir air DA, tha e soilleir gu bheil atharrachaidhean air an adhbhrachadh le drogaichean ann an neurotransmitters eile (ie, glutamate, aigéad γ-aminobutyric, opioids, agus cannabinoids) an sàs cuideachd, ach tha dìth radioligands air a chuingealachadh an sgrùdadh aca.

Faodar a ’bhuaidh a th’ aig nochdadh dhrogaichean geàrr-ùine air dùmhlachd DA extracellular ann an eanchainn an duine a sgrùdadh le bhith a ’cleachdadh ligandan rèidio-beò gabhadair PET agus D2 DA a tha mothachail air farpais le DA endogenous, leithid raclopride air a chomharrachadh le carbon 11 (¹¹C). Chaidh an dàimh eadar buaidh dhrogaichean air DA agus na feartan neartachaidh aca ann an eanchainn an duine (air a mheasadh le fèin-aithisgean de “àrd” agus “euphoria”) a sgrùdadh airson na drogaichean brosnachail methylphenidate agus amphetamine. Bidh Methylphenidate, mar cocaine, a ’meudachadh DA le bhith a’ cur bacadh air luchd-còmhdhail DA, ach tha amphetamine, mar methamphetamine, a ’meudachadh DA le bhith ga leigeil a-mach bhon phort-adhair tro luchd-còmhdhail DA. Mheudaich methylphenidate intravenous (0.5 mg / kg) agus amphetamine (0.3 mg / kg) an dùmhlachd DA extracellular de DA anns an striatum, agus bha na h-àrdachaidhean sin co-cheangailte ri àrdachadh ann am fèin-aithisgean de àrd agus euphoria.² An coimeas ri sin, nuair a chaidh a thoirt seachad gu beòil, mheudaich methylphenidate (0.75-1 mg / kg) DA cuideachd ach cha robhas a ’faicinn mar neartachadh.³ Leis gu bheil rianachd intravenous a ’leantainn gu atharrachaidhean luath DA, ach ged a tha rianachd beòil a’ meudachadh DA gu slaodach, tha coltas ann nach eil a bhith a ’faicinn an àrd le methylphenidate beòil a’ nochdadh a pharmacokinetics slaodach. Gu dearbh, thathas ag aithneachadh gu bheil an astar aig a bheil drogaichean mì-ghnàthachaidh a ’dol a-steach don eanchainn a’ toirt buaidh air na buaidhean neartachaidh aca.⁴ Chaidh an comann seo a shealltainn cuideachd ann an sgrùdaidhean PET a rinn measadh air pharmacokinetics cocaine (a ’cleachdadh [¹¹C] cocaine) agus BP (a ’cleachdadh [¹¹C] methylphenidate) ann an eanchainn an duine, a ’dèanamh a-mach gur e togail luath an druga a-steach don eanchainn ach chan e dùmhlachd eanchainn per se a bha co-cheangailte ri bhith a’ fàs àrd.⁵ Tha eisimeileachd buaidhean ath-neartachaidh dhrogaichean air togalaichean pharmacokinetic eanchainn a ’moladh ceangal a dh’ fhaodadh a bhith ann le losgadh cealla DA mean air mhean (losgadh luath-spreadhaidh aig triceadan> 30 Hz), a tha cuideachd a ’leantainn gu atharrachaidhean luath ann an dùmhlachd DA agus aig a bheil gnìomh a bhith a’ soilleireachadh salachd de bhrosnachaidhean.⁶ Tha seo an coimeas ri losgadh cealla DA tonic (losgadh slaodach aig triceadan timcheall air 5 Hz), a chumas suas ìrean DA stàite seasmhach agus aig a bheil e mar dhleastanas freagairteachd iomlan an t-siostam DA a shuidheachadh. Thug seo oirnn smaoineachadh gu bheil drogaichean mì-ghnàthachaidh ag adhbhrachadh atharrachaidhean ann an dùmhlachd DA a tha coltach ri feadhainn a tha air an dèanamh le losgadh cealla DA mean air mhean.

Bidh àrdachadh synaptic ann an dùmhlachd DA a ’tachairt aig àm deoch làidir dhrogaichean an dà chuid ann an cuspairean addicted agus nonaddicted. Ach, chan eil oidhirp èiginneach gus cumail a ’gabhail dhrogaichean nuair a tha e fosgailte don druga air a bhrosnachadh anns a h-uile cuspair. A bharrachd air gur e call smachd agus an glacadh dhrogaichean èiginneach a tha a ’comharrachadh tràilleachd, chan urrainn don àrdachadh geàrr-ùine DA air adhbhrachadh le drogaichean leis fhèin an suidheachadh seo a mhìneachadh. Leis gu bheil feum air tràilleachd dhrogaichean airson rianachd dhrogaichean san fhad-ùine, tha sinn a ’moladh, ann an daoine fa-leth so-leònte (air sgàth factaran ginteil, leasachaidh, no àrainneachdail), gu bheil tràilleachd co-cheangailte ri buaireadh cunbhalach de chuairtean eanchainn riaghlaichte DA a tha an sàs le duais / salachd, brosnachadh / draibheadh. , smachd bacaidh / gnìomh gnìomh, agus cuimhne / suidheachadh. An seo, bruidhnidh sinn air toraidhean bho sgrùdaidhean ìomhaighean air nàdar nan atharrachaidhean sin.

Chaidh mòran de luchd-lorg rèidio-beò a chleachdadh gus atharrachaidhean ann an targaidean a tha an sàs ann an neurotransmission DA a mheasadh (Clàr 1). A ’cleachdadh 18-N-methylspiroperidol no [¹¹C] raclopride, tha sinn fhèin agus feadhainn eile air sealltainn gu bheil lughdachaidhean mòra ann an cuspairean le measgachadh farsaing de dhrogaichean (cocaine, heroin, deoch làidir, agus methamphetamine) ann an gabhadan D2 DA anns an striatum (a ’toirt a-steach an striatum ventral) a mhaireas mìosan às deidh ùine fhada. detoxification (ath-sgrùdadh ann an Volkow et al²). Tha sinn cuideachd air fianais a nochdadh gun lùghdaich gnìomhachd cealla DA ann an ana-cleachdadh cocaine. Gu sònraichte, sheall sinn gu bheil na h-àrdachaidhean striatal ann an ìre DA air an adhbhrachadh le methylphenidate intravenous (air a mheasadh le [¹¹Chaidh C] raclopride) ann an luchd-ana-cleachdadh cocaine a mhilleadh gu mòr an taca ri àrdachaidhean ìre DA ann an cuspairean smachd (50% nas ìsle).⁷ Leis gu bheil àrdachadh ann an dùmhlachd DA air a bhrosnachadh le methylphenidate an urra ri leigeil às DA, gnìomh de losgadh cealla DA, rinn sinn tuairmeas gu bheil an eadar-dhealachadh seo a rèir coltais a ’nochdadh gnìomhachd cealla DA lùghdaichte ann an luchd-ana-cleachdadh cocaine. Chaidh aithris a dhèanamh air toraidhean coltach ri seo ann an ana-cleachdadh deoch làidir.⁸

Tha na sgrùdaidhean ìomhaighean eanchainn sin a ’moladh 2 ana-cainnt ann an cuspairean tràilleil a bheireadh toradh nas lugha de chuairtean DA co-cheangailte ri duais; is e sin, lùghdachaidhean ann an gabhadairean D2 DA agus lughdachadh ann an sgaoileadh DA anns an striatum (a ’toirt a-steach na niuclas accumbens). Bhiodh gach fear a ’cur ris a’ chugallachd lùghdaichte ann an cuspairean tràilleil ri luchd-neartachadh nàdurrach. Leis gu bheil drogaichean tòrr nas cumhachdaiche ann a bhith a ’brosnachadh chuairtean duais riaghlaichte DA na luchd-neartachaidh nàdurrach, chuir sinn an cèill gu bheil drogaichean fhathast comasach air na cuairtean duais riaghlaichte sin a ghnìomhachadh. Bheireadh cugallachd nas lugha de chuairtean duais gu ùidh nas lugha ann am brosnachaidhean àrainneachd bho latha gu latha, is dòcha cuspairean ro-innseach airson brosnachadh dhrogaichean a shireadh mar dhòigh air na cuairtean duais sin a chuir an gnìomh airson an gluasad bho bhith a ’toirt dhrogaichean gu bhith a’ faireachdainn àrd gu bhith gan toirt gu bhith a ’faireachdainn àbhaisteach.

Tha sgrùdaidhean preclinical air àite follaiseach a nochdadh aig DA ann am brosnachadh a tha coltach gu bheil e air a mheadhanachadh gu ìre tro chuairt riaghlaichte DA a ’toirt a-steach an cortex orbitofrontal (OFC) agus na gyrus cingulate anterior (CG).⁹ Ann an sgrùdaidhean ìomhaighean ann an cuspairean daonna a ’cleachdadh an rianadair rèidio-beò fludeoxyglucose F 18, tha sinn agus feadhainn eile air gnìomhachd lùghdaichte a nochdadh anns an OFC agus CG ann an diofar chlasaichean de chuspairean tràilleil (ath-sgrùdaichte ann an Volkow et al²). A bharrachd air an sin, ann an cuspairean a tha air an cuir ri cocaine agus methamphetamine, tha sinn air sealltainn gu bheil an gnìomhachd lùghdaichte anns an OFC agus CG co-cheangailte ri lùghdachadh ann an gabhadairean D2 DA anns an striatum (ath-sgrùdadh ann an Volkow et al⁷) (Figear). Leis gu bheil an OFC agus CG a ’gabhail pàirt ann a bhith a’ sònrachadh luach do luchd-neartachaidh mar ghnìomh co-theacsa, dh ’fhaodadh an aimhreit aca san neach a tha a’ mì-ghnàthachadh bacadh a chur air a ’chomas aca luach salachd an druga atharrachadh mar ghnìomh de luchd-neartachaidh eile, a’ tighinn gu bhith na phrìomh dhòigh brosnachaidh giùlan. . An coimeas ri pàtran gnìomhachd lùghdaichte OFC agus CG nuair a tha cuspairean gun dhrogaichean, tha tràilleachd a ’nochdadh barrachd gnìomhachd anns na roinnean sin nuair a thèid an toirt seachad leis na brosnachaidhean co-cheangailte ri drogaichean no drogaichean, co-chòrdail ri luachan salchar leasaichte dhrogaichean no luchd-neartachadh dhrogaichean anns na cuspairean sin. A bharrachd air an sin, bha gnìomhachd leasaichte an OFC agus CG co-cheangailte ri dian miann a ’chungaidh. Tha seo air toirt oirnn smaoineachadh gu bheil an hypermetabolism anns an OFC agus CG air a phiobrachadh le drogaichean no cuisean dhrogaichean mar bhunait air an in-ghabhail dhrogaichean èiginneach, dìreach mar a tha e na bhunait airson giùlan èiginneach ann an euslaintich le eas-òrdugh obsessive-compulsive.¹⁰ Tha a ’bhuaidh dhùbailte seo de aimhreit ann an cuairteachadh eanchainn OFC-CG co-chòrdail ri giùlan tràilleachd an druga, aig a bheil èigneachadh an druga a ghabhail os cionn gluasadan farpaiseach stèidhichte air inntinn gun a bhith a’ gabhail an druga; dìreach mar ann an euslaintich le eas-òrdugh obsessive-compulsive, bidh an èigneachadh a ’leantainn a dh’ aindeoin oidhirpean inntinneil gus stad a chuir air giùlan.

Tha an CG agus an OFC cuideachd an sàs ann an smachd bacaidh, a thug oirnn a bhith a ’postadh gu bheil atharrachadh DA a’ cuir dragh air an OFC agus CG cuideachd a ’cur ri call smachd air in-ghabhail dhrogaichean le cuspairean a tha trom le drogaichean.¹⁰ Tha smachd casg cuideachd an urra ris an cortex prefrontal dorsolateral, a tha cuideachd fo bhuaidh tràilleachd (ath-sgrùdadh ann an Volkow et al²). Thathas an dùil gun toir ana-cainnt anns an cortex prefrontal dorsolateral buaidh air pròiseasan a tha an sàs ann an smachd gnìomh a ’toirt a-steach easbhaidhean ann am fèin-sgrùdadh agus smachd giùlan, aig a bheil àite cudromach anns na h-atharrachaidhean inntinneil a bhios a’ mairsinn fèin-rianachd dhrogaichean.¹⁰

Cuairtean a tha mar bhunait air cuimhne agus ionnsachadh, a ’toirt a-steach ionnsachadh le cumha, suidheachadh, agus cleachdadh dearbhte (ath-sgrùdaichte ann an Vanderschuren agus Everitt¹¹), air a mholadh a bhith an sàs ann an cuir ri drogaichean. Tha buaidhean dhrogaichean air siostaman cuimhne a ’moladh dhòighean anns am faigh luchd-brosnachaidh neodrach togalaichean ath-neartachaidh agus salchar brosnachail, is e sin, tro ionnsachadh le cumhaichean. Ann an rannsachadh air ath-chraoladh, tha e air a bhith cudromach tuigsinn carson a tha miann mòr aig daoine a tha trom le drogaichean airson an druga nuair a tha iad fosgailte do dh ’àiteachan far an do ghabh iad an druga, do dhaoine leis an do chleachd iad an droga roimhe, agus gu paraphernalia a chaidh a chleachdadh airson an droga. Tha seo buntainneach gu clinigeach seach gu bheil e fosgailte do chogaidhean cumhaichte (brosnachaidhean co-cheangailte ris an druga) a tha a ’cur gu mòr ri ath-sgaoileadh. Leis gu bheil DA an sàs ann an ro-innse duais (ath-sgrùdadh ann an Schultz⁹), smaoinich sinn gum faodadh DA a bhith mar bhunait ri freagairtean cugallach a bhrosnaicheadh ​​craving. Bidh sgrùdaidhean ann am beathaichean deuchainn-lann a ’toirt taic don bheachd seo: nuair a thèid brosnachaidhean neodrach a pharadh le droga, gheibh iad, le ceanglaichean a-rithist, an comas DA a mheudachadh anns na nucleus accumbens agus dorsal striatum, a’ fàs nan cuisean suidheachadh. A bharrachd air an sin, tha na freagairtean neurochemical sin co-cheangailte ri giùlan sireadh dhrogaichean (ath-sgrùdadh ann an Vanderschuren agus Everitt¹¹). Ann an daoine, bidh PET a ’sgrùdadh le [¹¹Dhaingnich C] raclopride am beachd seo o chionn ghoirid le bhith a ’sealltainn, ann an luchd-ana-cleachdadh cocaine, gu robh cuisean dhrogaichean (bhidio cocaine-cue de sheallaidhean de chuspairean a’ toirt cocaine) air DA àrdachadh gu mòr anns an striatum dorsal agus gu robh na h-àrdachaidhean sin co-cheangailte ri grèim cocaine.^12- 13 Leis gu bheil an striatum dorsal an sàs ann an ionnsachadh gnàthach, tha coltas ann gu bheil an ceangal seo a ’nochdadh neartachadh chleachdaidhean mar a bhios cronachd tràilleachd a’ dol air adhart. Tha seo a ’moladh gum faodadh aimhreit bunaiteach neurobiologic ann an tràilleachd a bhith na fhreagairt fo chumhachan DA a tha a’ leantainn gu cleachdaidhean a tha a ’leantainn gu caitheamh dhrogaichean èiginneach. Tha e coltach gu bheil na freagairtean cumhaichte sin a ’nochdadh atharrachaidhean ann an slighean glutamatergic corticostriatal a bhios a’ riaghladh sgaoileadh DA (ath-sgrùdadh ann an Vanderschuren agus Everitt¹¹).

Is e ceist dhùbhlanach ann an neurobio-eòlas mì-ghnàthachadh dhrugaichean carson a tha cuid de dhaoine nas so-leònte na cuid eile a bhith a ’faighinn grèim air drogaichean. Tha sgrùdaidhean ìomhaighean a ’moladh gum faodadh eadar-dhealachaidhean preexisting ann an cuairtean DA a bhith mar aon dhòigh air a bhith ag atharrachadh caochlaideachd ann am freagairt do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh. Gu sònraichte, thathas air sealltainn gu bheil ceumannan bun-loidhne de gabhadairean D2 DA striatal ann an cuspairean neo-aithnichte a ’ro-innse freagairtean cuspaireil do na buaidhean ath-neartachaidh a th’ ann an làimhseachadh methylphenidate intravenous; bha ìrean gu math nas ìsle de gabhadairean D2 DA aig daoine a bha a ’toirt cunntas air an eòlas tlachdmhor an coimeas ris an fheadhainn a bha a’ toirt iomradh air methylphenidate mar rud mì-thlachdmhor (ath-sgrùdadh ann an Volkow et al⁷). Tha seo a ’moladh gu bheil an dàimh eadar ìrean DA agus freagairtean ath-neartachaidh a’ leantainn lùb ann an cumadh U: chan eil ro bheag as fheàrr airson ath-neartachadh ach tha cus aversive. Mar sin, dh ’fhaodadh ìrean àrda gabhadain D2 DA dìon an aghaidh fèin-rianachd dhrogaichean. Chaidh taic airson seo a thoirt seachad le sgrùdaidhean preclinical a sheall gu robh ath-riaghladh gabhadairean D2 DA anns a ’niuclas accumbens a’ lughdachadh gu mòr na bha de dheoch làidir ann am beathaichean a chaidh an trèanadh roimhe airson fèin-rianachd deoch làidir¹⁴ agus le sgrùdaidhean clionaigeach a ’sealltainn nach robh gabhadairean D2 DA mòran nas àirde anns an striatum aig cuspairean nach robh, ged a bha eachdraidh teaghlaich làidir aca air deoch làidir, an coimeas ri daoine fa leth gun eachdraidh teaghlaich mar sin.¹⁵ Anns na cuspairean sin, mar as àirde na gabhadairean D2 DA, is ann as àirde am metabolism anns an OFC agus CG. Mar sin, tha sinn a ’postadh gum faodadh ìrean àrda de gabhadairean D2 DA dìon an aghaidh deoch làidir le bhith ag atharrachadh chuairtean aghaidh a tha an sàs ann an sònrachadh salient agus smachd bacaidh.

Tha sgrùdaidhean ìomhaighean air dearbhadh gu bheil àite aig DA ann a bhith a ’daingneachadh buaidhean dhrogaichean mì-ghnàthachaidh ann an daoine agus tha iad air beachdan traidiseanta a leudachadh mu bhith an sàs aig DA ann an tràilleachd dhrogaichean. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’moladh ro-innleachdan ioma-phàirteach airson a bhith a’ làimhseachadh tràilleachd dhrogaichean a tha a ’toirt a-steach ro-innleachdan gus (1) luach duais an druga de roghainn a lughdachadh agus luach duais luchd-neartachaidh nondrug a mheudachadh, (2) giùlan drogaichean cumhaichte a lagachadh, (3) lagachadh brosnachail. dràibheadh ​​gus an druga a ghabhail, agus (4) neartachadh smachd toirmisgte agus smachd gnìomh (Clàr 2).

Co-fhreagartas: Nora D. Volkow, MD, Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean, 6001 Executive Blvd, Seòmar 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([post-d fo dhìon]).

Gabhadh airson Foillseachadh: Faoilleach 17, 2007.

Cuibhreannan Ùghdar:Dèan sgrùdadh air bun-bheachd agus dealbhadh: Volkow. Togail dàta: Volkow, Wang, Swanson, agus Telang. Mion-sgrùdadh agus mìneachadh dàta: Volkow, Fowler, Wang, agus Telang. A ’dealbhadh an làmh-sgrìobhainn: Volkow agus Swanson. Ath-sgrùdadh breithneachail air an làmh-sgrìobhainn airson susbaint inntleachdail cudromach: Volkow, Fowler, Wang, Swanson, agus Telang. Mion-sgrùdadh staitistigeil: Volkow. Faighinn maoineachadh: Volkow, Fowler, agus Wang. Taic rianachd, teicnigeach, agus stuthan: Volkow, Fowler, Wang, agus Telang. Sgrùdadh stiùiridh: Volkow, Wang, agus Telang.

Foillseachadh Ionmhais: Chan eil gin air aithris.

Maoineachadh / Taic: Fhuair an sgrùdadh seo taic gu ìre bho phrògram intramural an Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Deoch Làidir agus Deoch Làidir; tabhartasan DA 06891, DA 09490, DA 06278, agus AA 09481 bho Institiudan Nàiseanta na Slàinte; agus Roinn Cumhachd na SA, Oifis Rannsachadh Bith-eòlasach is Àrainneachd.