Cus cus còcainn a ’cleachdadh bho bhith a’ comharrachadh comharran dopamine mean air mhean anns an striatum (2014)

Nat Neurosci. Làmh-sgrìobhainn ùghdar; ri fhaighinn ann am PMC 2016 Faoilleach 15.

Air fhoillseachadh ann an cruth deasaichte deasaichte mar:

Nat Neurosci. 2014 Cèitean; 17 (5): 704–709.

Air fhoillseachadh air-loidhne 2014 Apr 6. doi:  10.1038 / nn.3694

PMCID: PMC4714770

NIHMSID: NIHMS574802

Gheibhear an dreach deasaichte deireannach den artaigil seo den artaigil aig Nat Neurosci

Faic an aithris “Call comharran dopamine ìre: comharra tràilleachd ùr"Ann Nat Neurosci, leabhar 17 air duilleag 644.

Faic artaigilean eile ann am PMC Dh'ainmich an artaigil foillsichte.

Abstract

Tha tràilleachd dhrogaichean na eas-òrdugh neuropsychiatric air a chomharrachadh le bhith a ’meudachadh cleachdadh dhrogaichean. Bidh neuropransmission dopamine anns an striatum ventromedial (VMS) a ’meadhanachadh buaidhean ath-neartachaidh dian de dhrogaichean air an droch chleachdadh, ach le cleachdadh fada thathas den bheachd gu bheil an striatum dorsolateral (DLS) a’ gabhail smachd air a bhith a ’sireadh dhrogaichean. Thomhais sinn leigeil ma sgaoil dopamine striatal rè regimen fèin-rianachd cocaine a thug gu buil àrdachadh dhrogaichean ann am radain. Gu h-iongantach, lorg sinn gun do lùghdaich dopamine mean air mhean anns an dà roinn mar a bha an ìre de chocaine a ’dol suas; leis an lùghdachadh ann an dopamine san VMS ceangailte gu mòr ris an ìre àrdachadh. Rianachd an ro-ruithear dopamine L-DOPA aig dòs a chuir ath-lìonadh chomharran dopamine anns an VMS air ais àrdachadh, agus mar sin a ’nochdadh an dàimh adhbharach eadar sgaoileadh dopamine lùghdaichte agus cus cleachdadh dhrogaichean. Mar sin, còmhla tha an dàta seo a ’toirt sealladh meacanaigeach agus leigheasach air an cus dhrogaichean a thig a-steach às deidh cleachdadh fada.

RO-RÀDH

Tha mì-ghnàthachadh dhrugaichean ceangailte gu dlùth ri leigeil às dopamine san striatum,. Ach, tha atharrachaidhean co-cheangailte ri cleachdadh dhrogaichean ann an neurotransmission dopamine eadar-dhealaichte ann am fad agus subregion-. Meudachadh slaodach ann an dùmhlachd extracellular de dopamine anns an striatum ventromedial (VMS), air a bhrosnachadh le mòran dhrogaichean mì-ghnàthachaidh a ’toirt a-steach cocaine, a ’gabhail ris gu bheil iad a’ nochdadh feartan neartachaidh dhrogaichean, mar a bhios beathaichean a ’riaghladh an ìre de fhèin-rianachd cocaine gus ìre àrd de dùmhlachd dopamine àrainneachdail a chumail suas. Taobh a-staigh an VMS, chaidh aithris a thoirt air dreuchdan adhartach a thaobh a bhith a ’comharrachadh dopamine ann am fo-roinnean cridhe agus slige nan nucleus accumbens, ach le cuideam air an t-slige airson a bhith a’ meadhanachadh duais dhrogaichean bun-sgoile agus an cridhe airson a bhith ag obair mar substrate airson daingneachadh cumhaichte.. Gu dearbh, tha leigeil ma sgaoil dopamine mean air mhean ann an cridhe niuclas accumbens, a mhaireas beagan dhiog, air a thaisbeanadh gu brosnachaidhean àrainneachd a chaidh a pharadh a-rithist leis an druga- agus tha e comasach air smachd a chumail air a bhith a ’sireadh agus a’ gabhail dhrogaichean. Tha an còdachadh de bhrosnachaidhean cumhaichte mar sin le sgaoileadh dopamine cuideachd air a lorg ann an taobhan sensorimotor den striatum (dorsolateral striatum, DLS), subregion striatal a tha air a bhith ceangailte ri leasachadh a bhith a ’sireadh dhrogaichean àbhaisteach agus èiginneach-. Mar sin, thathas a ’meas gu bheil adhartas dhrogaichean a’ dol nas fhaide na cleachdadh cur-seachad a ’nochdadh com-pàirteachadh chomharran dopamine ann an diofar fho-roinnean striatal,, le cuideam air gluasad bhon limbic (VMS) chun striatum sensorimotor (DLS) aig àm leasachadh giùlan stèidhichte a tha a ’sireadh dhrogaichean,. Ach, chan eil fios a bheil còdachadh gnìomhan no brosnachaidhean co-cheangailte ri drogaichean le atharrachaidhean dopamine mean air mhean mar a bhios giùlan meadhanach a ’gabhail dhrogaichean a’ meudachadh.

Bidh paraidean creimich a thathas a ’meas mar mhodal as fheàrr air a’ ghluasad bho chleachdadh meadhanach dhrogaichean gu tràilleachd a ’cleachdadh ruigsinneachd fada air an druga,, leithid a bhith a ’leudachadh ruigsinneachd bho aon (ruigsinneachd ghoirid, ShA) gu sia uairean (ruigsinneachd fada, LgA) gach latha airson ùine de sheachdainean. Tha an leithid de regimen fèin-rianachd dhrogaichean comasach air àrdachadh àrdachadh agus a ’sireadh dhrogaichean èiginneach, am measg comharran cardinal eile a tha a ’comharrachadh eisimeileachd stuthan ann an daoine. An seo, rinn sinn deuchainn air mar a tha LgA gu cocaine a ’toirt buaidh air daineamaigs roinneil de chomharran dopamine ìre anns an striatum a chaidh a chomharrachadh roimhe seo rè cleachdadh dhrogaichean ShA seasmhach gus tuigse nas fheàrr fhaighinn air na h-innealan neurobiologic a tha mar bhunait air cleachdadh dhrogaichean.

TORAIDHEAN

Chaidh radain fireann Wistar le catheters intravenous indwelling a thrèanadh gus fèin-rianachd cocaine rè seiseanan ShA làitheil agus às deidh dhaibh a bhith air an gluasad gu seiseanan LgA ann an seòmraichean le dà phort sròin. Fhuair pòc sròin a-steach don phort gnìomhach a-steach dòrtadh de chocaine (0.5 mg / kg / infusion) agus taisbeanadh 20-s de bhrosnachadh tòna aotrom air clàr ath-neartachaidh eadar-amannan stèidhichte (FI) 20. Bha freagairtean anns an dàrna port (neo-ghnìomhach) sròn-pòc, no anns a ’phort gnìomhach rè taisbeanadh brosnachaidh (ùine-ùine 20-s), gun thoradh prògramaichte. Airson adhbharan aithris, thathas a ’toirt iomradh air freagairtean pòc sròin anns a’ phort gnìomhach taobh a-muigh na h-ùine saor-ùine (ie, an fheadhainn a fhuair lionnachadh cocaine) gu “pònaichean sròin gnìomhach” agus an fheadhainn anns a ’phort neo-ghnìomhach taobh a-muigh na h-ùine saor mar“ neo-ghnìomhach pògan sròin ”. Bha an àireamh de phònaichean sròin gnìomhach a ’dol thairis gu mòr air pònaichean sròin neo-ghnìomhach (prìomh bhuaidh port poke sròin: F(1, 23) = 383.226, P <0.001; Fig. 1) gach seachdain (P <0.001). Às deidh an atharrachadh bho ShA gu LgA, mheudaich gabhail a-steach cocaine gu mòr thar ùine (prìomh bhuaidh na seachdain: F(3, 69) = 25.504, P <0.001; Fig. 1), mar a chaidh aithris gu cunbhalach le mòran eile.

Figear 1 

Meudachadh dhrogaichean a ’gabhail thairis thairis air seachdainean

Gus dinamics fad-ùine sgaoileadh dopamine a mheasadh, chaidh clàraidhean neurochemical fad-ùine a dhèanamh aig an aon àm ann an cridhe niuclas accumbens den VMS agus anns an DLS aig microsensors a chaidh an cuir an sàs gu cronail. a ’cleachdadh voltammetry cearcallach luath-scan (faic Figear Leasachail 1 airson dearbhadh histological air suidheachadh electrode). Anns a ’chiad seachdain de LgA, chunnaic sinn àrdachadh neo-ghluasadach ann an dùmhlachd dopamine extracellular ann an VMS às deidh freagairtean gnìomhach (P <0.001; Fig. 2a). Chrìon am pàtran gnìomhachaidh seo rè LgA far an robh sgaoileadh dopamine san treas seachdain gu math nas lugha na anns a ’chiad fhear (P <0.001) agus an dàrna (P = 0.030) seachdainean (prìomh bhuaidh na seachdain: F(2,72) = 10.230, P <0.001; Fig. 2b). Nochd sgaoileadh dopamine mean air mhean anns an DLS san dàrna seachdain (P = 0.006; Fig. 2c) ach bha e air falbh anns an treas seachdain de LgA (prìomh bhuaidh na seachdain: F(2,51) = 3.474, P = 0.039; eadar-obrachadh gnìomhach poke × seachdain: F(2,51) = 4.021, P = 0.024; Fig. 2c, d). Tha an dàta seo a ’sealltainn gu bheil comharran dopamine mean air mhean ann an VMS agus DLS a’ nochdadh ann an òrdugh aig diofar ìrean de bhith a ’gabhail dhrogaichean coltach ris na dh’ innis sinn airson regimen ShA. Ach, lùghdaich an soidhneadh seo anns an dà roinn thairis air LgA, ùine far a bheil fios nach bi cungaidhean cungaidh-leigheis cocaine air an toirt a-steach ag atharrachadh,.

Figear 2 

Comharradh dopamine ann an VMS agus DLS thairis air seachdainean

Gus deuchainn a dhèanamh air a ’cheangal eadar call chomharran dopamine agus àrdachadh caitheamh dhrogaichean, ghabh sinn brath air eadar-dhealachaidhean fa leth ann an so-leòntachd gus fèin-rianachd dhrogaichean àrdachadh rè rèim LgA le bhith a’ sgaradh bheathaichean gu dà bhuidheann a rèir an robh iad a ’taisbeanadh àrdachadh mòr stèidhichte air sreathach toirt air ais caitheamh dhrogaichean thairis air seiseanan LgA no nach eil (Fig. 3a, b). Dhearbh dearbhadh an dealachadh seo de bheathaichean nach do sheall beathaichean nach robh air àrdachadh àrdachadh mòr ann am pònaichean sròin gnìomhach thar trì seachdainean de LgA (prìomh bhuaidh na seachdain: F(2,18) = 0.633, P = 0.542; Fig. 3b, clì), ach mheudaich radain àrdaichte an in-ghabhail gu mòr (prìomh bhuaidh na seachdain: F(2,26) = 14.826, P <0.001; Fig. 3b, deas; in-ghabhail × seachdain eadar-obrachadh: F(2,44) = 4.674, P = 0.014) a ’dèanamh pògan sròin nas gnìomhaiche na beathaichean nach eil air an àrdachadh tron ​​treas seachdain LgA (t(22) = 2.307, P = 0.031; Fig. 3b). Gu sònraichte, bha beathaichean àrdaichte a ’nochdadh barrachd brosnachaidh gus cocaine fhaighinn, mar a chithear ann an gnìomh co-mheas adhartach (P = 0.028; Figear Leasachail 2). Ann am radain àrdaichte, bha crìonadh mòr ann an sgaoileadh dopamine anns an VMS (prìomh bhuaidh na seachdain: F(2,51) = 15.507, P <0.001; Fig. 3c, ceart, agus Figear Leasachail 3a). Ach, bha leigeil ma sgaoil VMS dopamine seasmhach ann am radain nach deach àrdachadh (prìomh bhuaidh na seachdain: F(2,18) = 0.057, P = 0.945; Fig. 3c, clì agus Figear Leasachail 4a) a ’toirt mòran a bharrachd dopamine mean air mhean anns an treas seachdain an taca ri radain àrdaichte (prìomh bhuaidh in-ghabhail: F(1,69) = 6.444, P = 0. 013; Fig. 3d, clì; in-ghabhail × seachdain eadar-obrachadh: F(1,70) = 4.303, P = 0.042). Bha an eadar-dhealachadh seo ann an sgaoileadh dopamine eadar radain àrdaichte agus neo-àrdaichte ri fhaicinn tro na sia uairean a thìde de fhèin-rianachd (t(43) = 2.599, P = 0.013). Gu cudromach, cha tàinig an t-eadar-dhealachadh seo bho chrìonadh coitcheann ann an gnìomh dopamine ann am beathaichean a chaidh a lughdachadh, leis nach robh sgaoileadh dopamine às deidh in-ghabhail cocaine neo-tuiteamach, air a bhrosnachadh le deuchainnean, eadar-dhealaichte eadar beathaichean neo-èasgaidh agus àrdachadh (P = 0. 605; Figear Leasachail 5a).

Figear 3 

Eadar-dhealachaidhean fa leth ann an giùlan gabhail dhrogaichean agus comharran dopamine striatal

An coimeas ri sgaoileadh dopamine ìre leantainneach air a chumail suas anns an VMS de radain nach robh a ’dol am meud, dh’ innis sinn roimhe seo gun robh lughdachadh ann an sgaoileadh dopamine ann am beathaichean a bha air a dhol tro trì seachdainean de ruigsinneachd cuibhrichte cocaine (ShA) de dìreach uair a-thìde gach seisean làitheil.. Mar sin, rinn sinn mion-sgrùdaidhean a bharrachd air an dàta a fhuaireadh bho na radain ShA sin gus cead a thoirt do chomharrachadh mionaideach den dàimh eadar gnìomh dopamine agus toirt a-steach dhrogaichean thar bheathaichean a bha air a dhol tro fèin-rianachd cocaine ShA no LgA. Ged nach robh àrdachadh mòr ann an caitheamh cuibheasach dhrogaichean thar bheathaichean aig àm ShA, bha eadar-dhealachaidhean fa leth ann le fo-sheata de bheathaichean (6 de 16) a ’nochdadh àrdachadh mòr ann an gabhail dhrogaichean thairis air trì seachdainean de fhèin-rianachd cocaine ShA. Gu h-inntinneach, cha robh dopamine ìreail VMS anns an treas seachdain de fèin-rianachd cocaine ShA anns a ’bhuidheann de bheathaichean a bha a’ cumail suas caitheamh dhrogaichean seasmhach (ie, nach do nochd àrdachadh mòr) gu math eadar-dhealaichte bho bheathaichean neo-àrdaichte san treas seachdain de LgA (P = 0.741; Figear leasachail 5b). Beathaichean ShA a mheudaich na bha iad a ’faighinn de dhrogaichean, a’ taisbeanadh ìrean nas ìsle de chaitheamh dhrogaichean (32.7 ± 3.9 an aghaidh 43.9 ± 3.1 infusions anns a ’chiad uair, P = 0.017) agus nas lugha de leigeil ma sgaoil dopamine (P = 0.049; Figear leasachail 5b) na beathaichean a mheudaich an in-ghabhail fo chumhachan LgA. Ach a dh ’aindeoin sin, bha gluasad neo-chudromach ann airson dopamine VMS lùghdaichte an coimeas ris na co-aoisean aca nach robh a’ sìor fhàs (P = 0.094) agus cha robh eadar-obrachadh mòr sam bith ann airson sgaoileadh dopamine thar ùine eadar ShA agus LgA a ’lughdachadh radain (gun in-ghabhail × eadar-obrachadh regimen: F(1,57) = 0.111 P = 0.740; Figear leasachail 5b). Le na h-eadar-dhealachaidhean fa leth sin, rinn sinn mion-sgrùdadh ath-tharraing thairis air na radain ShA agus LgA gu lèir gus deuchainn a dhèanamh airson dàimh dhìreach eadar ìrean dopamine agus an ìre àrdachadh, agus lorg sinn co-dhàimh àicheil cudromach (radain ShA agus LgA air an cruinneachadh còmhla; r = −0.628 , P = 0.005) leis an àrdachadh as motha ann am beathaichean aig an robh an sgaoileadh dopamine as ìsle ann an seachdain 3 (Fig. 3e, clì). Mar sin, bha an ro-aithris air soidhneadh dopamine anns an VMS a ’dèanamh ro-innse gum biodh àrdachadh ann an riaghaltasan fèin-rianachd dhrogaichean LgA agus ShA airson faighinn a-steach do dhrogaichean. Tha an dàta seo a ’soilleireachadh gur e an taobh Gearmailteach a tha co-cheangailte ri atharrachaidhean ann an leigeil a-mach dopamine a bheil beathaichean a’ dol suas no nach eil, seach an regimen fèin-rianachd a tha iad air a bhith fosgailte dhaibh per se. Mar an ceudna, tha sinn a ’faighinn a-mach, thar gach radan, gu bheil àrdachadh gu math na ro-innse airson barrachd brosnachaidh airson cocaine (P = 0.037, Figear Leasachail 6a), ach chan eil regimen LgA / ShA, mar a chaidh a mheasadh ann an clàr co-mheas adhartach (P = 0.340, Figear leasachail 6b).

An coimeas ris an VMS, cha robh sgaoileadh dopamine freagairt-tuiteamach san DLS eadar-dhealaichte eadar beathaichean LgA àrdaichte agus neo-àrdaichte (prìomh bhuaidh in-ghabhail: F(1,48) = 0.472, P = 0. 496; Fig. 3d, ceart agus Figs leasachail. 3b agus 4b), agus cha robh dàimh chudromach eadar an leathad àrdachadh agus leigeil dopamine thairis air beathaichean a bha fo fèin-rianachd cocaine ShA no LgA (r = −0.112, P = 0.649; Fig. 3e, deas). Mar sin, ged a bha dopamine anns an VMS ceangailte ri àrdachadh ann an gabhail dhrogaichean, cha deach co-dhàimh coltach ris a choimhead san DLS, sgìre eanchainn a tha air a bhith ceangailte gu farsaing ri fèin-rianachd dhrogaichean leudaichte,,,.

Leis a ’cho-dhàimh bhrosnachail seo eadar neurochemistry agus giùlan, rinn sinn beachd gun robh an crìonadh ann an comharrachadh dopamine mean air mhean adhbharach ann a bhith a’ dèanamh àrdachadh ann an gabhail dhrogaichean, coltach ris an àrdachadh ann an gabhail dhrogaichean air a thoirt gu buil le antagonists gabhadair dopamine.-, agus mar sin le bhith ag ath-nuadhachadh bheireadh e tionndadh air ais (Fig. 4a). Mar sin, dhèilig sinn ri beathaichean a bha air fàs (P = 0.024; Fig. 4b) le L-DOPA mus tòisich seisean a ’meudachadh sgaoileadh dopamine mean air mhean. Lùghdaich dòs L-DOPA-eisimeil (0, 10, 30, agus 90 mg / kg, intravenous) lùghdachadh ann an toirt a-steach cocaine (prìomh bhuaidh L-DOPA: F(3,53) = 5.053, P = 0.004; Fig. 4b), le 30 mg / kg a ’tilleadh a-steach don ìre ro-àrdaichte. Gu cudromach, bha an dòs 30 mg / kg de L-DOPA gu leòr gus comharran dopamine mean air mhean a thoirt air ais anns an VMS (faic Figear Leasachail 7 airson làraich a chlàradh) aig àm gabhail dhrogaichean (F(2,8) = 6.316, P = 0.023; Fig. 4c), buaidh a chaidh a choimhead cuideachd airson na sia uairean a thìde de fhèin-rianachd (F(2,8) = 7.610, P = 0.0141). Mar sin, bha an ìre de sgaoileadh dopamine mean air mhean anns an VMS a ’ro-innse na bha de dhrogaichean air a ghabhail a-steach ann an seisean fèin-rianachd cocaine (r = −0.525, P = 0.046; Fig. 4d). Chan urrainnear a ’bhuaidh giùlain seo de L-DOPA a mhìneachadh le atharrachaidhean anns an fhreagairt chungaidh-leigheis air cocaine, leis nach deach na h-atharrachaidhean dùmhlachd slaodach ann an VMS dopamine às deidh dòrtadh dhrogaichean tuiteamach atharrachadh le làimhseachadh L-DOPA agus, gu dearbh, cha robh iad eadar-dhealaichte eadar ro- àrdachadh, àrdachadh, agus stàitean leudaichte le làimhseachadh L-DOPA (F(2,8) = 0.020, P = 0.980; Figear Leasachail 8). A bharrachd air an sin, chaidh buaidh L-DOPA air caitheamh dhrogaichean a choimhead nuair a chaidh L-DOPA a thoirt a-steach don VMS gu h-ionadail (faic Figear Leasachail 9 airson làraich infusion) de radain àrdaichte ro sheisean (t(7) = 6.517, P <0.001; Fig. 4e). Air an toirt còmhla, tha an seata sgrùdaidhean seo a ’sealltainn gu bheil aon dòs de L-DOPA air a rianachd ro ruigsinneachd dhrogaichean èifeachdach ann a bhith ag ath-nuadhachadh comharran dopamine agus ag àbhaisteachadh cleachdadh cocaine chun stàit ro-àrdaichte.

Figear 4 

Bidh L-DOPA a ’lughdachadh na tha de dhrogaichean air àrdachadh le bhith ag ath-lìonadh VMS dopamine release

An uairsin rinn sinn deuchainn co dhiubh a bhiodh cleachdadh L-DOPA èifeachdach ann a bhith a ’lughdachadh caitheamh dhrogaichean nas miosa ann an riaghaltasan dosing nas fhaide, nas buntainniche do thagraidhean clionaigeach. An toiseach, rinn sinn deuchainnean a ’toirt a-steach infusion L-DOPA a-rithist air làithean leantainneach rè inntrigeadh àrdachadh. Bha beathaichean air an trèanadh gus cocaine a dhèanamh fèin-rianachd agus an uairsin ghluais iad gu LgA no dh ’fhuirich iad air ShA aig an àm sin chaidh an stealladh le L-DOPA (30 mg / kg, intravenous) no saline ro gach seisean airson dà sheachdain (Fig. 5a). Thug L-DOPA buaidh mhòr air in-ghabhail dhrogaichean ann an dòigh sònraichte regimen (prìomh bhuaidh làimhseachaidh: F(1,53) = 9.297, P = 0.004; prìomh bhuaidh regimen: F(1,53) = 5.968, P = 0.018; Fig. 5a) le nas lugha de chocaine ann am beathaichean LgA (P = 0.004), ach chan e beathaichean ShA (P = 0.170; Fig. 5a), agus gun bhuaidh air pònaichean sròin neo-ghnìomhach (LgA, P = 0.202; ShA, P = 0.101; cha deach dàta a shealltainn). Mar sin, bha làimhseachadh L-DOPA èifeachdach ann a bhith a ’cur casg air àrdachadh caitheamh dhrogaichean rè LgA. Ach, nuair a sguir an làimhseachadh, cha do sheas a ’bhuaidh seo (P = 0.789; Fig. 5a). San dàrna àite, bha sinn a ’toirt seachad L-DOPA a-rithist air làithean leantainneach ann am beathaichean le caitheamh dhrogaichean stèidhichte stèidhichte. Bha beathaichean air an trèanadh gus cocaine a dhèanamh iad fhèin gu fèin-obrachail agus an uairsin chaidh an gluasad gu LgA, no fuireach air ShA airson trì seachdainean. Chaidh na beathaichean sin an uairsin a làimhseachadh le L-DOPA no saline ro sheiseanan fèin-rianachd anns an treas seachdain (Fig. 5b). Sheall beathaichean le trèanadh LgA àrdachadh mòr ann an cleachdadh cocaine anns a ’chiad dà sheachdain an coimeas ri beathaichean le trèanadh ShA (prìomh bhuaidh regimen: F(1,51) = 15.706, P <0.001; cha deach dàta a shealltainn). Thug làimhseachadh L-DOPA buaidh sònraichte air regimen (prìomh bhuaidh làimhseachaidh: F(1,51) = 5.303, P = 0.025; prìomh bhuaidh regimen: F(1,51) = 11.884, P = 0.001; Fig. 5b), a ’lughdachadh na tha de chocaine ann am beathaichean LgA (P = 0.048), ach chan e beathaichean ShA (P = 0.210; Fig. 5b) gun a bhith a ’toirt buaidh air freagairt neo-ghnìomhach (LgA, P = 0.641; ShA, P = 0.664). Gu cudromach, bha a ’bhuaidh eadar-dhealaichte aig L-DOPA air pònaichean sròin gnìomhach nas làidire nuair a bha beathaichean air an cruinneachadh ann am buidhnean àrda agus neo-èasgaidh, an àite ShA agus LgA (beathaichean leudaichte, P = 0.005; beathaichean nach eil air an àrdachadh, P = 0.421; Fig. 5c), a ’nochdadh gun lùghdaich L-DOPA an ìre as àirde de bhith a’ cleachdadh cocaine seach a bhith a ’toirt buaidh air caitheamh dhrogaichean per se, eadar-obrachadh a leasaich thar làithean (in-ghabhail × làimhseachadh (latha 1) eadar-obrachadh: F(1,51) = 0.562, P = 0.457; ach eadar-obrachadh in-ghabhail × làimhseachadh (latha 5): F(1,51) = 4.091, P = 0.048). Gu cudromach, thathas cuideachd a ’cumail sùil air na h-eadar-dhealachaidhean sin eadar fo-bhuidhnean àrdaichte agus neo-àrdaichte a bharrachd air na buaidhean millteach aig L-DOPA a tha air an rianachd gu cronail agus gu h-obann thar nan sia uairean a thìde de fhèin-rianachd (Figear Leasachail 10). Còmhla tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gu bheil leigeil ma sgaoil dopamine mean air mhean a’ lughdachadh ann am beathaichean a tha a ’meudachadh an ìre de chocaine agus ag ath-nuadhachadh le rianachd a-rithist den ro-ruithear dopamine, L-DOPA, a’ casg agus a ’cur stad air an àrdachadh seo, a’ toirt seachad fianais gun lùghdaich dopamine lughdachadh fèin-rianachd dhrogaichean.

Figear 5 

Tha L-DOPA a ’casg agus a’ cur stad air àrdachadh ann an gabhail dhrogaichean

SGEULACHDAN

Anns an sgrùdadh làithreach, rinn sinn sgrùdadh air leigeil a-mach dopamine mean air mhean anns an VMS agus DLS aig àm àrdachadh ann an gabhail dhrogaichean, iongantas a tha a ’modail prìomh shlat-tomhais breithneachaidh airson eisimeileachd dhrogaichean,. Tha na co-dhùnaidhean againn a ’sealltainn gu bheil ceangal eadar àrdachadh agus comharran dopamine lùghdaichte an dà chuid anns an VMS agus DLS, leis an lùghdachadh ann an dopamine san VMS ceangailte gu mòr ri ìre àrdachadh. Tha e coltach gu bheil a ’bhuaidh seo roghnach airson dopamine ìre seach nach deach atharrachaidhean coimeasach fhaicinn ann an dopamine tonic san sgrùdadh làithreach, ann an obair roimhe seo a’ cleachdadh an aon regimen ann am radain no paradigms fèin-rianachd co-cheangailte ann am prìomhairean neo-dhaonna,. Tha grunn aithisgean air a bhith ann mu ghnìomhachd dopamine ìre lùghdaichte aig àm toirt air falbh dhrogaichean (air a dhearbhadh eadar 18 uairean agus seachd latha bhon t-seisean fèin-rianachd mu dheireadh) a tha co-cheangailte ri cugallachd nas lugha ri cocaine.-. Fhad ‘s a chunnaic sinn lùghdachadh coltach ri seo ann am freagairt dopamine gu cocaine eadar radain ShA agus LgA (Figear Leasachail 5a), cha robh coltas gu robh a ’bhuaidh seo buntainneach ri àrdachadh leis nach eil an fhreagairt neurochemical do chocaine neo-tuiteamach eadar-dhealaichte eadar radain a dh’ fhàs nas miosa agus an fheadhainn nach do rinn (gun in-ghabhail × eadar-obrachadh regimen: F(1,34) = 1.964 P = 0.170; Figear Leasachail 5a). San aon dòigh, cha robh atharrachaidhean stùc ann an dùmhlachd dopamine tonic suas ri 90 diogan às deidh cocaine tuiteamach, is dòcha mar thoradh air gnìomhan cungaidh-leigheis cocaine, eadar-dhealaichte eadar an stàit ro-àrdaichte agus àrdachadh taobh a-staigh na h-aon bheathaichean (Figear Leasachail 8). Mar sin, b ’e an aon phàirt de sgaoileadh dopamine a chunnaic sinn a bha a’ ro-innse àrdachadh ann an gabhail dhrogaichean an fhreagairt mean air mhean a thachair sa bhad às deidh pòc sròin gnìomhach, a tha na fhreagairt le cumhachan gu sònraichte ri cuisean co-cheangailte ri drogaichean.,,. Lùghdaich an fhreagairt neurochemical seo ann am beathaichean a mheudaich an ìre de dhrogaichean a tha iad a ’faighinn, a tha coltach ri pròiseas ionnsachaidh àbhaisteach far a bheil sgaoileadh dopamine anns an VMS a tha air a bhrosnachadh le brosnachadh co-cheangailte ri duais a’ lùghdachadh mar a thig an spreagadh sin a-mach airson ùine.,. Ach, bidh lughdachadh sgaoileadh dopamine rè fèin-rianachd a ’tachairt mòran nas fhaide air adhart sa phròiseas ionnsachaidh na bhiodh dùil airson ionnsachadh tuiteamach, fada às deidh togail dhrogaichean stèidhichte. A bharrachd air an sin, ann am beathaichean nach bi a ’meudachadh an ìre de dhrogaichean, cha bhith lughdachadh sgaoileadh dopamine mean air mhean a’ tachairt ged a tha na h-ainmhidhean sin a ’nochdadh giùlan ionnsramaid lethbhreith asymptotic.

Aig luach aghaidh, tha coltas ann gu bheil na beachdan againn mu bhith a ’crìonadh sgaoileadh dopamine mar a bhios cleachdadh dhrogaichean a’ dol air adhart a ’dol an aghaidh grunn theòiridhean co-aimsireil mu chur-ris. Bidh teòiridhean a tha a ’cuimseachadh air pròiseasan mothachaidh brosnachaidh a tha air an adhbhrachadh le drogaichean a’ postadh ath-ghnìomhachd a tha a ’sìor fhàs ann an siostam dopamine VMS nuair a nochdas iad a-rithist do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh a bhios a’ meadhanachadh freagairt cugallach air foillseachadh dhrogaichean is cue, iongantas a tha gu sònraichte làidir às deidh LgA. Tha bun-bheachdan air àite ionnsachadh eas-chruthach agus cruthachadh chleachdaidhean ann an tràilleachd dhrogaichean a ’moladh gu bheil comharran dopamine a tha a’ tighinn am bàrr anns an DLS a ’gabhail barrachd smachd air a bhith a’ sireadh dhrogaichean,,. A bharrachd air an sin, tha modalan coimpiutaireachd follaiseach de dh ’fhulangas gu sònraichte a’ ciallachadh gu bheil barrachd chomharran dopamine ann an glaisean co-cheangailte ri drogaichean mar fheachd dràibhidh a dh ’ionnsaigh tràilleachd,. Air an làimh eile, tha e coltach gu bheil na co-dhùnaidhean againn nas cunbhalaiche leis an ro-bheachd ìsleachadh dopamine air cuir-ris, air a mholadh le Dackis agus Gold, agus teòiridhean pròiseas nàimhdean co-cheangailte a tha a ’cur cuideam air toirt thairis ana-cleachdadh dhrugaichean air pròiseasan co-cheangailte ri duais. Thathas den bheachd gu bheil an leithid de chasg air fèin-riaghladh dìolaidh a dhèanamh a thaobh cleachdadh dhrogaichean gus an ìre as fheàrr de dheoch làidir dhrogaichean a chumail suas. Gu sònraichte, bidh daoine agus beathaichean a ’dèanamh dìoladh airson dòsan aonaid ìosal de chocaine le barrachd freagairt,. Tha am pròiseas seo air a riaghladh le sgaoileadh dopamine anns an VMS agus, mar thoradh air sin, le bhith a ’lughdachadh tar-chuir dopamine (me, le antagonism gabhadair dopamine) a’ ciallachadh àrdachadh anns an ìre de chaitheamh dhrogaichean,. Mar sin, is dòcha gum bi an lùghdachadh ann an comharran dopamine a chunnaic sinn rè LgA a ’brosnachadh àrdachadh dìolaidh de dh’ ionnsaigh dhrogaichean gus an ìre deoch làidir as fheàrr leinn a choileanadh. A ’toirt taic don bheachd seo, bha lughdachadh dopamine anns an VMS nas nochdte ann am beathaichean a bha a’ nochdadh barrachd àrdachadh ann an gabhail dhrogaichean.

Mar sin, rinn sinn reusanachadh gum biodh ath-nuadhachadh tar-chuir dopamine a ’lughdachadh àrdachadh. Gu dearbh, bha rianachd L-DOPA èifeachdach an dà chuid ann a bhith a ’casg agus a’ cur stad air àrdachadh ann an gabhail dhrogaichean. Gu sònraichte, cha do sheas buaidhean L-DOPA air cleachdadh dhrogaichean às deidh crìoch a chur air làimhseachadh, a ’moladh nach do chuir e stad air an neuroadaptation bunaiteach. Mar sin, tha an dàta againn a ’nochdadh gu bheil àrdachadh air a mheadhanachadh le pròiseas a tha air a nochdadh tro lùghdachadh ann an dopamine ìre rè gabhail dhrogaichean. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’toirt seachad fiosrachadh meacanaigeach airson cleachdadh L-DOPA ann an làimhseachadh clionaigeach de dhroch dhìol psychostimulant, ro-innleachd a tha air cuid de bhuilean gealltanach, ach measgaichte gu h-iomlan, fhaighinn ann an àireamh bheag de dheuchainnean clionaigeach o chionn ghoirid. Gu sònraichte, leis gun do lughdaich L-DOPA cleachdadh dhrogaichean nas miosa gun a bhith a ’toirt a-mach staonadh, tha sinn a’ moladh gu bheil e nas freagarraiche airson dòighean lughdachadh cron agus, gu sònraichte, a ’leigeil le luchd-cuiridh ìre de smachd fhaighinn air an cleachdadh dhrogaichean fhad‘ s a tha iad a ’dol a-steach do phrògraman leigheas giùlain. Gu h-iomlan, tha na co-dhùnaidhean againn a ’nochdadh lùghdachadh ann an leigeil a-mach dopamine mean air mhean a bhios a’ tachairt aig àm ruigsinneachd dhrogaichean fada a tha a ’meadhanachadh an gluasad bho chur-seachad gu cleachdadh dhrogaichean gun riaghladh.

Dòighean-obrach

Animals

Bha radain inbheach inbheach Wistar bho Charles River (Hollister, CA, na SA) le cuideam eadar 300g agus 400g a ’fuireach leotha fhèin agus air an cumail air cearcall dorcha 12-h / 12-h dorcha (solais air aig 0700) le teòthachd fo smachd agus taiseachd le biadh agus uisge ri fhaighinn ad libitum. Chaidh a h-uile cleachdadh beathach aontachadh le Comataidh Cùram agus Cleachdadh Ainmhidhean Institiùd Oilthigh Washington, agus chaidh modhan lannsaireachd a dhèanamh fo chumhachan aseptic. Airson na deuchainnean foltammetry chaidh 50 beathach fo lannsa, le 29 dhiubh a ’cumail suas truailleadh catheter tro na deuchainnean, bha co-dhiù aon electrod gnìomh agus air a dhearbhadh gu h-histologach, agus chaidh iad seachad air slatan-tomhais giùlain (faic gu h-ìosal). Airson an deuchainn pharmacologach, chùm 28 de 32 radain a chaidh tro implantachadh catheter, cumail suas patency catheter intravenous agus chaidh an cleachdadh san sgrùdadh. Chaidh beathaichean a chothromachadh ann am buidhnean deuchainneach stèidhichte air an ìre fèin-rianachd aca rè trèanadh ro-dheuchainneach ShA. Tha meudan sampaill coltach ris an fheadhainn a chaidh aithris ann am foillseachaidhean roimhe.

Inneal-lannsa stereotaxic

Chaidh radain a thoirt anesthetized le isoflurane, air an cur ann am frèam stereotaxic, air a rianachd leis an carprofen anti-inflammatory nonsteroidal (5 mg / kg, gu subcutaneously), agus air a chuir air ceap isothermal gus teòthachd a ’chuirp a chumail suas. Chaidh an sgalp a thionndadh le deoch-làidir agus betadine, bathed le measgachadh de lidocaine (0.5 mg / kg) agus bupivacaine (0.5 mg / kg), agus air a gheurachadh gus an cranium a nochdadh. Bha tuill air an drileadh anns a ’chranium agus chaidh dura mater a ghlanadh airson cuimseachadh air an DLS (1.2-mm anterior, 3.1-mm lateral agus 4.8-mm ventral gu Bregma) agus cridhe niuclas accumbens den VMS (1.3-mm anterior, 1.3-mm lateral agus 7.2-mm ventral gu Bregma). Aon microelectrode carbon-fiber air a dhèanamh a-staigh air a shuidheachadh anns an VMS agus fear eile anns an DLS, agus chaidh dealan iomraidh Ag / AgCl a chuir a-steach ann am pàirt air leth den chrann-toisich. Ann an seata eadar-dhealaichte de bheathaichean, chaidh cannulas treòrachaidh (26 trast-thomhas; Plastics One, Roanoke, VA, na SA), air an cumail le cannulas “dummy” den aon fhaid, a chuir a-steach gu dà-thaobhach gus cuimseachadh air an VMS. Chaidh electrodes agus cannula treòrachaidh a cheangal le saimeant cranioplastic air acair ris a ’chlaigeann le sgriothan. Às deidh lannsaireachd, chaidh radain a thoirt seachad leis a ’charprofen anti-inflammatory nonsteroidal fad-ùine (5 mg / kg, gu subcutaneously) agus chaidh a chuir air ceap isothermal gus teòthachd a’ chuirp a chumail suas gus an gluasad. Chaidh catheters intravenous a thoirt dha gach beathach ann an lèigh-lann air leth seachdain an dèidh sin.

A ’toirt a-steach cathearan intravenous

Chaidh radain a thoirt a-steach le isoflurane, air an rianachd leis a ’charprofen anti-inflammatory nonsteroidal (5 mg / kg, gu subcutaneously), agus air an cur air ceap isothermal gus teòthachd a’ chuirp a chumail suas. Chaidh catheters a dhèanamh de phìoban silastic le trast-thomhas a-muigh de 0.6 mm agus ceangailte ri “mol” aig aon cheann (distal gu vein cuir a-steach; Plastics One, VA, na SA) airson ceangal ri pumpa infusion. Chaidh catheters a phutadh gu subcutaneously tro incision air a ’chùl eadar na guailnean gu beulaibh a’ chuirp, agus air acair a-steach don vein jugular ceart le taic bho ghrìogag rubair silicon faisg air ceann faisg air an catheter. Chaidh an suidheachadh as fheàrr airson an catheter a dhearbhadh le bhith a ’tarraing fuil a-steach dha le cuideam àicheil. Chaidh an mol a cheangal an uairsin le pìos de mhogal Teflon a chaidh a cheangal ris an stuth timcheall air agus chaidh incisions a dhùnadh, a ’fàgail an mol a’ dol a-mach bho dhruim an radan. Chaidh an catheter an uairsin a shruthladh le fuasgladh heparin (80 U / ml ann an saline) agus a lìonadh le fuasgladh viscous de polyvinylpyrolidone (PVP) agus heparin (1000 U / ml). Anns a ’mhòr-ionad catheter bha pìos de phìoban polyethylene goirid, crimp agus dh’ fhuirich am fuasgladh PVP anns an catheter gus dèanamh cinnteach gum biodh peutant ann. Às deidh obair-lannsa, bha cead aig radain faighinn air ais airson co-dhiù còig latha.

Fèin-riaghladh Cocaine

Chaidh seiseanan fèin-rianachd a chumail eadar 0900 agus 1700 hr. Dh ’ionnsaich radain fèin-rianachd cocaine (Sigma, St. Louis, MO, USA) ann an seòmar obrachaidh modular (Med Associates, VT, na SA) le dà inneal freagairt pòla sròin (port le solais cue aonaichte) suidhichte air pannalan faisg air làimh den aon bhalla, solas taighe agus luchd-labhairt gus brosnachaidhean fìor-ghlan agus fuaim geal a thoirt seachad. Bha an seòmar obrachaidh suidhichte ann an seòmar a-muigh le fuaim. Chaidh radain (3–4 mìosan a dh'aois) a thrèanadh gus cocaine fhaighinn às deidh freagairt obraiche air clàr neartachaidh FI20. Le bhith a ’pògadh sròin anns a’ phort gnìomhach (taobh air a chothromachadh eadar beathaichean) thàinig dòrtadh a-steach sa bhad de chocaine (0.5 mg / kg thairis air timcheall air deich diogan) còmhla ri taisbeanadh 20-diog de bhrosnachadh lèir-chlaistinneach (soillseachadh an t-solais am broinn an t-sròin port poke agus tòna; brosnachadh suidheachadh, CS). Rè taisbeanadh CS, chaidh ùine a-mach 20-diog a chuir a-steach nuair nach tug poking sròin a-steach tuilleadh dòrtadh dhrogaichean no buaidh prògramaichte sam bith eile. Bha na bha ri fhaighinn de dhrogaichean rè an t-seisein air a chomharrachadh le fuaim geal agus soillseachadh solas an taighe. Gus smachd a chumail air sònrachas freagairt, chaidh sùil a chumail air pògadh sròin an dàrna port (neo-ghnìomhach), ach cha deach a dhaingneachadh a-riamh. Às deidh seiseanan ro-thrèanadh le slat-tomhais de chòig no barrachd de fhreagairtean gnìomhach gach seisean air dà sheisean leantainneach airson an toirt a-steach don sgrùdadh, bha radain a ’faighinn cothrom làitheil air cocaine airson uair a-thìde gach latha (ruigsinneachd ghoirid; ShA) airson seachdain agus an uairsin sia uairean san latha (ruigsinneachd fada; LgA) airson trì seachdainean (còig latha san t-seachdain). Bha an àireamh de sheiseanan airson slat-tomhais a ruighinn ag atharrachadh eadar beathaichean bho dhà gu còig seiseanan. Toraidhean giùlain bho bhuidheann smachd a chaidh aithris roimhe air an cleachdadh mar bhun-loidhne gus coimeas a dhèanamh eadar dàta giùlan bho radain a bha a ’dol tro fèin-rianachd cocaine LgA gu radain a chaidh an trèanadh fo regimen ShA de àireamh co-ionann de làithean.

Às deidh na trì seachdainean ShA no LgA de fèin-rianachd cocaine FI20, chaidh fo-sheata de radain fo dheuchainn co-mheas adhartach. Bha na seiseanan sin co-ionann ri seiseanan FI20 ach a-mhàin gum feumadh beathaichean àireamh a bharrachd de fhreagairtean obrachaidh a thoirt a-steach airson dòrtadh leantainneach de chocaine tron ​​t-seisean seo. An riatanas obrachaidh air gach deuchainn (T) b ’e an integer cruinn-sìos de 1.4(T - 1) preas luamhan, a ’tòiseachadh aig 1 preas luamhan (is e sin, 1, 1, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 40, 56, 79, 111, 155, 217, 304, 426) . Tha an riatanas obrach seo a ’fàs cho àrd is gum bi beathaichean aig a’ cheann thall a ’stad a bhith a’ freagairt agus a ’ruighinn“ àite fois ”. Chaidh a ’phuing briseadh a mhìneachadh gu h-obrachail mar an àireamh iomlan de in-ghabhail a chaidh a chosnadh ro thrithead mionaid nuair nach d’ fhuaireadh infusions.

Rianachd L-DOPA / Benserazide

Chaidh L-DOPA (L-3,4-dihydroxyphenylalanine) a thoirt seachad ann an co-bhonn ris an inhibitor decarboxylase DOPA Benserazide a bha ag obair air an iomall gus lughdachadh a dhèanamh air briseadh sìos L-DOPA (an dà chuid bho Sigma, St. Louis, MO, USA). Chaidh an dà dhroga a sgaoileadh ann an saline agus a thoirt a-steach gu intravenously aig meud cuideam corp 1 ml / kg. Chaidh L-DOPA a rianachd 30 mionaid mus do thòisich an seisean aig 0, 10, 30, no 90 mg / kg, ach chaidh Benserazide a thoirt seachad gu cunbhalach aig 2 mg / kg ge bith dè an dòs L-DOPA a chaidh a thoirt seachad. Ann an ciad sheata de sgrùdaidhean (freagairt dòs), chaidh radain a làimhseachadh le L-DOPA air aon latha (Fig. 4). Cha robh gin de na dòsan L-DOPA a chaidh a chleachdadh a ’cur bacadh air coileanadh coitcheann no ag adhbhrachadh dyskinesia. Gus buaidhean duilich a dh ’fhaodadh a bhith aig rianachd L-DOPA a sheachnadh, chaidh radain a thrèanadh gun làimhseachadh L-DOPA às deidh“ seiseanan L-DOPA ”. Ann an dàrna seata de sgrùdaidhean, chaidh beathaichean a làimhseachadh leis an L-DOPA sin ro gach seisean fèin-rianachd airson ùine suas ri dà sheachdain (Fig. 5). Ann an treas seata de sgrùdaidhean, radain a bha a ’taisbeanadh fèin-rianachd cocaine àrdaichte rè LgA, chaidh buaidh dòrtadh dà-thaobhach de L-DOPA (25–50 µg a sgaoileadh ann an 0.5 µl ACSF a-steach do gach leth-chruinne; 0.25 µl / min; Sigma, St. Chaidh sgrùdadh a dhèanamh air Louis, MO, na SA) agus ACSF a-steach do VMS air giùlan dhrogaichean. Air làithean infusion, chaidh cannula infusion 33-trast-thomhas a chuir an àite cannula dummy a bha a ’dol a-mach 1.0 mm nas fhaide na an cannula treòrachaidh. Chaidh in-ghabhail a thoirt seachad deich mionaidean mus do thòisich an seisean. Às deidh an in-fhilleadh, chaidh na cannulas fhàgail nan àite airson dà mhionaid mus deach an toirt air falbh gus leigeil leis an druga a sgaoileadh.

Tomhais agus sgrùdadh bholtammetric

Airson lorg dopamine le voltammetry cearcallach luath-scan rè seiseanan deuchainneach (clàraidhean air an dèanamh ann an dà sheisean san t-seachdain), bha microsensors carbon-fiber a chaidh an cuir a-steach gu cronail ceangailte ri amplifier foltammetric ceann-cinn, eadar-cheangailte le siostam togail agus anailis dàta air a stiùireadh le PC. (National Instruments, TX, USA) tro swivel dealain (Med Associates, VT, na SA) a chaidh a chuir suas os cionn an t-seòmar deuchainn. Chaidh sganaidhean bholtammetric ath-aithris gach 100 ms gus ìre samplachaidh de 10 Hz a choileanadh. Rè gach scan voltammetric, chaidh an comas aig an electrod fiber-carbon a rampadh gu sreathach bho −0.4 V an aghaidh Ag / AgCl gu +1.3 V (sguabadh anodic) agus air ais (sguabadh cathodic) aig 400 V / s (8.5-ms ùine sganaidh iomlan ) agus air a chumail aig −0.4 V eadar sganaidhean. Nuair a tha dopamine an làthair aig uachdar an dealain, tha e air a oxidachadh rè an sguabadh anodic gus dopamine-o-quinone a chruthachadh (ath-bhualadh stùc a lorgar aig timcheall air +0.7 V) a tha air a lughdachadh air ais gu dopamine anns an sguabadh cathodic (ath-bhualadh stùc a lorgar aig timcheall air −0.3 V). Tha an flux de electronan a leanas a ’tomhas mar shruth agus tha e a rèir na tha de mholacilean a’ dol tro electrolysis. Chaidh dàta Voltammetric a shìoladh le bann-pas aig 0.025 - 2,000 Hz. Bha an sruth air a thoirt air falbh le cùl-fhiosrachadh, air a rèiteachadh le ùine a fhuaireadh bho gach scan a ’toirt seachad ainm sgrìobhte ceimigeach a bha na anailis, a’ ceadachadh dopamine a rèiteachadh bho stuthan eile. Chaidh dopamine a sgaradh bhon chomharra foltammetric le mion-sgrùdadh chemometric a ’cleachdadh seata trèanaidh àbhaisteach stèidhichte air sgaoileadh dopamine air a bhrosnachadh le dealan air a lorg le dealanan a tha air an cuir an sàs gu cronail. Chaidh dùmhlachd dopamine a thomhas stèidhichte air cugallachd cuibheasach post-implantachadh dealain. Mus deach mion-sgrùdadh a dhèanamh air dùmhlachd cuibheasach, chaidh an dàta gu lèir a ghluasad le 5-puing taobh a-staigh cuibheasachd ruith deuchainn. Chaidh a ’cho-chruinneachadh de dopamine a chuibheasachadh thairis air seachd diogan (ùine tuairmseach a’ chomharra ìreachaidh a chaidh fhaicinn) às deidh freagairt an oibriche (post-freagairt) no taisbeanadh neo-tuiteamach an CS agus chaidh a choimeas ris a ’cho-chruinneachadh cuibheasach thairis air an dà dhiog ron ghnìomhaiche freagairt (bun-loidhne). Chaidh an CS a thaisbeanadh gun fhiosta anns a h-uile seisean clàraidh a chaidh a chumail anns an dàrna agus an treas seachdain (dà uair san t-seisean airson 20 diogan gach fear), ach chan ann anns a ’chiad seachdain gus casg a chuir air an t-suidheachadh ceangail eadar lìbhrigeadh dhrogaichean agus an cue rè ùine far an robh coltas gu robh an comann seo fhathast a ’leasachadh.

Mion-sgrùdadh staitistigeil

Chaidh comharran electrochemical fa leth a chuibheasachadh thairis air seisean fèin-rianachd, agus an uairsin thar bheathaichean agus seachdainean, gus cumhachd staitistigeil a mheudachadh. Chaidh comharran a choimeas le bhith a ’cleachdadh ANOVAs ioma-chaochlaideach le freagairt, roinn eanchainn, toirt a-steach cocaine, agus seachdain mar fhactaran. Airson coimeas a dhèanamh ri dàta dealan-cheimigeach, chaidh dàta giùlain a thoirt a-steach do sheachdainean cuideachd. Airson deuchainnean L-DOPA, chaidh dàta giùlan (cuibheasach thar làithean ma chaidh a rianachd air làithean leantainneach) de làimhseachadh dhrogaichean fa leth (gun làimhseachadh, dòs L-DOPA, no carbad) a sgrùdadh le bhith a ’cleachdadh ANOVAs ioma-bhàrra le làimhseachadh dhrogaichean, regimen trèanaidh, toirt a-steach cocaine, agus seachdain mar fhactaran. Ann an cùis prìomh bhuaidhean no eadar-obrachaidhean cudromach, chaidh mion-sgrùdaidhean post-hoc a dhèanamh agus P chaidh luachan atharrachadh a rèir modh ceartachaidh Holm-Bonferroni airson ioma-dheuchainnean. Chaidh plotaichean a dhèanamh a ’cleachdadh Prism (Bathar-bog GraphPad, La Jolla, CA, USA). Chaidh mion-sgrùdaidhean staitistigeil a dhèanamh a ’cleachdadh SPSS, dreach 17.0 (Chicago, IL, na SA) agus Prism. Tha dàta iomchaidh airson mion-sgrùdadh staitistigeil parametric. Cha deach cruinneachadh agus sgrùdadh dàta a dhèanamh dall ri cumhaichean nan deuchainnean.

Dearbhadh eachdraidh air làraich clàraidh

Nuair a chaidh an deuchainn a chrìochnachadh, chaidh beathaichean a thoirt a-steach le in-stealladh intraperitoneal de ketamine (100 mg / kg) agus xylazine (20 mg / kg). Ann am beathaichean le implantan dealain, chaidh làraichean clàraidh a chomharrachadh le lesion electrolytic (300 V) mus deach perfusion transcardial le saline agus an uairsin 4% -paraformaldehyde. Chaidh brains a thoirt air falbh agus an suidheachadh an dèidh sin ann am paraformaldehyde airson ceithir uairean fichead agus an uairsin air an reodhadh gu sgiobalta ann an amar isopentane, air a ghearradh air cryostat (earrannan coronal 50-µm, −20 ° C), agus air a dhath le violet cresyl gus cuideachadh le bhith a ’dèanamh dealbh de structaran anatomical agus na làraich lesion no infusion air a bhrosnachadh le dealan.

Acknowledgments

Tha sinn a ’toirt taing do Scott Ng-Evans, Christina Akers Sanford, Chad Zietz, Nicole Mhoireach, agus Daniel Hadidi airson taic theicnigeach, agus Monica Arnold agus Jeremy Clark airson fios air ais feumail. Fhuair an obair seo taic bho Bhunait Sgrùdaidh na Gearmailt (Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG) Grant WI 3643 / 1-1 (IW), duaisean bho Institiud Deoch-làidir agus Drugaichean (PEMP) agus Pròbhaist Oilthigh Washington (PEMP), agus Institiudan Nàiseanta de thabhartasan Slàinte T32-DA027858 (LMB), F32-DA033004 (PAG), P01-DA015916 (PEMP), R21-DA021793 (PEMP) agus R01-DA027858 (PEMP).

Footnotes

Obair an ùghdair

Rinn IW agus PEMP rannsachadh dealbhaichte, rinn IW, LMB, agus PAG rannsachadh, agus rinn IW mion-sgrùdadh air dàta; Sgrìobh IW agus PEMP am pàipear.

 

Fiosrachadh ùghdarrais

Chan eil na h-ùghdaran a 'nochdadh strì eadar com-pàirtean

 

iomraidhean

1. Everitt BJ, Robbins TW. Siostaman neartachaidh nàdurrach airson cuir ri drogaichean: bho ghnìomhan gu cleachdaidhean gu èigneachadh. Neo-eòlas nàdair. 2005; 8: 1481 - 1489. [Sgaoileadh]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Siostam duais agus cuir-ris: dè a bhios agus nach dèan dopamine. Beachd gnàthach ann an eòlas-eòlas. 2007; 7: 69–76. [Sgaoileadh]
3. Di Chiara G. Nucleus accumbens slige agus cridhe dopamine: àite eadar-dhealaichte ann an giùlan agus cuir-ris. Rannsachadh eanchainn giùlain. 2002; 137: 75–114. [Sgaoileadh]
4. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Dissociation ann an sgaoileadh dopamine cumhaichte anns a ’chridhe niuclas accumbens agus slige mar fhreagairt do chogaidhean cocaine agus rè giùlan sireadh cocaine ann am radain. J Neurosci. 2000; 20: 7489 - 7495. [Sgaoileadh]
5. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Sgaoileadh dopamine anns an striatum dorsal rè giùlan sireadh cocaine fo smachd cue co-cheangailte ri drogaichean. The Journal of neuroscience: iris oifigeil Comann Neuroscience. 2002; 22: 6247–6253. [Sgaoileadh]
6. Di Chiara G, Imperato A. Is fheàrr le drogaichean a tha air an droch chleachdadh le daoine a bhith a ’meudachadh dùmhlachd dopamine synaptic anns an t-siostam mesolimbic de radain a tha a’ gluasad gu saor. Imeachdan Acadamaidh Nàiseanta Saidheansan Stàitean Aonaichte Ameireagaidh. 1988; 85: 5274–5278. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
7. RA glic, Bozarth MA. Teòiridh brosnachaidh psychomotor air cuir-ris. Ath-sgrùdadh saidhgeòlach. 1987; 94: 469–492. [Sgaoileadh]
8. RA glic, et al. Caochlaidhean ann an dùmhlachd dopamine niuclas accumbens rè fèin-rianachd cocaine intravenous ann am radain. Psychopharmacology. 1995; 120: 10–20. [Sgaoileadh]
9. Phillips PEM, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM. Bidh sgaoileadh dopamine subsecond a ’brosnachadh sireadh cocaine. Nàdar. 2003; 422: 614–618. [Sgaoileadh]
10. Stuber GD, Roitman MF, Phillips PEM, Carelli RM, Wightman RM. Comharradh dopamine luath anns na nucleus accumbens aig àm rianachd cocaine tuiteamach agus neo-connspaideach. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 853 - 863. [Sgaoileadh]
11. Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Tha a bhith a ’dol à bith de fhèin-rianachd cocaine a’ nochdadh comharran dopaminergic a tha eadar-dhealaichte gu gnìomhach agus gu sealach anns na nucleus accumbens. Neuron. 2005; 46: 661 - 669. [Sgaoileadh]
12. Owesson-White CA, et al. Tha còdachadh nàdurrach de bhith a ’sireadh cocaine a’ tachairt aig an aon àm ri leigeil dopamine mean air mhean ann an cridhe agus slige accumbens. Eur J Neurosci. 2009; 30: 1117–1127. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
13. Willuhn I, Burgeno LM, Everitt BJ, Phillips PEM. Fastadh rangachaidh de chomharran dopamine ìreail anns an striatum rè adhartas cleachdadh cocaine. Imeachdan Acadamaidh Nàiseanta Saidheansan Stàitean Aonaichte Ameireagaidh. 2012; 109: 20703–20708. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
14. NM geal. Drogaichean addictive mar luchd-neartachaidh: iomadach gnìomh pàirt air siostaman cuimhne. Tràilleachd. 1996; 91: 921–949. deasbad 951–965. [Sgaoileadh]
15. Robbins TW, Everitt BJ. Tràilleachd dhrugaichean: tha droch chleachdaidhean a ’cur suas. Nàdar. 1999; 398: 567–570. [Sgaoileadh]
16. Berke JD, Hyman SE. Tràilleachd, dopamine, agus na h-uidheaman moileciuil sa chuimhne. Neuron. 2000; 25: 515 - 532. [Sgaoileadh]
17. Kalivas PW, Volkow ND. Bun-stèidh neural tràilleachd: pathology de bhrosnachadh agus roghainn. An iris Ameireaganach de inntinn-inntinn. 2005; 162: 1403–1413. [Sgaoileadh]
18. Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJ. Buaidhean cocaine: targaid gluasadach thairis air tràilleachd. Adhartas ann an neuro-psychopharmacology & psychiatry bith-eòlasach. 2007; 31: 1593–1600. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
19. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Fianais airson giùlan coltach ri tràilleachd anns an radan. Saidheans. 2004; 305: 1014 - 1017. [Sgaoileadh]
20. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Bidh sireadh dhrugaichean èigneachail às deidh fèin-rianachd fada cocaine. Saidheans. 2004; 305: 1017 - 1019. [Sgaoileadh]
21. Ahmed SH, Koob GF. Eadar-ghluasad bho bhith meadhanach gu cus dhrogaichean: atharrachadh ann am puing seata hedonic. Saidheans. 1998; 282: 298 - 300. [Sgaoileadh]
22. Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. Tha in-ghabhail dhrogaichean gu leòr, ach chan eil feum air fionnarachadh airson nochdadh cocaine èiginneach a ’sireadh às deidh fèin-rianachd leudaichte. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 1612–1619. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
23. DSM-IV-TR. Leabhar-làimhe breithneachaidh is staitistigeil de dhuilgheadasan inntinn. Vol. IV. Comann Eòlas-inntinn Ameireagaidh; 2000.
24. Zernig G, et al. A ’mìneachadh mar a tha cleachdadh dhrogaichean air àrdachadh ann an eisimeileachd stuthan: modailean agus deuchainnean obair-lann bheathaichean iomchaidh. Pharmacology. 2007; 80: 65–119. [Sgaoileadh]
25. Clark JJ, et al. Microsensors cronail airson lorg dopamine fad-ùine, subsecond ann am beathaichean a tha gan giùlan fhèin. Modhan nàdur. 2010; 7: 126–129. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
26. Pan HT, Menacherry S, Ceartas JB., Jr Diofar eadar cungaidh-leigheis cocaine ann am radain a tha eòlach air naive agus cocaine. Iris de neurochemistry. 1991; 56: 1299–1306. [Sgaoileadh]
27. Ahmed SH, Lin D, Koob GF, Parsons LH. Chan eil àrdachadh fèin-rianachd cocaine an urra ri ìrean atharraichte cocaine air a bhrosnachadh le cocaine accumbens dopamine. Iris de neurochemistry. 2003; 86: 102–113. [Sgaoileadh]
28. De Wit H, RA glic. Bacadh de neartachadh cocaine ann am radain leis an neach-bacadh gabhadair dopamine pimozide, ach chan ann leis na luchd-bacadh noradrenergic phentolamine no phenoxybenzamine. Iris saidhgeòlas Canada. 1977; 31: 195–203. [Sgaoileadh]
29. Ettenberg A, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Fèin-rianachd intravenous heroin agus cocaine ann am radain: meadhanachadh le siostaman neòil air leth. Psychopharmacology. 1982; 78: 204–209. [Sgaoileadh]
30. Robledo P, Maldonado-Lopez R, Koob GF. Dleastanas gabhadairean dopamine anns na nucleus accumbens ann an togalaichean buannachdail cocaine. Eachdraidh-beatha Acadamaidh Saidheansan New York. 1992; 654: 509–512. [Sgaoileadh]
31. Wightman RM, et al. Comharrachadh fìor-ùine de thar-shruth dopamine agus gabhail ris anns an rat striatum. Neo-eòlas. 1988; 25: 513–523. [Sgaoileadh]
32. Bradberry CW. Dynamics dopamine géar agus cronach ann am modail prìomhaid neo-dhaonna de chleachdadh cocaine cur-seachad. J Neurosci. 2000; 20: 7109–7115. [Sgaoileadh]
33. Kirkland Henry P, Davis M, Howell LL. Buaidhean eachdraidh fèin-rianachd cocaine fo chumhachan ruigsinneachd cuibhrichte agus leudaichte air neurochemistry dopamine striatal striatal agus tòiseachadh fuaimneach ann am muncaidhean rhesus. Psychopharmacology. 2009; 205: 237–247. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
34. Mateo Y, Dìth CM, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. Lùghdachadh air gnìomh ceann-uidhe dopamine agus neo-sheasmhachd gu cocaine às deidh fèin-rianachd agus bochdainn binge cocaine. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1455–1463. [Sgaoileadh]
35. Ferris MJ, et al. Bidh fèin-rianachd cocaine a ’toirt a-mach fulangas pharmacodynamic: buaidhean eadar-dhealaichte air neart luchd-bacadh còmhdhail dopamine, releasers, agus methylphenidate. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 1708–1716. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
36. Calipari ES, et al. Bidh fèin-rianachd Methylphenidate agus cocaine a ’toirt a-mach atharrachaidhean sònraichte dopamine terminal. Bith-eòlas tràilleachd. 2012 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
37. Calipari ES, Ferris MJ, Zimmer BA, Roberts DC, Jones SR. Pàtran temporal de ghabhail a-steach cocaine a ’dearbhadh fulangas vs mothachadh air buaidhean cocaine aig an neach-còmhdhail Dopamine. Neuropsychopharmacology. 2013; 38 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
38. Schultz W, Dayan P, Montague PR. Fo-strat neural de ro-innse agus duais. Saidheans. 1997; 275: 1593–1599. [Sgaoileadh]
39. Clark JJ, Collins AL, Sanford CA, Phillips PEM. Bidh còdachadh dopamine de bhrosnachaidhean brosnachaidh Pavlovian a ’lùghdachadh le trèanadh leudaichte. J Neurosci. 2013; 33: 3526–3532. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
40. Robinson TE, Berridge KC. Bunait neural craving dhrogaichean: teòiridh brosnachaidh-mothachaidh air cuir-ris. Rannsachadh eanchainn. Ath-sgrùdaidhean rannsachaidh eanchainn. 1993; 18: 247–291. [Sgaoileadh]
41. Ferrario CR, et al. Plastalachd nàdurrach agus giùlain co-cheangailte ris a ’ghluasad bho chleachdadh cocaine fo smachd gu cleachdadh nas àirde. Eòlas-inntinn bith-eòlasach. 2005; 58: 751–759. [Sgaoileadh]
42. Redish AD. Tha tràilleachd mar phròiseas coimpiutaireachd air a dhol oillteil. Saidheans. 2004; 306: 1944 - 1947. [Sgaoileadh]
43. Keramati M, Gutkin B. Rangachd co-dhùnaidhean mì-chothromach ann an luchd-cuir a-mach a ’tighinn a-mach à cuairteachadh snìomhach dopamine le hijacked. PloS aon. 2013; 8: e61489. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
44. Dackis CA, Gold MS. Bun-bheachdan ùra ann an cuir ri cocaine: beachd-bharail ìsleachadh dopamine. Lèirmheasan neuro-saidheans agus bith-ghiùlan. 1985; 9: 469–477. [Sgaoileadh]
45. Lynch WJ, et al. Paradigm gus sgrùdadh a dhèanamh air riaghladh fèin-rianachd cocaine ann an luchd-cleachdaidh cocaine daonna: deuchainn air thuaiream. Psychopharmacology. 2006; 185: 306–314. [Sgaoileadh]
46. ​​Pickens R, Thompson T. Giùlan neartaichte le cocaine ann am radain: buaidhean meud ath-neartachaidh agus meud co-mheas stèidhichte. Iris cungaidh-leigheis agus leigheas teirpeach. 1968; 161: 122–129. [Sgaoileadh]
47. Mariani JJ, Levin FR. Làimhseachadh psychostimulant air eisimeileachd cocaine. Clionaigean inntinn-inntinn Ameireagaidh a Tuath. 2012; 35: 425–439. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]