PLoS a h-Aon. 2013; 8 (6): e66469.
Air fhoillseachadh air-loidhne 2013 Jun 20. doi: 10.1371 / journal.pone.0066469
Mauricio Rangel-Gomez,1,* Clayton Hickey,1 Therese van Amelsvoort,2 Pierre Bet,3 agus Meatair Martijn1
Stefano L. Sensi, Deasaiche
Tha an artaigil seo air a bhith air ainmeachadh artaigilean eile ann am PMC.
Abstract
A dh ’aindeoin mòran rannsachaidh, chan eil e soilleir a bheil dopamine an sàs gu dìreach ann a bhith a’ lorg nobhailean no a bheil pàirt aige ann a bhith a ’cur air dòigh an fhreagairt innleachdail a thig às a dhèidh. Tha an ath-chuinge seo a ’tighinn gu ìre bho bhith an urra ri dealbhadh deuchainneach far a bheil ùr-ghnàthachadh air a làimhseachadh agus gnìomhachd dopaminergic air a choimhead às deidh sin. An seo bidh sinn a ’gabhail ris an dòigh-obrach eile: bidh sinn a’ làimhseachadh gnìomhachd dopamine le bhith a ’cleachdadh apomorphine (agonist D1 / D2) agus a’ tomhas an atharrachaidh ann an clàran neuròlach de ghiollachd nobhail. Ann an seiseanan dhrogaichean is placebo air leth, chuir com-pàirtichean crìoch air gnìomh von Restorff. Bha Apomorphine a ’luathachadh agus a’ neartachadh an N2 ùr-nodha, co-phàirt Comais Co-cheangailte ri Tachartas (ERP) a bhathas a ’smaoineachadh a bha a’ dèanamh clàr-amais de thaobhan tràth de lorg nobhail, agus a dh ’adhbhraich gu robh cuimhne nas fheàrr air faclan clò-nobhail. Lùghdaich apomorphine cuideachd leudachd an nobhail-P3a. Mar sin tha e coltach gu bheil àrdachadh ann an gnìomhachd gabhadair D1 / D2 a ’neartachadh cugallachd neòil gu brosnachaidhean nobhail, ag adhbhrachadh gu bheil an susbaint seo air a chòdachadh nas fheàrr.
Ro-ràdh
Tha an comas dèiligeadh gu ceart agus gu sgiobalta ri brosnachaidhean nobhail an urra ri casg de uidheaman neò-eòlach a tha mar bhunait air tuigse, aire, ionnsachadh agus cuimhne [1]. Ged a tha nobhail brosnachaidh air mòran sgrùdaidh fhaighinn, chan eil e cinnteach fhathast ciamar a bhios lorg nobhail a ’tachairt, dè na structaran a tha na lùib, agus dè na siostaman neurotransmitter a tha a’ dol an sàs.
Tha comharran Comas Co-cheangailte ri Tachartas (ERP) air leth freagarrach airson tuigse fhaighinn air na h-innleachdan neuromodulatory ann an giullachd nobhail. Mar as trice bidh brosnachaidhean nobhail a ’faighinn dà phàirt ERP an dèidh a chèile: an nobhail roimhe N2 (N2b ann am Pritchard agus co-obraichean [2] roinn den N2), agus am P3, co-cheangailte ri riarachadh aire don bhrosnachadh nobhail [3], [4]. Tha coltas gu bheil an N2 mar as trice a ’nochdadh giollachd a tha an sàs ann a bhith a’ lorg agus ag aithneachadh brosnachaidhean nobhail gu fèin-ghluasadach [5], [6], agus tha an co-phàirt air a lughdachadh gu mòr às deidh aon ath-aithris de bhrosnachadh nobhail [7]. Chaidh a dhì-ghalarachadh ann an trì fo-phàirtean: an N2a, N2b agus N2c [2]. Tha iad sin a ’freagairt ris an dearmad mì-chothromach (N2a), an N2 roimhe no an nobhail N2 (N2b) agus N2 posterior (N2c; [8]). Tha an sgaoileadh N2a / mì-chothromachadh le cuairteachadh aghaidh-meadhan as motha agus thathas den bheachd gu bheil e a ’nochdadh freagairt neòil fèin-ghluasadach gu outlier claistinneach [9], [10], ach mar as trice bidh an N2b a ’dol ron phàirt P3a agus mar as trice tha e air fhaighinn anns a’ ghnìomh neònach oddball [11], [12]. Thathas den bheachd gu bheil am pàirt mu dheireadh semiautomatic, leis gu bheil e air a bhrosnachadh le brosnachaidhean oddball ge bith dè cho iomchaidh sa tha e [5], [6]. Tha an N2c, a bhios mar as trice ro phàirt P3b, co-cheangailte ri gnìomhan seòrsachaidh [13].
Chaidh a ’phàirt P3 a roinn cuideachd ann an dà fho-phàirt: an P3a fronto-central (no P3 ùr-nodha) agus am P3b centro-parietal. Tha am P3a air a bhith co-cheangailte ri luachadh brosnachaidhean nobhail airson gnìomh giùlain às deidh sin agus tha e air a phostadh gu bhith na chomharradh air uidheamachd atharrachadh aire mothachail [14] agus is dòcha clàr-amais de tharraing [15]. Tha am P3b an àite a bhith a ’dèanamh clàr-amais de phròiseasan co-cheangailte ri aithneachadh brìgh brosnachaidh agus brìgh [4], [7]. Co-chòrdail ri seo, tha am P3b air a neartachadh airson brosnachaidhean a tha co-cheangailte ri co-dhùnaidhean no freagairtean nas fhaide air adhart [16].
Tha grunn sgrùdaidhean cungaidh-leigheis air an N2 agus P3 fhastadh gus sgrùdadh a dhèanamh air bunait moileciuil de lorg nobhail, sa mhòr-chuid le drogaichean a tha a ’toirt buaidh air raon farsaing de neurotransmitters. Soltani agus Ridire [17], ann an sgrùdadh litreachais coileanta, a ’moladh gu bheil meudachd an P3 neònach-inntinneach an urra ri gnìomhachd grunn monoamines, gu sònraichte dopamine agus norepinephrine. Co-chòrdail ri seo, Gabbay agus co-obraichean [18] lorg gu bheil d-amphetamine, dopamine neo-roghnach agus agonist norepinephrine, ag atharrachadh P3a, N100 agus ag ath-ghluasad àicheileachd (RON) gu brosnachaidhean nobhail. Bha com-pàirtichean le roghainn airson d-amphetamine a ’taisbeanadh amplitude P3a nas motha, lughdaich N100 agus lughdaich RON amplitude às deidh d-Amphetamine, an taca ri com-pàirtichean gun roghainn sam bith airson an druga.
Chaidh eadar-theachdan pharmacologach nas sònraichte a chleachdadh ann an rannsachadh le beathaichean no ann an sgrùdaidhean far a bheil euslaintich air an deuchainn ann an suidheachaidhean air agus far cungaidh-leigheis. Ann an sgitsophrenia, a tha co-cheangailte ri eas-òrdughan anns an t-siostam dopamine, tha an dearmad mì-chothromach (MMN) air a lughdachadh nuair a gheibh euslaintich làimhseachadh neuroleptic a bhios a ’blocadh slighean dopaminergic [19]. Ann an sgrùdadh le euslaintich le galar Pharkinson (PD) cha do dh ’atharraich rianachd L-Dopa no agonists dopaminergic roghainnean nobhail, mar a chaidh a mheasadh le gnìomh meirleach trì-armaichte. Ach, tha an lorg seo duilich a mhìneachadh air sgàth comorbidity san t-sampall, a bha a ’toirt a-steach euslaintich le giùlan èiginneach èiginneach [20].
Tha sgrùdaidhean eile air dòigh co-dhàimh a chleachdadh, anns an robh gnìomhachd ann an cuid de roinnean agus polymorphisms gine neurotransmitter air a bhith co-cheangailte ri clàran-amais de ghiullachd nobhailean. Tha dàta Ìomhaigh Ath-shuidheachadh Magnetic Gnìomhach (fMRI) a ’sealltainn gnìomhachd ùr-nodha ann an ceàrnaidhean mesolimbic làn dopamine mar an substantia nigra agus an sgìre teasach ventral [21]. Chaidh a lorg gu bheil polymorphisms de ghinean co-cheangailte ri ruigsinneachd dopamine (COMT) agus dùmhlachd gabhadairean D2 (ANKK1) ag atharrachadh giollachd nobhail, gus am bi amplitude P3a nas àirde co-cheangailte ri cothromachadh an dà chaochladair seo. [22]. Tha còdachadh genes airson luchd-còmhdhail dopaminergic (DAT1) cuideachd air a bhith air a lorg ann a bhith a ’lorg ùr-ghnàthachd gnìomh [23]. Tha na sgrùdaidhean sin a ’moladh gu bheil ruigsinneachd dopaminergic nas àirde ag adhartachadh lorg agus tuilleadh giollachd de bhrosnachaidhean nobhail. A bharrachd air an sin, tha an leudachd P3a air a lughdachadh nuair a tha ìrean dopamine ìosal, mar a chithear le sgrùdaidhean le euslaintich le galar Pharkinson [24], [25].
Ach, ann an sgrùdadh o chionn ghoirid Kenemans agus Kähkönen [26] moladh gu bheil buaidh làimhseachadh dopamine air co-phàirtean ùr-nodha, mar an MMN agus an P3, lag, agus gu bheil prìomh bhuaidh dopamine an àite giollachd subcortical co-cheangailte ri sgrùdadh còmhstri. Tha na h-ùghdaran sin cuideachd a ’moladh gu bheil buaidh dopamine an urra ri gabhadan, agus gu bheil agonism de na gabhadairean D1 / D2 an sàs ann an astar phròiseasan lèirsinneach.
Ged a tha an fhianais a chaidh a dheasbad gu h-àrd a ’moladh gnìomh airson dopamine ann an giullachd ùr-nodha, chan eil e cinnteach dè an seòrsa dreuchd a tha seo. Is dòcha gu bheil dopamine ag obair gus neural a chruthachadh cugallachd gu brosnachaidhean nobhail, mar sin a ’cluich pàirt riatanach ann an lorg nobhailean [27]. Air an làimh eile, is dòcha gum bi gnìomhachd air a bhrosnachadh le nobhail ann an raointean eanchainn dopaminergic a ’nochdadh às deidh sin reaction gu brosnachaidhean nobhail, a ’dèanamh clàr-amais den fhreagairt innleachdail a thaobh tachartasan àrainneachd a tha dualtach a bhith buntainneach a thaobh giùlain [28].
Anns an sgrùdadh làithreach rinn sinn làimhseachadh air an t-siostam dopamine le rianachd an apomorphine agonist D1 / D2 agus thomhais sinn pàirtean ERP co-cheangailte ri ùr-sgeul. Tha an dòigh-obrach seo a ’leigeil leinn àite dopamine a sgaradh ann an giullachd nobhailean [29], [30]. Chuir com-pàirtichean crìoch air dà sheisean deuchainneach, aon às deidh rianachd apomorphine agus aon às deidh rianachd placebo saline. Gus a bhith a ’dearbhadh com-pàirt gabhadair D1 / D2 ann an giullachd ùr-nodha bha sinn air com-pàirtichean gnìomh von Restorff a choileanadh anns gach seisean fhad‘ s a chaidh electroencephalogram a chlàradh. Anns a ’ghnìomh seo, bidh com-pàirtichean a’ sgrùdadh liosta de dh ’fhaclan, cuid dhiubh a tha a’ seasamh a-mach air sgàth cruth-clò agus dath sònraichte. Tha cuimhne nas fheàrr orra sin [31] air sgàth an nobhail càirdeach [32].
Tha sgrùdaidhean ERP a tha ann mu ghiullachd nobhailean air a bhith buailteach a bhith a ’cleachdadh paradigms‘ oddball ’seach obair von Restorff. Anns a ’ghnìomh àbhaisteach oddball tha an fhreagairt eòlas-inntinn do bhrosnachaidhean neo-àbhaisteach neo-àbhaisteach air a mheasadh. Tha an gnìomh seo ag iarraidh air com-pàirtichean freagairt a thoirt do thargaid shònraichte a tha air a thaisbeanadh ann an sreath de bhrosnachaidhean anns a bheil brosnachaidhean nobhail ainneamh, neo-iomchaidh. Chleachd sinn an gnìomh von Restorff nach robh cho cumanta airson dà adhbhar. An toiseach, tha e a ’toirt seachad clàr-amais giùlain de ghiollachd ùr-nodha, is e sin ìrean cuimhneachaidh airson brosnachadh nobhail. San dàrna àite, tha atharrachaidhean ùra air an toirt air ais mar chuimhneachan air tomhas de bhuaidh ùr-nodha air cuimhne agus ionnsachadh. Mar a chaidh a ràdh gu h-àrd, bha an sgrùdadh làithreach air a bhrosnachadh leis a ’bheachd gum faodadh dopamine buaidh a thoirt air ionnsachadh tron àite a th’ aige ann a bhith a ’lorg nobhailean, agus tha an ùidh bhunasach againn anns an dòigh sa bheil ùr-sgeul a’ toirt buaidh air ionnsachadh agus cuimhne. Mar sin thagh sinn gnìomh a chleachdadh a leigeas le sealladh fhaighinn air mar a tha ùr-sgeul a ’toirt buaidh air na pròiseasan inntinneil a thig às a dhèidh (faic cuideachd [33], [34].).
Ma tha gnìomhachd gabhadair dopamine D1 / D2 a ’meudachadh cugallachd na h-eanchainn gu ùr-ghnàthachadh, bha sinn an dùil gun cruthaicheadh brosnachadh gabhadairean dopamine air adhbhrachadh le apomorphine nobhail nas motha N2 gu faclan clò nobhail. Ma tha dopamine an sàs gu ìre mhòr anns an ath-bhualadh inntinneil a thig às a dhèidh, bu chòir seo a bhith air a nochdadh ann an co-phàirtean nas fhaide air adhart mar an P3a, ach cha bu chòir buaidh a thoirt air an N2.
toraidhean
Dàta Giùlain
Figear 1 a ’taisbeanadh cruinneas ath-ghairm mar ghnìomh de dh’ ùirsgeulan cruth-clò (nobhail / àbhaisteach) agus suidheachadh dhrogaichean (apomorphine / placebo). B ’e cruinneas cuibheasach thar suidheachaidhean drogaichean airson faclan nobhail 30.2% agus airson faclan àbhaisteach 27.3%. Chaidh mion-sgrùdadh staitistigeil a dhèanamh ann an cruth mion-sgrùdadh ceumannan a-rithist air caochlaideachd (RM ANOVA) le factaran airson suidheachadh ùr-nodha agus drogaichean. Cha do nochd seo prìomh bhuaidh sam bith ann an staid dhrogaichean (F1,25 = 2.27, p = 0.143), gun phrìomh bhuaidh ùr-nodha (F1,25 = 2.02, P = 0.174), ach, gu breithneachail, eadar-obrachadh eadar na factaran (F1,25 = 4.32, p = 0.048). Sheall eadar-dhealachaidhean leanmhainn gu robh coileanadh airson faclan clò nobhail nas fheàrr na coileanadh airson faclan clò àbhaisteach ann an staid apomorphine (t25 = 2.61, p = 0.015), ach nach robh eadar-dhealachadh cuimhne eadar clò nobhail agus faclan àbhaisteach ann an staid placebo (t25 = 0.12, P = 0.913). Thoir fa-near gu bheil luachan staitistigeil airson na h-eadar-dhealachaidhean dealbhaichte sin a ’nochdadh luachan amh, neo-cheartaichte.
Dàta ERP
Seach nach d ’fhuair faclan clò àbhaisteach N2 soilleir (faic am pannal deas de figear 2) chomharraich sinn am pàirt N2 stèidhichte air an fhreagairt do bhrosnachaidhean clò nobhail (faic am pannal clì de figear 2). Co-chòrdail ris an litreachas a tha ann [6], bha an N2 aig a ’char as àirde aig làraich electrod fronto-central a’ freagairt gu ìre mhòr ri Fz agus FCz ann an co-chruinneachadh ainmeachadh electrod 10 - 10. Na plotaichean air an taisbeanadh ann Figear 2 a ’nochdadh na comasan a chaidh a chlàradh aig electrodan meadhan-loidhne a tha co-ionann ris na dealanan Fz agus Cz den t-siostam dealain 10 - 10.
Mar a chithear anns a ’phanal gu h-àrd air an làimh chlì de Figear 2, bha an N2 a chaidh fhaicinn ann an staid apomorphine an dà chuid nas tràithe agus nas motha nuair a chaidh a lorg le faclan clò nobhail. Tha an N2 a ’dol thairis air le co-phàirt adhartach adhartach, am P2, a tha e fhèin a’ ruighinn timcheall air 180 ms. Ach, tha an sgaoileadh topografach agus na h-eadar-dhealachaidhean latency a chaidh fhaicinn eadar suidheachaidhean drogaichean agus placebo a ’comharrachadh atharrachadh sònraichte den N2.
Thòisich sinn mion-sgrùdadh staitistigeil le bhith a ’dèanamh deuchainn air earbsachd gluasad latency N2. Chaidh seo a choileanadh tro bhith a ’cleachdadh modh bootstrap jackknifed anns an deach latency tòiseachaidh N2 a mhìneachadh mar a’ mhòmaid nuair a ràinig am pàirt seo 50% den leudachd as motha (faic [35].) Sheall an anailis seo gu bheil tòiseachadh N2 nas tràithe ann an staid apomorphine (166 ms) na ann an staid placebo (176 ms; t25 = 2.19, p = 0.041).
Leis a ’phàtran seo tha ar mion-sgrùdadh air meudachd N2 stèidhichte air diofar amannan latency airson na suidheachaidhean apomorphine agus placebo. Airson gach staid, rinn sinn cunntas air meud cuibheasach a chaidh fhaicinn thairis air eadar-ama 20 ms stèidhichte air mullach an N2 [36]. Mar sin, chaidh an N2 airson an staid apomorphine a mhìneachadh mar an leudachd cuibheasach eadar 156 agus 176 ms, agus airson an t-suidheachadh placebo eadar 166 agus 186 ms. Sheall toraidhean N2 gu earbsach nas motha mar fhreagairt do bhrosnachaidhean clò nobhail anns an apomorphine na ann an suidheachadh placebo (t25 = 2.88, p = 0.008). Faic Clàr 1.
Cha do choimhead sinn eadar-dhealachaidhean sam bith air an adhbhrachadh le drogaichean ann am meud an P3a (∼250 - 350 ms. Post-brosnachaidh). An coimeas ri sin, tha am P3b a chaidh a thogail le faclan clò nobhail a ’nochdadh nas lugha ann an suidheachadh apomorphine (pannal air an taobh chlì aig a’ mhullach de Figear 2). Chaidh amplitude P3b as àirde a choimhead aig làraichean electrod posterior, agus bha mion-sgrùdadh staitistigeil a rèir sin stèidhichte air comas cuibheasach a chaidh fhaicinn bho 350 - 450 ms post-brosnachaidh aig electrod a bha suidhichte air suidheachadh a ’freagairt ris an leubail Cz ann am montage 10 - 10. Nochd an anailis seo lùghdachadh earbsach anns an leudachd P3b a chaidh fhaighinn le faclan clò nobhail ann an staid apomorphine an taca ris an t-suidheachadh placebo (t25 = 2.37, p = 0.026).
Deasbaireachd
Rinn sinn sgrùdadh air àite gnìomhachadh gabhadair dopamine D1 / D2 ann a bhith a ’giullachd brosnachaidhean nobhail. Às deidh rianachd an apomorphine agonist D1 / D2 bha com-pàirtichean againn a ’dèanamh gnìomh cuimhne a’ toirt a-steach brosnachadh brosnachaidh facal nobhail-clò. Chaidh EEG a chlàradh fhad ‘s a bha na com-pàirtichean a’ dèanamh a ’ghnìomh agus chuir sinn air falbh na pàirtean N2 agus P3a ERP a bha air an ùr-ghnàthachadh.
Leis gu bheil an N2 roimhe air a bhith co-cheangailte ri bhith a ’lorg nobhail brosnachaidh [5], [6], agus thathas den bheachd gu bheil e a ’dèanamh clàr-amais de lìonra lorg nobhail air a shuidheachadh gu ìre mhòr ann an cortex aghaidh [37], [38], faodar a chleachdadh mar chlàr-amais de lorg nobhail taobh a-staigh co-theacsa eadar-theachd pharmacologach a bheir buaidh air an t-siostam dopamine. Tha obair a tha ann mar-thà a ’moladh gu bheil dopamine an sàs ann a bhith a’ lorg ùr-bhreith [23], agus gu sònraichte le astar phròiseasan lèirsinneach [26]. Ma tha pàirt deatamach aig gnìomhachd gabhadair D1 / D2 ann a bhith a ’lorg ùr-ghnàthachadh, bha sinn an dùil gum bu chòir buaidh mhòr a bhith aig apomorphine air an N2 roimhe. Co-chòrdail ris an seo, bha am pàirt seo gu earbsach nas motha agus nas tràithe ann an staid apomorphine.
Gu cudromach, tha buaidh apomorphine air an N2 roimhe a chaidh a chomharrachadh san sgrùdadh againn eadar-dhealaichte le buaidhean apomorphine a chaidh fhaicinn ann an obair na bu thràithe. Mar eisimpleir, ann an Ruzicka et al. [29] thug rianachd apomorphine do dh ’euslaintich le Galar Pharkinson an N2 agus P3 a chaidh a bhrosnachadh le brosnachaidhean targaid sgrùdaidh a bhith nas lugha agus nas fhaide air adhart na an fheadhainn a chaidh fhaighinn ann an suidheachaidhean far-dhrogaichean. Ruzicka et al. cho-dhùin iad gu bheil apomorphine a ’slaodadh pròiseasan inntinneil a tha mar bhunait air lethbhreith agus seòrsachadh (faic cuideachd [29], [39], [40]), mòran mar a chithear às deidh rianachd levodopa ann an euslaintich Parkinson (me [41)]. Anns a ’cho-theacsa seo tha astar agus leudachadh an N2 a tha follaiseach anns na toraidhean againn iongantach: tha coltas gu bheil buaidh aig apomorphine gu sònraichte air an N2 ùr-bhrosnaichte a tha dìreach mu choinneamh an slaodachadh coitcheann a chithear ann an co-phàirtean N2 agus P3 ann an sgrùdaidhean roimhe.
A ’co-chòrdadh ris an obair ro-làimh seo a’ sealltainn buaidh aimhreiteach san fharsaingeachd de apomorphine, lorg sinn lùghdachadh farsaing ann am meud P3 - gu sònraichte anns a ’P3b - nuair a bha com-pàirtichean fo bhuaidh an druga (faic Figear 2). Tha na toraidhean sin neo-chunbhalach le fianais ginteil roimhe, a tha a ’ceangal gnìomhachd dopaminergic leasaichte le barrachd leudachaidh de P3a [42]. Air an aghaidh, dh ’fhaodadh seo a bhith a’ nochdadh droch bhuaidh aig an druga air na h-innealan furachail agus mnemonic a chaidh an clàradh leis a ’P3. Ach, co-chòrdail ri toraidhean eile san litreachas [40], cha do sheall na toraidhean againn dàimh sam bith eadar caochlaidheachd P3 air a bhrosnachadh le catecholomine agus coileanadh giùlain. Gu dearbh bha apomorphine gu earbsach buannachdail buaidh ann a bhith a ’cuimhneachadh faclan clò-nobhail.
Tha am pàtran seo a ’moladh dhuinn gu bheil eadar-dhealachadh ann an ath-ghairm de fhaclan clò-nobhail - buaidh von Restoff - ri fhaicinn anns an N2 roimhe, chan e am P3, agus mar sin a’ nochdadh atharrachadh ann an cugallachd neòil gu ùr-nodha seach pròiseasan inntinneil às deidh sin. Tha seo co-chòrdail ri buidheann de cho-dhùnaidhean bhon obair-lann againn a ’sealltainn sgaradh eadar meud P3 agus an coltachd gun tèid facal clò-nobhail ath-ghairm [43]. Dh ’fhaodadh dìth buaidh dhrogaichean sam bith air an P3a a bhith a’ nochdadh a ’bhuaidh a tha aig dà bhuaidh dhrogaichean co-aontach: air an aon làimh faodaidh apomorphine a bhith ag àrdachadh meudachd P3a le bhith ag àrdachadh cugallachd ri ùr-sgeul (mar a chaidh a mholadh le toraidhean N2 gnàthach), air an faodaidh apomorphine làimhe eile a bhith a ’lughdachadh meudachd P3a tron bhuaidh àicheil nas fharsainge aige air meudachd phàirtean ERP.
Mar a chaidh a ràdh gu h-àrd, tha an obair a th ’ann mar-thà a’ moladh gu bheil buaidh aimhreiteach san fharsaingeachd aig apomorphine air eòlas-inntinn, ach tha na toraidhean againn a ’sealltainn gu soilleir gu bheil e a’ comasachadh na h-innealan lorg ùr-nodha a tha air an clàradh leis an N2 roimhe. Tha seo a rèir bheachdan Redgrave agus Gurney [27], a tha ag argamaid gu bheil brosnachaidhean nobhail, ris nach robh dùil ag adhbhrachadh sgaoileadh dopamine luath, fèin-ghluasadach. Is e an t-àite a bhiodh aig an naidheachd seo a bhith a ’mothachadh raointean eanchainn eile a bhith a’ tachairt nuair a tha rèiteachadh àrainneachdail ùr ann, agus a ’comasachadh ionnsachadh gach cuid de na brosnachaidhean sin agus na freagairtean a dh’ fhaodadh a bhith air an coltas adhbhrachadh. Bidh ùr-ghnàthachadh san dòigh seo a ’fàs cudromach ann am plastachd giùlain - a’ suidheachadh an àrd-ùrlar, tro dopamine, airson ionnsachadh.
Mar a chithear ann an Figear 2, tha am pàirt N2 a chaidh a sgrùdadh san sgrùdadh seo a ’dol thairis air a’ phàirt P2 den ERP, agus is dòcha gu bheil na toraidhean againn a rèir sin a ’nochdadh measgachadh de bhuaidhean air an dà phàirt sin. Tha an dà chuid an N2 agus P2 a ’nochdadh anns an aon àm latency agus tha iad duilich dealachadh a dhèanamh (ach a-mhàin le polarity) oir tha iad gu ìre mhòr mothachail air na h-aon làimhseachadh deuchainneach agus tha an aon cumadh-tìre aca. Tha e coltach gu bheil iad a ’nochdadh gnìomhachd ann an gineadairean dlùth gu corporra, mura h-eil iad anns na h-aon structaran eanchainn (mar a bhiodh comasach nam biodh an eadar-dhealachadh polarity mar thoradh air pasgadh cortical).
Ach, tha e glè choltach gum faod atharrachaidhean anns an P2 cunntas a thoirt air na toraidhean againn a-mhàin. An toiseach, cha tug apomorphine buaidh air an leudachd P2 a chaidh a thogail le clòthan àbhaisteach, a rèir toraidhean a tha ann mar-thà a ’moladh gu bheil am P2 buailteach a bhith buntainneach ri obair seach ùr-sgeul [44]. San dàrna àite, chan eil e coltach gum faodadh an gluasad latency N2 a chaidh fhaicinn a bhith air a chruthachadh le atharrachadh anns an P2. Tha an N2 na phàirt glè àrd de tricead anns an dàta seo, ach tha am P2 aig tricead nas ìsle (agus a ’tighinn gu suim le P3a). Tha e glè choltach gun cruthaich atharrachadh anns a ’cho-fhillteachd adhartach-polarity tricead ìosal seo gluasad ann an stùc N2 aig tricead nas àirde.
Tha sinn a ’moladh gum bi na toraidhean làithreach a’ nochdadh eadar-dhealachadh anns an N2 roimhe, ach is dòcha gur e mìneachadh eile gum bi an làimhseachadh deuchainneach againn a ’toirt buaidh air dearmadachd mì-chothromach [45], [46]. Ach, tha sgrùdaidhean roimhe a ’moladh nach eil buaidh sam bith aig dopamine ann an gineadh no modaladh an MMN [47]. A bharrachd air an sin, tha coltas gu bheil gineadairean an MMN lèirsinneach suidhichte anns an cortex posterior, le a ’char as àirde thairis air raointean occipital [48] seach aig na h-àiteachan roimhe a tha follaiseach anns na toraidhean againn.
Mar sin tha sinn a ’co-dhùnadh gu bheil buaidh aig apomorphine air giullachd ùr-nodha mar a chaidh a chlàradh anns an anterior N2. Thathas den bheachd gu bheil apomorphine mar as trice a ’toirt buaidh lùthmhor air gabhadairean D1 / D2, co-chòrdail ris a’ bheachd gum faod barrachd gnìomhachd san t-siostam dopamine a bhith co-cheangailte ri barrachd cugallachd airson brosnachaidhean nobhail. Ach, feumaidh dà caveat a bhith ceangailte ris a ’bheachd seo. An toiseach, chan eil e soilleir a bheil apomorphine aig dosage ìosal ag obair mar agonist, no an àite a bhith na antagonist èifeachdach tron bhuaidh aige air autoreceptors [49], [50]. Chaidh a ’bhuaidh antagonistic seo a mholadh mar mhìneachadh airson droch bhuaidh inntinneil ann an euslaintich Parkinsonian [51], [52], ach cha deach a dhearbhadh gu cinnteach fhathast. Anns an sgrùdadh againn, cha robh buaidh sam bith aig apomorphine air cuimhne bun-loidhne, ach leasaich e cuimhne gu roghnach airson brosnachadh nobhail. Tha am beachd gun cruthaicheadh antagonist dopamine am pàtran seo duilich a cho-chòrdadh ri cunntas teòiridheach gnàthach sam bith. An coimeas ri sin, nam biodh an apomorphine sin ag obair mar agonist, tha an leasachadh giùlain seo gu math co-chòrdail ris a ’bheachd gu bheil dopamine an sàs ann an lorg ùr-nodha.
San dàrna àite, tha ar mìneachadh stèidhichte air a ’bheachd gur e ùr-ghnàthachadh brosnachaidh a tha sa phrìomh làimhseachadh deuchainneach. Bha faclan clò ùr-nodha cuideachd eadar-dhealaichte bho fhaclan cruth-clò àbhaisteach ann am feartan fiosaigeach dath, meud agus seòrsa cruth-clò, a dh ’fhaodadh pàirt a ghabhail ann an gineadh nam freagairtean a chaidh a sgrùdadh an seo. Ach, chan eil e coltach gum biodh na feartan fiosaigeach sin a ’faighinn freagairtean mar an N2 agus P3a, agus chaidh smachd a chumail air an seo a thaobh meud ann an deuchainn smachd. A bharrachd air an sin, chan eil eadar-dhealachadh anns na seòrsachan feart brosnachaidh sin a ’sealltainn co-dhàimh sam bith ri atharrachaidhean ann an gnìomhachd niuclasan midbrain làn dopamine [53].
Gu crìch, tha na co-dhùnaidhean againn a ’sealltainn gun do dh’ adhbhraich rianachd an apomorphine agonist D1 / D2 lorg nas fheàrr de bhrosnachaidhean le dath nobhail, cruth-clò agus meud, mar a chithear ann an toiseach tòiseachaidh agus barrachd leudachaidh den phàirt N2 roimhe den ERP. Gu ar n-eòlas, is e seo a ’chiad sgrùdadh a tha a’ sealltainn gu bheil gnìomhachd gabhadairean D1 / D2 gu roghnach a ’meudachadh cugallachd na h-eanchainn a thaobh nobhail. Is e an t-àite a th ’aig a’ chugallachd nas motha seo a bhith a ’comasachadh rèiteachadh de bhrosnachadh nobhail agus na freagairtean co-cheangailte riutha. Co-chòrdail ri seo, lorg sinn gu bheil nithean nobhail air an toirt air ais nas fheàrr às deidh gnìomhachd gabhadair D1 / D2.
Modh Deuchainneach
Com-pàirtichean
Chaidh fichead 'sa sia saor-thoileach fallain le lèirsinn àbhaisteach no ceart-gu-àbhaisteach fhastadh bho àireamh oileanach Oilthigh VU Amsterdam. Cha tug gin de na com-pàirtichean cunntas air eòlas-eòlas eanchainn no inntinn-inntinn sam bith. Thug a h-uile com-pàirtiche cead fiosraichte sgrìobhte agus fhuair iad € 150 airson pàirt a ghabhail san sgrùdadh a bharrachd air airgead-dìolaidh airson cosgaisean siubhail. Bha a ’bhuidheann com-pàirtichean air a dhèanamh suas de bhoireannaich 17 agus fireannaich 9, le aoisean a’ dol bho 18 gu 32 bliadhna (cuibheasach, 22 yr; sd, 3.9 yr). Bha fichead 'sa trì de na com-pàirtichean air an làimh dheis. Chaidh an sgrùdadh a dhèanamh ag aontachadh le Dearbhadh Helsinki agus chaidh aontachadh le comataidh beusachd Oilthigh VU Amsterdam.
Eadar-theachd Pharmacological
Chaidh com-pàirtichean a dhearbhadh aon uair às deidh rianachd apomorphine subcutaneous agus aon uair às deidh placebo, dall-dùbailte. Chaidh an dà sheisean deuchainn a chlàradh aon seachdain bho chèile gus buaidhean giùlain a lughdachadh, agus chaidh òrdugh nan seiseanan a chothromachadh am measg chom-pàirtichean.
Anns an t-seisean apomorphine chaidh an droga a thoirt seachad le neach-rannsachaidh le teisteanas aig co-mheas de 0.005 mg / kg. Chaidh Apomorphine fhaighinn bho Brittannia Pharmaceuticals Ltd. (ainm malairteach Apo-Go). Anns an t-seisean placebo chaidh saline a thoirt seachad san aon dòigh agus tomhas-lìonaidh. Chaidh dòsan de apomorphine agus saline a lìbhrigeadh don neach-rannsachaidh ann an snàthadan stealladh nach gabh aithneachadh le còdadh air a chumail leis a ’bhùth-chungaidhean.
Trithead mionaid mus d ’fhuair rianachd an dà chuid com-pàirtichean apomorphine no placebo dòs beòil 40 mg de domperidone, antagonist D2 a bheir buaidh roghnach air an t-siostam nearbhach iomaill (Faic cuideachd [52]). Chaidh Domperidone fhaighinn ann an tablaidean beòil de 10 mg bho Johnson & Johnson (ainm malairteach Motilium), agus chaidh a rianachd gus cuir an aghaidh fo-bhuaidhean aithnichte de agonists D2, a tha a ’toirt a-steach nausea agus somnolence [54]. Ach a dh ’aindeoin sin, thug com-pàirtichean 11 cunntas air nausea agus somnolence às deidh rianachd apomorphine. Co-chòrdail ris an obair a th ’ann mu thràth a’ cleachdadh a ’mheasgachadh seo de dhrogaichean [52], [55], bha na fo-bhuaidhean sin geàrr-ùine, mar as trice cha do mhair iad nas fhaide na 15 mionaidean, agus thuirt com-pàirtichean gu robh iad furachail agus deiseil airson obair às deidh an eadar-ama seo.
Modh-obrach agus Stimuli
Figear 3 a ’sealltainn riochdachadh sgeamaigeach den t-seisean deuchainn. Leis gu bheil ùine àrdachadh mionaid 40 gu 50 aig apomorphine, mar sin thòisich deuchainnean dà fhichead mionaid às deidh an in-stealladh [52], [55]. Bha sinn a ’cleachdadh gnìomh ionnsachaidh labhairteach von Restorff atharraichte anns am bi faclan air an taisbeanadh ann an cruth-clò àbhaisteach agus faclan air an taisbeanadh ann an clò nobhail air an sgrùdadh agus air an ath-ghairm. Mar as trice bidh faclan clò ùr-nodha air an cuimhneachadh nas fheàrr na faclan clò àbhaisteach [31]. Tha riochdachadh sgeamaigeach den ghnìomh ri fhaicinn ann an Figear 3. Bha e a ’gabhail a-steach ìre sgrùdaidh, ìre ath-ghairm cued, agus ìre aithneachaidh deireannach, ach bha coileanadh aig an ìre aithneachaidh deireannach aig a’ mhullach agus chan eil ach toraidhean bhon ìre ath-ghairm cued air an deasbad gu h-ìosal.
Rè na h-ìre sgrùdaidh, chaidh liosta de ainmearan cruadhtan 80 a thoirt do chom-pàirtichean anns a ’Bheurla, le fad fhaclan ag atharrachadh eadar caractaran 5 agus 10. Chaidh dà liosta fa leth a chleachdadh, aon airson gach seisean deuchainn, le òrdugh nan liostaichean sin air a chothromachadh thar chuspairean. B ’e na faclan an fheadhainn a bha air am fastadh le Van Overschelde agus co-obraichean [56], le taic bho fhaclair.
Chaidh faclan anns gach liosta a thaisbeanadh an dàrna cuid ann an cruth-clò àbhaisteach (Courier New, 60 eisimpleirean) no cruth-clò nobhail (eisimpleirean 20). Bha dath caochlaideach aig faclan clò nobhail (aon de dheich dathan a dh ’fhaodadh a bhith ann, le gach dath air ath-aithris dà uair taobh a-staigh an liosta), cruth-clò caochlaideach (gun samhail airson gach facal nobhail taobh a-staigh liosta), agus meud nas motha.
Chaidh gach liosta a shealltainn dà uair anns gach seisean deuchainn, gun atharrachadh sam bith ann an òrdugh, cruth-clò no dath, agus ghabh com-pàirtichean beagan fois às deidh a ’chiad taisbeanadh. Chaidh na faclan a thaisbeanadh ann am meadhan scrion glas (meud 21 ″) suidhichte 80 cm air beulaibh a ’chuspair, gus an tug faclan àbhaisteach (cruth-clò 17) ìrean 2.5 gu 5 de cheàrn lèirsinneach, a rèir faid an fhacail, agus an nobhail faclan (cruth-clò 30) 5.7 gu 9.6 ìrean de cheàrn lèirsinneach.
Thòisich gach deuchainn le taisbeanadh crois rèiteachaidh airson eadar-ama air thuaiream de 400 gu 500 ms (sgaoileadh èideadh). Chaidh facal a thoirt seachad an uairsin ann am meadhan na sgrìn agus bha e ri fhaicinn airson 3500 ms.
Anns an ìre sgrùdaidh, chaidh iarraidh air com-pàirtichean na faclan ionnsachadh. Anns an ìre ath-ghairm cued, chaidh cuisean a thoirt do chom-pàirtichean airson 40 de na faclan a chaidh ionnsachadh roimhe (na faclan nobhail 20 agus 20 air thuaiream de na faclan àbhaisteach - cha deach a h-uile facal àbhaisteach a leigheas gus fad na h-obrach a lughdachadh). B ’e cuisean a’ chiad dà litir de gach facal, air an taisbeanadh aon aig an aon àm ann an òrdugh air thuaiream, agus chuir com-pàirtichean crìoch air an fhacal a chaidh a sgrùdadh le bhith a ’taipeadh na litrichean a bha air fhàgail. Bha measgachadh sònraichte de gach dà litir anns gach facal a chaidh a sgrùdadh.
A bharrachd air na brosnachaidhean facal lèirsinneach, rè ìre an sgrùdaidh chaidh brosnachadh sgrùdaidh a thaisbeanadh às deidh tòiseachadh lèirsinneach gach facal às deidh eadar-ama. Chaidh an eadar-ama eadar toiseach lèirsinneach is claisneachd a thaghadh air thuaiream bho chuairteachadh èideadh de 817 gu 1797 ms. Bha fuaimean de dhà sheòrsa; an dàrna cuid tòna ‘beep’ àbhaisteach (2.2 KHz, 300 ms), a chaidh a thaisbeanadh ann an 58 a-mach à deuchainnean 80, no criomag fuaim gun samhail (300 ms), a chaidh a thaisbeanadh ann an 22 a-mach à deuchainnean 80. Cha robh dàimh eadar na brosnachaidhean claisneachd agus na faclan lèirsinneach, agus chaidh iarraidh air com-pàirtichean dearmad a dhèanamh air na fuaimean. Chaidh na brosnachaidhean claisneachd a thoirt a-steach don dealbhadh deuchainneach gus tomhas neo-eisimeileach de ghiullachd nobhail a thoirt gu buil, ach, a rèir toraidhean eile bhon obair-lann againn, cha robh fianais sam bith anns an dàta de ghiollachd eadar-dhealaichte de thònan àbhaisteach agus criomagan fuaim sònraichte agus tha an làimhseachadh seo cha deach a dheasbad tuilleadh.
Clàran EEG agus Mion-sgrùdadh Dàta
Chaidh EEG a chlàradh bho àiteachan sgalp 128 a ’cleachdadh siostam BioSemi Active2 (BioSemi, Amsterdam, An Òlaind). Chaidh electrodes a chuir a rèir montage radial ABC BioSemi. Chaidh electro-oculogram inghearach (EOG) a chlàradh a bharrachd bho electrodan 2 air an cur 1 cm. fadalach gu canthi a-muigh gach sùla, chaidh EOG chòmhnard a chlàradh bho electrodan 2 a chaidh a chuir os cionn agus fon t-sùil cheart, agus chaidh comharran iomraidh a chlàradh bho electrodan air an cur thairis air na mastoids deas agus clì. B ’e an ìre samplachaidh 512 Hz. Tha am Biosemi na amplifier cas-dheis air a stiùireadh, seach amplifier EEG eadar-dhealaichte traidiseanta, agus mar sin chan eil e a ’fastadh electrodes talmhainn.
Chaidh mion-sgrùdadh a dhèanamh le EEGlab [57] agus sgriobtaichean Matlab a chaidh a sgrìobhadh gu sònraichte. Chaidh dàta EEG ath-iomradh gu cuibheasachd an t-siognail bhon dà electrod mastoid, ath-shuidheachadh gu 500 Hz, air a shìoladh gu didseatach (0.05 - 40 hz; impulse crìochnaichte kernel as lugha ceàrnagach le eadar-ghluasad 6 db de 0.01 hz. Airson sìoltachan pas ìosal agus eadar-ghluasad 6 db de 2 hz. airson sìoltachan àrd-bhealaich), agus stèidhichte air an eadar-ama 100 ms mus do thòisich an spreagadh.
Chaidh mion-sgrùdadh co-phàirtean neo-eisimeileach a thomhas bho dàta epoched a thuit thairis air cumhaichean [58], [59]. Chaidh co-phàirtean a bha a ’toirt cunntas air artifactan blink a chomharrachadh le làimh agus an toirt às an dàta, agus chaidh deuchainnean a’ sealltainn artifacts fèithean mòra a chomharrachadh agus a dhiùltadh bho sgrùdadh a bharrachd (chaidh stairsneach airson diùltadh a shuidheachadh gu 100 / −100 µV). Mar thoradh air an sin chaidh mu 5% de dhàta a dhiùltadh gach cuspair, agus tha mion-sgrùdaidhean às deidh sin stèidhichte air cuibheasachd gach cuspair de a.) Deuchainnean nobhail 37 ann an staid dhrogaichean, b.) Deuchainnean nobhail 38 ann an staid placebo, c.) Deuchainnean àbhaisteach 112 ann an staid dhrogaichean, agus d.) Deuchainnean àbhaisteach 116 ann an staid placebo.
Aithris Maoineachaidh
Tha MM a ’faighinn taic ionmhasail bho thabhartas VIDI 452-09-007 bho NWO. Tha CH a ’faighinn taic ionmhasail bho thabhartas VENI 016-125-283 bho NWO. Cha robh pàirt aig an luchd-maoineachaidh ann an dealbhadh sgrùdaidh, cruinneachadh is sgrùdadh dàta, co-dhùnadh foillseachadh, no ullachadh an làmh-sgrìobhainn.
iomraidhean