Le bhith a 'cur an cèill bho fhèin-rianachd leantainneach cocaine a' atharrachadh siostaman dopamine striatal ann am moncaidhean rhesus. (2009)

¹Roinn Eòlas-inntinn agus Cungaidh-eòlas, Ionad airson Sgrùdadh Neurobiologic air Mì-chleachdadh Dhrugaichean, Sgoil Leigheas Oilthigh Wake Forest, Winston-Salem, NC, USA

Litrichean: Dr LJ Porrino, Roinn Eòlas-inntinn agus Pharmacology, Ionad airson Sgrùdadh Neurobiologic air Mì-chleachdadh Dhrugaichean, Sgoil Leigheas Oilthigh Wake Forest, Ionad Meidigeach Boulevard, Winston-Salem, NC 27157-1083, USA. Fòn: + 1 336 716 8575; Facs: + 1 336 716 8501; Post-d: [post-d fo dhìon]

Fhuair e 29 Giblean 2008; Ath-sgrùdaichte 25 Iuchar 2008; Glacadh 30 Iuchar 2008; Air fhoillseachadh air-loidhne 3 Sultain 2008.

Top de dhuilleag

Abstract

Ged a tha dysregulation taobh a-staigh an t-siostam dopamine (DA) na fheart sònraichte de nochdadh cocaine cronach, tha a ’cheist a bheil na h-atharrachaidhean sin a’ leantainn air falbh gu ìre mhòr gun fhreagairt. Tha primates nonhuman a ’riochdachadh modail air leth math airson buaidh staonadh air an t-siostam DA a mheasadh às deidh a bhith a’ nochdadh cocaine cronail. Anns an sgrùdadh seo, bidh rhesus fireann a ’muncaidh cocaine fèin-rianachd (0.3 mg/kg gach in-stealladh, ath-neartachadh 30 gach seisean) fo eadar-ama stèidhichte 3-min schedule airson làithean 100 air a leantainn le an dàrna cuid staonadh 30 no 90 làithean. Chaidh sealltainn roimhe seo gu bheil an ùine fèin-rianachd cocaine a ’lughdachadh dùmhlachd gabhadain coltach ri DA D2 agus a’ meudachadh ìrean de gabhadairean coltach ri D1 agus luchd-còmhdhail DA (DAT). Chaidh freagairt le muncaidhean smachd a chumail suas le taisbeanadh bìdh fo phròtacal co-ionann agus na h-aon amannan staonadh. [³H]SCH 23390 ceangailteach ri Bha gabhadairean DA D1 às deidh làithean 30 de bhith fada nas àirde anns a h-uile pàirt den striatum, an coimeas ri beathaichean smachd, ach [³H]cha robh ceangal raclopride ri gabhadairean DA D2 eadar-dhealaichte eadar buidhnean. [³H]Bha ceangal WIN 35 428 ceangailte ri DAT gu math nas àirde cuideachd air feadh cha mhòr a h-uile cuibhreann den striatum dorsal agus ventral às deidh 30 làithean de staonadh. Às deidh làithean 90 de staonadh, ge-tà, cha robh ìrean de gabhadairean DA D1 agus DAT eadar-dhealaichte bho luachan smachd. Ged a tha na toraidhean sin a ’nochdadh gu bheil na h-eileamaidean fa leth den t-siostam DA a’ faighinn air ais mu dheireadh, tha iad cuideachd a ’soilleireachadh nàdar beothail nan co-phàirtean sin anns na h-ìrean tùsail de staonadh bho fèin-rianachd cocaine cronach.

Top de dhuilleag

RO-RÀDH

Tha cleachdadh cocaine cronail am measg luchd-cuiridh daonna air a bhith co-cheangailte ri neuroadaptations san t-siostam dopamine (DA) (Malison et al, 1998; Volkow et al, 1993, 1997). Tha iad sin a ’toirt a-steach àrdachadh ann an dùmhlachd luchd-còmhdhail DA (DAT) agus lughdachadh ann an dùmhlachd gabhadairean coltach ri DA D2 (Little et al, 1999; Mash et al, 2002; Volkow et al, 1993). A bharrachd air an sin, chaidh atharrachaidhean ann an sgaoileadh DA a choimhead. Mar eisimpleir, rannsaichean a ’cleachdadh sgrùdadh tomagrafaireachd sgaoilidh positron (PET) le [¹¹C]tha raclopride agus methylphenidate air sealltainn gu bheil lughdachadh ann an leigeil a-mach DA ann an striatum luchd-cleachdaidh cocaine cronach (Volkow et al, 1997; Wong et al, 2006). Is e aon dhuilgheadas, ge-tà, gu bheil e duilich gu tric buaidh fhactaran eile a thoirmeasg leithid cleachdadh dhrogaichean mì-laghail is laghail eile, eadar-dhealachaidhean ann an gabhail a-steach dhrogaichean roimhe agus pàtrain cleachdaidh, agus eadar-dhealachaidhean ann an dòigh-beatha. Faodaidh na h-eadar-dhealachaidhean sin, a bharrachd air suidheachaidhean a bhith ann a dh ’fhaodadh a bhith ro chleachdadh dhrogaichean, cuingealachadh a dhèanamh air mìneachadh sgrùdaidhean ann an euslaintich daonna.

Tha modailean prìomhaid neo-dhaonna, far an urrainnear caochladairean a làimhseachadh gu riaghailteach, a ’riochdachadh dòigh eile airson sgrùdadh a dhèanamh air buaidh fèin-rianachd cocaine cronail agus staonadh às deidh sin. Tha sgrùdaidhean roimhe air sealltainn gu bheil lughdachadh mòr ann an dùmhlachd gabhadairean DA D2 a bharrachd air àrdachaidhean ann an ìrean gabhadairean D1 agus dùmhlachd DAT (Letchworth et al, 2001; Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002, 2006). Tha na buaidhean sin mar sgàthan air an fheadhainn a chithear ann an daoine, agus mar sin a ’dearbhadh goireasachd nam modalan sin de nochdadh dhrogaichean.

Ged a tha mòran fianais ann airson dysregulation de shiostaman DA, tha e air a bhith nas duilghe measadh a bheil fianais sam bith ann airson faighinn seachad air stad a chuir air cleachdadh dhrogaichean (Malison et al, 1998; Jacobsen et al, 2000; Volkow et al, 1993) no a bheil na h-atharrachaidhean sin a ’leantainn nas fhaide na an ùine a th’ ann de bhith a ’nochdadh cocaine. A-rithist, faodaidh modailean prìomhaid neo-dhaonna seallaidhean a thoirt don ìre seo de chur-ris. Farfel et al (1992) thug iad cunntas air dùmhlachd lùghdaichte de gabhadairean coltach ri DAT agus D1 ann an striatum nam muncaidhean às deidh dhaibh a bhith a ’falbh bho bhith a’ nochdadh cocaine neo-connspaideach. Ach, bha e duilich a bhith a ’dearbhadh àite sònraichte staonadh air sgàth dìth tomhais ann am buidheann gun ùine staonadh. Anns an aon dòigh, Melega et al (2008) chaidh aithris gu robh ìrean DAT a ’lughdachadh gu mòr anns an striatum de mhuncaidhean vervet às deidh seachdainean 3 de staonadh bho regimen methamphetamine a bha a’ sìor fhàs. Ach bha rianachd luchd-brosnachaidh san dà sgrùdadh neo-connspaideach. An t-slighe rianachd (tuiteamach vs Thathas air sealltainn gu bheil noncontingent) a ’toirt buaidh eadar-dhealaichte air an eanchainn a thaobh an dà chuid DA a leigeil ma sgaoil (Hemby et al, 1997) agus metabolism glùcois (Greumach agus Porrino, 1995; Porrino et al, 2002). Mar sin, tha cleachdadh fèin-rianachd san sgrùdadh làithreach a ’dol timcheall air a’ chùis seo. A bharrachd air an sin, chaidh buaidhean fèin-rianachd cocaine fad-ùine air siostaman DA eanchainn a sgrùdadh gu farsaing le bhith a ’cleachdadh a’ mhodail seo de fhèin-rianachd ann am muncaidhean rhesus, mar sin a ’toirt seachad bun-loidhne às am faodar measadh a dhèanamh air na neuroadaptations a bhios a’ tachairt aig àm staonadh.

B ’e adhbhar nan sgrùdaidhean sin, mar sin, dearbhadh a bheil na h-atharrachaidhean ann an dùmhlachdan gabhadan DAT agus DA D1 agus D2 a chaidh a nochdadh roimhe seo ann am beathaichean a tha fosgailte do fhèin-rianachd cocaine (Letchworth et al, 2001; Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002) rachadh a thilleadh an dèidh amannan fada nas fhaide. Air bunait sgrùdaidhean ann an luchd-cleachdaidh dhrogaichean daonna (cf. Volkow et al, 1993), smaoinich sinn gum biodh na h-atharrachaidhean sin san t-siostam DA a ’leantainn eadhon às deidh mìosan 3 de staonadh. Chun na crìche seo, bidh cocaine a ’muncaidh fèin-rianachd airson seiseanan 100, le toirt a-steach iomlan de 900 mg/kg, air a leantainn le aon chuid làithean 30 no 90 de bhith a ’seachnadh an druga. Chaidh gabhadairean DA D1 agus D2, a bharrachd air an DAT, a thomhas le meud ann vitro autoradiography gabhadair.

Top de dhuilleag

DÒTHANAN

Cuspairean

Uile gu lèir de mhuncaidhean rhesus fireann inbheach 17 deuchainneach-naive (Macaca mulatta) cuideam eadar 7.7 agus 13 kg (a ’ciallachadh ± SD, 10.2 ± 1.32) aig toiseach an sgrùdaidh mar chuspairean. Chaidh a h-uile modh a choileanadh a rèir cleachdaidhean stèidhichte mar a chaidh a mhìneachadh anns an Iùl Nàiseanta Institiudan Slàinte airson Cùram is Cleachdadh Bheathaichean Saotharlann. A bharrachd air an sin, chaidh na modhan uile ath-sgrùdadh agus aontachadh le Comataidh Cùram is Cleachdadh Bheathaichean Oilthigh Wake Forest. Bha muncaidhean nan aonar ann an cèidsichean stàilinn gun uisge ad libitum; bha ceangal corporra agus lèirsinneach aig beathaichean ri chèile. Chaidh cuideaman a ’chuirp aca a chumail aig mu 90 - 95% de chuideaman biadhaidh an-asgaidh le cruinneagan le blas banana a chaidh a chosnadh tro na seiseanan deuchainneach agus le bhith a ’biathadh a bharrachd de Lab Diet Monkey Chow, air a thoirt seachad nas luaithe na 30 min post-seisean. A bharrachd air an sin, chaidh measan ùra no cnòthan-talmhainn a thoirt dhaibh co-dhiù trì tursan san t-seachdain. Bha gach muncaidh air a thomhas uair san t-seachdain, agus ma bha feum air, chaidh na daithead aca atharrachadh gus cuideaman seasmhach a chumail suas.

Uidheam giùlain

Chaidh seiseanan deuchainneach a chumail ann an seòmraichean obrachaidh le fionnarachadh agus fuaim-fuaim (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates Inc., East Fairfield, VT) air a dhealbhadh gus cathair prìomhaid a ghabhail (Model R001; Primate Products, Redwood City, CA). Bha pannal fiosrachaidh anns an t-seòmar (48 × 69 cm), anns an robh dà luamhan a ghabhas toirt air ais (5 cm de leud) agus trì solais brosnachaidh. Bha na luamhanan suidhichte faisg air a ’mhuncaidh a bha na shuidhe anns a’ chathair phrìomhach. Peilearan bìdh le blas banana (1 g; Chaidh Bio-Serv, Frenchtown, NJ) a lìbhrigeadh bho inneal-biadhaidh a tha suidhichte air mullach an t-seòmair. Chaidh pumpa infusion peristaltic (7531-10; Cole-Parmer Co., Chicago, IL) a chleachdadh gus in-stealladh dhrogaichean a lìbhrigeadh aig ìre timcheall air 1 ml gach 10 s dha na beathaichean sin fèin-rianachd cocaine. Chaidh obrachadh nan seòmraichean agus togail dàta a choileanadh le siostam coimpiutair Power Macintosh le eadar-aghaidh (Med Associates Inc.).

Modhan lannsaireachd

Chaidh a h-uile muncaidhean, a ’toirt a-steach smachdan, ullachadh gu dòigheil, fo chumhachan steril, le catheters in-steidhidh agus puirt ruigsinneachd fasglach (Model GPV; Access Technologies, Skokie, IL). Chaidh muncaidhean anesthetized le measgachadh de ketamine (15 mg/kg, im) agus butorphanol (0.03 mg/kg, im) agus chaidh incision a dhèanamh faisg air an vein femoral. Às deidh sgaradh blunt agus iomallachd an vein, chaidh ceann faisg air an catheter a chuir a-steach don vein airson astar a chaidh a thomhas gus crìochnachadh anns an vena cava inferior. Chaidh ceann distal an catheter a shnìomh gu subcutaneously gu incision a chaidh a dhèanamh beagan far meadhan-loidhne a ’chùil. Chaidh am port ruigsinneachd fasglach a chuir ann am pòcaid a chaidh a chruthachadh le sgaradh blunt faisg air an incision seo. Chaidh muncaidhean a thoirt 24 - 48 h ùine faighinn seachad mus till thu gu freagairt air a neartachadh le biadh. Mu 5 latha ron phròiseas crìochnachaidh, chaidh catheter cnàmhach a-steach do gach muncaidh a-steach don artaireachd femoral a bha faisg air làimh airson sampallan fala arterial a chruinneachadh. Bha na modhan lannsaireachd co-ionann ris an fheadhainn a chaidh a mhìneachadh airson na catheters venous. Air latha an t-seisein mu dheireadh, chaidh sgrùdadh metabolism metabolism cerebral terminal a dhèanamh anns an deach muncaidhean a thoirt a-steach le 2-[¹⁴C]deoxyglucose (2-DG) timcheall air 2 min às deidh deireadh an t-seisein agus chaidh sampallan fala fhaighinn tron ​​catheter arterial thairis air 45 ùine min (faic Beveridge et al, 2006 airson mion-fhiosrachadh). Chan eil dàta metabolism bho na sgrùdaidhean sin air a thaisbeanadh an seo.

Modhan fèin-rianachd

Chaidh muncaidhean an trèanadh an toiseach gus freagairt air aon de dhà luamhan le bhith a ’daingneachadh gach freagairt air an luamhan ceart le peilear bìdh. Thairis air timcheall air seachdain 3-seachdain chaidh an ùine eadar cothrom air peilearan bìdh àrdachadh mean air mhean gus an deach eadar-ama 3-min a choileanadh (ie clàr ath-neartachaidh 3-min aig àm stèidhichte; FI 3-min). Fo na cumhachan clàr mu dheireadh, a ’chiad fhreagairt air an luamhan às deidh 3 b ’e min a thug gu buil peilear bìdh; thàinig seiseanan gu crìch an dèidh taisbeanaidhean bìdh 30. Aig deireadh gach seisean, chaidh na luamhan freagairt a tharraing air ais, chaidh solais taighe agus solais brosnachaidh a chuir às, agus dh'fhuirich beathaichean san t-seòmar dorcha airson timcheall air 30 min mus deach an toirt air ais dha na cèidsichean dachaigh. Fhreagair a h-uile muncaidhean fo chlàr FI 3-min de thaisbeanadh bìdh airson co-dhiù seiseanan 20 agus gus an d ’fhuaireadh coileanadh seasmhach (± 20% den chuibheasachd airson trì seiseanan leantainneach, gun ghluasad sam bith ann an ìrean freagairt). Nuair a bha freagairt cumail-suas bìdh seasmhach, cha robh am biadhadh neo-tharraingeach agus chaidh buaidhean a dhol à bith air freagairt a sgrùdadh airson còig seiseanan leantainneach, agus às deidh sin chaidh freagairt ath-stèidheachadh agus a chumail suas le taisbeanadh bìdh.

Às deidh coileanadh bun-loidhne a bhith air a stèidheachadh, chaidh a h-uile muncais ullachadh le lannsaireachd le catheters venous, mar a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd, agus a thoirt seachad air thuaiream do aon de thrì buidhnean. Bha aon bhuidheann de mhuncaidhean a ’frithealadh mar smachdan agus chùm iad orra a’ freagairt fo chlàr FI 3-min de thaisbeanadh bìdh airson seiseanan 100 gu h-iomlan (N=6). Chaidh na muncaidhean 11 a bha air fhàgail a shònrachadh do na buidhnean fèin-rianachd cocaine (0.3 mg/kg gach stealladh). A chionn gu bheil 0.3 mg/bha kg cocaine gach stealladh air a mheas mar dòs àrd airson muncaidhean cocaine-naive roimhe, airson a ’mhòr-chuid de bheathaichean chaidh an dòs seo a choileanadh taobh a-staigh dà sheisean le bhith a’ leigeil leis a ’mhuncaidh fèin-rianachd 0.1 mg/kg cocaine. Chaidh cead a thoirt do choileanadh air a chumail suas le biadh seasmhach às deidh obair-lannsa (timcheall air làithean 4 - 6) mus tòisicheadh ​​seiseanan fèin-rianachd cocaine. Ro gach seisean deuchainneach, chaidh cùl a ’bheathaich a ghlanadh le 95% Chaidh scrub ethanol agus betadine agus slat-tomhais Huber Point 22 (Modail PG20-125) a chuir a-steach don phort a tha a ’leantainn chun catheter venous, a’ ceangal pumpa infusion anns a bheil am fuasgladh cocaine ris an catheter. Ro thoiseach an t-seisein, chaidh am pumpa obrachadh airson timcheall air 3 s, a ’lìonadh a’ phuirt leis an dòs de chocaine a bha ri fhaighinn tron ​​t-seisean deuchainneach. Thàinig seiseanan gu crìch an dèidh in-stealladh 30; mar a bha e fo chumhachan smachd, dh'fhuirich muncaidhean anns an t-seòmar dorcha airson timcheall air 30 min. Aig deireadh gach seisean, chaidh am port a lìonadh le saline heparinized (100 U/ml) gus cuideachadh le casg a chuir air dòrtadh.

Chaidh seiseanan deuchainneach a chumail aig an aon àm gach latha agus lean iad air adhart airson seiseanan 100 gu h-iomlan. Às deidh na seiseanan 100 a chrìochnachadh, chaidh ùine stad de làithean 30 no 90 a thoirt a-steach nuair a chaidh catheters a shruthladh gach latha le saline heparinized, ach cha deach seiseanan fèin-rianachd cocaine no biadh a dhèanamh. Airson a ’bhuidheann smachd, chaidh amannan staonadh de làithean 30 a chuir an sàs ann an ceithir beathaichean agus làithean 90 anns an dà eile. Airson a ’bhuidheann cocaine, chaidh amannan stad de làithean 30 a chuir air ochd beathaichean agus làithean 90 air trì beathaichean. Aig deireadh na h-ùine staonadh chaidh aon seisean fèin-rianachd deireannach (smachd bìdh no cocaine) a chumail agus chaidh am modh 2-DG a thòiseachadh dìreach às deidh an t-seisean. Ann an dà smachd agus ceithir beathaichean fèin-rianachd cocaine anns a ’bhuidheann staonadh 30-latha, cha d’ fhuaireadh cocaine aig an t-seisean mu dheireadh. Chaidh beathaichean a mharbhadh gu h-iriosal le cus de pentobarbital (100 mg/kg, iv) aig deireadh an 45 ùine gabhail ri lorg tracer.

Giullachd fìne

An dèidh a mharbhadh, chaidh brains a thoirt air falbh, a bhacadh agus a reothadh ann an isopentane aig −35 gu −55 ° C agus an uairsin a stòradh aig −80 ° C. Chaidh na blocaichean teannachaidh anns a bheil an striatum an uairsin a ghearradh ann an cryostat aig −20 ° C anns an itealan coronal a-steach do 20 μm earrannan, air an cruinneachadh air sleamhnagan le dealan, air an cur sìos fo fhalamh thar oidhche aig 4 ° C, agus an uairsin air a stòradh aig −80 ° C gus an tèid a ghiullachd airson fèin-sgrìobhadh. Chaidh earrannan eanchainn a chruinneachadh bho na h-earrannan den niuclas caudate, putamen, agus niuclas accumbens a tha nan rostral ris a ’cho-bhanntachd roimhe. Thathas a ’toirt iomradh air an sgìre seo mar an striatum precommissural. Nas fhaide, chaidh ìrean rostral agus caudal den striatum precommissural a chomharrachadh le iomradh air na nucleus accumbens. Is e an striatum precommissural rostral an roinn far nach eil an niuclas accumbens air a dhiofarachadh gu fo-roinnean sònraichte slige agus cridhe. Is e an striatum precommissural caudal an sgìre a tha iomchaidh le coltas slige agus cridhe nan nucleus accumbens, a tha posterior ri nochdadh an tubercle olfactory. Airson gach aon de na sgrùdaidhean ceangailteach, chaidh dà roinn faisg air làimh a thoirt aig gach aon de chòig ìrean (dà rostral agus trì caudal) tron ​​striatum precommissural airson iomlan de earrannan 10 gach beathach.

Ceangal gabhadair D1

Chaidh dùmhlachd làraich ceangailteach gabhadair DA D1 a dhearbhadh le [³H]SCH 23390 (gnìomh sònraichte - 85 Ci/mmol; PerkinElmer, Boston, MA) a rèir meudachd ann vitro autoradiography gabhadair a rèir modhan air an atharrachadh bho Lidow et al (1991) agus Nader et al (2002). Chaidh earrannan ro-làimh airson 20 min ann am bufair (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, pH 7.4, 25 ° C) gus DA endogenous, cocaine agus [¹⁴C] bhon dòigh-obrach 2-DG. Chaidh earrannan an uairsin a chuir a-steach airson 30 min anns an aon bufair, pH 7.4, 25 ° C, anns a bheil 1 mM searbhag ascorbic, 40 nM ketanserin, agus 1 nM [³H]SCH 23390. An dèidh a bhith a ’goir, chaidh earrannan a rinsigeadh dà uair airson 20 s ann am bufair anns a bheil 1 mM searbhag ascorbic aig pH 7.4, 4 ° C, an uairsin air a bhogadh ann an uisge grùide aig 4 ° C, agus air a thiormachadh fo shruth de dh ’èadhar fionnar. Chaidh ceangaltas neo-shònraichte a mhìneachadh le bhith a ’toirt a-steach earrannan faisg air làimh anns an fhuasgladh goir an làthair 5 μM (+) -butaclamol. Earrannan, còmhla ri calibrated [³H] Chaidh inbhean autoradiographic (Amersham, Piscataway, NJ), a chuir a-steach do fhilm Kodak Biomax MR (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) airson seachdainean 6.

Ceangal gabhadair D2

Chaidh dùmhlachd agus cuairteachadh làraich ceangailteach gabhadan DA D2 a dhearbhadh le [³H]raclopride (gnìomh sònraichte, 87 Ci/mmol; PerkinElmer) a rèir modhan air an atharrachadh bho Lidow et al (1991) agus Nader et al (2002). Chaidh earrannan ro-làimh airson 20 min ann am bufair (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4, 25 ° C) gus DA endogenous, cocaine, agus [¹⁴C] bhon dòigh-obrach 2-DG. Chaidh sleamhnagan an uairsin a chuir a-steach airson 30 min san aon bhufair, anns a bheil 5 mM searbhag ascorbic agus 2 nM [³H]raclopride. Chaidh earrannan a rinsigeadh 3 × 2 min ann am bufair aig pH 7.4, 4 ° C, an uairsin air a bhogadh ann an uisge grùide aig 4 ° C, agus air a thiormachadh fo shruth èadhair fionnar. Chaidh ceangaltas neo-shònraichte a mhìneachadh le bhith a ’toirt a-steach earrannan faisg air làimh anns an fhuasgladh goir an làthair 1 μM (+) –Butaclamol. Earrannan, còmhla ri calibrated [³H] inbhean autoradiographic, air an cur an sàs ann am film Kodak Biomax MR airson seachdainean 8.

Ceangal còmhdhail Dopamine

Chaidh dùmhlachd làraich ceangail DAT a dhearbhadh a ’cleachdadh [³H]WIN 35,428 (gnìomh sònraichte, 87 Ci/mmol; PerkinElmer) fèin-sgrìobhadh a rèir modhan air an atharrachadh bho Canfield et al (1990) agus Letchworth et al (2001). Chaidh earrannan fìne a chuir a-steach ann am bufair (50 mM Tris, 100 mM NaCl, pH 7.4, 4 ° C) airson 20 min gus DA, cocaine, agus [¹⁴C] bhon dòigh-obrach 2-DG. Chaidh earrannan an uairsin a chuir a-steach airson 2 h aig 4 ° C anns an aon bhufair anns a bheil 5 nM [³H]WIN 35 428. Chaidh earrannan a rinsigeadh airson 2 gu h-iomlan min ann am bufair aig 4 ° C, an uairsin air a bhogadh ann an uisge grùide aig 4 ° C, agus air a thiormachadh fo shruth de dh ’èadhar fuar. Chaidh ceangaltas neo-shònraichte a mhìneachadh le bhith a ’toirt a-steach earrannan faisg air làimh anns an fhuasgladh goir an làthair 30 μM cocaine. Earrannan, còmhla ri calibrated [³H] inbhean autoradiographic, air an cur an sàs ann am film Kodak Biomax MR airson seachdainean 6.

Densitometry agus Mion-sgrùdadh Dàta

Chaidh filmichean a leasachadh le leasaiche Kodak GBX, stopbath agus Rapid Fixer (VWR, West Chester, PA), agus an uairsin rinsed. Chaidh mion-sgrùdadh air autoradiograms a dhèanamh le densitometry cainneachdail le siostam giollachd ìomhaighean coimpiutair (MCID, Imaging Research; InterFocus Imaging Ltd, Cambridge, UK). Chaidh luachan dùmhlachd optigeach a thionndadh gu fmol/mg (de stuth fliuch-cuideam) le bhith a ’toirt iomradh air calibrated [³H] inbhean. Chaidh ceangal sònraichte a dhearbhadh le bhith a ’toirt air falbh ìomhaighean de cheangal neo-shònraichte gu didseatach bho ìomhaighean faisg air làimh de làn cheangal. Chaidh structaran a chomharrachadh le staining Nissl de earrannan ri taobh an fheadhainn a chaidh a sgrùdadh airson ceangal gabhadain. Chaidh dàta bho gach assay a sgrùdadh gu neo-eisimeileach tro sgrùdadh aon-shlighe air caochlaidheachd agus an uairsin eadar-dhealachaidhean ceàrnagach as lugha post hoc deuchainnean airson ioma-choimeas. Bha mion-sgrùdadh fa leth anns gach sgìre. Leis nach robh dàta ceangailteach a fhuaireadh bho na beathaichean smachd a bha an làthair airson làithean 30 agus 90 gu math eadar-dhealaichte bho chèile, coltach ri sgrùdaidhean roimhe (Nader et al, 2002), chaidh dàta bho na buidhnean smachd a thoirt còmhla. A bharrachd air an sin, cha robh eadar-dhealachaidhean mòra eadar an dàta bho na beathaichean sin a fhuair cocaine agus an fheadhainn nach d ’fhuair aig an t-seisean mu dheireadh aca, agus mar sin chaidh dàta bho na buidhnean sin a thoirt còmhla cuideachd.

Top de dhuilleag

TORAIDHEAN

Buaidhean easbhuidh bho fèin-rianachd cronach cocaine airson làithean 30

Co-chruinneachaidhean de [³H]Tha SCH 23390 ceangailteach ri gabhadairean DA D1 anns an striatum precommissural air a shealltainn ann an Clàr 1. Ceangal sònraichte de [³H]Bha SCH 23390 a ’toirt cunntas air barrachd na 90% de cheangal iomlan. Co-chòrdail ri aithisgean roimhe (Moore et al, 1998a; Nader et al, 2002), ceangaltach [³H]Bha gabhadairean SCH 23390 gu D1 ann am beathaichean smachd nach robh fosgailte do dhrogaichean ioma-ghnèitheach le eadar-dhealachaidhean mòra anns an ìre de cheangal am measg fo-roinnean den striatum. Bha lipéadú nas dùmhail anns na h-earrannan nas rostral agus medial air feadh an striatum.

Às deidh làithean 30 de staonadh bho bhith a ’nochdadh cocaine, bha ceangal ri gabhadairean D1 air a chomharrachadh le àrdachaidhean farsaing thar ìre rostral-caudal iomlan an striatum precommissural, an coimeas ri dùmhlachd ceangailteach ann am beathaichean smachd nach robh fosgailte do dhrogaichean (Clàr 1; Figear 1). Anns an striatum nas rostral, bha dùmhlachd mòran nas àirde anns a ’niuclas caudate a’ toirt a-steach an dorsolateral (+27%), meadhan (+27%), dorsomedial (+27%), agus ventromedial (+23%) cuibhreannan, a bharrachd air an dorsal (+17%), meadhan (+22%), agus ventral (+23%) cuibhreannan de na putamen, an taca ris an dùmhlachd ann am beathaichean smachd nach eil fosgailte do dhrogaichean. Bha àrdachaidhean cudromach rim faicinn cuideachd anns na nucleus accumbens (+23%) aig an ìre seo. Aig ìre an striatum far a bheil cridhe agus slige nan nucleus accumbens air an eadar-dhealachadh as motha, bha dùmhlachd gabhadan coltach ri D1 cuideachd gu math nas àirde air feadh an dorsolateral (+31%), meadhan (+29%), dorsomedial (+30%), agus ventromedial (+18%) niuclas caudate, a bharrachd air an dorsal (+23%), meadhan (+29%), agus ventral (+28%) putamen, an taca ri dùmhlachd smachdan nach eil fosgailte do dhrogaichean. Taobh a-staigh an striatum ventral aig an ìre seo, dùmhlachd D.₁ bha làraichean ceangail gabhadan nas àirde ann an cridhe niuclas accumbens (+45%) agus slige (+20%), a bharrachd air anns an tubercle olfactory (+26%), an taca ris na dùmhlachd ann an smachdan.

Co-chruinneachaidhean de [³H]Tha ceangal raclopride ri gabhadairean DA D2 anns an striatum precommissural air a shealltainn ann an Clàr 2. Ceangal sònraichte le [³H]bha raclopride a ’dèanamh suas nas motha na 90% de cheangal iomlan. Sgaoileadh [³H]bha ceangal raclopride ri gabhadairean D2 cuideachd ioma-ghnèitheach thar fo-roinnean den striatum dorsal agus ventral mar ann an aithisgean roimhe (Moore et al, 1998b; Nader et al, 2002). Anns na smachdan nach robh fosgailte do dhrogaichean, bha dùmhlachd nas àirde de làraich ceangail D2 an làthair anns an dorsal an taca ris an striatum ventral. A bharrachd air an sin, bha fianais ann gu robh caisead medial gu lateral leis na dùmhlachdan nas àirde de làraich ceangailteach an làthair anns na h-earrannan nas fhaide air falbh den striatum.

Às deidh làithean 30 de staonadh, cha robh ìrean de cheangal gabhadair D2 ann am beathaichean a bha fosgailte do chocaine agus air an neartachadh le biadh gu math eadar-dhealaichte bho chèile anns a ’mhòr-chuid de roinnean den striatum. Chaidh dùmhlachd nas àirde de làraich ceangailteach a choimhead anns na putamen ventral (+10%) agus niuclas anterior accumbens (+12%) ann an clò bho na muncaidhean a tha fosgailte do chocaine an coimeas ri smachdan. Cha deach eadar-dhealachadh mòr sam bith eile a chomharrachadh.

Co-chruinneachaidhean de [³H]Tha WIN 35428 ceangailteach ri DAT anns an striatum precommissural air a shealltainn ann an Clàr 3. Co-chòrdail ri aithisgean roimhe (Letchworth et al, 2001), bha ceangal ri làraich DAT ann am beathaichean nach robh fosgailte do dhrogaichean nas àirde ann an dorsal an taca ri striatum ventral. Taobh a-staigh na nucleus accumbens, chaidh dùmhlachd nas àirde a choimhead sa chridhe an taca ri roinnean nan sligean. Mu dheireadh, bha ceangaltas nonspecific a ’toirt cunntas air nas lugha na 10% den iomlan.

Às deidh làithean 30 de staonadh bho bhith a ’nochdadh cocaine, bha ceangal ris an DAT gu math nas àirde air feadh a’ mhòr-chuid de roinnean den rostral striatum chun a ’cho-bhanntachd roimhe an coimeas ri ceangal ann am beathaichean smachd nach robh fosgailte do dhrogaichean (Figear 1). Gu sònraichte, bha na co-chruinneachaidhean de làraich ceangailteach DAT aig ìrean rostral gu math nas àirde ann am meadhan (+22%), dorsomedial (+25%), agus ventromedial (+28%) niuclas caudate, agus anns an dorsal (+16%) agus meadhan (+23%) putamen, an coimeas ri smachdan air an neartachadh le biadh. A bharrachd air an sin, bha ceangal mòran nas àirde ann cuideachd ri DAT anns na nucleus accumbens roimhe (+37%) ann an cocaine - an coimeas ri muncaidhean air an neartachadh le biadh. Taobh a-staigh na h-earrannan nas faiceallach den striatum precommissural, bha dùmhlachd làraich ceangail DAT gu math nas àirde ann an neul meadhan a ’chùil (+21%), agus putamen, meadhan (+20%) agus ventral (+19%; Figear 1). Taobh a-staigh an striatum ventral aig an ìre seo, bha ceangal ri DAT gu math nas àirde ann an cridhe niuclas accumbens (+20%) agus tubercle olfactory (+24%) ann an clò bho cocaine- vs muncaidhean air an neartachadh le biadh.

Buaidhean easbhuidh bho fèin-rianachd cronach cocaine airson làithean 90

An coimeas ri na h-eadar-dhealachaidhean farsaing ann an dùmhlachd làraich ceangail gabhadain D1 a chaidh fhaicinn ann am beathaichean a tha fosgailte do chocaine às deidh làithean staonadh 30, às deidh làithean 90 de staonadh, cha robh eadar-dhealachaidhean mòra ann an coimeas ri smachdan air an neartachadh le biadh ann am pàirt sam bith den ro-cheadachadh striatum (Clàr 1; Figear 1). San aon dòigh, dùmhlachdan de [³H]cha robh ceangal raclopride ri gabhadairean DA D2 anns an striatum precommissural às deidh làithean staonadh 90 cuideachd gu math eadar-dhealaichte bhon fheadhainn ann am beathaichean nach robh fosgailte do dhrogaichean (Clàr 2).

Co-chruinneachaidhean de [³H]Bha WIN 35428 ceangailteach ri DAT a ’taisbeanadh pàtran coltach ris an fheadhainn a chaidh fhaicinn le gabhadairean D1 agus D2. Cha robh eadar-dhealachadh mòr sam bith ann an dùmhlachd DAT eadar muncaidhean a bha fosgailte do chocaine às deidh làithean staonadh 90 an taca ri ìrean ann an smachdan nach robh fosgailte do dhrogaichean (Clàr 3; Figear 1), ged a bu chòir a thoirt fa-near gu robh gluasad a dh ’ionnsaigh ìrean nas àirde de cheangal anns na nucleus accumbens roimhe.

Top de dhuilleag

SGEULACHDAN

Tha sgrùdaidhean roimhe bhon bhuidheann againn air sealltainn gu bheil droch bhuaidh ann an siostam DA de phrìomhairean neo-dhaonna an cois droch bhuaidh air fèin-rianachd cocaine.Letchworth et al, 2001; Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002, 2006). Tha co-dhùnaidhean an sgrùdaidh seo a ’sealltainn gu bheil an dysregulation seo fhathast follaiseach às deidh do nochdadh cocaine. Às deidh làithean 30 de staonadh, chaidh na co-chruinneachaidhean de gabhadairean DA D1 agus an DAT àrdachadh gu mòr air feadh striatum nam muncaidhean le eachdraidh de fhèin-rianachd cocaine cronail an coimeas ri smachdan air an neartachadh le biadh. Ach, tha an sgrùdadh seo cuideachd a ’toirt seachad fianais shoilleir airson faighinn seachad air taobh a-staigh an t-siostam DA às deidh amannan fada nas fhaide (làithean 90), mar a chithear bhon dìth eadar-dhealachaidhean mòra eadar beathaichean a tha fosgailte do chocaine agus a’ cumail smachd air beathaichean aig an àm seo. Tha an dàta seo a ’toirt a-mach gur dòcha nach toir foillseachadh cocaine atharrachaidhean maireannach san t-siostam DA, ach gum faodadh faighinn seachad air le bhith a’ leantainn ùine fhada bho bhith a ’cleachdadh dhrogaichean.

Tha an dysregulation de cho-chruinneachaidhean DAT a tha air a thaisbeanadh an seo às deidh staonadh co-chòrdail ri aithisgean roimhe ann an primates nonhuman (Letchworth et al, 2001), a sheall àrdachaidhean mòra ann an dùmhlachd làraich ceangail DAT anns an dà chuid ventiat agus dorsal striatum. Ged nach deach a dhearbhadh gu follaiseach, tha e coltach, às deidh stad a chur air foillseachadh dhrogaichean, gu bheil na h-àrdachaidhean ann an dùmhlachd làraich ceangailteach DAT co-dhiù cho mòr ann am meud agus nas sgaoilte air feadh roinnean an striatum na an fheadhainn a chaidh aithris às aonais ùine tarraing air ais (Letchworth et al, 2001). San aon dòigh, tha na dùmhlachdan àrda de làraichean ceangail gabhadair D1 a chaidh a choimhead an seo às deidh làithean staonadh 30 cuideachd co-chòrdail ri sgrùdaidhean roimhe a sheall gu robh dùmhlachd ceangailteach gabhadain coltach ri D1 anns an striatum de phrìomhairean neo-dhaonna a bha fosgailte do regimen co-ionann de fèin-rianachd cocaine (Nader et al, 2002). An coimeas ri sin, cha robh eadar-dhealachaidhean mòra rim faicinn eadar ìrean dùmhlachd ceangailteach gabhadain coltach ri D2 anns an striatum de bheathaichean a bha fosgailte do chocaine agus smachd. Bha an dìth dysregulation seo an làthair, a dh ’aindeoin na lùghdachaidhean mòra ann an dùmhlachdan gabhadairean D2 a chaidh aithris anns an dà addicts daonna (Volkow et al, 1993) agus modalan beathach de fèin-rianachd cocaine (Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002, 2006). Tha an dàta a th ’ann an-dràsta, mar sin, a’ moladh gnàthachadh nas luaithe gus smachd a chumail air ìrean san t-siostam seo an taca ri gabhadairean coltach ri D1 agus an DAT. Air an toirt còmhla, tha na h-atharrachaidhean ann an gabhadairean DA agus an DAT a ’sealltainn gu soilleir gu bheil an ùine dìreach às deidh stad a chuir air fèin-rianachd cocaine gu math labail le atharrachaidhean mòra ann an riaghladh an t-siostam DA a’ gabhail àite, ach gu bheil seo air a leantainn le ath-riaghladh de an siostam a ’tighinn faisg air cuairteachadh nas àbhaistiche de gabhadairean DA agus an DAT às deidh a bhith nas fhaide air falbh.

Atharraichean gabhadair D1

Tha na h-àrdachaidhean farsaing ann an dùmhlachd gabhadairean D1 a chaidh a choimhead an seo às deidh stad a chuir air cleachdadh cocaine a rèir aithisgean a tha a ’sealltainn cugallachd nas motha de gabhadairean D1 aig àm tarraing a-mach. Chaidh tomhas de chugallachd D1 a dhèanamh ann an sgrùdadh le Eanraig agus Geal (1991), anns an deach clàran aon aonad de neurons anns na nucleus accumbens a lorg nas mothachaile don agonist gabhadair D1 SKF 38393 às deidh in-stealladh làitheil de chocaine an coimeas ri smachdan le làimhseachadh saline. Bha a ’bhuaidh seo seasmhach, leis gun robh barrachd cugallachd ri fhaicinn suas ri mìos bho chaidh a tharraing air ais. Bha na h-ùghdaran a ’gabhail a-steach gun robh mothachadh an gabhadair D1 mar thoradh air subsensitivity autoreceptor D2 ann an sgìre somatodendritic A10, mar sin a’ lughdachadh sruth bacadh impulse air feadh an t-siostam DA mesoaccumbens (Eanraig agus White, 1991). Tha an dàta bhon sgrùdadh seo a ’moladh barrachd làraich ceangailteach gabhadair D1 ann an staonadh, a dh’ fhaodadh a bhith a ’mìneachadh an cugallachd nas motha seo de neurons dopaminergic gu agonist gabhadair D1 a tha ag obair gu dìreach. A bharrachd air an sin, cha robh buaidh leasaichte SKF 38393 air neurons niuclas accumbens ri fhaicinn dà mhìos an dèidh dhaibh a tharraing air ais, a ’moladh gun deach cugallachd gabhadair D1 fhaighinn air ais (Eanraig agus White, 1991); toradh a tha co-chòrdail ri faighinn thairis air dùmhlachd gabhadair D1 a chaidh a chomharrachadh san sgrùdadh seo às deidh làithean 90 de staonadh. Tha aithisgean eile cuideachd a ’toirt taic do dhreuchd chudromach airson gabhadairean D1 ann an ath-chraoladh. Faodaidh brosnachadh dìreach gabhadairean D1 ann an slige nan nucleus accumbens ath-shuidheachadh cocaine a ’sireadh ann an creimich eas-chruthach (Schmidt et al, 2006). Ach, tha an litreachas rudeigin neo-chunbhalach leis gum faod an dà chuid agonists D1 agus antagonists grèim fhaighinn air a bhith a ’sireadh dhrogaichean a thig bho amannan cocaine no brosnachaidhean co-cheangailte ri cocaine (Alleweireldt et al, 2002; De Vries et al, 1999; Khroyan et al, 2000; fèin et al, 1996; Aois et al, 2001). O chionn ghoirid, Khroyan et al (2003) aithris gu bheil agonists D1 agus antagonists a ’lughdachadh ath-bhualadh ann am modail prìomhaid neo-dhaonna de bhith a’ sireadh cocaine. Mhol na h-ùghdaran sin gur dòcha gu bheil raon riatanach de ghnìomhachd gabhadair D1 riatanach airson a bhith a ’sireadh cocaine, agus gum faodadh an dà chuid antagonists agus agonists gnìomhachd a ghluasad a-mach às an uinneig seo. Dh ’fhaodadh na dùmhlachdan nas motha de gabhadairean D1 a tha an cois staonadh an raon seo atharrachadh, a’ leantainn gu atharrachadh ann an cugallachd an t-siostam seo. Is e beachdachadh eile gum faodadh gnìomhachd D1 obrachadh gus gnìomhachd atharrachadh aig gabhadairean D2 (Nolan et al, 2007; Ruskin et al, 1999; Walters et al, 1987). Tha an dàta a th ’ann an-dràsta a’ moladh gum bi an co-mheas de gabhadairean D1 gu D2 a ’gluasad tro chùrsa an staonadh agus mar sin dh’ fhaodadh e èifeachdas an atharrachaidh seo atharrachadh.

Ged, an taca ris an dàta a th ’ann an-dràsta, tha aithrisean air a bhith ann gu bheil ìrean lùghdaichte de gabhadairean D1 às deidh fèin-rianachd cocaine cronach (Moore et al, 1998a), tha eadar-dhealachaidhean mòra eadar na sgrùdaidhean sin, leithid dòs agus fad nochdaidh cocaine, in-ghabhail iomlan, agus buidhnean smachd coimeasach. Air an toirt còmhla, mar sin, tha fianais a tha a ’tighinn còmhla a’ nochdadh gu làidir gu bheil an siostam D1 gu math flux às deidh a tharraing air ais bho rianachd cocaine cronach.

Atharraichean còmhdhail Dopamine

Tha toraidhean dùmhlachd àrda de DAT thairis air an striatum de bheathaichean a tha fosgailte do chocaine an dèidh stad a chuir air cleachdadh dhrogaichean a ’leudachadh toraidhean nan sgrùdaidhean a rinn sinn roimhe a’ sealltainn ìrean nas àirde de làraich ceangailteach DAT a tha an cois fèin-rianachd cocaine ann am prìomhairean neo-dhaonna. Tha an dàta a th ’ann an-dràsta a’ sealltainn gu bheil an dysregulation seo a ’leantainn tro na ciad ìrean de staonadh. A bharrachd air an sin, tha iad a ’moladh gum bi faighinn thairis air ìrean smachd a’ leantainn cùrsa ùine gu math fada (suas ri làithean 90 san sgrùdadh seo). Anns na sgrùdaidhean a rinn sinn roimhe sheall sinn ged a bha e air a chuingealachadh an toiseach gu roinnean striatal gu ìre mhòr ventral, leudaich atharrachaidhean ann an dùmhlachd làraich ceangailteach DAT gus a bhith a ’toirt a-steach barrachd cuibhreannan droma is rostral den striatum le amannan nas fhaide de bhith a’ nochdadh cocaine (Letchworth et al, 2001; Porrino et al, 2004). Anns an sgrùdadh làithreach bha e coltach gun robh an tilleadh gu ìrean smachd de cho-chruinneachaidhean DAT rè staonadh nas motha agus nas luaithe anns an striatum droma na anns an striatum ventral, agus mar sin bha e coltach gun lean e slighe anatomical reverse gu pàtran nam buaidhean a dh ’adhbhraicheadh ​​foillseachadh cocaine cronach. .

Tha an dàta a th ’ann an-dràsta cuideachd co-chòrdail ri aithisgean ann an luchd-cleachdaidh cocaine daonna (Little et al, 1999; Malison et al, 1998; Mash et al, 2002; Staley et al, 1994) a tha air ìrean àrda de cheangal a nochdadh ri làraich DAT anns an striatum an coimeas ri smachdan, leis na h-àrdachaidhean as comharraichte suidhichte anns an striatum ventral. O chionn ghoirid, thathas air sealltainn gu bheil lùghdachaidhean mòra ann an ceangal còmhdhail monoamine vesicular 2 (VMAT2) an cois na h-àrdachaidhean sin (Little et al, 2003), a ’moladh call fìor de neurons DA. Cho-dhùin na h-ùghdaran gu robh coltas ann gu robh an DAT àrdaichte gu dìreach mar thoradh air freagairt dìolaidh don chnap-starra pharmacologach le cocaine, ach bha na lùghdachaidhean ann an VMAT2 nas dualtaiche a bhith a ’nochdadh atharrachaidhean iomlan ann am metabolism DA, a’ leantainn gu gnìomh hypodopaminergic.

Chaidh aithris gu bheil luchd-cuiridh cocaine daonna air lughdachadh a dhèanamh air dùmhlachd DA anns an striatum ventral, mar a chaidh a thomhas le PET, mar fhreagairt air dùbhlan methylphenidate an coimeas ri smachdan fallain (Volkow et al, 1997). O chionn ghoirid, Martinez et al (2007) aithris gu robh luchd-cleachdaidh cocaine air freagairt blunted a thoirt do dhùbhlan amphetamine anns an striatum ventral agus putamen. A bharrachd air an sin, chaidh an lùghdachadh seo ann an sgaoileadh DA a bha air a bhrosnachadh le amphetamine a cheangal ris an roghainn airson cocaine ann an seiseanan fèin-rianachd air leth, gus am biodh na cleachdaichean sin leis an ìre as ìsle de leigeil ma sgaoil DA mar fhreagairt air amphetamine nas dualtaiche cocaine a thaghadh thairis air ath-neartachadh eile (Martinez et al, 2007). Tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid ann am modalan creimich de chleachdadh cocaine a ’toirt taic don bheachd seo cuideachd. Mateo et al (2005), mar eisimpleir, air aithris gu bheil ceangal ri fèin-rianachd cocaine cronail co-cheangailte ri atharrachaidhean ann an gnìomh DAT. Sheall na luchd-sgrùdaidh sin gun deach gabhail ri DA bun-loidhne àrdachadh, agus mar thoradh air sin chaidh fuadach nas luaithe de DA synaptic, agus mar sin, lùghdaich e ìrean basal de DA extracellular, no stàite hypodopaminergic. Mar sin, tha coltas ann gu bheil na dùmhlachdan DAT nas motha an dèidh tarraing a-mach à fèin-rianachd cocaine cronail a chaidh a choimhead san sgrùdadh seo a ’riochdachadh freagairt dìolaidh, a’ leantainn gu ìrean bun-loidhne nas ìsle de DA extracellular.

Atharraichean gabhadair D2

B ’e aon toradh bhon sgrùdadh seo gu robh na dùmhlachdan de ìrean gabhadair D2 air tilleadh gu luachan smachd às deidh làithean staonadh 30, an coimeas ris na lùghdachaidhean mòra a chaidh fhaicinn ann am beathaichean gun ùine tarraing air ais (Nader et al, 2002). An coimeas ris an sgrùdadh a th ’ann an-dràsta, tha sgrùdaidhean ìomhaighean daonna air faighinn a-mach sa chumantas gu bheil ìrean gabhadair D2 nas ìsle na ìrean smachdan às deidh a bhith a’ dol fada bho bhith a ’nochdadh cocaine cronail (Martinez et al, 2004; Volkow et al, 1993). Tha mìneachaidhean a dh’fhaodadh a bhith ann air na h-eadar-dhealachaidhean eadar na sgrùdaidhean daonna sin agus an sgrùdadh prìomhaideach neo-dhaonna a tha ann an-dràsta a ’toirt a-steach eadar-dhealachaidhean ann am pàtran agus fad in-ghabhail cocaine, a bharrachd air comasachd ìrean nas ìsle de gabhadairean D2 ann an luchd-cuiridh daonna.

A ’co-chòrdadh ris a’ bheachd mu dheireadh, tha fianais ann a tha a ’nochdadh gu bheil ìrean basal nas ìsle de gabhadairean D2 ann an daoine fallain a’ ro-innse èifeachdas ath-neartachaidh nas motha de luchd-brosnachaidh leithid methylphenidate (Volkow et al, 1999), agus mar an ceudna ann am muncaidhean, bha ìrean bun-loidhne de gabhadairean D2 a ’ro-innse gum biodh e buailteach fèin-rianachd cocaine (Morgan et al, 2002; Nader et al, 2006). A ’cumail ri nàdar co-shìnte nan co-dhùnaidhean sin thar gnèithean, an dà chuid daonna (Volkow et al, 1993) agus prìomhaid neo-dhaonna (Nader et al, 2006) tha sgrùdaidhean ìomhaighean air sealltainn ìrean nas ìsle de ghabhadain D2 ri fhaighinn an dèidh staonadh bho bhith a ’nochdadh cocaine. Gu sònraichte, an clàr fèin-rianachd cocaine anns an deuchainn mu dheireadh (Nader et al, 2006) coltach ris a ’chlàr neartachaidh a chaidh a chleachdadh san sgrùdadh seo. Mar sin, tha coltas ann nach robh na toraidhean neo-ionann bhon dà sgrùdadh seo mar thoradh air eadar-dhealachaidhean modh-obrach, leithid an clàr neartachaidh no in-ghabhail tionalach rè fèin-rianachd cocaine.

Tha mìneachadh nas coltaiche a ’toirt a-steach daineamaigs gnìomh an t-siostam DA. Chaidh ceumannan a thaobh ruigsinneachd gabhadair D2 le PET a mhìneachadh mar ‘obrachail’ leis gu bheil an comharra co-cheangailte ris an ìre de phròtain (sa chùis seo dùmhlachd gabhadairean D2) agus na h-ìrean de neurotransmitter a tha a ’cuairteachadh. (faic Laruelle, 2000; Nader agus Czoty, 2008 airson tuilleadh deasbaid). I.n eadar-dhealachadh, tha autoradiography gabhadain air a thruailleadh le bhith a ’cuairteachadh ìrean DA. Mar sin, tha an sgrùdadh a tha ann an-dràsta, còmhla ris an obair a rinn sinn roimhe, a ’moladh gu bheil dùmhlachd gabhadain D2 air a lughdachadh le fèin-rianachd cocaine, ach tha coltas gu bheil na h-ìrean gabhadain a’ faighinn air ais aig àm stad. Ann an sgrùdadh PET a chaidh a dhèanamh san aon dòigh (Nader et al, 2006), chaidh mothachadh fhaighinn air ais ann an trì de chòig muncaidhean. Tha na co-dhùnaidhean a th ’ann an-dràsta a’ nochdadh gur dòcha nach robh na muncaidhean sin eadar-dhealaichte ann an dùmhlachd gabhadan D2, ach is dòcha gu robh freagairteachd an t-siostam DA (ie ìrean de chuairteachadh DA rè staonadh) eadar-dhealaichte eadar cuspairean ‘faighinn air ais’ agus ‘neo-fhuaireadh’.

Crìochan

Is e aon chuingealachadh cudromach de na sgrùdaidhean gnàthach nach urrainn do na sgrùdaidhean againn dèiligeadh ri comasachd nan gabhadairean D1 agus D2 no an DAT. An àite sin cha do rinn sinn sgrùdadh ach air na h-atharrachaidhean ann an dùmhlachd pròtainean gabhadain. Ged a tha buaidh aig na toraidhean air na dleastanasan a dh’fhaodadh a bhith aig na siostaman sin, bidh feum air tuilleadh sgrùdaidhean gus solas a thoirt air buaidh giùlain nan atharrachaidhean a tha air an sealltainn an seo. Is e cuingealachadh eile den sgrùdadh a th ’ann an-dràsta gu bheil ligandan autoradiographic gu tric a’ fàilligeadh sgaradh eadar àiteachan intracellular agus cytoplasmic nan targaidean aca, oir tha antagonists radiolabeled gu tric air an sgaoileadh le buill-bodhaig. Little et al (2002) air a dhearbhadh gu bheil foillseachadh cronail air cocaine a ’leantainn gu àrdachadh mòr de DAT aig uachdar na buill-bodhaig, aig an aon àm ri lùghdachadh ann an dùmhlachd DAT intracellular, ann an ceallan tar-chuir. O chionn ghoirid, Samuvel et al (2008) thug iad cunntas air lorg coltach ri seo ann an ullachaidhean synaptosomal rat striatal. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’moladh gum faodadh na h-atharrachaidhean ann an cuairteachadh DAT a chaidh a sgrùdadh san sgrùdadh seo a bhith a’ riochdachadh atharrachaidhean aig uachdar na buill-bodhaig, seach làraich intracellular.

Mu dheireadh, bu chòir a bhith faiceallach mu mhìneachadh sgrùdaidhean air staonadh fada (làithean 90), leis gu robh na co-dhùnaidhean sin stèidhichte air buidheann caran beag de bheathaichean (N=3). A dh ’aindeoin an àireamh bheag de chuspairean, bha an dàta a fhuaireadh bhon bhuidheann seo caran cunbhalach, mar a chithear ann an cuilbheart sgapaidh a chithear ann an Figear 2. Cha robh an dùmhlachd de làraichean ceangail gabhadain D1 air feadh an striatum a ’sealltainn mòran caochlaideachd taobh a-staigh bhuidhnean, a’ moladh earbsachd nan co-dhùnaidhean sin. Bha cunbhalachd coltach ri seo cuideachd ri fhaicinn ann an dàta bho gabhadan D2 agus measaidhean ceangailteach DAT. Ged a bu chòir a bhith faiceallach, tha an dàta seo a ’moladh gu làidir gum faod ath-nuadhachadh dùmhlachdan de gabhadairean DAT agus DA taobh a-staigh an striatum tachairt le staonadh fada.

Top de dhuilleag

CONCLUSIONS

Anns a ’cho-dhùnadh, thug atharrachaidhean air fèin-rianachd cocaine atharrachaidhean mòra ann an riaghladh siostaman DA a sheas tro na tràth ìrean (a’ chiad làithean 30) de staonadh. Bha seo nas follaisiche ann an riaghladh dùmhlachd gabhadairean D1 agus an DAT, an dà chuid a thaobh meud nan atharrachaidhean agus an ìre cumadh-tìre. An coimeas ri sin, bha fianais ann airson gnàthachadh le amannan nas fhaide de staonadh bho bhith a ’nochdadh cocaine, leis nach robh na dùmhlachdan de gabhadairean DAT, D1, agus D2 às deidh làithean staonadh 90 eadar-dhealaichte bho smachdan nach robh fosgailte do dhrogaichean. Tge-tà, chan eil na siostaman seo, ge-tà, a ’leantainn an aon chùrsa ath-bheothachaidh ùineail, a’ moladh gu bheil coltas ann gum bi beagan neo-sheasmhachd ann an riaghladh ìrean DA gu sònraichte tràth ann an staonadh. Dh ’fhaodadh an dysregulation dopaminergic seo buaidh a thoirt air èifeachdas cungaidh-leigheis sam bith a dh’ fhaodadh a bhith air a thoirt do luchd-cuir cocaine, gu sònraichte ma tha an cungaidh-leigheis an urra ris an t-siostam DA airson a dhòigh gnìomh.

Top de dhuilleag

Notaichean

DÙTHCHADH/CONFLICT DEUIS

Chan eil strì eadar com-pàirtean aig na h-ùghdaran ri fhoillseachadh.

Top de dhuilleag

iomraidhean

1. Alleweireldt AT, Weber SM, Kirschner KF, Bullock BL, Neisewander JL (2002). Bidh bacadh no brosnachadh gabhadairean dopamine D1 a ’lagachadh ath-shuidheachadh cue de ghiùlan a tha a’ sireadh cocaine ann am radain. Eòlas-inntinn (Berl) 159: 284–293. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
2. Beveridge TJ, Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ (2006). Tha fèin-rianachd cocaine cronail co-cheangailte ri gnìomhachd gnìomh atharraichte ann an lobes temporal primates neo-dhaonna. Eur J Neurosci 23: 3109–3118. | Article | Sgaoileadh |
3. Canfield DR, Spealman RD, Kaufman MJ, Madras BK (1990). Àiteachadh autoradiographic de làraich ceangail cocaine le [3H] CFT ([3H] WIN 35428) anns an eanchainn muncaidh. Synapse 6: 189–195. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
4. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999). Innealan dopaminergic a tha a ’toirt a-steach brosnachadh gus cocaine agus heroin a shireadh às deidh fèin-rianachd dhrogaichean IV a tharraing air ais san fhad-ùine. Eòlas-inntinn (Berl) 143: 254–260. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
5. Farfel GM, Kleven MS, Woolverton WL, Seiden LS, Perry BD (1992). Buaidhean in-stealladh cocaine air làraichean ceangail gabhadair catecholamine, làraichean ceangail còmhdhail dopamine agus giùlan ann am muncaidh rhesus. Brain Res 578: 235–243. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
6. Graham J, Porrino LJ (1995). Stuthan Neuroanatomical de Fèin-rianachd Cocaine. CRC: Boca Raton, FL.
7. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI (1997). Eadar-dhealachaidhean ann an dùmhlachdan dopamine extracellular anns na nucleus accumbens rè rianachd cocaine a tha an urra ri freagairt agus freagairt-neo-eisimeileach anns an radan. Eòlas-inntinn (Berl) 133: 7–16. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
8. Henry DJ, White FJ (1991). Tha rianachd cocaine a-rithist ag adhbhrachadh àrdachadh leantainneach air cugallachd gabhadair dopamine D1 taobh a-staigh an niuclas radan accumbens. J Pharmacol Exp Ther 258: 882–890. | Sgaoileadh | ChemPort |
9. Jacobsen LK, Staley JK, Malison RT, Zoghbi SS, Seibyl JP, Kosten TR et al (2000). Ceangal còmhdhail serotonin àrdaichte ri fhaighinn ann an euslaintich a tha an urra ri cocaine gu mòr. Am J Psychiatry 157: 1134–1140. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
10. Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000). Innealan gabhadair coltach ri Dopamine D1- agus D2 ann an ath-ghluasad gu giùlan a tha a ’sireadh cocaine: buaidhean antagonists roghnach agus agonists. J Pharmacol Exp Ther 294: 680–687. | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
11. Khroyan TV, Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Meudachadh ath-chraoladh gu cocaine a ’sireadh le agonists gabhadair dopamine D1 agus antagonists ann am prìomhairean neo-dhaonna. Eòlas-inntinn (Berl) 168: 124–131. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
12. Laruelle M (2000). A ’dèanamh ìomhaighean de neurotransmission synaptic le ann am vivo dòighean farpais ceangailteach: sgrùdadh breithneachail. Metab sruthadh fala cereb 20: 423–451. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
13. Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001). Adhartas atharrachaidhean ann an dùmhlachd làraich ceangailteach còmhdhail dopamine mar thoradh air fèin-rianachd cocaine ann am muncaidhean rhesus. J Neurosci 21: 2799–2807. | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
14. Lidow MS, Goldman-Rakic ​​PS, Gallager DW, Rakic ​​P (1991). Cuairteachadh gabhadairean dopaminergic anns a ’cortex cerebral primate: mion-sgrùdadh cainneachdail autoradiographic a’ cleachdadh [3H] raclopride, [3H] spiperone agus [3H] SCH 23390. Neuroscience 40: 657–671. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
15. Little KY, Elmer LW, Zhong H, Scheys JO, Zhang L (2002). Inntrigeadh cocaine de mhalairt còmhdhail dopamine chun an membran plasma. Mol Pharmacol 61: 436–445. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
16. Little KY, Krolewski DM, Zhang L, Cassin BJ (2003). Call pròtain còmhdhail monoamine striatal vesicular (VMAT2) ann an luchd-cleachdaidh cocaine daonna. Am J Psychiatry 160: 47–55. | Article | Sgaoileadh |
17. Little KY, Zhang L, Desmond T, Frey KA, Dalack GW, Cassin BJ (1999). Eas-òrdughan dopaminergic striatal ann an luchd-cleachdaidh cocaine daonna. Am J Psychiatry 156: 238–245. | Sgaoileadh | ChemPort |
18. Malison RT, SE as fheàrr, van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M. et al (1998). Luchd-còmhdhail dopamine striatal àrdaichte rè staonadh cocaine àrd mar a chaidh a thomhas le [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psychiatry 155: 832–834. | Sgaoileadh | ChemPort |
19. Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y. et al (2004). Eisimeileachd cocaine agus gabhadair d2 ri fhaighinn ann am fo-roinnean gnìomh an striatum: dàimh le giùlan sireadh cocaine. Neuropsychopharmacology 29: 1190–1202. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
20. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A. et al (2007). Sgaoileadh dopamine air a bhrosnachadh le amphetamine: gu mòr air a mhilleadh ann an eisimeileachd cocaine agus ro-innse den roghainn airson fèin-rianachd cocaine. Am J Psychiatry 164: 622–629. | Article | Sgaoileadh | ISI |
21. Mash DC, Pablo J, Ouyang Q, Hearn WL, Izenwasser S (2002). Tha gnìomh còmhdhail dopamine air àrdachadh ann an luchd-cleachdaidh cocaine. J Neurochem 81: 292–300. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
22. Mateo Y, Dìth CM, Morgan D, Roberts DC, Jones SR (2005). Lùghdachadh air gnìomh ceann-uidhe dopamine agus neo-sheasmhachd gu cocaine às deidh fèin-rianachd agus bochdainn binge cocaine. Neuropsychopharmacology 30: 1455–1463. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
23. Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G. et al (2008). Tha rianachd methamphetamine fad-ùine anns a ’mhuncaidh vervet a’ modaileadh taobhan de nochdadh daonna: neurotoxicity eanchainn agus pròifilean giùlain. Neuropsychopharmacology 33: 1441–1452. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
24. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP (1998a). Buaidh fèin-rianachd cocaine air gabhadairean D1 striatal dopamine ann am muncaidhean rhesus. Synapse 28: 1–9. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
25. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP (1998b). Buaidh fèin-rianachd cocaine air gabhadairean dopamine D2 ann am muncaidhean rhesus. Synapse 30: 88–96. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
26. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O. et al (2002). Ceannas sòisealta ann am muncaidhean: gabhadairean dopamine D2 agus fèin-rianachd cocaine. Nat Neurosci 5: 169–174. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
27. Nader MA, Czoty PW (2008). Ìomhaigh eanchainn ann am prìomhairean neo-dhaonna: seallaidhean air tràilleachd dhrogaichean. ILAR J. 49: 89–102. | Sgaoileadh | ChemPort |
28. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR et al (2002). Buaidhean fèin-rianachd cocaine air siostaman dopamine striatal ann am muncaidhean rhesus: foillseachadh tùsail agus cronach. Neuropsychopharmacology 27: 35–46. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
29. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N. et al (2006). Ìomhaigh PET de gabhadairean dopamine D2 aig àm fèin-rianachd cocaine cronail ann am muncaidhean. Nat Neurosci 9: 1050–1056. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
30. Nolan EB, Harrison LM, Lahoste GJ, Ruskin DN (2007). Chan eil co-obrachadh giùlain eadar gabhadairean dopamine D (1) agus D (2) ann an luchagan an urra ri cinn-rathaid beàrn. Synapse 61: 279–287. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
31. Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB et al (2002). Mapadh metabolach air buaidhean cocaine anns na ciad ìrean de fhèin-rianachd anns a ’phrìomhaire neo-dhaonna. J Neurosci 22: 7687–7694. | Sgaoileadh | ChemPort |
32. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004). Tha fèin-rianachd cocaine a ’toirt a-steach com-pàirt adhartach de raointean striatal limbic, co-cheangal, agus sensorimotor. J Neurosci 24: 3554–3562. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
33. Ruskin DN, Bergstrom DA, Walters JR (1999). Oscilidhean multisecond ann an ìre losgaidh anns an globus pallidus: modaladh synergistic le gabhadairean dopamine D1 agus D2. J Pharmacol Exp Ther 290: 1493–1501. | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
34. Samuvel DJ, Jayanthi LD, Manohar S, Kaliyaperumal K, Faic RE, Ramamoorthy S (2008). Dysregulation malairt còmhdhail dopamine agus gnìomh às deidh a bhith a ’seachnadh fèin-rianachd cocaine ann am radain: fianais airson riaghladh eadar-dhealaichte ann an putamen caudate agus niuclas accumbens. J Pharmacol Exp Ther 325: 293–301. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
35. Schmidt HD, Anderson SM, Pierce RC (2006). Tha brosnachadh gabhadairean dopamine coltach ri D1 no D2 anns an t-slige, ach chan e cridhe, na niuclas accumbens ag ath-shuidheachadh giùlan a tha a ’sireadh cocaine anns an radan. Eur J Neurosci 23: 219–228. | Article | Sgaoileadh |
36. Fèin DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996). Mion-atharrachadh mu choinneamh giùlan sireadh cocaine le agonists gabhadair dopamine D1- agus D2. saidheans 271: 1586–1589. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
37. Staley JK, Hearn WL, Ruttenber AJ, Wetli CV, Mash DC (1994). Tha làraichean aithneachadh cocaine àrd dàimh air an neach-còmhdhail dopamine air an àrdachadh ann an luchd-fulang cus-mharcaich cocaine. J Pharmacol Exp Ther 271: 1678–1685. | Sgaoileadh | ChemPort |
38. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al (1993). Tha lùghdachadh ann an ruigsinneachd gabhadair dopamine D2 co-cheangailte ri metabolism aghaidh lùghdaichte ann an luchd-ana-cleachdadh cocaine. Synapse 14: 169–177. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A. et al (1999). Prediction de bhith a ’daingneachadh freagairtean do psychostimulants ann an daoine le ìrean gabhadair dopamine D2 eanchainn. Am J Psychiatry 156: 1440–1443. | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R. et al (1997). Lùghdaich freagairteachd dopaminergic striatal ann an cuspairean detoxified a tha an urra ri cocaine. Nature 386: 830–833. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
41. Walters JR, Bergstrom DA, Carlson JH, Chase TN, Braun AR (1987). Gnìomhachd gabhadair dopamine D1 a dh ’fheumar airson abairt postynaptic de bhuaidhean agonist D2. saidheans 236: 719–722. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |
42. Weiss F, Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O (2001). A ’cumail an-aghaidh a bhith a’ dol à bith giùlan a tha a ’sireadh cocaine air adhbhrachadh le cuisean co-cheangailte ri drogaichean. Neuropsychopharmacology 25: 361–372. | Article | Sgaoileadh | ISI | ChemPort |
43. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, Bonson KR, Zhou Y, Nandi A et al (2006). Barrachd còmhnaidh ann an gabhadairean dopamine ann an striatum daonna aig àm briseadh cocaine. Neuropsychopharmacology 31: 2716–2727. | Article | Sgaoileadh | ChemPort |