Tuairisgeul Curr Neurobiol. 2013 Cèitean 28. pii: S0959-4388 (13) 00101-3. doi: 10.1016 / j.conb.2013.04.012.
Coinneach PJ, Voren G., Johnson PM.
Stòr
Obair-lann de Neuroscience Giùlan agus Molecular, Roinn Teirpeach Molecular, Institiud Rannsachaidh Scripps, Jupiter, FL 33458, USA; Roinn Neuroscience, Institiud Rannsachaidh Scripps, Jupiter, FL 33458, USA; Sgoil Saidheans agus Teicneòlas Kellogg, Institiud Rannsachaidh Scripps, FL, USA. Seòladh dealanach: [post-d fo dhìon].
Abstract
Tha tràilleachd dhrugaichean agus reamhrachd a ’roinn na prìomh fheart a tha an fheadhainn a tha fo bhuaidh na h-eas-òrdugh a’ nochdadh miann a bhith a ’cuingealachadh caitheamh dhrogaichean no biadh ach a dh’ aindeoin droch bhuaidhean. Tha fianais a tha a ’tighinn am bàrr a’ nochdadh gum faodadh an èigneachadh a tha a ’mìneachadh na h-eas-òrdughan sin èirigh, gu ìre co-dhiù, bho uidheaman neurobiologic bunaiteach. Gu sònraichte, tha an dà eas-òrdugh co-cheangailte ri gabhadair dopamine D2 striatal lùghdaichte (D2R) ri fhaighinny, dualtach a bhith a ’nochdadh an ìre aibidh nas ìsle agus faireachdainn uachdar. Ann an striatum, tha D2Rs air an cur an cèill le timcheall air leth de na prìomh neurons teilgeadh spìosrach meadhanach (MSNs), na neurons striatopallidal den t-slighe ‘neo-dhìreach’ ris an canar. Tha D2Rs cuideachd air an cur an cèill gu presynaptically air ionadan dopamine agus air interneurons cholinergic. Tha an ioma-ghnèitheachd seo de dhòigh-labhairt D2R air bacadh a chuir air oidhirpean, gu ìre mhòr a ’cleachdadh dhòighean cungaidh-leigheis traidiseanta, gus tuigse fhaighinn air na tha iad a’ cur ri drogaichean èiginneach no biadh a-steach.
Le bhith a ’nochdadh theicneòlasan ginteil gus cuimseachadh air àireamhan fa leth de neurons, còmhla ri innealan optogenetic agus chemicogenetic gus an gnìomhachd aca a làimhseachadh, tha iad air dòigh a chuir air falbh tabhartasan striatopallidal agus cholinergic gu èigneachadh. An seo, bidh sinn ag ath-sgrùdadh fianais o chionn ghoirid a ’toirt taic do dhreuchd chudromach airson soidhneadh D2R striatal ann an cleachdadh dhrogaichean èiginneach agus toirt a-steach biadh. Bidh sinn a ’toirt aire shònraichte do neurons teilgeadh striatopallidal agus an dreuchd ann a bhith a’ freagairt èiginneach airson biadh agus drogaichean. Mu dheireadh, tha sinn a ’comharrachadh chothroman airson rannsachadh reamhrachd san àm ri teachd a’ cleachdadh uidheaman aithnichte de chur-ris mar heuristic, agus a ’cleachdadh innealan ùra gus gnìomhachd àireamhan sònraichte de neurons striatal a làimhseachadh gus na tha iad a’ cur ri tràilleachd agus reamhrachd a thuigsinn.
Tha call smachd air caitheamh bìdh ann an daoine reamhar a tha a ’strì agus nach eil a’ cumail smachd air cuideam a ’chuirp aca coltach ann an iomadh dòigh ris an druga èiginneach a thathas a’ faicinn ann an tràillean dhrogaichean [1,2]. Stèidhichte air na rudan sin a tha coltach, thathas air a bhith a ’gabhail beachd gum faodadh uidheamachdan coltach no eadhon homologous cur ris na giùlan èigneachail sin [1,3-6]. Gu h-inntinneach, tha sgrùdaidhean ìomhaighean daonna air dearbhadh gu bheil ruigsinneachd dopamine D2 receptor (D2R) mar as trice nas ìsle anns an striatum reamhar an coimeas ri daoine fa leth caol [7 ••, 8 ••, 9]. Tha easbhaidhean co-ionann ann an ruigsinneachd D2R cuideachd air an lorg anns an fheadhainn a tha a ’fulang le eas-òrdugh ana-cleachdaidh stuthan [10-12]. Daoine fa leth a tha a ’caladh an TaqIA A1 allele, a tha a ’leantainn gu ~ lughdachadh 30 - 40% ann an D2Rs striatal an coimeas ris an fheadhainn nach eil a’ giùlan an allele [13-15], air an riochdachadh cus ann an àireamhan reamhar agus an urra ri drogaichean [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Mar sin, dh ’fhaodadh atharrachaidhean ann an D2Rs striatal cur ri bhith a’ nochdadh ithe èigneachail no cleachdadh dhrogaichean ann an reamhrachd agus tràilleachd, fa leth.
Gabhadairean Dopamine D2 ann an cuir-ris agus reamhrachd
O chionn ghoirid, rinn sinn sgrùdadh a bheil giùlan biadhaidh coltach ri èigneachadh, mar a tha e air a thomhas le caitheamh bìdh palatable a tha an aghaidh peanas buaidhean suppressant (no cuisean a tha a ’ro-innse peanas) a’ nochdadh ann am radain le ruigsinneachd leudaichte air daithead palatable a bhrosnaicheas hyperphagia agus cus cuideam. Thug sinn a-steach radain le ruigsinneachd làitheil cha mhòr gun chrìoch air “daithead cafaidh” anns an robh taghadh de thoraidhean bidhe làn lùth a bha rim faighinn gu malairteach aig a ’mhòr-chuid de chafaidhean agus innealan reic airson a bhith air an caitheamh le daoine, leithid càiseagan agus bacon, a tha ag adhbhrachadh reamhrachd ann an creimich. mar an radain daonna co-ionann [19,20]. Mar a fhuair na radain sin cuideam, sheall iad giùlan ithe a bha an aghaidh na buaidhean bacaidh a bh ’aig cuisean a bha a’ ro-innse tòiseachadh cas-cheum cas [21 ••]. Thathas a ’cumail sùil air in-ghabhail coltach ri èigneachadh ann am radain a’ freagairt airson lionnachadh cocaine às deidh ùine de ruigsinneachd leudaichte air an druga [22,23 ••].
IA bharrachd air an cus adiposity agus ithe coltach ri èigneachadh, bha radain daithead cafeteria cuideachd air lughdachadh abairt D2Rs ann an striatum [21 ••]. Mar sin rinn sinn measadh an gabhadh cur às do D2Rs striatal luathachadh tighinn a-steach coltach ri èigneachadh ann am radain daithead cafeteria. A ’gabhail ris gu bheil lentivirus a’ dol tro ìrean glè ìosal de chòmhdhail retrograde, rinn an dòigh-obrach seo cinnteach gur e D2Rs postynaptic air neurons anns an striatum, agus chan e an fheadhainn a tha suidhichte gu presynaptically air cuir a-steach dopamine, thug sinn buaidh air leis an làimhseachadh seo [21 ••]. Le bhith a ’leagail striatal D2R gu dearbh luathaich e caitheamh caitheamh èiginneach coltach ri biadh palatable tiugh calorically. Ach, cha do chuir leagail D2R striatal a-steach freagairt èiginneach airson chow àbhaisteach, a ’moladh gum feumadh beathaichean eòlas fhaighinn air measgachadh de leagail D2R agus eadhon glè bheag de nochdadh air a’ bhiadh palatable mus do nochd èigneachadh [21 ••]. Gu h-iongantach, cha deach measadh a dhèanamh fhathast air a ’bhuaidh a th’ aig a bhith a ’cur dragh air comharran D2R striatal air pàtrain coltach ri èigneachadh dhrogaichean.
Tar-chuir striatopallidal agus duais dhrogaichean
Tha na prìomh neurons teilgean MSN a ’dèanamh suas eadar 90 - 95% de na neurons anns an striatum. Tha na MSNn mar as trice air an sgaradh ann an dà bhuidheann fa leth, ris an canar neurons slighe dìreach agus neo-dhìreach, ged a tha an comharrachadh seo cha mhòr gu cinnteach na ro-shìmpleachadh air ceangal MSN striatal; mar eisimpleir, faic Refs. [24-26]. T.bidh e a ’stiùireadh MSNan slighe, ris an canar cuideachd striatonigral neurons, a’ cur an cèill gabhadairean dopamine D1 (D1Rs) agus a ’pròiseict gu dìreach bhon striatum chun an substantia nigra pars reticulata (SNr) agus an taobh a-staigh den globus pallidus (GPi). Bidh na MSNan slighe neo-dhìreach, ris an canar cuideachd neurons striatopallidal, a ’cur an cèill D2Rs agus a’ pròiseict gu neo-dhìreach bhon striatum chun SNr / GPi tron phàirt a-muigh den globus pallidus (GPe) agus niuclas subthalamic (STN).
Mar as trice bidh gnìomhachadh neurons striatonigral a ’comasachadh giùlan locomotor air adhart, ach tha buaidh bacaidh eadar-dhealaichte aig na neurons striatopallidal. A bharrachd air na neurons striatopallidal, bidh interneurons cholinergic ann an striatum cuideachd a ’cur an cèill D2Rs [27, 28 ••, 29]. Tha an ioma-ghnèitheachd seo de abairt D2R ann an striatum air oidhirpean toinnte a dhèanamh gus tuigse fhaighinn air na dòighean anns am faod D2Rs cur ri leasachadh toirt a-steach dhrogaichean agus biadh. Ach, leasachadh luchainn a tha a ’cur an cèill Cre recombinase taobh a-staigh àireamhan comharraichte de neurons, còmhla ri nochdadh dòighean-obrach Cre-eisimeil gus smachd a chumail air gnìomhachd neurons Cre-expressing, leithid optogenetics [30 •] agus gabhadairean dealbhaidh air an cur an gnìomh gu sònraichte le drogaichean dealbhaidh (DREADDs) [31,32 •], a ’tòiseachadh a’ mìneachadh na tha àireamhan sònraichte de cheallan striatal a ’cur ri drogaichean agus biadh. Mar a gheàrr-chunntas gu h-ìosal, tha na dòighean-obrach ùr-nodha seo a ’nochdadh prìomh thabhartasan de neurons a tha a’ cur an cèill D2 ann an striatum gu bhith a ’cur an aghaidh feartan brosnachail agus buannachdail dhrogaichean addictive, agus cuideachd a’ cur an aghaidh mar a tha pàtrain bidhe no drogaichean neo-shùbailte, èigneachail a ’nochdadh.
Bidh neurons striatopallidal ach chan e interneurons cholinergic a ’cur an cèill gabhadairean adenosine 2A (A2AR). Stèidhichte air an fhìrinn seo, chleachd Durieux agus co-obraichean luchagan A2AR-Cre gus a bhith a ’draibheadh abairt gabhadair tocsain diptiria ann an (DTR) ann an neurons striatopallidal, an uairsin a’ stealladh na beathaichean le tocsain diptiria gus a bhith a ’brosnachadh lotan sònraichte sònraichte de na neurons sin [33 ••]. Bhrosnaich an làimhseachadh seo hyperlocomotion domhainn agus àrdachadh mòr ann an cugallachd ri buaidhean buannachdail amphetamine [33 ••]. Dh ’innis Lobo agus a cho-obraichean às deidh sin gu robh cuir às do thargaid air kinase B (TrkB) co-cheangailte ri Tropomyosin, an gabhadair airson factar neurotropic a thàinig bho eanchainn (BDNF), ann an striatonigral a’ lughdachadh nan togalaichean buannachdail de chocaine, ach thug bualadh TrkB ann an D2-expressing MSNs duais cocaine leasaichte. [34 ••]. A bharrachd air an sin, mheudaich bualadh TrkB ann an D2-expressing MSN an excitability aca, le brosnachadh optogenetic den seo tha na neurons sin mar an ceudna a ’lughdachadh duais cocaine [34 ••]. O chionn ghoirid, chleachd Neumeier agus co-obraichean DREADDs gus sealltainn gun do chuir casg air neurons striatonigral bacadh air nochdadh freagairtean locomotor cugallach gu amphetamine, ach chuir casg air neurons striatopallidal mothachadh air [35 •]. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’moladh gu bheil comharran striatopallidal a’ dol an aghaidh phròiseasan co-cheangailte ri duais agus dh ’fhaodadh iad dìon an aghaidh neuroplasticity buntainneach ri tràilleachd.
Tar-chuir striatopallidal agus cleachdadh dhrogaichean èiginneach
Tha co-dhùnaidhean o chionn ghoirid air buaidh a thoirt air comharran striatopallidal ann a bhith a ’freagairt“ sùbailte ”- faodaidh an comas sgur a bhith a’ freagairt nuair a chumas tu an giùlan droch bhuaidh - aimhreit a dh ’fhaodadh a bhith a’ toirt air adhart èigneachadh. Fhuair Kravitz agus a cho-obraichean gu robh brosnachadh optogenetic de neurons striatopallidal a ’leantainn gu freagairtean coltach ri peanas ann am beathaichean, air an nochdadh le bhith a’ seachnadh an spreagadh optigeach [36 •]. A ’cleachdadh abairt cealla-sònraichte de tocsain glas-dheud gus casg a chuir air leigeil ma sgaoil neurotransmitter, lorg Nakanishi agus co-obraichean gun do chuir aimhreit de chomharran striatopallidal às do chomas bheathaichean gus giùlan seachain bacaidh ionnsachadh (a’ seachnadh àrainneachd anns an deach cas-cheuman dealain a lìbhrigeadh) [37 ••]. A ’cleachdadh an aon dòigh-obrach seo stèidhichte air toxin tetanus, lorg Nakanishi agus co-obraichean cuideachd gu robh aimhreit de thar-chuir striatopallidal a’ toirt air adhart giùlan coltach ri sùbailte ann an luchagan anns nach robh e comasach dhaibh an giùlan atharrachadh mar fhreagairt air cùisean èiginneach rabhaidh [38]. Tha na co-dhùnaidhean sin co-chòrdail ri dreuchd airson neurons striatopallidal ann a bhith a ’riaghladh sùbailteachd giùlain, prìomh dhreuchd a tha a’ toirt cothrom do ghluasad eadar diofar ro-innleachdan giùlain gus na cothroman duais a mheudachadh [38]. Mar sin, dh ’fhaodadh plastachd a tha air a bhrosnachadh le drogaichean ann an neurons striatopallidal a tha a’ leantainn gu an gnìomhachd lùghdaichte aca bacadh a chur air pàtrain giùlain dhrogaichean a tha sùbailte, coltach ri èigneachadh. A ’co-chòrdadh ris a’ chomas seo, tha Alvarez agus co-oibrichean air sealltainn o chionn ghoirid gu bheil neartachadh synaptic air MSNs a tha a ’cur an cèill D2 ann an niuclas accumbens a’ tachairt ann an luchagan le eachdraidh de fèin-rianachd cocaine intravenous [39 ••]. Chaidh an neartachadh synaptic seo a cho-cheangal gu h-iongantach le nochdadh cocaine coltach ri èigneachadh a ’freagairt [39 ••]. A bharrachd air an sin, mheudaich no lùghdaich casg DREADD-meadhanaichte, no brosnachadh optigeach, de neurons striatopallidal, fa leth, a ’freagairt freagairt èiginneach airson cocaine ann an luchagan [39 ••].
Tar-chuir striatopallidal agus ithe èigneachail
Ttha na co-dhùnaidhean gu h-àrd a ’toirt seachad fianais dhìreach mar thaic do phrìomh dhreuchd airson D2- a’ cur an cèill MSNn ann am freagairt cocaine èiginneach. Tha seo a ’togail a’ cheist chudromach a bheil neurons striatopallidal cuideachd an sàs ann an caitheamh èigneachail de bhiadh palatable ann an reamhrachd. Gu h-iongantach, cha deach sgrùdadh a dhèanamh air a ’chomas seo fhathast agus tha seo a’ riochdachadh beàrn mòr ann an eòlas. Ach a dh ’aindeoin sin, tha sanasan inntinneach ann gur dòcha gu bheil seo fìor. Mar a chaidh a ràdh gu h-àrd, tha A2ARs air an cur an cèill gu dùmhail le neurons striatopallidal [40]. Mar sin, thathar an dùil gum bi riochdairean cungaidh-leigheis a bhios ag atharrachadh gnìomhachd A2AR a ’toirt buaidh fàbharach air agonists tar-chuir striatopallidal A2AR, a bhios ag àrdachadh tar-chuir striatopallidal, caitheamh nas lugha de chow fìor palatable agus àbhaisteach ann am radain [41], agus lughdachadh luamhan airson duaisean bìdh [42]. Air an làimh eile, le bacadh cungaidh-leigheis de gabhadairean A2A mheudaich caitheamh bidhe tlachdmhor nuair a bha e air a rianachd leotha fhèin, agus thug e a-steach biadh bidhe nas fheàrr air a phiobrachadh le rianachd intra-accumbens agonist receptor µ-opioid (DAMGO) [43]. T.tha na co-dhùnaidhean sin a ’cur nar cuimhne na buaidhean bacaidh a th’ aig brosnachadh slighe neo-dhìreach air duais dhrogaichean a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd, agus tha iad a ’moladh gum faodadh MSNan slighe neo-dhìreach a tha a’ cur an cèill D2 a bhith a ’riaghladh toirt a-steach biadh san aon dòigh sa bhios iad a’ riaghladh dhuaisean dhrogaichean.
Co-dhùnaidhean agus stiùireadh san àm ri teachd
Tha na co-dhùnaidhean gu h-àrd a ’toirt taic do fhrèam co-theacsail anns am bi cleachdadh dhrogaichean fada no buannachd cuideam a’ stiùireadh freagairtean atharrachail ann an neurons striatopallidal, a ’leantainn gu pàtrain so-ruigsinneach a tha a’ fàs nas èiginnich ann an nàdar. Mar sin, tha e coltach gum bi prìomh raon de ghnìomhachd san àm ri teachd ann an rannsachadh reamhrachd a ’mìneachadh an fhìor àite a th’ aig neurons striatopallidal ann a bhith a ’riaghladh nochdadh ithe èigneachail. Bidh e cudromach cuideachd faighinn a-mach am faodadh lasachadh den t-seòrsa ithe so-ruigsinneach seo a bhith mar bhunait air ro-innleachdan èifeachdach gus call cuideim san fhad-ùine a choileanadh. Bidh raon rannsachaidh eile a dh ’fhaodadh ùidh mhòr a bhith aige ann an raointean tràilleachd agus reamhrachd a’ mìneachadh nas fheàrr an àite airson gabhadairean D2 a tha suidhichte air interneurons cholinergic. Tha casg optigeach de interneurons cholinergic ann an striatum a ’cur às do na buaidhean buannachdail a tha aig cocaine [44]. Bidh gabhadairean D2 air interneurons cholinergic a ’riaghladh nam pàtranan fois-stad àbhaisteach de losgadh nan ceallan sin mar fhreagairt do bhrosnachaidhean iomchaidh tro eadar-obrachadh le gabhadairean acetylcholine nicotinic (nAChRs) suidhichte gu presynaptically air ionadan dopamine [28]. Gu h-inntinneach, tha antagonism de nAChRs a ’cur bacadh air àrdachadh èiginneach coltach ri toirt a-steach cocaine ann am radain le ruigsinneachd leudaichte air an druga [45]. Mar sin, bidh e cudromach dearbhadh a bheil comharran gabhadair D2 ann an interneurons striatal cholinergic cuideachd a ’cur ri cleachdadh dhrogaichean èiginneach agus giùlan biadhaidh.
Highlights
- Tha reamhrachd agus cuir-ris a ’leantainn gu lùghdachadh ann an gabhadan D2 ann an striatum.
- Bidh gabhadairean D2 a ’cumail smachd air ithe èigneachail.
- Tha DREADDs agus optogenetics air prìomh dhreuchd a nochdadh airson neurons striatopallidal ann an cleachdadh dhrogaichean èiginneach.
Buidheachas
Fhuair an obair seo taic bho thabhartas bhon Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean (DA020686 gu PJK). Is e seo an làmh-sgrìobhainn àireamh 23035 bho Institiud Rannsachaidh Scripps.
Footnotes
Àicheadh an fhoillsichear: Seo faidhle PDF de làmh-sgrìobhainn neo-aithnichte a chaidh a chlò-bhualadh. Mar sheirbheis do ar luchd-cleachdaidh tha sinn a ’toirt seachad an tionndadh tràth seo den làmh-sgrìobhainn. Thèid an làmh-sgrìobhainn a chopaigeadh, a chuir an clò agus ath-sgrùdadh air an dearbhadh a thig às mus tèid fhoillseachadh anns an riochd mu dheireadh aige. Thoir fa-near gum faodar mearachdan a lorg rè a ’phròiseas riochdachaidh a dh’ fhaodadh buaidh a thoirt air an t-susbaint, agus air na h-àicheadh laghail a dh ’fheumas co-cheangailte ris an iris.
Tùsan agus leughadh mholta
Chaidh pàipearan le ùidh shònraichte, a chaidh fhoillseachadh taobh a-staigh ùine an ath-sgrùdaidh, a shoilleireachadh mar:
• de dh ’ùidh shònraichte
•• de dh ’ùidh air leth