A 'faighinn speisealaichte: gabhadairean D2 dopamine presynaptic agus neo-inntinneach (2009)

ATH-OBRACH LÀN

Curr Opin Pharmacol. 2009 Feb; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Jan 8.

De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.

Stòr

Oilthigh California Irvine, Roinn Microbio-eòlas agus Gintinneachd Molecular, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 USA.

Abstract

Tha soidhneadh dopamine (DA) a ’cumail smachd air mòran de dhleastanasan eòlas-inntinn bho locomotion gu secretion hormone, agus tha àite deatamach aige ann an tràilleachd. Bidh àrdachadh DA, mar eisimpleir mar fhreagairt air drogaichean mì-ghnàthachaidh, a ’gnìomhachadh neurons aig an aon àm a’ cur an cèill diofar gabhadan DA; mar a tha freagairtean bho neurons / gabhadan eadar-mheasgte air an òrdachadh ann a bhith a ’gineadh builean giùlain agus ceallach, fhathast air am mìneachadh gu tur. Tha comharran bho gabhadairean D2 (D2Rs) na dheagh eisimpleir gus an iom-fhillteachd seo a nochdadh. Tha sgìreachadh agus gnìomhan presynaptic agus postynaptic aig D2Rs, a tha air an roinn le dà isoform ann an vivo. Tha toraidhean o chionn ghoirid bho luchagan bualadh a ’soilleireachadh àite làrach agus buaidhean isoform sònraichte D2 agus mar sin a’ meudachadh ar tuigse air mar a bhios DA ag atharrachadh eòlas-eòlas neuronal.

Ro-ràdh

Bidh freagairtean mu dhuaisean nàdurrach (ie biadh) agus drogaichean addictive a ’roinn thogalaichean hedonic agus ag àrdachadh ìrean dopamine (DA) anns an t-siostam mesolimbic, ann an raointean mar an NAcc, a chaidh a dhearbhadh mar substrate anatomical fàbharach airson duais [1 - 3] . Bidh drogaichean mì-ghnàthachaidh a ’gabhail brath air an t-siostam dopaminergic gus na buaidhean giùlain is ceallach aca fhaighinn agus le bhith ag àrdachadh freagairtean DA a’ comasachadh sgrùdadh air an t-siostam.

Tha buaidhean DA air an toirt a-mach tron ​​eadar-obrachadh le gabhadairean membran a bhuineas don teaghlach gabhadair càraid G-protein [4]. Mar sin, air in-ghabhail dhrogaichean DA, air a smachdachadh le gin de na còig gabhadairean DA, tha e air a ghnìomhachadh gu làidir a ’leantainn gu brosnachadh no casg air slighean air an riaghladh leis an teaghlach gabhadair coltach ri D1 (D1 agus D5) agus coltach ri D2 (D2, D3 agus D4 ), a tha ag eadar-theangachadh gu gnìomhachadh / casg air neurons sònraichte agus circuitries. San artaigil seo, bidh sinn a ’cuimseachadh air comharran meadhain gabhadair DA D2 ro-agus postynaptic (D2R) agus gnìomhan ann an vivo.

Tha D2Rs, air an cur an cèill gu farsaing san eanchainn, ionadail an dà chuid air neurons dopaminergic presynaptic, ach cuideachd air neurons air an cuimseachadh le dearbhaidhean dopaminergic (Fig.1). A bharrachd air a bhith a ’lorg sgìreachadh dùbailte, tha gabhadairean D2 nan sluagh heterogeneous air an cruthachadh le dà isoform eadar-dhealaichte le moileciuil, ainmichte D2S (S = goirid) agus D2L (L = fada) air an gineadh le splicing eile den aon ghine [4]. Tha luchagan ginteil air an toirt às no air an atharrachadh [5 - 9] ann an abairt D2Rs air a bhith deatamach ann a bhith a ’comharrachadh gnìomhan meadhanaichte D2R ann an vivo [10]. Bruidhnidh sinn mun chuideachadh a tha aig innealan D2R-meadhanaichte ro-an-aghaidh synaptic mar fhreagairt air àrdachadh DA air a ghineadh le drogaichean mì-ghnàthachaidh no le agonists DA le bhith a ’dèanamh coimeas eadar toraidhean bho sheòrsa fiadhaich (WT) agus luchagan slaodadh.

Figear 1

Comharran ro-agus postynaptic air am meadhanachadh le D2L agus D2S

Tha tar-chuir comharran le D2L agus D2S gu eadar-dhealaichte a ’toirt buaidh air freagairtean ro-aghaidh postynaptic

Is e a ’bhuaidh intracellular as fheàrr le DA a bhith a’ gnìomhachadh slighe cAMP [4]. Tha an t-slighe seo air a ghnìomhachadh tro gabhadairean coltach ri D1 agus air a bhacadh le gabhadairean coltach ri D2. Ann an neurons spìosrach meadhanach striatal (MSNs), tha àrdachadh ìre cAMP a ’leantainn gu gnìomhachadh a’ phròtain Kinase A (PKA) [11] agus mar thoradh air sin gu fosphorylation de shreath mhòr de thargaidean cealla agus gu cudromach den phosphoprotein riaghlaichte DA- agus cAMP. de 32 kDa (DARPP-32), [12] (Fig.1). Tha bacadh de D2R a ’brosnachadh fosphorylation PKA-eisimeil DARPP-32. Tha a ’bhuaidh seo nas buailtiche a bhith air a mheadhanachadh tro bhith a’ cur stad air a ’chasg bho D2R air an cyclase adenylyl. Bidh fosphorylation air a chatachadh le PKA air Thr34 a ’tionndadh DARPP-32 gu bhith na inhibitor làidir de PP-1, mar sin a’ meudachadh na freagairtean a thig bho bhith a ’gnìomhachadh an t-slighe cAMP / PKA. Gu cudromach, bidh bacadh de chomharradh D2R-meadhanaichte a ’toirt a-mach buaidh trom-inntinn motair, a tha air a lughdachadh ann an null-lucha DARPP-32 [13]. Tha gnìomhachadh D1Rs a ’meudachadh phosphorylation Thr34 tro bhrosnachadh meadhan-goilf [14]. Air an làimh eile, bidh gnìomhachadh D2Rs a ’lughdachadh fosphorylation DARPP-32 aig Thr34 tro bhacadh Gi-meadhanaichte air cinneasachadh cAMP [11]. A bharrachd air an sin, bidh agonists D2Rs a ’brosnachadh gnìomhachd pròtain phosphatase-2B, mar sin a’ meudachadh dephosphorylation de DARPP-32 aig Thr34 [11].

Gu inntinneach, tha SKF81297, agonist D1R, a ’toirt a-mach àrdachadh deich uiread ann an staid fosphorylation de DARPP-32 aig Thr34, ann an luchagan WT, D2R - / - agus D2L - / - lucha [15]. Tha Quinpirole, agonist sònraichte D2, a ’dol an aghaidh an àrdachadh ann am fosphorylation de DARPP-32 aig Thr34 air a thoirt a-mach leis an agonist dopamine D1, ann an WT, ach chan ann ann an D2R - / - no D2L - / - nèapraigean [15]. Tha seo a ’moladh gu bheil uallach air an isoform D2L airson riaghladh meadhan-ghabhadain D2 de phosphorylation DARPP-32 ann am MSNn, mar sin a’ nochdadh com-pàirt sònraichte an isoform gabhadair seo ann an soidhnichean postynaptic D2R-meadhanaichte.

Air an làimh eile ann an neurons dopaminergic den substantia nigra (SN) agus sgìre teasach ventral (VTA), tha lughdachadh fosphorylation de tyrosine hydroxylase (TH) air Ser40, air a bhrosnachadh le agonists sònraichte dopamine D2, air a chall ann an D2R - / - luchagan, ach air a ghleidheadh ann an D2L - / - mar ann an toitean WT [15]. A ’nochdadh prìomh bhuaidh presynaptic sònraichte D2S.

Tha an sònrachas ann an gnìomhan presynaptic agus postynaptic isoform-mediated ag èirigh bho chomas D2L agus D2S gus eadar-obrachadh le diofar phròtainean G agus slighean comharran [16,17] no tro eadar-obrachadh isoform-sònraichte agus fhathast gus eadar-obrachadh pròtain-pròtain fhuasgladh.

O chionn ghoirid, chaidh aithris a thoirt air buaidh an serine / threonine kinase AKT anns na comharran a chaidh a mheadhanachadh le DA tro gabhadairean coltach ri D2 [18]. Tha gnìomhachadh na slighe seo neo-eisimeileach agus air a mheadhanachadh tro bhith a ’cruthachadh iom-fhillte macromolecular anns a bheil co-dhiù trì pròtanan, am pròtain sgafaill β-arrestin 2, AKT agus an phosphatase PP-2A [18]. Gu h-inntinneach, tha gnìomhachd psychostimulants san striatum a ’toirt sìos riaghladh luath air fosphorylation AKT agus gnìomhachd, tro ghnìomhachd gabhadair coltach ri D2 [18]. Gu cudromach, chan eil AKT phosphorylation air a riaghladh sìos às deidh làimhseachadh psychostimulants ann an D2R - / - agus D2L - / - striata [19], a ’nochdadh buaidh D2R-meadhanaichte sònraichte glè choltach an urra ri gnìomhachadh D2L.

Bu chòir do mhion-sgrùdaidhean san àm ri teachd measadh a dhèanamh a bheil na buaidhean a chaidh aithris de chomharradh D2R-meadhanaichte air slighean AKT agus PKA co-shìnte, agus a bheil iad air an cur an gnìomh anns na h-aon neurons.

D2R-meadhanachadh gnìomhan ro-synaptic ann an neurons postynaptic

Dàimh Nigrostriatal agus mesolimbic, fa leth bhon SN agus VTA, mothachadh mothachaidh geata, motair agus duais don striatum. Mar fhreagairt air tachartasan iomchaidh bidh comharran duais glutamate a thàinig bhon cortex orbitofrontal agus amygdala basolateral a ’ruighinn an striatum ventral far a bheil DA na gheataiche de na h-inntrigidhean sin. San aon dòigh, bidh DA a ’modaladh cuir a-steach glutamate don striatum dorsal bho raointean cortical mothachaidh agus motair [1], far am bi e a’ sìoladh an fhuaim a ’meudachadh buaidh brosnachaidh brosnachail tro inneal D2R-meadhanaichte [20].

A bharrachd air MSNn, tha D2Rs cuideachd air an cur an cèill le interneurons striatal [21] le buadhan fiosaigeach cudromach [22,23]. Tha na ceallan sin a ’riochdachadh dìreach 5% de neurons striatal, ach tha an dreuchd aca deatamach ann an giullachd fiseòlasach fiosrachaidh a chaidh a chraoladh bho dhuaisean cortical, thalamic agus mesencephalic. Tha com-pàirteachadh interneurons cholinergic air modaladh gnìomhachd MSN, tro chomharran D2R-eisimeil air a nochdadh gu soilleir [22,23]. Tha uidheamachdan Presynaptic D2R-mediated cuideachd air a bhith an sàs ann an leigeil a-mach GABA agus glutamate [20,24,25] bho neurons striatal agus cortical. Mar sin, a bharrachd air a ’ghnìomh atharrachaidh DA sgaoileadh air neurons dopaminergic, bidh D2Rs ag obair mar heteroreceptors, a’ modaladh sgaoileadh neurotransmitter bho neurons postynaptic. Mar sin tha dreuchd modaladh sgaoileadh presynaptic D2Rs a ’toirt buaidh chan ann a-mhàin air freagairt neurons dopaminergic, ach bidh iad cuideachd ag atharrachadh gu mòr freagairt nan ceallan targaid.

Dreuchd meadhain Presynaptic D2R air neurons dopaminergic

Tha sgrùdaidhean air D2R - / - luchainn air dearbhadh gur e gabhadairean D2 na autoreceptors “bona fide” a bhios a ’riaghladh synthesis DA agus leigeil às [26 - 29]. Gu h-inntinneach, ged a tha an dùmhlachd bun-loidhne cuibheasach de DA ann an dialysates striatal coltach ann an WT agus D2R - / - peathraichean, tha sgaoileadh DA a chaidh a dhùsgadh le in-stealladh cocaine gu math nas àirde ann an D2R - / - mutants an taca ri beathaichean WT agus fada os cionn an raon. de àrdachadh DA mar as trice air fhaicinn ann am beathaichean WT [27]. Chaidh toraidhean co-ionann fhaighinn cuideachd mar fhreagairt air morphine [27].

Is dòcha gum bi an amharc gu bheil fèin-bhacadh D2R-meadhanaichte a ’cluich prìomh dhreuchd ann a bhith a’ cumail smachd air leigeil ma sgaoil DA ann an suidheachaidhean le ìrean DA extracellular àrd a ’mìneachadh buaidh mhòr D2R air atharrachaidhean a tha air an adhbhrachadh le drogaichean mì-ghnàthachaidh agus gu sònraichte le cocaine tro bhacadh an neach-còmhdhail DA ( DAT). Mar sin, ann an suidheachaidhean àbhaisteach is e autoreceptors D2R, a tha a ’cur casg air losgadh agus leigeil às DA, an aon fhactar a tha air fhàgail a tha comasach air cuir an aghaidh buaidh cocaine.

Gu cudromach, chan eil ablation roghnach den isoform D2L ann an D2L - / - luchainn, a tha fhathast a ’cur an cèill gabhadairean D2S, a’ toirt droch bhuaidh air gnìomhan autoreceptor D2R-mediated, a ’toirt taic do dhreuchd presynaptic sònraichte den isoform D2S ann an vivo [8].

Mar sin, dh ’fhaodadh dì-riaghladh gnìomh autoreceptor D2R, air a mheadhanachadh le D2S, pàirt chudromach a ghabhail ann am pathophysiology de ana-cleachdadh dhrugaichean a bharrachd air a bhith a’ meadhanachadh so-leòntachd do dhrogaichean. Tha an beachd-bharail seo a ’faighinn taic neo-dhìreach bho bhith a’ coimhead ann am beathaichean a tha ann an cunnart bho ana-cleachdadh dhrogaichean. Tha na beathaichean sin air an comharrachadh le sgaoileadh nas fheàrr de DA mar fhreagairt air drogaichean addictive [30] a bharrachd air le àireamh nas ìsle de làraichean ceangail D2R [31] agus casg nas ìsle de ghnìomhachd sgaoilidh DA mar thoradh air cugallachd autoreceptor somatodendritic lùghdaichte [32].

Cuideachd, chaidh aithris gu bheil gnìomhachadh D2Rs a ’riaghladh malairt DAT chun an membran plasma, tro bhith a’ gnìomhachadh slighe MAPK [33], agus gu bheil D2Rs ag eadar-obrachadh gu corporra le DAT ag atharrachadh a ghnìomhachd [34]. Mar sin, bidh D2Rs, agus glè choltach an isoform D2S, a bharrachd air synthesis DA a riaghladh, a ’gabhail pàirt gu làidir ann an smachd air a leigeil ma sgaoil le diofar uidheaman am measg an eadar-obrachadh le DAT gu cinnteach gu math cudromach.

Tha buaidh brosnachail motair cocaine air a mhilleadh le dìth D2S

Air a dhroch chleachdadh le daoine, bidh cocaine a ’faighinn a bhuaidh psychomotor agus ceallach le bhith a’ cur bacadh air gnìomhachd DAT air neurons dopaminergic [35]. Bidh antagonists glutamate agus dopaminergic a ’cur às do ghnìomhachadh tar-sgrìobhaidh de ghinean tràth sa bhad (IEGs) air an adhbhrachadh le cocaine [36,37]. A thaobh seo, tha gnìomhachadh D1Rs na riatanas iomlan airson a bhith a ’toirt a-steach freagairt ceallach agus giùlan cocaine, mar a chithear le sgrùdaidhean a chaidh a dhèanamh ann an D1R - / - lucha [38]. Tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid, a ’cleachdadh luchagan transgenic anns a bheil ceallan D1R agus D2R anns a bheil ceallan air am faicinn le bhith a’ cur an cèill pròtainean flùraiseach, air tuilleadh ath-mhìneachadh agus taic a thoirt do na co-dhùnaidhean sin le bhith a ’sealltainn gu bheil an fhreagairt cheallach gruamach do chocaine mar as trice a’ dol an sàs ann an D1R-, ach chan eil D2R-expressing [ 39].

Anns an t-suidheachadh seo bhiodh dùil gum bu chòir abachadh ginteil D2Rs, ma tha dad ann, leudachadh a dhèanamh air buaidhean cocaine ann an vivo, mar thoradh air an dreuchd bacaidh D2R a tha an urra ri DXNUMXR a chaidh aithris air comharran DA. Ach, chan e seo na chaidh a choimhead.

Tha buaidh cocaine air D2R - / - luchainn a-nis air a mheasadh às deidh làimhseachadh gruamach agus cronach a bharrachd air ann an sgrùdaidhean fèin-rianachd leis na toraidhean gu bheil luchagan D2R - / - air droch bhuaidh a thoirt air an druga. Gu cudromach, chan eil seo ag èirigh bho chomharradh easbhaidheach D1R-meadhanaichte leis gu bheil freagairtean cealla is giùlain D2R - / - luchagan gu brosnachadh dìreach D1Rs an làthair [40,41]. A rèir soidhneadh D1R-meadhanaichte neo-sheasmhach ann an D2R - / - luchagan, gnìomhachadh an IEG c-fos le agonists sònraichte D1R aig dùmhlachdan de ligandan D1R a tha neo-èifeachdach gus an gine a bhrosnachadh ann an luchagan WT, chaidh an gine seo a chuir an gnìomh. ann an striatum D2R - / - lucha [40].

A dh ’aindeoin sin, tha brosnachadh gnìomhachd motair le cocaine air a lughdachadh gu mòr ann an D2R - / - luchagan a thaobh smachdan WT agus chan eil e a’ meudachadh ann an dòigh a tha an urra ri dòsan [40,42]. Gu h-iongantach, tha rianachd cocaine ann an D2R - / - luchainn a ’fàiligeadh c-fos (Fig.2). Tha seo a ’leantainn gu beachd-bharail mura h-eil D2Rs ann an cuairteachadh bacaidh, mar as trice fo smachd D2R, a’ tighinn am bàrr a ’leantainn gu aithris a chaidh a thoirt air inntrigeadh c-fos ann an MSNn. Tha GABA agus acetylcholine a ’riochdachadh tagraichean math anns a’ cho-theacsa seo far am faodadh call smachd D2R-meadhanaichte air an leigeil ma sgaoil leantainn gu thar-shruth de aon no an dà neurotransmitters [25] air MSN a ’cur bacadh air inntrigeadh c-fos (Fig.2). Air an làimh eile, tha call D2Rs a ’cur bacadh air cruthachadh toinnte macromolecular eadar an D2R agus pròtanan eile, a bhios mar as trice a’ cumail smachd air freagairteachd cealla is giùlain do chocaine [43].

Figear 2

Buaidhean ceallaichte cocaine air neurons striatal.

A ’duaiseachadh agus a’ daingneachadh thogalaichean dhrogaichean addictive às aonais D2Rs

Tha na feartan buannachdail de chocaine ann an D2R - / - luchagan, mar a chaidh a mheasadh a rèir roghainn àite cumhaichte (CPP), air an lughdachadh [40]. Ach, sheall sgrùdaidhean fèin-rianachd gu bheil D2R - / - luchainn fèin-rianachd barrachd cocaine na luchagan WT [44]. Chan urrainnear tabhartas neuromodulators eile (ie noradrenalin, serotonin) [45] ann an cur an cèill CPP agus fèin-rianachd gu cocaine ann an D2R - / - a bhith air an dùnadh a-mach agus tha e a ’feitheamh ri tuilleadh sgrùdaidhean. Tha a ’phuing seo gu sònraichte buntainneach a rèir na tha de dhàta a’ sealltainn nach eil na buaidhean buannachdail aig grunn dhrogaichean eile de dhroch dhìol ann an D2R - / - luchagan. Gu sònraichte, chan eil D2R - / - mutants a ’freagairt air feartan buannachdail agus ath-neartachaidh morphine [46 - 48] agus deoch làidir [49,50]. Mar sin a ’nochdadh gu bheil feum air soidhneadh D2R-meadhanaichte neo-mhearachdach gus buaidhean buannachdail agus ath-neartachaidh a’ mhòr-chuid de dhrogaichean fhaighinn.

Gu cudromach, tha luchagan D2L - / - luchainn, a tha fhathast a ’cur an cèill D2S agus a’ cumail suas gnìomhan autoreceptor D2R-mediated [8,9,27], le freagairtean locomotor agus buannachdail do chocaine coltach ris an fheadhainn aig beathaichean WT [40]. Mar sin a ’ciallachadh gu bheil àite cumanta aig D2S ann am freagairt giùlain is ceallach do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh.

Tha seo a ’moladh gum faodadh buaidhean presynaptic D2R-meadhanaichte a bhith ag obair chan ann a-mhàin air leigeil ma sgaoil DA, ach cuideachd air GABA [25,51,52], glutamate [20] agus acetylcholine [22] ann a bhith a’ freagairt dhrogaichean mì-ghnàthachaidh.

Mu dheireadh, tha com-pàirt sònraichte D2S agus D2L fa leth ann an gnìomhan ro- agus postynaptic a ’fàgail a’ cheist mu àite an isoform eile anns gach àite, seach gu bheil an dà isoform air an cur an cèill ann an D2R a ’cur an cèill neurons. Is e aon bheachd-bheachd dùbhlanach gur dòcha nach bi malairt an dà isoform chun an membran air a riaghladh gu cothromach [53]. Bu chòir do leasachadh teicneòlas na luchaige agus gineadh mhodalan agus innealan ùra bheathaichean cuideachadh le bhith a ’soilleireachadh a’ phuing seo.

Co-dhùnaidhean

Tha toraidhean a fhuaireadh bhon sgrùdadh air D2R mutants air fianais a thoirt seachad mu chom-pàirteachadh eadar-dhealaichte D2L agus D2S ann an comharran D2R-meadhanaichte air am fuadach le drogaichean mì-ghnàthachaidh agus agonists dìreach. Tha neo-làthaireachd de chomharran D2L-meadhanaichte a ’cur bacadh air riaghladh slighean PKA agus AKT le D2Rs, ach chan eil e a’ toirt buaidh air freagairt motair agus buannachdail do chocaine. Air an làimh eile, tha coltas gu bheil soidhneadh D2S-meadhanaichte mar riatanas iomlan airson buaidhean motair agus buannachdail cocaine agus glè choltach ri drogaichean eile. Tha feum air mion-sgrùdaidhean agus modailean san àm ri teachd gus faighinn a-mach dè am pàirt presynaptic a tha an sàs anns na freagairtean sin, ge bith a bheil sin an làthair air dopaminergic no air neurons postynaptic.

Buidheachas

Fhuair obair ann an obair-lann E Borrelli co-cheangailte ris an ath-bhreithneachadh seo taic bho mhaoin bho NIDA (DA024689) agus Coimhearsnachd Eòrpach (EC LSHM-CT-2004-005166).

iomraidhean

1. RA glic. Fo-stratan forebrain de dhuais agus de bhrosnachadh. J Comp Neurol. 2005; 493: 115 - 121. [Artaigil saor bho PMC] [PubMed]

2. Di Chiara G, Bassareo V. Siostam duais agus cuir-ris: dè a bhios agus nach dèan dopamine. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]

3. Koob GF. Neurobiology of addiction: sealladh neuroadaptational buntainneach airson breithneachadh. Tràilleachd. 2006; 101 Suppl 1: 23 - 30. [PubMed]

4. Tan S, Hermann B, Borrelli E. mutants luch dopaminergic: a ’sgrùdadh dreuchdan nan diofar subtypes gabhadair dopamine agus an neach-còmhdhail dopamine. Int Rev Neurobiol. 2003; 54: 145 - 197. [PubMed]

5. Baik JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, Le Meur M, Borrelli E. Milleadh locomotor coltach ri Parkinsonian ann an luchagan le dìth gabhadairean dopamine D2. Nàdar. 1995; 377: 424 - 428. [PubMed]

6. Kelly MA, RM, Asa SL, Zhang G, Saez C, Bunzow JR, Allen RG, Hnasko R, Ben-Jonathan N, Grandy DK, Low MJ. Hyperplasia lactotroph pituitary agus hyperprolactinemia cronach ann an luchagan gabhadain dopamine D2. Neuron. 1997; 19: 103 - 113. [PubMed]

7. Jung MY, Skryabin BV, Arai M, Abbondanzo S, Fu D, Brosius J, Robakis NK, Polites HG, Pintar JE, Schmauss C. Potentiation de phenotype motair mutant D2 ann an luchagan le dìth dopamine D2 agus D3. Neo-eòlas. 1999; 91: 911 - 924. [PubMed]

8. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Dreuchdan sònraichte an dà isoform de gabhadairean dopamine D2. Nàdar. 2000; 408: 199 - 203. [PubMed]

9. Wang Y, Xu R, Sasaoka T, Tonegawa S, Kung BP, Sankoorikal EB. Bidh luchagan fada gabhadain-easbhuidh Dopamine D2 a ’taisbeanadh atharrachaidhean ann an gnìomhan a tha an urra ri striatum. J Neurosci. 2000; 20: 8305 - 8314. [PubMed]

10. Bozzi Y, Borrelli E. Dopamine ann an neurotoxicity agus neuroprotection: dè a tha aig gabhadairean D2 ris? A ’gluasad Neurosci. 2006; 29: 167 - 174. [PubMed]

11. Nishi A, Snyder GL, Greengard P. Riaghladh dà-stiùiridh de phosphorylation DARPP-32 le dopamine. J Neurosci. 1997; 17: 8147 - 8155. [PubMed]

12. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Riaghladh seòrsa cealla sònraichte de phosphorylation DARPP-32 le drogaichean psychostimulant agus antipsychotic. Nat Neurosci. 2008; 11: 932 - 939. [Artaigil saor bho PMC] [PubMed]

13. Fienberg AA, Hiroi N, Mermelstein PG, Òran W, Snyder GL, Nishi A, Cheramy A, O'Callaghan JP, Miller DB, Cole DG, et al. DARPP-32: riaghladair èifeachdas neurotransmission dopaminergic. Saidheans. 1998; 281: 838–842. [PubMed]

14. Herve D, Le Moine C, Corvol JC, Belluscio L, Ledent C, Fienberg AA, Jaber M, Studler JM, Girault JA. Tha ìrean Galpha (olf) air an riaghladh le cleachdadh gabhadain agus smachd dopamine agus gnìomh adenosine anns an striatum. J Neurosci. 2001; 21: 4390 - 4399. [PubMed]

15. Lindgren N, Usiello A, Goiny M, Haycock J, Erbs E, Greengard P, Hokfelt T, Borrelli E, Fisone G. Dreuchdan sònraichte dopamine D2L agus D2S gabhadan isoform ann an riaghladh fosphorylation pròtain aig làraichean presynaptic agus postynaptic. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100: 4305 - 4309. [Artaigil saor bho PMC] [PubMed]

16. Senogles SE. Tha an isoforms gabhadair dopamine D2 dopamine a ’comharrachadh tro phròtainean Gi alpha sònraichte gus casg a chuir air adenylyl cyclase. Sgrùdadh le pròtanan mutant Gi alpha air a stiùireadh le làraich. J Biol Chem. 1994; 269: 23120 - 23127. [PubMed]

17. Guiramand J, Montmayeur JP, Ceraline J, Bhatia M, Borrelli E. Bidh splicing eile den gabhadair dopamine D2 a ’stiùireadh sònrachas coupling gu G-proteins. J Biol Chem. 1995; 270: 7354 - 7358. [PubMed]

18. Beaulieu JM, Sotnikova TD, Marion S, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Caron MG An Akt / beta-arrestin 2 / PP2A a ’comharrachadh iom-fhillte meadhain neurotransmission dopaminergic agus giùlan. Cell. 2005; 122: 261 - 273. [PubMed] Tha an artaigil seo a ’comharrachadh slighe tar-chuir dopamine neo-eisimeileach nobhail G-protein a’ riaghladh gnìomhachd AKT agus air a mheadhanachadh le gabhadairean coltach ri D2. Tha comharran gu slighe AKT air an toirt air adhart le bhith a ’cruthachadh iom-fhillte macromolecular anns a bheil AKT, β-arrestin2 agus am pròtain phosphatase PP2A. Is e seo a ’chiad sgrùdadh a tha a’ sealltainn ceangal eadar dopamine agus comharran meadhain AKT.

19. Beaulieu JM, Tirotta E, Sotnikova TD, Masri B, Salahpour A, Gainetdinov RR, Borrelli E, Caron MG Riaghladh de chomharran Akt le gabhadairean dopamine D2 agus D3 ann an vivo. J Neurosci. 2007; 27: 881 - 885. [PubMed] A ’cleachdadh mutants gabhadair dopamine tha na h-ùghdaran sin a’ comharrachadh D2Rs mar phrìomh chleasaichean ann an riaghladh slighe AKT.

20. Bidh Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D neurotransmission dopamine heterosynaptic a ’taghadh seataichean de chrìochnaidhean corticostriatal. Neuron. 2004; 42: 653 - 663. [PubMed] A ’cleachdadh modhan optigeach, electrochemical agus electrophysiologic, tha na h-ùghdaran sin a’ dearbhadh gu bheil dopamine tro inneal presynaptic D2R-meadhanaichte a ’riaghladh sgaoileadh glutamate bho ionadan corticostriatal. Thathas a ’moladh an dòigh-obrach seo a bhith mar shìoltachan gus lughdachadh fuaim a thig bho chrìochan nach eil cho gnìomhach.

21. Delle Donne KT, Sesack SR, Pickel VM. Àiteachadh immunocytochemical bun-structarail den gabhadair dopamine D2 taobh a-staigh neurons GABAergic den rat striatum. Brain Res. 1997; 746: 239 - 255. [PubMed]

22. Wang Z, Kai L, Latha M, Ronesi J, Yin HH, Ding J, Tkatch T, Lovinger DM, Surmeier DJ. Tha smachd dopaminergic air trom-inntinn synaptic corticostriatal ann an neurons spìosrach meadhanach air a mheadhanachadh le interneurons cholinergic. Neuron. 2006; 50: 443 - 452. [PubMed]

23. Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 agus D2 dopamine-receptor modaladh de chomharran glutamatergic striatal ann an neurons spìosrach meadhanach striatal. A ’gluasad Neurosci. 2007; 30: 228 - 235. [PubMed]

24. Centonze D, Gubellini P, Usiello A, Rossi S, Tscherter A, Bracci E, Erbs E, Tognazzi N, Bernardi G, Pisani A, et al. Tabhartas eadar-dhealaichte de gabhadairean dopamine D2S agus D2L ann am modaladh tar-chuir glutamate agus GABA anns an striatum. Neo-eòlas. 2004; 129: 157 - 166. [PubMed]

25. Bidh Centonze D, Picconi B, Baunez C, Borrelli E, Pisani A, Bernardi G, Calabresi P. Bidh cocaine agus amphetamine a ’leigeil sìos tar-chuir synaptic GABAergic striatal tro gabhadairean dopamine D2. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 164 - 175. [PubMed]

26. Dickinson SD, Sabeti J, Larson GA, Giardina K, Rubinstein M, Kelly MA, Grandy DK, Low MJ, Gerhardt GA, Zahniser NR. Lùghdaich taisbeanadh luchainn gabhadain Dopamine D2 gnìomh còmhdhail dopamine ach cha do dh'atharraich atharrachaidhean ann an sgaoileadh dopamine ann an striatum dorsal. J Neurochem. 1999; 72: 148 - 156. [PubMed]

27. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Atharrachaidhean ann an dopamine extracellular air a bhrosnachadh le morphine agus cocaine: smachd deatamach le gabhadairean D2. J Neurosci. 2002; 22: 3293 - 3301. [PubMed]

28. Benoit-Marand M, Borrelli E, Gonon F. Toirmeasg air dopamine a leigeil ma sgaoil tro gabhadairean presynaptic D2: cùrsa ùine agus feartan gnìomh ann an vivo. J Neurosci. 2001; 21: 9134 - 9141. [PubMed]

29. Schmitz Y, Schmauss C, Sulzer D. Sgaoileadh dopamine atharraichte agus cineatachd gabhail ann an luchagan le dìth gabhadairean D2. J Neurosci. 2002; 22: 8002 - 8009. [PubMed]

30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Àrdachadh nas àirde agus nas fhaide air adhbhrachadh le cuideam ann an dùmhlachdan dopamine ann an nucleus accumbens de bheathaichean a tha buailteach do fèin-rianachd amphetamine. Sgrùdadh microdialysis. Brain Res. 1993; 602: 169 - 174. [PubMed]

31. Hooks MS, Jones GH, Juncos JL, Neill DB, Ceartas JB. Eadar-dhealachaidhean fa leth ann an giùlan clàr-ama agus cumhaichte. Giùlan Brain Res. 1994; 60: 199 - 209. [PubMed]

32. Marinelli M, FJ geal. Tha so-leòntachd nas fheàrr air fèin-rianachd cocaine co-cheangailte ri gnìomhachd brosnachaidh àrdaichte de neurons dopamine midbrain. J. Neurosci. 2000; 20: 8876 - 8885. [PubMed]

33. Bolan EA, Kivell B, Jaligam V, Oz M, Jayanthi LD, Han Y, Sen N, Urizar E, Gomes I, Devi LA, et al. Bidh gabhadairean D2 a ’riaghladh gnìomh còmhdhail dopamine tro inneal kinases comharraichte 1 agus 2-eisimeil agus fosphoinositide 3 kinase-eisimeileach. Mol Pharmacol. 2007; 71: 1222 - 1232. [PubMed]

34. Lee FJ, Pei L, Moszczynska A, Vukusic B, Fletcher PJ, sgìreachadh uachdar cealla còmhdhail Liu F Dopamine air a chomasachadh le eadar-obrachadh dìreach leis an gabhadair dopamine D2. Embo J. 2007; 26: 2127 - 2136. [PubMed] Tha an artaigil seo ag aithris airson a ’chiad uair ceangal eadar D2Rs agus DAT, a bhios ag atharrachadh gnìomhachd DAT agus dùmhlachd dopamine aig an synapse.

35. Gainetdinov RR, Caron MG. Luchd-còmhdhail monoamine: bho ghinean gu giùlan. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003; 43: 261 - 284. [PubMed]

36. Konradi C. A ’bhunait mholacileach de eadar-obrachadh dopamine agus glutamate anns an striatum. Adv Pharmacol. 1998; 42: 729 - 733. [PubMed]

37. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, et al. Tha riaghladh casg pròtain phosphatase a ’toirt cothrom do chomharran dopamine agus glutamate convergent ERK a ghnìomhachadh anns an striatum. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491 - 496. [Artaigil saor bho PMC] [PubMed]

38. Xu M, Hu XT, Cooper DC, Moratalla R, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. A ’cur às do trom-inntinn air a bhrosnachadh le cocaine agus buaidhean neurophysiologic dopamine-mediated ann an luchagan mutant receptor dopamine D1. Cell. 1994; 79: 945 - 955. [PubMed]

39. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA A ’dol an aghaidh phàtranan de ghnìomhachadh chomharran ann an dopamine D1 agus D2 gabhadair-a’ cur an cèill neurons striatal mar fhreagairt air cocaine agus haloperidol. J Neurosci. 2008; 28: 5671 - 5685. [PubMed] A ’cleachdadh luchainn a chaidh a chruthachadh às ùr a’ cur an cèill pròtainean flùraiseach fo smachd an luchd-adhartachaidh dopamine D1R no D2R, bidh na h-ùghdaran sin a ’dèanamh sgrùdadh eireachdail air an fhreagairt mholacileach gu cocaine agus haloperidol in vivo. Tha na co-dhùnaidhean a ’sealltainn gu bheil cocaine àrd a’ gnìomhachadh D1R sa mhòr-chuid a ’cur an cèill MSNn a’ sparradh D2R a ’cur an cèill ceallan.

40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E Tha neo-làthaireachd gabhadairean dopamine D2 a ’nochdadh smachd bacaidh air na cuairtean eanchainn air an cuir an gnìomh le cocaine. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6840 - 6845. [PubMed] A ’cleachdadh D2R - / - agus D2L - / - luchainn, tha na h-ùghdaran sin a’ sealltainn gu bheil na freagairtean motair is ceallach gu cocaine air am milleadh gu mòr às aonais an dà isoform den D2R. Tha na toraidhean ris nach robh dùil a ’sealltainn gu bheil soidhneadh D2R-meadhanaichte a’ toirt buaidh bacaidh air fhathast a bhith a ’dearbhadh cuairtean eanchainn. Gu cudromach, tha làthaireachd dìreach D2S, mar ann an D2L - / - luchagan, comasach air freagairt àbhaisteach a thoirt air ais glè choltach tro ghnìomhan presynaptic glèidhte.

41. Kelly MA, Rubinstein M, Phillips TJ, Lessov CN, Burkhart-Kasch S, Zhang G, Bunzow JR, Fang Y, Gerhardt GA, Grandy DK, et al. Tha gnìomhachd locomotor ann an luchagan gabhadair-dìth D2 dopamine air a dhearbhadh le dosage gine, cùl-raon ginteil, agus atharrachaidhean leasachaidh. J Neurosci. 1998; 18: 3470 - 3479. [PubMed]

42. Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Katz JL. Gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine agus leth-bhreith cocaine ann an luchagan mutant receptor dopamine D2. Psychopharmacology (Berl) 2002; 163: 54 - 61. [PubMed]

43. Liu XY, Chu XP, Mao LM, Wang M, Lan HX, Li MH, Zhang GC, Parelkar NK, Fibuch EE, Haines M, et al. Mion-atharrachadh eadar-obrachadh D2R-NR2B mar fhreagairt air cocaine. Neuron. 2006; 52: 897 - 909. [PubMed]

44. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J, Vallone D, Saiardi A, Borrelli E. Dleastanas gabhadairean coltach ri dopamine D2 ann am fèin-rianachd cocaine: sgrùdaidhean le luchagan mutant receptor D2 agus gabhadair D2 nobhail antagonists. J Neurosci. 2002; 22: 2977 - 2988. [PubMed]

45. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG. Fèin-rianachd cocaine ann an luchagan bualadh dopamine-transporter. Nat Neurosci. 1998; 1: 132 - 137. [PubMed]

46. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Às-làthaireachd buaidhean buannachdail codlaid ann an luchagan le dìth gabhadairean dopamine D2. Nàdar. 1997; 388: 586 - 589. [PubMed]

47. Elmer GI, Pieper JO, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Teip morphine intravenous a bhith na inneal-neartachaidh ionnsramaid èifeachdach ann an luchagan cnagadh gabhadair dopamine D2. J Neurosci. 2002; 22: RC224. [PubMed]

48. Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Spreagadh eanchainn agus easbhaidhean duais morphine ann an luchagan gabhadain dopamine D2. Psychopharmacology (Berl) 2005; 182: 33 - 44. [PubMed]

49. Phillips TJ, Brown KJ, Burkhart-Kasch S, CD Wenger, Kelly MA, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ. Tha roghainn deoch làidir agus cugallachd air a lùghdachadh gu mòr ann an luchagan le dìth gabhadairean dopamine D2. Nat Neurosci. 1998; 1: 610 - 615. [PubMed]

50. Risinger FO, Freeman PA, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK. Dìth fèin-rianachd ethanol obrachail ann an luchagan bualadh gabhadair dopamine D2. Psychopharmacology (Berl) 2000; 152: 343 - 350. [PubMed]

51. Cepeda C, Hurst RS, Altemus KL, Flores-Hernandez J, Calvert CR, Jokel ES, Grandy DK, Low MJ, Rubinstein M, Ariano MA, et al. Tar-chuir glutamatergic furasta ann an striatum de luchainn gabhadair dopamine D2 dopamine. J Neurophysiol. 2001; 85: 659 - 670. [PubMed]

52. Chesselet MF, Plotkin JL, Wu N, Levine MS. Leasachadh interneurons GABAergic spiking luath. Prog Brain Res. 2007; 160: 261 - 272. [PubMed]

53. Tirotta E, Fontaine V, Picetti R, Lombardi M, Samad TA, Oulad-Abdelghani M, Edwards R, Borrelli E. Bidh comharran le dopamine a ’riaghladh gabhadan D2 a’ malairt aig an membran. Cearcall cealla. 2008; 7: 2241 - 2248. [PubMed]