Bidh àrdachadh impulsigs a 'toirt air ais an gluasad eadar-ghluasad gu Dorsolateral Striatal Dopamine airson lorg cocain (2014)

Biological Psychiatry Leabhar 76, Iris 1, Duilleagan 15–22, 1 Iuchar 2014

Fhuair: Cèitean 21, 2013; Fhuair sinn ann an cruth ath-sgrùdaichte: Sultain 18, 2013; Glacadh: Sultain 18, 2013; Air fhoillseachadh air-loidhne: Dàmhair 23, 2013
 
 

Cùl-fhiosrachadh

Tha leasachadh air cleachdaidhean maladaptive a ’sireadh dhrogaichean a’ tachairt an co-bhonn ri gluasad striatal ventral-to-dorsal ann an smachd dopaminergic air giùlan. Ged a tha na cleachdaidhean sin a ’leasachadh gu furasta mar a bhios cleachdadh dhrogaichean a’ leantainn, tha impulsivity àrd a ’ro-innse call smachd air a bhith a’ sireadh agus a ’gabhail dhrogaichean. Ach, co dhiubh a tha neo-ghnìomhachd a ’comasachadh eadar-ghluasad gu cleachdaidhean sireadh cocaine dopamine dorsolateral striatum (DLS) no a bheil neo-ghnìomhachd agus gluasadan intrastriatal a tha air an adhbhrachadh le cocaine neo-aithnichte.

Dòighean-obrach

Chaidh radain àrd agus ìosal-impulsive a chaidh a chomharrachadh anns a ’ghnìomh ùine freagairt sreathach còig-roghainn a thrèanadh gus fèin-rianachd cocaine (.25 mg / infusion) le infusions a’ tachairt an làthair brosnachaidh le solas cue. Chaidh tar-chuir dopamine a bhacadh anns an DLS às deidh trì ìrean de thrèanadh: tràth, eadar-ghluasad, agus fadalach, le in-ghabhail dà-thaobhach intracranial de α-flupenthixol (0, 5, 10, no 15 μg / taobh) rè sireadh cocaine 15-min seiseanan deuchainn anns an deach gach freagairt a dhaingneachadh le taisbeanadh brosnachaidh co-cheangailte ri cocaine.

toraidhean

Ann an deuchainnean ìre thràth, cha tug aon bhuidheann buaidh air bacadh gabhadair dopamine DLS. Ann an deuchainnean ìre eadar-ghluasaid, sheall radain ìosal-impulsive lùghdachadh mòr ann an dòsan a bha a ’sireadh cocaine, ach ged nach robh buaidh fhathast aig radain α-flupenthixol air radain àrd-bhrùideil. Anns an deuchainn mu dheireadh, a bha a ’sireadh ìre anmoch, sheall an dà bhuidheann cugallachd a bha an urra ri dòsan ri bacadh gabhadain dopamine.

Co-dhùnaidhean

Tha na toraidhean a ’sealltainn gu bheil impulsivity àrd co-cheangailte ri eadar-ghluasad dàil gu smachd DLS-dopamine-eisimeil air a bhith a’ sireadh cocaine. Tha seo a ’moladh, ma tha impulsivity a’ toirt barrachd claonadh gu tràilleachd, chan ann dìreach tro leasachadh nas luaithe de chleachdaidhean ach an àite sin tro bhith ag eadar-obrachadh phròiseasan corticostriatal agus striato-striatal a thig gu bhith a ’leantainn cleachdaidhean maladaptive a tha a’ sireadh dhrogaichean.

Tha barrachd fianais a ’nochdadh gu bheil tràilleachd mar thoradh air co-ghluasad de dhiofar atharrachaidhean neurobiologic ann an cuspairean so-leònte, agus aig a’ cheann thall lean sin gu call smachd air a bhith a ’sireadh dhrogaichean maladaptive (1, 2, 3). Tha a bhith a ’nochdadh dhrogaichean addictive, leithid cocaine, chan e a-mhàin a’ toirt buaidh air pròiseasan gnìomh, a ’leantainn gu easbhaidhean smachd impulse agus sùbailteachd giùlain (4), ach bidh e cuideachd a ’toirt cothrom do leasachadh cleachdaidhean sireadh dhrogaichean (3, 5, 6), mar sin a ’toirt seachad gnìomhan ionnsramaid a tha an aghaidh na buaidhean sa bhad agus an cudrom brosnachail (6, 7). Bidh drogaichean addictive a ’brosnachadh atharrachaidhean taobh a-staigh cuairteachadh corticostriatal, a’ toirt a-steach lughdachaidhean ann an gnìomhachd metabolach agus gabhadairean dopamine D2, a tha air an cuingealachadh an toiseach ri raointean limbic ventral an striatum agus cortex prefrontal ach aig a ’cheann thall a’ toirt a-steach raointean nas dorsolateral, associative and cognitive, de na structaran sin (8, 9, 10). Tha an gluasad adhartach seo bho lìonraidhean corticostriatal limbic gu cognitive a ’tachairt thairis air cùrsa tràilleachd (11) a ’tachairt còmhla ri eadar-ghluasad bhon niuclas accumbens chun an striatum dorsolateral (DLS) ann an àite smachd air a bhith a’ sireadh agus a ’gabhail dhrogaichean (12) agus an neo-chothromachadh co-cheangailte ann an ceangal gnìomh fronto-striatal agus striato-striatal (13) air a thaisbeanadh le daoine a bha ann an-dràsta agus an-dràsta.

Tha sgrùdaidhean ann am beathaichean air sealltainn cuideachd gu bheil an gluasad seo gu DLS a ’gluasad anns an smachd air a bhith a’ sireadh dhrogaichean (14, 15) chan eil e co-cheangailte a-mhàin ri leasachadh freagairt àbhaisteach airson an druga mar a chaidh a mheasadh le modhan luachaidh (3, 6) ach tha e cuideachd a ’nochdadh mar a tha cocaine èiginneach a’ sireadh (16). An dàrna fear, feart sònraichte de chur-ris (17), air a ro-innse leis an tarraing giùlain de àrd-chasg (18), a tha co-cheangailte ri ruigsinneachd gabhadair dopamine D2 / 3 ìosal anns an striatum ventral (19). Tha seo air leantainn gu beachd-bharail a tha a ’nochdadh gu bheil impulsivity agus cleachdaidhean, leis na fo-stratan dopaminergic striatal aca, ag eadar-obrachadh rè leasachadh tràilleachd cocaine, ach chan eil fios air bunait neurobiologic an eadar-obrachaidh seo. Modalan ionnsachaidh neurocomputational stèidhichte air teòiridh, modalan cleasaiche-càineadh de ghnìomh ganglia basal (20) a ’moladh gu bheil impulsivity àrd agus na gabhadan dopamine D2 ìosal co-cheangailte ris anns an striatum ventral a’ comasachadh gluasad gu smachd DLS air fèin-rianachd dhrogaichean. Ach, tha sinn fhèin agus feadhainn eile air a ràdh gum faodadh drogaichean èiginneach a tha a ’sireadh tràilleachd tighinn an àite sin bho smachd bacaidh lag air cleachdadh brosnachaidh maladaptive a tha stèidhichte gu neo-eisimeileach (fo bhuaidh dhrogaichean) (4, 21).

Mar sin rinn sinn sgrùdadh dìreach a bheil impulsivity àrd ag eadar-obrachadh le bhith a ’fastadh smachd DLS a tha an urra ri dopamine air giùlan a tha a’ sireadh cocaine thar ùine leudaichte de fèin-rianachd cocaine. Gus seo a dhèanamh, rinn sinn sgrùdadh air buaidhean in-ghabhail dà-thaobhach den antagonist gabhadair dopamine α-flupenthixol a-steach don DLS de radain a chaidh an comharrachadh mar àrd (HI) agus ìseal impulsive (LI) anns a ’ghnìomh ùine freagairt sreathach roghainn 5 (5-CSRTT ), air giùlan sireadh cocaine fo smachd cue aig ìrean trèanaidh tràth, eadar-amail agus fadalach fo chlàr ath-neartachaidh dara-òrdugh airson cocaine (22). Fo na cumhaichean seo tha sinn air sealltainn roimhe gu bheil sireadh cocaine a ’fàs an urra ri sgaoileadh dopamine san DLS (14, 18, 23), agus tha fastadh gnìomh den uidheamachd dopaminergic seo na chomharradh neurobiologic de bhith a ’nochdadh cleachdaidhean sireadh dhrogaichean (3, 6).

Modhan agus Stuthan

Cuspairean

Chaidh ceathrad radan fireann Lister Hooded (Charles River Laboratories, Kent, An Rìoghachd Aonaichte) le cuideam timcheall air 300 g nuair a ràinig iad, a chumail mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (23). Chaidh deuchainnean a dhèanamh a rèir Achd Ainmhidhean 1986 na Rìoghachd Aonaichte (Modhan Saidheansail).

5-CSRTT

Uidheam agus Modh-obrach. Chaidh an uidheamachd 5-CSRTT a mhìneachadh gu mionaideach ann an àiteachan eile (24, 25) (Supplement 1). Bha an dòigh trèanaidh co-ionann ris an dòigh a chaidh a mhìneachadh roimhe (18). Thòisich gach seisean trèanaidh le soillseachadh an t-seòmair obrachaidh le solas taighe agus lìbhrigeadh peilear bìdh san iris. Le bhith a ’putadh fosgladh pannal na h-iris agus a’ tional na cruinne seo thòisich a ’chiad deuchainn. Às deidh ùine eadar-roinneil stèidhichte (ITI), chaidh solas aig cùl aon de na fosglaidhean freagairt a shoilleireachadh gu h-aithghearr. Chaidh freagairtean san fhosgladh seo taobh a-staigh ùine cuibhrichte (5 sec) a dhaingneachadh le bhith a ’lìbhrigeadh peilear bìdh san iris (freagairtean ceart). Chaidh freagairtean ann an fosgladh neo-shoillsichte a chlàradh mar fhreagairtean ceàrr agus chaidh am peanasachadh le ùine ùine 5-sec. Chaidh fàiligeadh taobh a-staigh na h-ùine cuibhrichte a chunntadh mar dearmad agus chaidh a pheanasachadh mar an ceudna. Chaidh freagairtean a bharrachd ann an fosgladh sam bith mus deach cruinneachadh bìdh (freagairtean leanmhainneach) a chlàradh ach cha deach am peanasachadh. Chaidh freagairtean a chaidh a dhèanamh ann an fosgladh sam bith mus do thòisich an spreagadh targaid, no freagairtean ro-luath, a pheanasachadh le ùine ùine 5-sec. Thar seiseanan trèanaidh, chaidh an ITI a mheudachadh mean air mhean, agus chaidh an ùine brosnachaidh sìos mean air mhean (25). Bhathar den bheachd gun d ’fhuair cuspairean an obair nuair a bha cruinneas> 75% agus gun deach dearmad a dhèanamh nas lugha na 20% fhad‘ s a bha an ùine brosnachaidh .5 diog le ITI 5-diogan.

Às deidh seachdainean 2 de fhreagairt seasmhach, chaidh radain tro thrì seiseanan dùbhlan 60-min 7-sec ITI (eadar-ama fada eadar-ghnèitheach [LITI]), air an sgaradh le seiseanan bun-loidhne 5-sec ITI (18, 26). Tha na LITIan gu mòr a ’meudachadh freagairt ro-luath, agus mar sin a’ comasachadh eadar-dhealachaidhean eadar-dhealaichte ann an impulsivity a chomharrachadh. Tha an àireamh de fhreagairtean ro-luath rè seiseanan LITI a ’toirt seachad clàr-amais de smachd ìmpidh (18, 19, 24, 25, 26), a tha air a chleachdadh gus radain HI no LI a chomharrachadh. Chaidh cuspairean a rangachadh a rèir an àireamh chuibheasach de fhreagairtean ro-luath rè an dà sheisean LITI mu dheireadh (10, 18). Chaidh an fheadhainn le <20 no> 50 freagairt ro-luath a thaghadh mar radain LI agus HI, fa leth (n = 8 / buidheann) (Figear S1 in Supplement 1).

A bharrachd air an sin, chaidh freagairtean ro-luath, putadh pannal irisean, freagairtean ceart agus ceàrr, deuchainnean air fhàgail às, agus latency cruinneachaidh (milliseconds gus am pellet bìdh a chruinneachadh) cuibheasach thairis air na seiseanan bun-loidhne ro gach aon den dà sheisean LITI mu dheireadh gus coimeas a dhèanamh air coileanadh giùlan bun-loidhne ann an LI agus radain HI

-lann

Chaidh radain an uairsin tro sgrùdaidhean àbhaisteach intravenous agus intrastriatal fo anesthesia coitcheann (Supplement 1). Chaidh cannulae a chuir a-steach gu dà-thaobhach 2 mm os cionn an striatum dorsolateral (anterior / posterior + 1.2, medial / lateral ± 3, dorsal / ventral-3 [15]; Co-chomharran AP agus ML air an tomhas bho bregma, co-chomharran DV bho uachdar a ’chlaigeann, bàr incisor aig −3.3 mm [27]).

drogaichean

Chaidh hydrocloride cocaine (Macfarlan-Smith, Dùn Èideann, An Rìoghachd Aonaichte) a sgaoileadh ann an sterile .9% saline. Chaidh α-Flupenthixol (Sigma Aldrich, Poole, An Rìoghachd Aonaichte) a sgaoileadh ann an uisge le dà uiread. Thathas ag aithris air dòsan dhrogaichean ann an cruth salainn.

Cocaine Self-Administration

Uidheam. Dusan seòmar gnàthachaidh obrachaidh àbhaisteach air am mìneachadh gu mionaideach ann an àiteachan eile (15) air an cleachdadh (Dòighean ann an Supplement 1).

Modh-obrach. Tha loidhne-tìm de mhodhan fèin-rianachd air a shealltainn ann an Figear 1. Goirid, thòisich seiseanan trèanaidh fèin-rianachd cocaine 7 làithean às deidh obair-lannsa. Bha cocaine (.25 mg / infusion; .1 mL / 5 sec) ri fhaighinn fo chlàr ath-neartachaidh 1 (FR1) (daingneachadh leantainneach) anns an tug aon phreas luamhan gnìomhach a-steach agus thòisich e ùine-ama 20-sec . Rè an 20 sec sin, chaidh an solas cue (brosnachadh suidheachadh [CS]) os cionn an luamhan gnìomhach a shoilleireachadh, chaidh solas an taighe a chuir às, agus chaidh an dà luamhan a tharraing air ais. Chaidh a bhith a ’brùthadh air an luamhan neo-ghnìomhach a chlàradh gus clàr-amais de ghnìomhachd coitcheann a thoirt seachad ach cha robh buil prògramaichte ann. Bha a ’char as àirde de in-ghabhail cocaine 30 ri fhaighinn aig an ìre seo. Bha sònrachadh luamhan gnìomhach agus neo-ghnìomhach air a chothromachadh.

Thumbnail image of Figure 1. A ’fosgladh ìomhaigh mhòr

Figear 1

An loidhne-tìm de dheuchainn fèin-rianachd. Chaidh cuspairean fo lannsa catheter intravenous agus lannsaireachd cannulae sa mheadhan seachdain mus do thòisich iad air trèanadh giùlain. Bha còig seiseanan de thrèanadh co-mheas stèidhichte 1 (FR1) air an leantainn le deuchainn togail tràth. Bho Làithean 13 gu 17, chaidh an riatanas freagairt a mheudachadh thar seiseanan gu clàr trèanaidh meadhan-ìre FR10 (FR4: S). Dh'fhuirich radain air a 'chlàr sin airson còig seiseanan mus deach iad a-steach gu deuchainn meadhan-ìre. Chaidh an riatanas freagairt a mheudachadh a-rithist air Làithean 30 agus 31 chun a ’chlàr trèanaidh dàrna òrdugh mu dheireadh, FI15 (FR10: S). Chaidh radain a dhearbhadh a-rithist às deidh seiseanan trèanaidh 15 bho Làithean 32 gu 46 air a ’chlàr mu dheireadh de dhaingneachadh. Thòisich deuchainnean aig ìre anmoch air Latha 37. d, latha; FI, amannan stèidhichte.

Às deidh còig seiseanan trèanaidh fo chlàr ath-neartachaidh FR1, chaidh deuchainn a dhèanamh air na buaidhean dòs-eisimeil air bacadh gabhadain dopamine striatal air sireadh cocaine aig ìre thràth. Chaidh infusions dà-thaobhach de α-flupenthixol a dhèanamh a-steach don DLS. Thòisich na seiseanan deuchainn 15-min seo [FI15 (FR10: S)] atharrachadh ann an suidheachadh tuiteamach leis gun tug a h-uile preas luamhan gnìomhach taisbeanadh CS 1-sec aotrom, agus cha deach cocaine a lìbhrigeadh ach air a ’chiad phreas luamhan às deidh an 15-min eadar-ama (23). Mar sin, chaidh na deuchainnean coileanaidh tràth a dhèanamh roimhe agus mar sin cha robh buaidh aca le cocaine fèin-rianachd air na seiseanan sin, oir chaidh am measadh gu sònraichte airson a bhith a ’sireadh cocaine taobh a-staigh na h-ùine stèidhichte seach co-mheas stèidhichte. Chaidh gach seisean deuchainn a leantainn sa bhad le seisean trèanaidh fèin-rianachd cocaine FR1 (luchd-neartachaidh 30 thairis air uairean 2), agus chaidh seisean trèanaidh a thoirt dha radain eadar làithean deuchainn gus dearbhadh agus cumail suas bun-loidhne seasmhach airson gabhail cocaine.

Às deidh na deuchainnean a bha a ’measadh coileanadh tràth a’ sireadh cocaine, chaidh an riatanas freagairt a mheudachadh thar nan seiseanan trèanaidh làitheil tro na clàran neartachaidh a leanas: FR1; FR3; FR5 (FR2: S); FR10 (FR2: S); an uairsin gu FR10 (FR4: S). Fo gach clàr eadar-mheadhanach dàrna òrdugh, thàinig crìoch air clàr an aonaid (air a thoirt seachad taobh a-staigh bracaidean) taisbeanadh aotrom 1-sec CS; cha deach in-ghabhail cocaine agus an ùine-ama 20-sec a thoirt seachad ach nuair a chuireadh crìoch air a ’chlàr iomlan. Mar sin, airson na measaidhean ìre eadar-ghluasaid, chaidh radain a thrèanadh fo chumhachan a bhrosnaicheas an ceangal eadar freagairt ionnsramaid agus luchd-neartachadh cumhaichte: thachair taisbeanaidhean tuiteamach den CS co-cheangailte ri cocaine às deidh freagairtean 4 (FR4: S); agus chaidh cocaine a lìbhrigeadh nuair a chaidh an seata 10th de cheithir preas luamhan a chrìochnachadh. Dh'fhuirich radain air a 'chlàr-ama seo airson còig seiseanan trèanaidh mus do thòisich iad air na deuchainnean sireadh cocaine aig ìre eadar-ghluasaid. Rè gach seisean deuchainn 15-min le in-ghabhail α-flupenthixol anns an DLS, lean a h-uile ceithir preas luamhan gnìomhach a ’leantainn gu taisbeanadh CS 1-sec aotrom, agus cha deach cocaine a lìbhrigeadh ach air a’ cheathramh preas luamhan às deidh an eadar-ama 15-min [ ie, FI15 (FR4: S)]. Mar sin, chaidh na deuchainnean coileanaidh ìre eadar-ghluasaid a dhèanamh a-rithist roimhe agus cha robh buaidh aig cocaine fèin-rianachd làitheil orra. Chaidh gach seisean deuchainn a leantainn sa bhad le seisean trèanaidh fèin-rianachd cocaine FR10 (FR4: S) (luchd-neartachaidh 30 thairis air uairean 2), agus chaidh seisean trèanaidh a thoirt dha radain eadar làithean deuchainn gus dearbhadh agus cumail suas bun-loidhne seasmhach airson gabhail cocaine. .

Às deidh crìoch a chur air na deuchainnean a ’measadh cocaine a’ sireadh aig ìre a ’ghluasaid, chaidh na riatanasan freagairt a mheudachadh a-rithist tro sheiseanan trèanaidh làitheil thar na clàran neartachaidh a leanas: FR10 (FR6: S); FR10 (FR10: S); agus mu dheireadh gu clàr-ama eadar-ama stèidhichte iomlan (co-mheas stèidhichte) de FI15 (FR10: S) air a chleachdadh ann an sgrùdaidhean roimhe (23, 28). Rè a ’chlàr mu dheireadh FI15 (FR10: S), chaidh freagairt a chumail suas le taisbeanadh tuiteamach den CS co-cheangailte ri cocaine às deidh freagairtean 10 (FR10: S); chaidh cocaine a lìbhrigeadh nuair a chaidh a ’chiad phreas lever 10 a chrìochnachadh às deidh do gach eadar-ama stèidhichte 15-min a thighinn gu crìch. Aig an ìre mu dheireadh seo, bha crìoch air còig in-ghabhail cocaine ri fhaighinn. Chaidh radain a thrèanadh fon chlàr neartachaidh FI15 (FR10: S) seo airson seiseanan 15 mus deach na deuchainnean stèidhichte, no anmoch, a dhèanamh, anns an deach buaidh in-ghabhail α-flupenthixol anns an DLS a mheasadh a-rithist. Tha a ’chiad eadar-ama (FI15) den chlàr dàrna òrdugh a’ toirt ùine anns nach deach cocaine a thoirt seachad, ach tha radain gu gnìomhach a ’sireadh an druga. Chaidh dà radan a thoirt air falbh ro na deuchainnean deireannach, air sgàth catheters lochtach. Fhuair radain co-dhiù aon seisean trèanaidh fo chumhachan FI15 (FR10: S) eadar gach deuchainn infusion α-flupenthixol gus dèanamh cinnteach gu robh ìrean bun-loidhne seasmhach de fhreagairt.

Infusions intrastriatal

Airson na trì ìrean deuchainn, chaidh infusions intrastriatal (.5 μL / taobh) de α-flupenthixol (0, 5, 10, agus 15 μg / infusion ann an òrdugh làimhseachaidh frith-chothromach, Laideann-ceàrnagach) le hypodermic stàilinn 28-thomhas. in-stealladh (Plastics One, Roanoke, Virginia) air ìsleachadh gu na làraich stealladh 2 mm ventral gu deireadh an cannulae treòrachaidh (ie, DV-5 mm). Chaidh in-ghabhail dà-thaobhach a dhèanamh thairis air 90 sec le pumpa syringe (Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts) agus chaidh an leantainn le ùine sgaoilidh 60-sec mus deach in-stealladh a thoirt air falbh agus obturators a chur nan àite. Thòisich seiseanan deuchainn 5 min nas fhaide air adhart.

Eachdraidh-inntinn

Aig deireadh an deuchainn, chaidh histology a dhèanamh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (23) (Supplement 1).

Mion-sgrùdadh staitistigeil

Chaidh freagairtean ro-luath anns an 5-CSRTT a sgrùdadh le mion-sgrùdaidhean 2-way of variant (ANOVAs) le Seisean mar am bàillidh taobh a-staigh cuspair, agus Buidheann (HI no LI) mar am bàillidh eadar-chuspair. Chaidh freagairtean ro-luath an uairsin a cheangal ri ceumannan trèanaidh taghte bhon 5-CSRTT, agus chaidh co-dhàimh cudromach a dhearbhadh le eadar-chuspair t deuchainnean.

Chaidh fastadh com-pàirt dopaminergic DLS ann an sireadh cocaine a dhearbhadh le ANOVA trì-slighe le Ìre (tràth, eadar-ghluasad, agus stèidhichte), dòs (0, 5, 10, agus 15 μg), agus Lever (gnìomhach agus neo-ghnìomhach) mar factaran taobh a-staigh cuspair. Chaidh fastadh eadar-dhealaichte de chom-pàirt dopaminergic DLS ann a bhith a ’sireadh cocaine eadar radain HI agus LI le ANOVA trì-shligheach le eadar-dhealachaidhean dealbhaichte (29) le Seisean (cuideaman air seisean 2 vs seisean 1) agus dòs (cuideaman air dòsan de 10 agus 15 µg / taobh vs. carbad) mar na factaran taobh a-staigh cuspair agus Buidheann (HI no LI) mar am bàillidh eadar-chuspair. Chaidh eadar-dhealachaidhean eadar radain HI agus LI airson gach ìre an uairsin a sgrùdadh le ANOVA le Dose agus Lever mar fhactaran taobh a-staigh cuspair. Chaidh tuilleadh eadar-obrachaidhean a sgrùdadh le deuchainnean eadar-dhealachadh onarach (HSD) Tukey. Chaidh cudromachd a shuidheachadh aig α = .05.

toraidhean

5-CSRTT

Rats air an taghadh mar HI (n = Bha 8) anns an 5-CSRTT a ’nochdadh barrachd cugallachd ri barrachd ùine ITI na an LI (n = 8) radain mar a fhuair taic bho àrdachaidhean ann am freagairtean ro-luath airson na trì deuchainnean LITI airson an HI an coimeas ris na radain LI (Figear 2) (prìomh bhuaidhean Buidheann: F.1,14 = 65.20, p <.001, Seisean: F.14,196 = 59.34, p <.001, agus eadar-obrachadh Buidheann × Seisean: F.14,196 = 25.44, p <.001). Nochd mion-sgrùdadh post hoc gun do nochd eadar-dhealachaidhean buidhne mar thoradh air leudachadh air an ITI (HSD = 14.477).

Thumbnail image of Figure 2. A ’fosgladh ìomhaigh mhòr 

Figear 2

Tha radain àrd-bhrùideil air an comharrachadh le àireamh àrd de fhreagairtean ro-luath a chaidh a dhèanamh mus tòisich an spreagadh targaid rè na h-amannan fada eadar-dheuchainn (LITIs) ach chan ann rè seiseanan bun-loidhne (BL). *Eadar-dhealachadh mòr bho radain ìosal-impulsive rè an aon LITI.

Bha impulsivity nas àirde (air a thomhas mar an ìre de fhreagairtean ro-luath rè an dà sheisean LITI mu dheireadh) co-cheangailte ri ìrean nas motha de lorg amasan (air an tomhas mar a bhios pannal a ’putadh a-steach don iris) agus latency gus cruinneagan a chosnadh mar a chaidh a nochdadh le dàimh adhartach eadar freagairtean ro-luath agus pannal a ’putadh rè trèanadh (τ = .481, p = .010) (Figear 3A); chaidh seo a dhearbhadh nas fhaide air adhart t deuchainn a ’dèanamh coimeas eadar an àireamh de bhrùthadh pannal ann an radain HI agus LI (t14 = 2.36, p = .033). Cha robh impulsivity, ge-tà, co-cheangailte ri brosnachadh airson an ath-neartachadh, mar a chaidh a nochdadh leis an dà chuid dìth dàimh eadar an àireamh de fhreagairtean ro-luath agus an cianalas airson cruinneagan a chruinneachadh às deidh deuchainn cheart (τ = −.211, p = .259) (Figear 3B) agus às aonais eadar-dhealachadh anns a ’cheum mu dheireadh seo eadar radain HI agus LI (t14 = 1.14, p = .273). Tha ceumannan giùlain bun-loidhne air an clàradh anns na seiseanan trèanaidh dìreach ro LITI 2 agus 3 air an sealltainn ann an Clàr S1 in Supplement 1.

Thumbnail image of Figure 3. A ’fosgladh ìomhaigh mhòr 

Figear 3

Chaidh freagairtean ro-luath rè na h-amannan fada eadar-dheuchainn (LITI) a cheangal ri putadh pannal irisean (lorg amasan) (A) agus latency gus luchd-neartachadh (brosnachadh) a chruinneachadh (B) rè seiseanan trèanaidh. Sheall radain àrd-bhrosnachail ìrean nas àirde de eadar-obrachadh leis an iris, ach cha robh iad air am brosnachadh gus an duais fhaighinn, na radain ìosal-impidh.

Measaidhean Eachdraidh

Bha cannulae aig gach radan suidhichte gu dà-thaobhach taobh a-staigh an DLS (Figear 4) (27).

Thumbnail image of Figure 4. A ’fosgladh ìomhaigh mhòr 

Figear 4

Riochdachaidhean sgeadaichte de bhith a ’lorg làraich stealladh ann an àrd-chasg (A) agus ìosal-impulsive (B) radain le cannulae treòrachaidh air an cur san striatum dorsolateral anterior. Ath-chlò-bhualadh bho Paxinos agus Watson (27) le cead bho Elsevier, dlighe-sgrìobhaidh 1998.

Fastadh Smachd Dopamine DLS thairis air a bhith a ’sireadh cocaine

Chaidh fastadh adhartach de phròiseasan DLS a bha an urra ri dopamine ann an smachd air giùlan stèidhichte cocaine, gnàthaichte, fo smachd cue, a choimhead bho dheuchainnean tràth gu deireadh ìre mar a chithear leis an àrdachadh adhartach ann an buaidh α-flupenthixol dà-thaobhach taobh a-staigh DLS. infusions air luamhan gnìomhach a ’brùthadh tron ​​eadar-ama 15-min a tha a’ sireadh cocaine (eadar-obrachadh Ìre × Dose × Lever: F6,78 = 3.50, p = .004), a ’dearbhadh ar toraidhean nas tràithe (15, 23). Mar sin, ged a bha bacadh gabhadain dopamine san DLS neo-èifeachdach anns an ìre thràth de bhith a ’sireadh cocaine (Figear 5A) (buaidh dòs: F3,45 = 1.03, p = .389 agus eadar-obrachadh Lever × dòs: F3,45 = 1.06, p = .375), lùghdaich e dòs an urra ri cocaine a ’sireadh nuair a thèid a dhèanamh aig ìre a’ ghluasaid (Figear 5B) (prìomh bhuaidh dòs, F3,45 = 3.41, p = .025; agus eadar-obrachadh Lever × Dose, F3,45 = 3.45, p = .024). Nochd mion-sgrùdaidhean post hoc gu robh a ’bhuaidh seo mar thoradh air na dòsan 10- agus 15-μg / taobh de α-flupenthixol (HSD = 26.59). Nuair a bha sireadh cocaine fo smachd cue air a dheagh stèidheachadh, lean in-ghabhail dà-thaobhach DLS α-flupenthixol gu lùghdachadh eadhon nas soilleire ann am freagairtean sireadh cocaine air a thomhas aig àm eadar-dhrugaichean 15-min (Figear 5C) (prìomh bhuaidh dòs: F3,39 = 9.69, p Eadar-obrachadh <.001 agus Lever × Dose: F3,39 = 9.01, p <.001). Aig an ìre seo, lùghdaich a h-uile dòs de α-flupenthixol gu mòr cocaine a ’sireadh an coimeas ri carbad (HSD = 40.30).

Thumbnail image of Figure 5. A ’fosgladh ìomhaigh mhòr 

Figear 5

Fastadh adhartach de smachd striatum dorsolateral a tha an urra ri dopamine a ’sireadh cocaine fo smachd cue. Bruthadh luamhan gnìomhach agus neo-ghnìomhach (± 1 SEM) rè deuchainnean (gun cocaine) de bhith a ’sireadh dhrogaichean le in-stealladh α-flupenthixol a-steach don striatum dorsolateral de radain àrd agus ìosal-impulsive còmhla tràth. (A), eadar-ghluasad (B), agus air a dheagh stèidheachadh (C) ìrean trèanaidh. *Eadar-dhealachadh mòr ann an luamhan gnìomhach a ’freagairt bhon deuchainn 0 μg. +Eadar-dhealachadh mòr eadar freagairtean luamhan gnìomhach agus neo-ghnìomhach airson gach dòs a chaidh a dhearbhadh. FI, eadar-ama stèidhichte; FR, co-mheas stèidhichte.

Tha impulsivity co-cheangailte ri eadar-ghluasad dàil gu smachd DLS Dopamine air sireadh cocaine

Chaidh fastadh adhartach smachd dopamine DLS air a bhith a ’sireadh cocaine a chaidh fhaicinn anns an t-sluagh gu lèir atharrachadh a rèir inbhe impulsivity. Mar sin, sheall radain HI agus LI cùrsaichean-ùine eadar-dhealaichte ann an cugallachd ri bacadh gabhadair dopamine DLS thairis air a ’ghluasad bho bhith a’ sireadh cocaine tràth gu stèidhichte, àbhaisteach, fo smachd cue (Seisean × dòs × eadar-dhealachaidhean buidhne: F1,12 = 8.07, p <.05). Mar sin, ged nach robh buaidh mhòr aig in-ghabhaidhean DLS α-flupenthixol air preas luamhan gnìomhach ann an HI (Figear 6A) agus radain LI (Figear 6B) rè nan deuchainnean sireadh tràth (prìomh bhuaidhean eadar-obrachadh Dose no Dose × Lever: Fs ≤ 2.83, p ≥ .063), lùghdaich iad dòs an urra ri cocaine a ’sireadh ann an radain LI (Figear 6C) (prìomh bhuaidh dòs: F3,21 = 3.89, p = .023, agus eadar-obrachadh Dose × Lever: F3,21 = 3.86, p = .024) ach chan ann ann an radain HI (Figear 6D) (Fs <1) rè a ’ghluasaid a’ sireadh dheuchainnean. Nochd mion-sgrùdaidhean post hoc gun deach cocaine a bha a ’sireadh giùlan radain LI a lughdachadh às deidh in-ghabhail de dòsan 10- agus 15-μg / taobh de α-flupenthixol an coimeas ri preas luamhan carbaid agus neo-ghnìomhach (HSD = 40.62).

Thumbnail image of Figure 6. A ’fosgladh ìomhaigh mhòr 

Figear 6

Eadar-ghluasad dàil gu smachd striatum dorsolateral air giùlan sireadh cocaine ann am radain àrd impulsive. Bruthadh luamhan gnìomhach agus neo-ghnìomhach (± 1 SEM) rè deuchainnean (gun chocaine) de dhrogaichean a ’sireadh le in-stealladh α-flupenthixol a-steach don striatum dorsolateral de radain ìosal agus àrd-impulsive tràth (A, B, fa leth), eadar-ghluasad (C, D, fa leth), agus stèidhichte gu math (E, F, fa leth) ìrean trèanaidh. *Eadar-dhealachadh mòr ann an luamhan gnìomhach a ’freagairt bhon deuchainn 0 μg. +Eadar-dhealachadh mòr eadar freagairtean luamhan gnìomhach agus neo-ghnìomhach airson gach dòs a chaidh a dhearbhadh. FI, eadar-ama stèidhichte; FR, co-mheas stèidhichte.

Anns na deuchainnean sireadh stèidhichte, às deidh dha radain a bhith air an trèanadh gus cocaine a shireadh fo smachd taisbeanaidhean tuiteamach de na CSan co-cheangailte ri drogaichean, rè ìre FI15 (FR10: S) den chlàr dàrna òrdugh, chaidh freagairt a lùghdachadh an urra ri dòsan. le infusions dà-thaobhach de α-flupenthixol a-steach don DLS an dà chuid ann an radain HI agus LI. Lean radain LI a ’sealltainn buaidhean dòs-eisimeil de in-ghabhaidhean α-flupenthixol a-steach don DLS (Figear 6E), fhad ‘s a bha an cugallachd seo ri bacadh gabhadain dopamine DLS a-nis a’ nochdadh ann am radain HI (Figear 6F) (prìomh bhuaidh dòs: F3,15 = 5.23, p = .011 agus F3,21 = 4.11, p = .019, fa leth, eadar-obrachadh Dose × Lever: F3,15 = 5.20, p = .012 agus F3,21 = 3.59, p = .031, fa leth). Mar sin, bha na dòsan 10 agus 15 μg / taobh de α-flupenthixol gu mòr a ’lughdachadh brùthaidhean gnìomhach-luamhan an coimeas ri carbad gus nach robhas a’ faicinn eadar-dhealachaidhean mòra eadar brùthadh luamhan gnìomhach agus neo-ghnìomhach (HSD = 69.58 agus HSD = 55.62 airson radain LI agus HI , fa leth).

Ged a chaidh gluasad anns a ’chùrsa ùine de bhith a’ fastadh smachd DLS a bha an urra ri dopamine mu bhith a ’sireadh cocaine fo smachd cue eadar radain HI agus LI, cha robh an dà bhuidheann eadar-dhealaichte an dà chuid a thaobh fèin-rianachd cocaine a thòiseachadh thairis air na còig seiseanan togail FR1 (prìomh bhuaidh an t-seisein: F4,56 = 3.124, p = .022 ach gun bhuaidh Buidheann: F1,14 = 1.606, p = .226, no Buidheann × Eadar-obrachadh seisean: F <1) no anns a ’choileanadh aca ris na h-iarrtasan giùlain a tha a’ sìor fhàs co-cheangailte ri gach ìre de stèidheachadh clàr ath-neartachaidh dara-òrdugh airson an druga. Gu dearbh, cha deach eadar-dhealachadh sam bith fhaicinn ann am freagairtean sireadh cocaine eadar radain HI agus LI an dàrna cuid tro na còig seiseanan FR10 (FR4: S) a thàinig ron mheasadh ìre eadar-mheadhanach (uile Fs <1) no rè nan seiseanan FI15 (FR10: S) a thàinig ron mheasadh ìre fadalach (prìomh bhuaidh na buidhne: F1,12 = 1.367, p = .265, agus eadar-obrachadh Buidheann × Seisean: F14,168 = 1.167, p = .305), a dh ’aindeoin àrdachadh iomlan ann am preasan luamhan gnìomhach thairis air na seiseanan, a’ nochdadh an àrdachadh adhartach ann an buaidh thaisbeanaidhean tuiteamach air CS air freagairtean ionnsramaid a ’sireadh cocaine thar ùine (prìomh bhuaidh an t-Seisein: F14,168 = 1.872, p = .033).

Deasbaireachd

Pròiseasan intrastriatal air a bhrosnachadh le cocaine mu dheireadh a ’leantainn gu cleachdaidhean sireadh dhrogaichean dopamine DLS (an urra ri dopamine) (3, 14, 15, 23, 30, 31) tha barrachd is barrachd air a mheas mar inneal bunaiteach ann an leasachadh tràilleachd (16). Ged a tha impulsivity air a chomharrachadh le ruigsinneachd gabhadair dopamine striatal D2 / 3 ìosal (19) air a chomharrachadh mar phrìomh chomharradh air a ’chomas fa leth gluasad bho bhith a’ cleachdadh smachd fo smachd gu cleachdadh dhrogaichean èiginneach (18), chan eil fios dè na dòighean anns a bheil impulsivity agus na fo-fhilleadh neural a tha ag eadar-obrachadh le atharrachaidhean intrastriatal a tha air an adhbhrachadh le drogaichean. A rèir ar prothaideachadh na bu thràithe (28) agus modail coimpiutaireachd de chur-ris stèidhichte air gnìomh striatal (20), an tarraing air àrd-chasg agus gabhadairean dopamine striatal ventral dopamine D2 / 3 ìosal (19) air a mholadh gus cuideachadh le bhith a ’fastadh dhrogaichean le smachd gnàthach DLS a tha an urra ri giùlan a tha a’ sireadh cocaine. An coimeas ri sin, tha beachd-bharail aonaichte a ’moladh gum bi tràilleachd a’ leasachadh nuair a bhios bun-stèidh neurobiologic de ghnìomhachd gnìomh, a tha an urra ri corticostriatal, smachd bacaidh, a tha na laighe aig cridhe neo-ghnìomhachd, a ’cur ri agus a’ tighinn còmhla ris an fheadhainn a tha co-cheangailte ri gluasadan intrastriatal a tha air an adhbhrachadh le drogaichean a ’toirt taic do leasachadh cue- droga fo smachd-a ’sireadh chleachdaidhean (6, 7, 21, 32, 33).

Tha na co-dhùnaidhean san sgrùdadh seo a ’toirt taic don bheachd mu dheireadh le bhith a’ toirt seachad fianais nach eil barrachd impulsivity a ’comasachadh no a’ luathachadh fastadh adhartach de smachd DLS a tha an urra ri dopamine air giùlan a chaidh a dhearbhadh gu bhith na bhunait airson an dà chuid cleachdaidhean sireadh dhrogaichean agus sireadh cocaine èiginneach (3, 6, 15, 16, 23). An àite sin, bha impulsivity àrd co-cheangailte ri dàil ann an neuroadaptations striato-striatal a ’leantainn gu fèin-riaghladh adhartach smachd air cocaine a’ feuchainn ri pròiseasan a bha an urra ri dopamine DLS. Mar sin tha seo a ’sealltainn gu bheil an eadar-obrachadh eadar neo-ghnìomhachd agus fastadh air a bhrosnachadh le cocaine de smachd striatal dorsolateral a tha an urra ri dopamine air giùlan a tha mar bhunait ris a’ ghluasad mu dheireadh gu bhith a ’sireadh dhrogaichean èigneachail (16) dh ’fhaodadh a bhith an urra ri pròiseasan corticostriatal agus striato-striatal eadar-ghnìomhach, co-phàirteach. Mar sin dh ’fhaodadh a bhith air a dhearbhadh gu bheil sireadh dhrogaichean èiginneach ag èirigh bho bhith a’ leasachadh chleachdaidhean càileachdail eas-sheasmhach, cruaidh, maladaptive ann an daoine fa-leth so-leònte a tha air an comharrachadh le atharrachaidhean premorbid ann am pròiseasan smachd casg corticostriatal-eisimeil.

Mar sin, ann an radain HI, bha gluasad ann an cùrsa-ùine buaidhean in-ghabhail dà-thaobhach taobh a-staigh DLS den antagonist gabhadair dopamine α-flupenthixol gus lughdachadh luamhan gnìomhach a lughdachadh tro na deuchainnean dùbhlan sireadh dhrogaichean 15-min. Ged nach robh buaidh sam bith aig bacadh gabhadain dopamine DLS air freagairtean sireadh cocaine fo smachd cue aig ìre deuchainn coileanaidh tràth, lùghdaich e gu mòr preas luamhan gnìomhach aig an ìre deuchainn àbhaisteach, nas fhaide air adhart, an dà ìre deuchainn nuair nach robh eadar-dhealachaidhean mòra eadar HI agus LI radain. An dàta sin, ann an aonta leis an obair a rinn sinn roimhe (23), mar sin a ’sealltainn - ge bith dè na h-eadar-dhealachaidhean ann an smachd ìmpidh - bidh a h-uile cuspair aig a’ cheann thall a ’leasachadh cleachdaidhean sireadh cocaine DLS dopamine-eisimeil às deidh coileanadh fada a bhith a’ sireadh dhrogaichean (3, 8, 15, 23). Ach, aig ìre eadar-mheadhanach an trèanaidh, chaidh freagairtean a bha a ’sireadh cocaine a lughdachadh le bacadh gabhadair dopamine DLS gu sònraichte ann an LI ach chan e radain HI.

Tha an dàil seo air fastadh DLS anns an smachd air a bhith a ’sireadh cocaine a’ moladh gum faodadh glè bheag de ghabhadain D2 striatum dopamine DXNUMX buaidh a thoirt air atharrachaidhean a tha air an adhbhrachadh le drogaichean a tha mar bhunait air gluasad striatal ventral gu dorsal a tha a ’tachairt ann an cùrsa tràilleachd ann an daoine (12, 34) agus rè amannan fada de fhèin-rianachd cocaine ann am prìomhairean neo-dhaonna (8, 9, 11, 35) agus radain (10). Tha sinn agus feadhainn eile air a ràdh gu bheil an gluasad striatal ventral gu dorsal seo an urra ris an cuairteachadh snìomhach a tha a ’dìreadh le dopamine (36, 37) gu gnìomhach a ’ceangal an ventral leis an striatum dorsolateral (13, 15, 31, 38), eadhon ged a tha na dòighean anns a bheil an cuairteachadh seo air fhastadh fhathast ri bhith air a stèidheachadh. A bharrachd air an taisbeanadh o chionn ghoirid gu bheil an ventral adhartach air a bhrosnachadh le cocaine gu striatum dorsal a ’lughdachadh ann an gabhadairean dopamine D2 agus RNA teachdaire (mRNA) air a nochdadh ann am prìomhairean (39, 40, 41) agus radain (10) cuideachd air dàil ann an HI an taca ri radain LI (10), a dh ’aindeoin ìrean bun-loidhne nas ìsle de D2 mRNA anns an t-slige niuclas accumbens agus neurons dopaminergic den fheadhainn a bh’ ann roimhe (10), tha na toraidhean a th ’ann an-dràsta a’ moladh gu bheil ruigsinneachd gabhadair D2 ìosal anns an striatum ventral a ’toirt air ais pròiseasan plastachd a tha air adhbhrachadh le cocaine. Tha seo co-chòrdail ris an dearbhadh gu bheil so-leòntachd fa leth airson giùlan coltach ri tràilleachd a leasachadh airson cocaine, a tha sinn air dearbhadh gu bheil sinn air a ro-innse gu mòr le impulsivity àrd (18), tha e co-cheangailte ri ana-cothrom plastachd air a bhrosnachadh le cocaine anns an striatum ventral (42).

Ged a tha foillseachadh fada de chocaine a ’leantainn gu lùghdachaidhean mòra ann an ìrean gabhadair dopamine D2 striatal agus mRNA, mhol atharrachadh a bhith a’ cur ri leasachadh tràilleachd (39, 43, 44, 45), bidh fèin-rianachd cocaine ann an radain HI a tha a ’taisbeanadh ìrean ìosal D2 mRNA agus gabhadain anns an striatum ventral a’ leantainn gu gnàthachadh ìrean gabhadair D2 (46) a tha co-shìnte ri lùghdachadh ann an neo-ghluasadachd. Mar sin tha an amharc seo a ’moladh gum faodadh an dàil a dh’ fhaodadh a bhith ann am fastadh striatal dorsal às deidh nochdadh cocaine a chaidh fhaicinn ann an radain HI a bhith air a thoirt air leigheas brosnaichte le cocaine de gabhadairean dopamine D2 ìosal anns an striatum ventral agus an impulsivity co-cheangailte a tha a ’tachairt tràth às deidh fèin-rianachd cocaine. Gu dearbh, tha am beachd seo a ’faighinn taic bho sgrùdadh cumadh-tìre sgaoilidhean meanbh positron o chionn ghoirid ann an radain LI agus HI (46). Tha buaidh chudromach aig seo aig ìre saidhgeòlach leis gu bheil e a ’moladh, airson radain HI, gum faodadh gnìomhan ionnsramaid airson cocaine fuireach air an amas le amasan nas fhaide na ann an radain LI, toradh a chaidh a dhearbhadh gu ìre le stàit easbhaidh dopamine san striatum ventral. Tha seo co-chòrdail ris an amharc gu bheil radain HI a ’cuimseachadh nas motha air amas bìdh na radain LI, a’ caitheamh barrachd ùine aig an iris lìbhrigidh bìdh nuair a thèid an trèanadh anns an 5-CSRTT. A bharrachd air an sin, bha luchd-leantainn amasan ann an gnìomh dòigh-obrach Pavlovian air am brosnachadh le biadh nas èasgaidh ann an gnìomh lasachadh dàil na lorgairean soidhnichean (47), tomhas de neo-ghluasadachd a tha cuideachd air a chuir an cèill le radain HI air an taghadh anns an 5-CSRTT (48). Tha na beachdan sin a ’nochdadh gu bheil impulsivity co-cheangailte ri ceannas giùlan air a stiùireadh le amasan rè eòlas tràth ann an gnìomhan ionnsramaid agus Pavlovian.

Tha na toraidhean a th ’ann an-dràsta a’ sealltainn nach eil na h-uidheaman saidhgeòlasach far am bi ìmpidheachd agus cleachdaidhean a ’cur ri tràilleachd an urra ri bhith a’ toirt cothrom do leasachadh an fheadhainn mu dheireadh. Ach, tha e deatamach a bhith a ’sgaradh a’ chothroim a bhith a ’leasachadh chleachdaidhean, nach eil ann fhèin na phròiseas neo-chomasach, bhon neo-chomas smachd fhaighinn air ais air cleachdaidhean mì-chùramach a tha air fàs sùbailte, leithid an fheadhainn a chithear ann an daoine fa-leth a tha a’ sireadh agus a ’gabhail gu èigneachail drogaichean. Tha seo a ’moladh cuideachd nach eil so-leòntachd a thaobh tràilleachd na laighe ann am miann neach fa leth cleachdaidhean a leasachadh ach an àite sin ann an nàdar teann chleachdaidhean sireadh dhrogaichean agus neo-chomas neach fa-leth smachd fhaighinn air ais air na cleachdaidhean mì-chùramach sin. Dh ’fhaodadh an sùbailteachd seo de chleachdaidhean sireadh dhrogaichean tighinn bho aon chuid cortical (49) no co-phàirtean striatal de smachd inhibitory lag no ann a bhith a ’cumail suas atharrachaidhean neurobiologic aberrant a tha air cruinneachadh nuair a thathar a’ fastadh smachd striatal dorsolateral air giùlan gus faighinn thairis air an dìth coltas neuroplasticity striatal a tha a ’comharrachadh radain HI (10).

Fhuair an obair seo taic bho thabhartasan Comhairle Sgrùdaidh Meidigeach (MRC) do BJE agus JWD (G1002231, G0701500) agus le prìomh dhuais bunaiteach bhon MRC agus Urras Wellcome (MRC G1000183;; WT 093875 / Z / 10 / Z.) a ’toirt taic don Institiud Neo-eòlas Clionaigeach agus Clionaigeach aig Oilthigh Cambridge.

Tha sinn mothachail air taic maoineachaidh taobh a-staigh brabhsair tràilleachd ro-innleachdail MRC Imperial College-Cambridge University-Manchester University (ICCAM) (G1000018). Tha DB na bhall de Groupe de Recheche (GDR) 3557 agus a ’faighinn taic bho thabhartas INSERM AVENIR, an ANR“ heraddictstress, ”an IREB agus Oilthigh Poitiers. Tha sinn a ’toirt taing do Emily Jordan, David Theobald, agus Alan Lyon airson an taic theicnigeach.

Cha tug na h-ùghdaran cunntas air com-pàirtean ionmhasail bith-cheimigeach no strì eadar com-pàirtean.

Pàipear-taice A. Fiosrachadh taice

iomraidhean

  1. Chen, BT, Yau, HJ, Hatch, C., Kusumoto-Yoshida, I., Cho, SL, Hopf, FW, agus Bonci, A. Bidh a bhith a ’teasairginn hypoactivity cortex prefrontal a tha air a bhrosnachadh le cocaine a’ cur casg air cocaine èiginneach a bhith a ’sireadh. Nàdar. 2013; 496: 359 - 362
  2. Pelloux, Y., Dilleen, R., Economidou, D., Theobald, D., agus Everitt, BJ Tha lughdachadh tar-chuir serotonin forebrain gu mòr an sàs ann an leasachadh cocaine èiginneach a ’sireadh radain. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2505 - 2514
  3. Seall ann an artaigil
  4. Seall ann an artaigil
  5. Seall ann an artaigil
  6. Seall ann an artaigil
  7. Seall ann an artaigil
  8. Seall ann an artaigil
  9. Seall ann an artaigil
  10. Seall ann an artaigil
  11. Seall ann an artaigil
  12. Seall ann an artaigil
  13. Seall ann an artaigil
  14. Seall ann an artaigil
  15. Seall ann an artaigil
  16. Seall ann an artaigil
  17. Seall ann an artaigil
  18. Seall ann an artaigil
  19. Seall ann an artaigil
  20. Seall ann an artaigil
  21. Seall ann an artaigil
  22. Seall ann an artaigil
  23. Seall ann an artaigil
  24. Seall ann an artaigil
  25. Seall ann an artaigil
  26. Seall ann an artaigil
  27. Seall ann an artaigil
  28. Seall ann an artaigil
  29. Seall ann an artaigil
  30. Seall ann an artaigil
  31. Seall ann an artaigil
  32. Seall ann an artaigil
  33. Seall ann an artaigil
  34. Seall ann an artaigil
  35. Seall ann an artaigil
  36. Seall ann an artaigil
  37. Seall ann an artaigil
  38. Seall ann an artaigil
  39. Seall ann an artaigil
  40. Seall ann an artaigil
  41. Seall ann an artaigil
  42. Seall ann an artaigil
  43. Seall ann an artaigil
  44. Seall ann an artaigil
  45. Seall ann an artaigil
  46. Seall ann an artaigil
  47. Seall ann an artaigil
  48. Seall ann an artaigil
  49. Seall ann an artaigil
  50. Seall ann an artaigil
  51. Zapata, A., Minney, VL, agus Shippenberg, TS Gluais bho bhith ag amas air cocaine gu cocaine àbhaisteach a ’sireadh eòlas fada ann am radain. J Neurosci. 2010; 30: 15457 - 15463
  52. Jentsch, JD agus Taylor, JR Impulsivity mar thoradh air dysfunction frontostriatal ann an ana-cleachdadh dhrugaichean: buaidh air smachd giùlan le brosnachaidhean co-cheangailte ri duais. Psychopharmacology. 1999; 146: 373 - 390
  53. Dickinson, A., Wood, N., agus Smith, J. A ’sireadh deoch làidir le radain: Gnìomh no cleachdadh ?. QJ Exp Psychol B. 2002; 55: 331 - 348
  54. Corbit, LH, Nie, H., agus Janak, PH A ’sireadh deoch làidir àbhaisteach: cùrsa ùine agus tabhartas fo-roinnean den striatum droma. Eòlas-inntinn Biol. 2012; 72: 389 - 395
  55. Everitt, B. agus Robbins, T. Siostaman neartachaidh nàdurrach airson cuir ri drogaichean: Bho ghnìomhan gu cleachdaidhean gu èigneachadh. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481 - 1489
  56. Porrino, LJ, Daunais, JB, Smith, HR, agus Nader, MA Buaidhean leudachaidh cocaine: Sgrùdaidhean ann am modail prìomhaid neo-dhaonna de fèin-rianachd cocaine. Biobehav Neurosci An t-Urr. 2004; 27: 813 - 820
  57. Porrino, L. Tha fèin-rianachd cocaine a ’toirt a-steach com-pàirt adhartach de raointean striatal limbic, co-cheangal, agus sensorimotor. J Neurosci. 2004; 24: 3554 - 3562
  58. Besson, M., Pelloux, Y., Dilleen, R., Theobald, D., Belin-Rauscent, A., Robbins, TW et al. Mion-atharrachadh cocaine de dhòigh-labhairt fronto-striatal de gabhadairean zif268, D2 agus 5-HT2c ann am radain impulsive àrd agus ìosal. Neuropschopharmacology. 2013; 38: 1963 - 1973
  59. Porrino, L., Smith, HR, Nader, MA, agus Beveridge, TJ Buaidhean cocaine: Targaid gluasadach thar cùrsa tràilleachd. Eòlas-inntinn Prog Neuropsychopharmacol Biol. 2007; 31: 1593 - 1600
  60. Vollstadt-Klein, S., Wichert, S., Rabinstein, J., Buhler, M., Klein, O., Ende, G. et al. Tha cleachdadh deoch làidir tùsail, gnàthach agus èiginneach air a chomharrachadh le gluasad de ghiollachd cue bho striatum ventral gu dorsal. Tràilleachd. 2010; 105: 1741 - 1749
  61. Xie, C., Shao, Y., Ma, L., Zhai, T., Ye, E., Fu, L. et al. Ceangal gnìomh neo-chothromaichte eadar lìonraidhean luachaidh ann an cuspairean neo-eisimeileach a tha an urra ri heroin [air fhoillseachadh air-loidhne ron chlò-bhualadh Dùbhlachd 4]. Eòlas-inntinn Mol. 2012;
  62. Vanderschuren, LJ, Di Ciano, P., agus Everitt, BJ Com-pàirteachadh an striatum droma ann an sireadh cocaine fo smachd cue. J Neurosci. 2005; 25: 8665 - 8670
  63. Belin, D. agus Everitt, BJ Tha cleachdaidhean sireadh cocaine an urra ri ceangal sreathach a tha an urra ri dopamine a ’ceangal an ventral leis an striatum dorsal. Neuron. 2008; 57: 432 - 441
  64. Jonkman, S., Pelloux, Y., agus Everitt, BJ Dreuchdan eadar-dhealaichte den striatum dorsolateral agus midlateral ann a bhith a ’peanasachadh cocaine. J Neurosci. 2012; 32: 4645 - 4650
  65. Comann American Psychiatric. Leabhar-làimhe breithneachaidh is staitistigeil de dhuilgheadasan inntinn, 4th ed. Clò Eòlas-inntinn Ameireagaidh, Washington, DC; 1994
  66. Belin, D., Mar, A., Dalley, J., Robbins, T., agus Everitt, B. Tha impulsivity àrd a ’ro-innse an atharrachadh gu bhith a’ gabhail cocaine èiginneach. Saidheans. 2008; 320: 1352 - 1355
  67. Dalley, JW, Fryer, T., Brichard, L., Robinson, E., Theobald, D., Laane, K. et al. Bidh gabhadairean nucleus accumbens D2 / 3 a ’ro-innse impulsivity trait agus daingneachadh cocaine. Saidheans. 2007; 315: 1267 - 1270
  68. Piray, P., Keramati, MM, Dezfouli, A., Lucas, C., agus Mokri, A. Tha eadar-dhealachaidhean fa leth ann an gabhadairean dopamine niuclas accumbens a ’ro-innse leasachadh giùlan coltach ri tràilleachd: Dòigh-obrach computational. Comput Neural. 2010; 22: 2334 - 2368
  69. Belin, D., Belin-Rauscent, A., Murray, JE, agus Everitt, BJ Tràilleachd: Fàilligeadh smachd air cleachdaidhean brosnachaidh maladaptive. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 564 - 572
  70. Everitt, B. agus Robbins, T. Clàran dàrna òrdugh de neartachadh dhrogaichean ann am radain is muncaidhean: Tomhas air èifeachdas ath-neartachaidh agus giùlan sireadh dhrogaichean. Psychopharmacology. 2000; 153: 17 - 30
  71. Moireach, JE, Belin, D., agus Everitt, BJ Dì-cheangal dùbailte de smachd striatal dorsomedial agus dorsolateral air togail agus coileanadh sireadh cocaine. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2456 - 2466
  72. Robbins, T. An gnìomh ùine freagairt sreathach roghainn 5: Cungaidh-leigheis giùlain agus neurochemistry gnìomh. Psychopharmacology. 2002; 163: 362 - 380
  73. Bari, A., Dalley, J., agus Robbins, T. Cur an gnìomh gnìomh ùine freagairt sreathach roghainn 5 airson measadh a dhèanamh air pròiseasan aire lèirsinneach agus smachd ìmpidh ann am radain. Pròtacal Nàdar. 2008; 3: 759 - 767
  74. McNamara, R., Dalley, JD, Robbins, TW, Everitt, BJ, agus Belin, D. Chan eil neo-ghluasadachd coltach ri caractar a ’ro-innse àrdachadh fèin-rianachd heroin anns an radan. Psychopharmacology. 2010; 212: 453 - 464
  75. Paxinos, G. agus Watson, C. An Rat Brain ann an Co-chomharran Stereotaxic, 4th ed. Clò Acadaimigeach, San Diego; 1998
  76. Everitt, BJ, Belin, D., Economidou, D., Pelloux, Y., Dalley, J., agus Robbins, TW Innealan nàdurrach a tha mar bhunait air cho cugallach ‘s a tha e cleachdaidhean èigneachail a bhith a’ sireadh dhrogaichean agus tràilleachd. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3125 - 3135
  77. Callaidean, LV Modalan buaidh stèidhichte. ann an: H. Cooper, LV Hedges (Eds.) Leabhar-làimhe de synthesis rannsachaidh. Stèidheachd Russell Sage, New York; 1994: 301 - 321
  78. Ito, R., Dalley, J., Robbins, T., agus Everitt, BJ Sgaoileadh dopamine anns an striatum dorsal rè giùlan sireadh cocaine fo smachd cue co-cheangailte ri drogaichean. J Neurosci. 2002; 22: 6247 - 6253
  79. Willuhn, I., Burgeno, LM, Everitt, BJ, agus Phillips, PE Fastadh rangachaidh de chomharran dopamine ìreail anns an striatum rè adhartas cleachdadh cocaine. Proc Natl Acad Sci US A. 2012; 109: 20703 - 20708
  80. Belin-Rauscent, A., Everitt, BJ, agus Belin, D. Bidh gluasadan intrastriatal a ’dèanamh eadar-ghluasad bho ghnìomhan sireadh dhrogaichean gu cleachdaidhean. Eòlas-inntinn Biol. 2012; 72: 343 - 345
  81. Everitt, BJ agus Robbins, TW Bhon ventral chun striatum dorsal: A ’tiomnadh bheachdan mu na dreuchdan aca ann an tràilleachd dhrogaichean [air fhoillseachadh air-loidhne air thoiseach air clò Gearran 21]. 2013; Biobehav Neurosci An t-Urr. 2013;
  82. Volkow, N., Wang, GJ, Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Childress, AR et al. Cuisean cocaine agus dopamine ann an striatum dorsal: Uidheam craving ann an tràilleachd cocaine. J Neurosci. 2006; 26: 6583 - 6588
  83. Letchworth, SR, Nader, MA, Smith, HR, Friedman, DP, agus Porrino, L. Adhartas atharrachaidhean ann an dùmhlachd làraich ceangailteach còmhdhail dopamine mar thoradh air fèin-rianachd cocaine ann am muncaidhean rhesus. J Neurosci. 2001; 21: 2799 - 2807
  84. Haber, S., Fudge, JL, agus McFarland, NR Tha slighean striatonigrostriatal ann am prìomhairean a ’cruthachadh shnìomhanach a’ dìreadh bhon t-slige chun an striatum dorsolateral. J Neurosci. 2000; 20: 2369 - 2382
  85. Ikemoto, S. Cuairteachadh duais Dopamine: Dà shiostam teilgean bhon mheanbh-chuileag ventral gu iom-fhillte tubercle niuclas accumbens - olfactory. Brain Res Urr 2007; 56: 27 - 78
  86. Keramati, M. agus Gutkin, B. Rangachd co-dhùnadh mì-chothromach ann an luchd-cuiridh a tha a ’tighinn am bàrr bho chuairteachadh snìomhach dopamine le drogaichean. PLoS a h-Aon. 2013; 8: e61489
  87. Volkow, N., Fowler, J., Wang, G., agus Hitzemann, R. Tha lùghdachadh ann an ruigsinneachd gabhadair dopamine D2 co-cheangailte ri metabolism aghaidh lùghdaichte ann an luchd-ana-cleachdadh cocaine. Synapse. 1993; 14: 169 - 177
  88. Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, L., agus Friedman, DP Buaidh fèin-rianachd cocaine air gabhadairean dopamine D2 ann am muncaidhean rhesus. Synapse. 1998; 30: 88 - 96
  89. Nader, M., Morgan, D., Gage, H., Nader, S., Calhoun, T., Buchheimer, N. et al. Ìomhaigh PET de gabhadairean dopamine D2 aig àm fèin-rianachd cocaine cronail ann am muncaidhean. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050 - 1056
  90. Kasanetz, F., Deroche-Gamonet, V., Berson, N., Balado, E., Lafourcade, M., Manzoni, O., agus Piazza, PV Tha eadar-ghluasad gu tràilleachd co-cheangailte ri lagachadh leantainneach ann am plastachd synaptic. Saidheans. 2010; 328: 1709 - 1712
  91. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, agus Goldstein, RZ Dleastanas dopamine, an cortex toisich agus cuairtean cuimhne ann an tràilleachd dhrogaichean: lèirsinn bho sgrùdaidhean ìomhaighean. Neurobiol Ionnsaich Mem. 2002; 78: 610 - 624
  92. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R., agus Telang, F. Dreuchd dopamine ann an ana-cleachdadh dhrugaichean. Neuropharmacology. 2009; 56: 3 - 8
  93. Asensio, S., Romero, MJ, Romero, FJ, Wong, C., Alia-Klein, N., Tomasi, D. et al. Tha ruigsinneachd gabhadair dopamine D2 striatal a ’ro-innse na freagairtean ro-aghaidh thalamic agus medial airson duais ann an luchd-ana-cainnt cocaine trì bliadhna às deidh sin. Synapse. 2010; 64: 397 - 402
  94. Caprioli, D., Hong, YT, Sawiak, SJ, Ferrari, V., Williamson, DJ, Jupp, B. et al. Buaidhean bun-loidhne a tha an urra ri ro-nochdadh cocaine air impulsivity agus ruigsinneachd gabhadair D2 / 3 anns an rat striatum: Buntanas a dh’fhaodadh a bhith ann don syndrome hip-èasgaidheachd easbhaidh aire. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1460 - 1471
  95. Flagel, SB, Robinson, TE, Clark, JJ, Clinton, SM, Watson, SJ, Seeman, P. et al. Modail beathach de chugallachd ginteil ri casg giùlain agus freagairt do chuisean co-cheangailte ri duais: Buadhan airson tràilleachd. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 388 - 400
  96. Robinson, ES, Eagle, DM, Economidou, D., Theobald, DE, Mar, AC, Murphy, ER et al. Comharrachadh giùlan mì-ghoireasachd àrd air gnìomh ùine freagairt sreathach roghainn 5: Duilgheadasan sònraichte ann an ‘feitheamh’ an aghaidh ‘stad’. Giùlan Brain Res. 2009; 196: 310 - 316
  97. Jupp, B., Caprioli, D., Saigal, N., Reverte, I., Shrestha, S., Cumming, P. et al. Comharran Dopaminergic agus GABA-ergic de neo-ghnìomhachd ann am radain: Fianais airson sgìreachadh anatomical ann an striatum ventral agus cortex prefrontal. Eur J Neurosci. 2013; 37: 1519 - 1528