Tha ciad fiadhaich Adhartas Dopamine D2 a 'meas gun robh Cocaine Sensitivity agus Duais ann an Rata (2015)

Kathryn E. Merritt,

Co-cheangal: Roinn Eòlas-inntinn agus Neo-eòlas, Oilthigh Colorado, Boulder, Colorado, Stàitean Aonaichte Ameireagaidh

Ryan K. Bachtell

[post-d fo dhìon]

Comainn: Roinn Eòlas-inntinn agus Neo-eòlas, Oilthigh Colorado, Boulder, Colorado, Stàitean Aonaichte Ameireagaidh,
Ionad Neuroscience, Oilthigh Colorado, Boulder, Colorado, Stàitean Aonaichte Ameireagaidh,
Institiud airson Gintinneachd Giùlan, Oilthigh Colorado, Boulder, Colorado, Stàitean Aonaichte Ameireagaidh

PLOS
  • Foillsichte: Samhain 4, 2013
  • DOI: 10.1371 / journal.pone.0078258

Abstract

Tha fios gu bheil gnìomhachd gabhadairean dopamine taobh a-staigh an t-siostam dopamine mesolimbic an sàs ann a bhith a ’tòiseachadh agus a’ cumail suas cleachdadh cocaine. Cur an cèill an D.2 Tha subtype gabhadair dopamine air a bhith air a ghabhail a-steach an dà chuid mar fhactar ro-innseach agus mar thoradh air cleachdadh cocaine cronach. Chan eil e soilleir a bheil dàimh ro-innse eadar D.2 gnìomh gabhadair dopamine agus cugallachd cocaine a leigeadh le ana-cleachdadh cocaine. Mar sin, rinn sinn feum de dh ’eadar-dhealachaidhean fa leth ann am freagairtean giùlain do D.2 brosnachadh gabhadair dopamine gus deuchainn a dhèanamh air a chàirdeas le giùlan meadhain cocaine. Bha radain fireann, Sprague-Dawley fireann, air an comharrachadh an toiseach leis cho freagairteach sa bha iad ris an D.2 agonist gabhadair dopamine, quinpirole, ann an regimen freagairt dòs dìreadh taobh a-staigh seisean (0, 0.1, 0.3 & 1.0 mg / kg, sc). Bha radain air an seòrsachadh mar luchd-freagairt quinpirole àrd no ìosal (HD2 agus LD2, fa leth) le sgaradh meadhanach den ghnìomhachd locomotor quinpirole-brosnaichte aca. Chaidh radain a dhearbhadh às deidh sin airson eadar-dhealachaidhean ann am buaidhean psychostimulant cocaine le bhith a ’tomhas atharrachaidhean ann an gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine (5 agus 15 mg / kg, ip). Chaidh radain a dhearbhadh cuideachd airson eadar-dhealachaidhean ann an leasachadh roghainn àite cumhaichte gu dòs ìseal de chocaine (7.5 mg / kg, ip) nach eil gu earbsach a ’toirt a-mach roghainn àite le cocaine. Mu dheireadh, chaidh deuchainn a dhèanamh air radain airson a bhith a ’faighinn fèin-rianachd agus cumail suas cocaine a’ freagairt air clàran ath-neartachaidh 1 agus 5 co-mheas stèidhichte, fa leth. Toraidhean a ’sealltainn gu bheil HD2 tha radain air cugallachd a thoirt do thogalaichean brosnachail locomotor cocaine, a ’taisbeanadh roghainn àite nas fheàrr le cocaine, agus fèin-rianachd barrachd cocaine an coimeas ri LD2 beathaichean. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gu bheil eadar-dhealachaidhean fa leth ann an D.2 faodaidh cugallachd gabhadair dopamine a bhith ro-innse mu chugallachd agus duais cocaine.

figearan

Figear 7

Figear 1

Figear 2

Figear 3

Figear 4

Figear 5

Figear 6

Figear 7

Figear 1

Figear 2

Figear 3

   

Luaidh:Merritt KE, Bachtell RK (2013) Toiseach D.2 Tha cugallachd gabhadair dopamine a ’ro-innse cugallachd cocaine agus duais ann an radain. PLoS AON 8 (11): e78258. doi: 10.1371 / journal.pone.0078258

Deasaiche: Abraham A. Palmer, Oilthigh Chicago, Stàitean Aonaichte Ameireagaidh

Fhuair thu: Cèitean 28, 2013; Air a ghabhail: Sultain 10, 2013; Foillsichte: An t-Samhain 4, 2013

Dlighe-sgrìobhaidh: © 2013 Merritt, Bachtell. Is e seo artaigil ruigsinneachd fosgailte air a chuairteachadh fo chumhachan Cead Sònrachadh Creative Commons, a tha a ’ceadachadh cleachdadh, sgaoileadh agus ath-riochdachadh gun bhacadh ann am meadhan sam bith, cho fad‘ s a tha an t-ùghdar agus an stòr tùsail air an creideas.

Maoineachadh:Fhuair an obair seo taic bho R03 DA 029420; Tabhartas sìol ùr-ghnàthach CU. Cha robh pàirt aig an luchd-maoineachaidh ann an dealbhadh sgrùdaidh, cruinneachadh is sgrùdadh dàta, co-dhùnadh foillseachadh, no ullachadh an làmh-sgrìobhainn.

Ùidhean farpaiseach: Tha na h-ùghdaran air innse nach eil com-pàirtean sam bith ann.

Ro-ràdh

Is e a bhith a ’tuigsinn carson a tha cuid de dhaoine a’ leasachadh ana-cleachdadh stuthan no pàtrain cleachdadh dhrogaichean èiginneach fhad ‘s nach eil cuid eile a’ dèanamh aon de na nithean as miosa a thuigeas tu ann an leasachadh tràilleachd dhrogaichean. Tha sgrùdaidhean epidemio-eòlasach ag aithris gum bi faisg air 17% de dhaoine a bhios a ’cleachdadh cocaine gu bhith an urra ri cocaine taobh a-staigh 10 bliadhna bho chleachdadh cocaine an toiseach [1]. Tha seo a ’moladh gu bheil cuid de dhaoine so-leònte, ach tha cuid eile a tha an aghaidh a bhith a’ leasachadh eisimeileachd dhrogaichean a dh ’aindeoin gu bheil eachdraidh aca mu chleachdadh dhrogaichean. Ged a tha mòran fhactaran ann a dh ’fhaodadh a bhith a’ cur ri eisimeileachd dhrogaichean (me cothrom dhrogaichean, cuideaman sòisealta, msaa), faodar an eadar-dhealachadh eadar daoine so-leònte agus dùbhlanach a mhìneachadh cuideachd tro eadar-dhealachaidhean fa leth ann an gnìomhachd nan siostaman neurobiologic a tha mar bhunait air freagairt do dhrogaichean de droch dhìol [2]. Le bhith a ’tuigsinn nan eadar-dhealachaidhean sin is dòcha gun toir e sealladh dhut air aon de na ceistean as motha a thathas a’ sireadh ann an leasachadh eisimeileachd stuthan.

Tha an siostam dopamine mesolimbic (DA) air a dhèanamh suas de cheallan dopamine anns an sgìre teasach ventral a tha a ’pròiseachadh gu neurons spìosrach meadhanach anns na nucleus accumbens am measg roinnean limbic eile [3]. Bidh cocaine gu luath ag àrdachadh DA extracellular anns na roinnean deireannach de shlighe mesolimbic le bhith a ’cur bacadh air an neach-còmhdhail DA, a tha a’ cur ri daingneachadh cocaine [4]. Tha fios gu farsaing gu bheil gnìomhachadh na slighe mesolimbic an sàs ann a bhith a ’tòiseachadh agus a’ cumail suas cleachdadh cocaine agus a ’cleachdadh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh eile [5]. Thathar air sealltainn gu bheil atharrachaidhean taobh a-staigh cuairtean DA mesolimbic mar thoradh air cleachdadh psychostimulant a-rithist agus mar fhactar ro-innseach. Mar eisimpleir, tha cleachdadh cocaine cronail co-cheangailte ri lughdachadh D.2 Ìrean gabhadair DA anns an striatum ventral de luchd-ana-cleachdadh cocaine [6], a ’moladh gun lùghdaich D.2 Tha abairt gabhadair DA mar thoradh air rianachd cocaine cronach. Tha deasbad air a bhith ann o chionn fhada a bheil an lùghdachadh ann an D.2 Tha abairt gabhadair DA a chaidh a choimhead ann an ana-cleachdadh cocaine mar thoradh air cleachdadh cocaine leantainneach no a bheil an t-atharrachadh seo a ’riochdachadh suidheachadh a tha ann mar-thà a dh’ fhaodadh a bhith a ’toirt air neach fa-leth eisimeileachd cocaine a leasachadh.

Tha obair o chionn ghoirid ann an daoine agus beathaichean a ’moladh gun lùghdaich D.2 Is dòcha gu bheil abairt gabhadair DA gu dearbh na fhactar so-leòntachd. Mar sin, daoine fa leth nach eil addicted le ìrean nas ìsle de D.2 Tha gabhadair DA ag aithris gu bheil “coltas” nas motha air drogaichean airson an psychostimulant, methylphenidate [7]. Luchagan mutant aig nach eil an D.2 Bidh gabhadair DA a ’fèin-rianachd barrachd cocaine an taca ri beathaichean seòrsa fiadhaich [8], fhad ‘s a tha iad a’ cur cus an cèill D.2 Bidh gabhadairean DA anns an striatum ventral a ’lughdachadh fèin-rianachd cocaine [9]. Còmhla, tha na sgrùdaidhean sin a ’moladh gum bu chòir atharrachaidhean a bha ann roimhe ann an D.2 Faodaidh abairt gabhadair DA ro-innse buaidh ath-neartachaidh cocaine, ged a tha mì-chinnt ann fhathast a thaobh dreuchd sònraichte D.2 Gabhadairean DA mar fhactar so-leòntachd.

Tha ùidh a ’nochdadh anns an sgaradh eadar D.2 Abairt gabhadair DA agus D.2 Dreuchd gabhadair DA agus cugallachd. Fhad ‘s a tha rianachd cocaine coltach ri rag ann am radain ag ath-chothromachadh lùghdaich D.2 Abairt gabhadair DA, mar a chaidh fhaicinn ann an luchd-ana-cleachdadh cocaine daonna, tha àrdachadh paradoxical ann an gnìomhachd pròtain G mar fhreagairt do D.2 Spreagadh gabhadair DA [10]. Mar an ceudna, tha fèin-rianachd cocaine a ’meudachadh faireachdainn dàimh àrd D.2 Gabhadairean DA [10], [11]. Tha na h-atharrachaidhean sin a ’moladh ged a tha an abairt D.2 Dh ’fhaodadh gabhadairean DA lùghdachadh, cugallachd D.2 Faodaidh gabhadairean DA àrdachadh às deidh cocaine a-rithist. Tha am beachd seo air a nochdadh ann an grunn paraidean giùlain far a bheil cocaine cronail a ’toirt a-mach tar-mhothachadh gu buaidhean psychostimulant D.2 Agonists gabhadair DA [12], [13], [14], [15], agus brosnachadh D.2 Bidh gabhadairean DA a ’dèanamh ath-shuidheachadh làidir air cocaine a’ sireadh ann am modalan fèin-rianachd creimich [16], [17], [18], [19], [20], [21]. Chan eil fios a bheil na h-eadar-dhealachaidhean a bh ’ann roimhe ann an cugallachd D.2 Tha gabhadairean DA a ’buntainn ri buaidhean giùlain cocaine.

Anns na sgrùdaidhean a tha ann, chleachd sinn modail creimich gus comharrachadh mar a tha eadar-dhealachaidhean fa leth ann an cugallachd giùlain D.2 Tha gabhadairean DA a ’buntainn ri giùlan a tha air adhbhrachadh le cocaine. Rianachd an D.2 Bidh agonist gabhadair DA, quinpirole, a ’toirt a-mach ìre àrd de chaochlaideachd ann am freagairtean locomotor ann am beathaichean naïve dhrogaichean. Mar sin, rinn sinn feum de na h-eadar-dhealachaidhean fa leth sin ann am freagairt locomotor tùsail an radan gu quinpirole mar mhodal airson deuchainn D2 Cugallachd gabhadair DA mar fhactar so-leòntachd airson giùlan meadhan-cocaine às deidh sin. Bha na beathaichean sin a bha a ’nochdadh àrdachadh làidir ann an gnìomhachd quinpirole air a chomharrachadh mar àrd-ìre D.2 Cugallachd gabhadair DA (HD2), ged a bha na radain sin le gnìomhachd nas lugha air an comharrachadh mar D ìosal2 Cugallachd gabhadair DA (LD2). Às deidh a ’chiad chomharrachadh seo, chaidh radain bho gach buidheann a choimeas ann an locomotion air a bhrosnachadh le cocaine, roghainn àite air a bhrosnachadh le cocaine, agus fèin-rianachd cocaine.

Stuthan agus Dòighean-obrach

Animals

Bha radain fireann Sprague - Dawley (Abhainn Charles, Portage, MI) le cuideam 275 - 325 g nan dachaigh fa leth nuair a ràinig iad. Thugadh radain ad libitum biadh is uisge, ach far a bheil sin air a chomharrachadh. Chaidh a h-uile deuchainn a dhèanamh rè ùine solais cearcall aotrom / dorcha (12: 12).

Aithris Èisteachd

Chaidh na sgrùdaidhean sin a dhèanamh a rèir an stiùireadh a chaidh a stèidheachadh leis an Stiùireadh airson Cùram is Cleachdadh Bheathaichean Saotharlann nan Institiudan Nàiseanta Slàinte agus chaidh an aontachadh le Comataidh Institiùid Cùram is Cleachdadh Bheathaichean aig Oilthigh Colorado aig Boulder.

Àite-fuirich gu àrainneachd ùr-nodha

Chaidh gnìomhachd locomotor a chlàradh ann an seòmraichean plexiglass (San Diego Instruments, San Diego, CA, na SA) a ’tomhas 16 × 16 × 15 a-steach le paidhrichean 16 de photobeams air an cuairteachadh 1 bho chèile thar gach plèana còmhnard. Chaidh a h-uile deuchainn locomotor a dhèanamh ann an seòmraichean gnìomhachd gun solas rè ìre solais a ’chearcall solais / dorcha (12: 12). Chaidh beathaichean a thoirt a-steach do na seòmraichean deuchainn locomotor nobhail airson 2 uair mus deach deuchainn locomotor quinpirole a bhrosnachadh (faic gu h-ìosal).

Caractar giùlan giùlain einnsean Quinpirole

A ’chiad fhreagairt locomotor don D.2 Chaidh agonist receptor DA, quinpirole a chleachdadh gus beathaichean a sheòrsachadh ann am buidhnean mus deidheadh ​​deuchainn giùlan sam bith eile a dhèanamh. Thòisich deuchainnean co-dhiù 7 latha às deidh dha na beathaichean ruighinn bhon reiceadair agus chaidh an dèanamh ann an seòmraichean locomotor dorcha rè ùine solais cearcall aotrom / dorcha (12: 12). Chaidh a h-uile beathach a làimhseachadh airson timcheall air 5 min gach latha airson 4 làithean mus do thòisich iad air na modhan sin gus cuir às do bhriseadh sam bith a dh ’fhaodadh a bhith ann. Chaidh a h-uile beathach a thoirt a-steach an toiseach gu uidheamachd deuchainn locomotor airson 2 uair an latha ron deuchainn quinpirole (faic gu h-àrd). Chaidh locomotion brosnaichte Quinpirole a mheasadh ann am protocol freagairt dòs taobh a-staigh seisean 5-hr mar a leanas: Àiteachadh 1-hr air a leantainn le dòsan dìreadh uair a thìde den agonist (0, 0.1, 0.3 agus 1.0 mg / kg, sc). Chaidh sgaradh meadhanach de ghnìomhachd locomotor làn-quinpirole (air a thomhas mar Area Under the Curve, faic gu h-ìosal) a chleachdadh gus na radain sin a sheòrsachadh mar àrd D2 luchd-freagairt (HD2) no ìosal D.2 luchd-freagairt (LD2). Chaidh na modhan sin a dhèanamh gu co-ionann ann an grunn bhuidhnean de bheathaichean (buidhnean de radain a ’tighinn bhon aon reiceadair aig an aon aois agus cuideaman) airson gach aon de na ceumannan giùlain a chaidh a mhìneachadh (ie gluasad cocaine, suidheachadh àite agus fèin-rianachd). Anns gach aon de na h-àireamhan, chaidh deuchainn a dhèanamh air a ’bheathach leis an sgòr meadhanach, ach chaidh a chuir às bho tuilleadh sgrùdaidhean dàta. Bha an sgaoileadh sgòran taobh a-staigh gach coidse gu ìre mhath coltach gu càileachdail, ach chunnaic sinn eadar-dhealachaidhean anns an raon agus na sgòran meadhanach airson gnìomhachd locomotor quinpirole air a bhrosnachadh le buidhnean de bheathaichean. Mar sin, HD2 agus LD2 chaidh seòrsachadh a dhèanamh anns gach buidheann fa leth.

Giùlan locomotor air a bhrosnachadh le cocaine

Ann an aon bhuidheann de bheathaichean (N = 39), chaidh freagairtean locomotor a thomhas a ’cleachdadh protocol freagairt dòs cocaine taobh a-staigh seisean 3-hr. Chaidh na measaidhean sin a dhèanamh ann an seòmraichean locomotor dorcha rè ùine solais cearcall aotrom / dorcha (12: 12). Chaidh beathaichean a dhearbhadh 5 - 7 làithean às deidh a ’chiad chomharrachadh air an cugallachd quinpirole anns na h-aon seòmraichean gnìomhachd. Air latha an deuchainn, chaidh beathaichean a thoirt a-steach don t-seòmar locomotor airson 1 hr agus an uairsin chaidh dòsan de chocaine a thoirt suas gach uair (5 agus 15 mg / kg, ip).

Suidheachadh àite cocaine

Ann am buidheann eile de bheathaichean (N = 37), chaidh suidheachadh àite a thomhas ann an uidheam seòmar 3 neo-phàirteach a ’cleachdadh dòigh-obrach 3 neo-phàirteach. Thòisich deuchainnean air làithean 7 às deidh a ’chiad chomharrachadh a dhèanamh air cugallachd quinpirole. Bha an dà sheòmar fuarachaidh (15 cm × 25 cm × 35 cm) eadar-dhealaichte ann am pàtrain balla (stiallan liath vs inghearach geal is dubh) agus inneach ùrlair (cliath vs toll). Bha ballachan geal agus làr plexiglass ann an roinn an ionaid (15 cm × 10 cm). Tha seòmraichean air an uidheamachadh le fotocells infridhearg gus suidheachadh agus gluasad bheathaichean anns an uidheamachd a lorg. Bho 1000 - 1500 uair air an latha mus deach an suidheachadh a dhèanamh (ro-shuidheachadh), bha cead aig radain faighinn a-steach do na trì roinnean airson 20 min gus deuchainn a dhèanamh air a ’chlaonadh tùsail. Chaidh aon bheathach a thoirmeasg bhon deuchainn leis gun robh e a ’nochdadh claonadh tùsail de ùine 92% ann an aon roinn. Fhuair radain trì seiseanan fuarachaidh saline 30-min agus trì seiseanan fuarachaidh cocaine 30-min (7.5 mg / kg, ip). Thachair suidheachadh salainn eadar 0800 - 1100 uair, agus thachair suidheachadh cocaine eadar 1500 - 1700 uair. Chaidh an dòs cocaine 7.5 mg / kg a thaghadh leis gu bheil ro-sgrùdaidhean san obair-lann againn a ’sealltainn nach eil e gu earbsach a’ toirt a-mach roghainn àite anns a h-uile radan. Mar sin, bha an dòs cocaine seo air leth freagarrach gus eadar-dhealachaidhean a dh’fhaodadh a bhith ann an leasachadh roghainn àite eadar an dà bhuidheann a chomharrachadh. Chaidh an seisean deuchainn mu dheireadh (post-condition) a dhèanamh eadar 1000 hrs agus 1500 hrs agus chaidh cead a thoirt do radain a-rithist faighinn a-steach do na trì roinnean agus chaidh roghainn a dhearbhadh mar ùine a chaidh a chaitheamh anns an roinn dhrogaichean às aonais ùine a chaidh a chaitheamh anns an roinn saline (roghainn àite cumhaichte Sgòr (CPP)).

Fèin-rianachd Sucrose agus Cocaine

Chaidh cohort eile de bheathaichean (N = 29) a dhearbhadh airson luchd-obrach a ’freagairt airson cruinneagan sucrose às deidh a’ chiad chomharrachadh de chugallachd quinpirole. Chaidh modhan fèin-rianachd a dhèanamh ann an seòmraichean fuarachaidh obrachaidh (Med-Associates, St Albans, VT) le dà luamhan freagairt. Seachd latha às deidh a ’chiad dheuchainn quinpirole, bha na radain sin air an cuingealachadh le biadh gus casg a chuir air cuideam, agus air an trèanadh gus luamhan a bhrùthadh airson cruinneagan sucrose air clàr neartachaidh co-mheas stèidhichte 1 (FR1) gus an deach slatan-tomhais togail a choileanadh (cruinneagan sucrose 50). Chaidh an ùine gus an slat-tomhais seo a ruighinn a chleachdadh mar an caochladair eisimeileach anns na deuchainnean sin. Ràinig a h-uile radan slat-tomhais às deidh timcheall air 8 latha de thrèanadh agus chaidh am biathadh ad libitum às dèidh sin.

Às deidh fèin-rianachd sucrose agus co-dhiù aon latha de ad libitum a ’biathadh, chaidh beathaichean a chuir a-steach le catheters jugular fo anesthesia halothane (1 - 2.5%), mar a chaidh a mhìneachadh an àite eile [22]. Às deidh làithean 5 - 7 fhaighinn air ais bho obair-lannsa, thug beathaichean fèin-rianachd cocaine (0.5 mg / kg / 100 µl, iv) fo chlàr ath-neartachaidh FR1, ùine 20 s rè seiseanan 6-h làitheil 2. Chaidh beathaichean an uairsin a ghluasad gu clàr ath-neartachaidh FR5, ùine-ama 20 s airson seiseanan 5-h làitheil 2 a bharrachd. Chaidh in-ghabhail cocaine a lìbhrigeadh thairis air 5 s aig an aon àm ri crìoch a chuir air solas an taighe agus soillseachadh solas cue os cionn an luamhan le paidhir dhrogaichean.

drogaichean

Quinpirole [(-) - Chaidh Quinpirole hydrochloride] agus hydrocloride cocaine a cheannach bho Sigma (St. Louis, MO). Chaidh a h-uile droga a sgaoileadh ann an saline fiseòlasach sterile-filtered (0.9%).

Mion-sgrùdadh Dàta

Chaidh dàta locomotor air a bhrosnachadh le cocaine (briseadh beam) a sgrùdadh le ANOVA dealbhadh measgaichte 2-factor le buidheann quinpirole (HD2 agus LD2) agus dòs cocaine (5 & 15 mg / kg) mar fhactaran. Chaidh rèiseamaidean sreathach a dhèanamh cuideachd air dàta an locomotor gus cumhachd mìneachaidh cugallachd quinpirole a chomharrachadh ann an locomotion cocaine. Chaidh dàta gnàthachaidh àite (sgòr CPP = paidhir dhrogaichean minus saline-pair) a sgrùdadh le bhith a ’cleachdadh ANOVA dealbhadh measgaichte 2-factor le buidheann quinpirole (HD2 agus LD2) agus cumhaichean (Ro-shuidheachadh agus Iar-shuidheachadh) mar fhactaran. Chaidh dàta fèin-rianachd cocaine (infusions cocaine) a sgrùdadh leis an dà chuid dealbhadh measgaichte 2-factor ANOVA le buidheann quinpirole (HD2 agus LD2) agus làithean mar fhactaran, no deuchainn-t neo-eisimeileach eadar na buidhnean quinpirole (HD2 agus LD2) nuair a thuit dòrtadh cocaine thairis air làithean. Anns a h-uile cùis, chaidh prìomh bhuaidhean agus eadar-ghnìomhach cudromach a leantainn le mion-sgrùdaidhean buaidhean sìmplidh agus deuchainnean post hoc (deuchainn cudromachd Bonferroni). Bha cudromachd staitistigeil ro-shuidhichte aig p

toraidhean

Caractar buidhnean cugallachd Quinpirole àrd agus ìosal

Tha ìre àrd de dh ’eadar-dhealachadh ann a bhith a’ freagairt thairis air gach dòs quinpirole rè deuchainn gnìomhachd locomotor freagairt dòs taobh a-staigh seisean ((Figear S1). San fharsaingeachd, tha an dòs as ìsle de quinpirole (0.1 mg / kg, sc) a ’cuir stad air locomotion an coimeas ri freagairt charbadan, fhad‘ s a bhios na dòsan nas àirde (0.3 agus 1.0 mg / kg, sc) a ’gnìomhachadh locomotion. Is e freagairt dòs quinpirole prototypical a tha seo, far a bheil dòsan ìosal de quinpirole a rèir coltais a ’brosnachadh D.2 autoreceptors air crìochnachaidhean dopamine agus dòsan quinpirole nas àirde saturate D.2 autoreceptors agus a ’brosnachadh postynaptic D.2 gabhadain [23], [24], [25]. Ann an oidhirp air iom-fhillteachd giùlain D ro agus postynaptic a ghlacadh2 brosnachadh gabhadain, rinn sinn cunntas air an àite fon lùb (AUC) airson gach beathach thar gach dòs quinpirole (Figear S1). Chaidh an sgòr quinpirole AUC an uairsin a chleachdadh gus gach buidheann a sgaradh gu cugallachd quinpirole àrd (HD2) agus cugallachd quinpirole ìosal (LD2) buidhnean stèidhichte air sgaradh meadhanach den bhuidheann gu lèir. Figear 1A agus 1B a ’sealltainn an dà chuid sgaoileadh nan sgòran quinpirole AUC agus tha a’ bhuidheann a ’ciallachadh a bhith a’ leantainn an sgaradh meadhanach gu HD2 agus LD2 buidhnean. Figear 1C agus 1D a ’sealltainn na sgaoilidhean agus na dòighean buidhne airson locomotaibh aig gach dòs quinpirole. Ann a bhith a ’leasachadh nam buidhnean, chaidh an radan a bha a’ freagairt ris an sgòr meadhanach a thoirt air falbh bho sgrùdadh a bharrachd, ach tha e air a shealltainn air a ’ghraf gus an dà chuid an raon fa leth agus an ìre cuibheasach bhon sgòr meadhanach a nochdadh.

Dealbhag a 'ghlacaidh

Luchdaich a-nuas:

Slideadh PowerPoint

dealbh nas motha (314KB)

an dealbh tùsail (1.66MB)

Figear 1. Sgaoilidhean agus cuibheasachd gnìomhachd locomotor quinpirole-brosnaichte airson LD2 agus HD2 buidhnean.

(A) Sgaoilidhean buidhne den raon quinpirole obrachadh a-mach fon sgòran lùbte (AUC) a chaidh a chleachdadh gus radain a sheòrsachadh a-steach don LD2 agus HD2 buidhnean. Tha an loidhne dhotagach a ’riochdachadh an sgòr meadhanach (M = 15460). (B) Cuibheasan buidhne (± sem) den sgòr quinpirole AUC a chaidh a chleachdadh gus an LD a ghineadh2 agus HD2 buidhnean. Tha an loidhne dhotagach a ’riochdachadh an sgòr meadhanach (M = 15460). (C) Sgaoileadh sgòran gnìomhachd locomotor (briseadh beam / hr) rè an deuchainn freagairt dòs quinpirole taobh a-staigh seisean taobh a-staigh an LD2 (cearcallan glasa) agus HD2 (cearcallan dearga) buidhnean. (D) Cuibheasan buidhne (± sem) den lùb freagairt dòs quinpirole airson an LD2 agus HD2 buidhnean.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g001

Leis gu bheil na sònrachaidhean buidhne gu mòr fo bhuaidh gnìomhachd locomotor air a thoirt gu buil le gnìomhachadh quinpirole de postynaptic D.2 gabhadairean, bha sinn cuideachd airson faighinn a-mach an robh na buidhnean eadar-dhealaichte a thaobh am freagairt don dòs ìseal, locomotor a bha a ’toirt thairis quinpirole (0.1 mg / kg). Gus làn mheudachd buaidhean suppressive an dòs quinpirole ìosal a ghlacadh, rinn sinn cunntas air na buaidhean suppressive aig quinpirole mar cheudad de bhun-loidhne (gnìomhachd air a bhrosnachadh le saline; Figear S2). Cha robh eadar-dhealachaidhean sam bith ann an uchdachadh locomotor quinpirole-brosnaichte air a thoirt gu buil le 0.1 mg / kg quinpirole (t36 = 1.01, p = 0.3183), a ’moladh gu bheil an cugallachd eadar-dhealaichte ri quinpirole eadar an HD2 agus LD2 tha beathaichean gu ìre mhòr a ’nochdadh cugallachd postynaptic D.2 Gabhadairean DA.

Tha cugallachd àrd Quinpirole a ’ro-innse barrachd locomotion air a bhrosnachadh le cocaine

A ’cleachdadh na sònrachaidhean buidhne sgoltadh meadhanach airson freagairt quinpirole, rinn sinn deuchainn an robh cugallachd quinpirole co-cheangailte ri togalaichean gnìomhach cocaine aig locomotor. Figear 2 a ’nochdadh an HD sin2 bha barrachd gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine a ’leantainn dòs cocaine 15 mg / kg, ach gun a bhith a’ leantainn dòs cocaine 5 mg / kg. Tha ANOVA de dhealbhadh measgaichte dà-thaobh den dàta sin a ’nochdadh eadar-obrachadh mòr eadar dòs cocaine agus buidheann quinpirole (F.1,36 = 7.17, p = 0.0111), agus prìomh bhuaidhean cocaine (F.1,36 = 88.43, p <0.0001) agus buidheann (F.1,36 = 6.86, p = 0.0128). Figear 2 cuideachd a ’sealltainn toraidhean ath-bhualaidhean sreathach a chaidh a dhèanamh aig gach dòs cocaine air feadh àireamh iomlan nam beathaichean. Bha dàimh chudromach eadar cugallachd quinpirole agus gnìomhachd locomotor 15 mg / kg air a bhrosnachadh le cocaine (F1,36 = 8.62, p = 0.0058), ach chan e gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine 5 mg / kg (F1,36 = 1.91, p = 0.1761). Mar sin, tha coltas ann gu bheil cugallachd tùsail quinpirole a ’ro-innse locomotion air a bhrosnachadh le cocaine gu dòs àrd de locomotor de chocaine.

Dealbhag a 'ghlacaidh

Luchdaich a-nuas:

Slideadh PowerPoint

dealbh nas motha (279KB)

an dealbh tùsail (1.67MB)

Figear 2. HD2 bidh beathaichean a ’nochdadh barrachd cugallachd ri gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine.

(A) Chaidh radain a dhearbhadh thar dà dòs cocaine (5 agus 15 mg / kg, ip) ann am modh-obrach taobh a-staigh seisean. HD2 bha beathaichean a ’taisbeanadh gnìomhachd locomotor mòran nas motha air a bhrosnachadh le cocaine gu cocaine 15 mg / kg, ach chan e cocaine 5 mg / kg. * HD2 cudromach bho LD2, p <0.05 (B agus C) Chaidh mion-sgrùdaidhean den bhuidheann gu lèir a dhèanamh gus faighinn a-mach dè an dàimh eadar sgòran AUC quinpirole agus locomotion air a bhrosnachadh le cocaine. Chaidh dàimh adhartach neo-chudromach a chomharrachadh airson gnìomhachd air a bhrosnachadh le cocaine aig an dòs ìseal (B, 5 mg / kg cocaine) agus chaidh dàimh adhartach adhartach a chomharrachadh airson gnìomhachd air a bhrosnachadh le cocaine aig an dòs àrd (C, 15 mg / kg cocaine ).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g002

Tha obair a rinneadh roimhe a ’sealltainn gu bheil locomotion air a bhrosnachadh le ùr-bhreith a’ toirt freagairt air freagairt cocaine san àm ri teachd [26], [27]. Mar sin, bha sinn airson measadh an robh eadar-dhealachaidhean eadar LD2 agus HD2 buidhnean ann an gnìomhachd locomotor ùr-bhrosnaichte. Cha robh eadar-dhealachadh sam bith eadar an HD2 agus LD2 buidhnean ann an locomotion air a bhrosnachadh le ùr-ghnàthachadh thairis air an t-seisean gu lèir (Figear 3A: t36 = 0.44, p = 0.6601) no taobh a-staigh a ’chiad mhionaidean 30 - 60 (Figear 3B), nuair a tha eadar-dhealachaidhean ann am freagairteachd ùr-nodha mar as trice làidir. Gus faighinn a-mach an robh gnìomhachd locomotor ùr-nodha a ’dèanamh ro-innse air D.2 Cugallachd gabhadair DA, rinn sinn ath-chomharrachadh air na radain againn mar ghnìomhachd locomotor ìosal no àrd-bhrosnaichte. Mar sin, chruthaich sinn radain le freagairt ìosal (LR) agus radain le freagairt àrd (HR) stèidhichte air sgaradh meadhanach den chiad fhreagarrachd locomotor aca gu uidheamachd deuchainn locomotor aig ìre dearbhaidh deuchainn. Cho-dhùin sinn an uairsin an robh na buidhnean sin eadar-dhealaichte ann an gnìomhachd locomotor quinpirole-brosnaichte. Mar a chithear ann an Figear 3, Cha robh eadar-dhealachadh mòr eadar radain LR agus HR aig gin de na dòsan quinpirole (Buidheann: F.1,108<1, NS; Quinpirole: F.3,108 = 69.61, p <0.0001; Eadar-obrachadh: (F.3,108<1, NS), ged a bha eadar-dhealachadh mòr eadar na buidhnean ann an locomotion air a bhrosnachadh le cocaine (Buidheann: F.1,36 = 10.49, p = 0.0026; Cocaine: F.1,36 = 84.86, p <0.0001; Eadar-obrachadh: (F.1,36 = 5.02, p = 0.0313). Còmhla, tha an dàta seo a ’moladh, ged a tha locomotaibh air a bhrosnachadh le nobhail ro-innse mu fhreagarrachd cocaine, gum faodadh na h-uidheamachdan a tha co-cheangailte ris an dàimh seo a bhith eadar-dhealaichte bhon fheadhainn co-cheangailte ri D2 Cugallachd gabhadair DA.

Dealbhag a 'ghlacaidh

Luchdaich a-nuas:

Slideadh PowerPoint

dealbh nas motha (313KB)

an dealbh tùsail (1.61MB)

Figear 3. Chan eil cugallachd quinpirole co-cheangailte ri gnìomhachd locomotor ùr-bhrosnaichte.

Cha robh eadar-dhealachadh mòr eadar an LD ann a bhith a ’measadh locomotion ùr-bhrosnaichte aig ìre dearbhaidh an deuchainn2 agus HD2 buidhnean. (A) Sgaoileadh sgòran gnìomhachd locomotor ùr-bhrosnaichte thar ùine deuchainn 2-hr. (B) Cùrsa ùine a ’sealltainn gnìomhachd locomotor ùr-bhrosnaichte eadar an LD2 agus HD2 buidhnean. Chaidh beathaichean bhon bhuidheann seo ath-sheòrsachadh ann am buidheann luchd-freagairt ìosal (LR) agus buidheann luchd-freagairt àrd (HR) stèidhichte air an gnìomhachd locomotor ùr-bhrosnaichte aca. (C) Cha do rinn radain LR agus HR ro-innse eadar-dhealachaidhean ann an gnìomhachd locomotor thairis air an deuchainn freagairt dòs quinpirole. (D) Bha radain HR a ’taisbeanadh mòran a bharrachd gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine thar gach dòs cocaine. * HR cudromach bho LR, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g003

Bho chaidh eadar-dhealachaidhean fa leth anns a ’chiad fhreagairt locomotor gu cocaine a nochdadh cuideachd a bhith a’ co-fhreagairt ri atharrachaidhean ann an leasachadh mothachadh cocaine, duais cocaine agus fèin-rianachd cocaine, rinn sinn ath-chomharrachadh air na radain againn mar gum biodh gnìomhachd locomotor ìosal no àrd air a bhrosnachadh le cocaine. [28], [29], [30], [31]. Bha an ath-chomharrachadh seo stèidhichte air obrachadh a-mach an AUC airson locomotion air a bhrosnachadh le cocaine thairis air an dà dòs cocaine rè an deuchainn freagairt dòs cocaine taobh a-staigh seisean. Chaidh radain aig an robh luachan AUC fon mheadhan a chuir anns a ’bhuidheann freagairt cocaine ìosal (LCR) fhad‘ s a chaidh an fheadhainn le luachan AUC os cionn a ’mheadhan a chuir anns a’ bhuidheann freagairt àrd cocaine (HCR). Cho-dhùin sinn an uairsin an robh locomotion tùsail air a bhrosnachadh le cocaine ro-innse mu ghnìomhachd quinpirole. Bha barrachd gnìomhachd làn quinpirole air a bhrosnachadh le radain HCR an coimeas ri radain LCR a ’cleachdadh an sgòr AUC quinpirole (t36 = 3.585, p <0.0010, dàta gun a bhith air a shealltainn). Tha sgrùdadh air a ’ghnìomhachd thairis air an deuchainn freagairt dòs quinpirole a’ nochdadh gun deach na h-eadar-dhealachaidhean sin fhaicinn sa bhun-sgoil aig dòsan quinpirole an locomotor (Figear 4). Mar sin, nochd mion-sgrùdadh air freagairt dòs quinpirole eadar na buidhnean prìomh bhuaidhean mòra de bhuidheann (F.1,108 = 14.05, p = 0.0006), dòs quinpirole (F.3,108 = 85.93, p <0.0001) agus an eadar-obrachadh (F.3,108 = 7.64, p = 0.0001). Rinn sinn measadh cuideachd air a ’cheangal eadar cugallachd iomlan cocaine agus cugallachd quinpirole a’ cleachdadh sgòran AUC airson gach droga far an robh ceangal mòr eadar an dà sgòr gnìomh (Figear 4). Còmhla, tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gu bheil tar-lùbadh mòr eadar cugallachd tùsail cocaine agus cugallachd tùsail quinpirole.

Dealbhag a 'ghlacaidh

Luchdaich a-nuas:

Slideadh PowerPoint

dealbh nas motha (191KB)

an dealbh tùsail (850KB)

Figear 4. Tha cugallachd tùsail cocaine a ’freagairt ri eadar-dhealachaidhean ann an D.2 Cugallachd gabhadair DA.

Chaidh an sgìre fon lùb (AUC) a thomhas airson gnìomhachd locomotor cocaine aig gach radan thar gach dòs 5 agus 15 mg / kg. A ’cleachdadh an sgòr àireamhaichte seo airson gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine, chaidh radain ath-sheòrsachadh a-steach do bhuidheann freagairt cocaine ìosal (LCR) agus buidheann luchd-freagairt cocaine àrd (HCR). (A) Bha radain HCR a ’taisbeanadh gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le quinpirole aig na dòsan 0.3 agus 1.0 mg / kg. * HCR cudromach bho LCR, p <0.05. (B) Chaidh mion-sgrùdadh den bhuidheann gu lèir a dhèanamh gus faighinn a-mach dè an dàimh eadar sgòran AUC quinpirole agus sgòran AUC cocaine. Chaidh dàimh adhartach adhartach a chomharrachadh eadar cugallachd quinpirole tùsail agus cugallachd tùsail cocaine.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g004

Tha cugallachd àrd Quinpirole a ’dèanamh cinnteach gum bi barrachd duais cocaine ann

Ann am buidheann fa leth de bheathaichean, chaidh sònrachaidhean buidhne roinnte meadhanach airson freagairt quinpirole a chruthachadh (cha deach dàta a shealltainn) agus chaidh suidheachadh àite airson cocaine (7.5 mg / kg) a dhearbhadh. Chaidh an dòs seo a chleachdadh san deuchainn seo leis nach eil e gu earbsach a ’toirt a-mach suidheachadh làidir anns a h-uile beathach. Figear 5 a ’nochdadh an dà chuid an gluasad le saline agus cocaine air a bhrosnachadh tro na seiseanan fionnarachaidh 30 min. Cha robh eadar-dhealachadh mòr sam bith sa bhuidheann ann an locomotion air a bhrosnachadh le saline (F.1,66 = 0.51, p = 0.4784). Bha lùghdachadh mòr ann an locomotion air a bhrosnachadh le saline thar gach seisean fuarachaidh (F.2,66 = 10.91, p <0.0001) ged nach robh eadar-obrachadh mòr eadar buidhnean agus seiseanan (F.2,66 = 0.59, p = 0.5567). HD2 bha radain gu math nas àirde air an adhbhrachadh le cocaine rè na seiseanan fuarachaidh an coimeas ri LD2 radain (F.1,66 = 4.29, p = 0.0462). Cha robh prìomh bhuaidh seisean ann (F.2,66 = 0.77, p = 0.4595) no buaidhean eadar-ghnìomhach cudromach (F.2,66 = 0.60, p = 0.5535), ged a bha e coltach gu càileachdail gun robh coltas ann gun robh locomotion air a bhrosnachadh le cocaine anns a ’chiad dà sheisean fuarachaidh (Figear 5). Locomotion àrdaichte le cocaine ann an HD2 bidh beathaichean rè nan seiseanan fuarachaidh ag ath-aithris na fhuair sinn a-mach roimhe (Figear 2) agus a ’nochdadh gu bheil HD2 tha beathaichean nas mothachail do thogalaichean brosnachail locomotor cocaine agus dh ’fhaodadh sin a bhith ro-innse mu dhuais cocaine. Nuair a chaidh mion-sgrùdadh a dhèanamh air a ’bhuidheann gu lèir airson a bhith a’ leasachadh roghainn àite le cumhachan airson cocaine, bha àrdachadh mòr san ùine a chaidh a chaitheamh anns an t-suidheachadh co-cheangailte ri càraid cocaine (t)36 = 2.27, p = 0.0295). Nuair a chaidh buidheann a thoirt a-steach don anailis, bha prìomh bhuaidh chudromach de chumhachadh (F.1,34 = 6.31, p = 0.0169), a-rithist a ’moladh, gu h-iomlan, gun do leasaich beathaichean roghainn airson an roinn le paidhir cocaine. Cha robh buaidh buidhne sam bith ann (F.1,34 = 3.27, p = 0.0793), ach bha eadar-obrachadh mòr eadar suidheachadh agus buidheann (F.2,34 = 4.36, p = 0.0443). Nochd sgrùdaidhean às deidh sin gu robh HD2 bha beathaichean a ’taisbeanadh roghainn àite nas fheàrr le cocaine 7.5 mg / kg an coimeas ri LD2 beathaichean air an deuchainn iar-shuidheachaidh (t34 = 2.33, p = 0.0258), ach cha robh e eadar-dhealaichte ann an deuchainn ro-shuidheachadh (t34 = 0.31, p = 0.7619). Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gu bheil cugallachd tùsail quinpirole co-cheangailte ri duais cocaine nas àirde.

Dealbhag a 'ghlacaidh

Luchdaich a-nuas:

Slideadh PowerPoint

dealbh nas motha (219KB)

an dealbh tùsail (1.44MB)

Figear 5. HD2 bidh beathaichean a ’nochdadh barrachd cugallachd ri buaidhean buannachdail cocaine.

(A) Cha robh eadar-dhealachaidhean buidhne sam bith ann an gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le saline rè na deuchainnean fuarachaidh. (B) Bha eadar-dhealachadh mòr ann am buidheann anns a ’ghnìomhachd air a bhrosnachadh le cocaine rè na deuchainnean fuarachaidh far an robh HD2 sheall beathaichean tòrr a bharrachd gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine thar gach seisean. * HD2 cudromach bho LD2, p <0.05. (C) Sheall sgrùdaidhean air a h-uile beathach sa bhuidheann gur e roghainn àite meadhanach mòr a bha air a bhrosnachadh le cocaine às deidh a bhith air a shuidheachadh. † Post-conditioning cudromach bho ro-shuidheachadh, t36 = 2.27, p = 0.0295. (D) Sheall sgrùdaidhean buidhne nach robh ach beathaichean anns an HD2 leasaich buidheann roghainn mòr airson an roinn càraid cocaine an coimeas ri beathaichean san LD2 buidheann nach do leasaich suidheachadh sònraichte sam bith anns an roinn càraid cocaine. * HD2 cudromach bho LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g005

Tha cugallachd àrd Quinpirole a ’ro-innse barrachd fèin-rianachd cocaine

Ann am buidheann fa leth de bheathaichean, chaidh sònrachaidhean buidhne roinnte meadhanach airson freagairt quinpirole a chruthachadh agus chaidh fèin-rianachd an dàrna cuid sucrose no cocaine a dhearbhadh. Figear 6 a ’sealltainn nach robh eadar-dhealachadh buidhne sam bith ann a bhith a’ faighinn fèin-rianachd sucrose (F.1,176 = 0.39, p = 0.5406) agus fhuair an dà bhuidheann co-ionann (Seiseanan: F.8,176 = 18.00, p <0.0001; Eadar-obrachadh buidhne × seisean: F.8,176 = 1.81, p = 0.0775), a ’moladh nach eil na buidhnean sin eadar-dhealaichte ann an ionnsachadh ath-neartaichte de fhreagairt obraiche. Chaidh na h-aon bheathaichean sin an uairsin a chuir a-steach le catheter ceangailte a-staigh agus leig iad leotha cocaine a rianachd. An toiseach fhuair beathaichean fèin-rianachd cocaine air clàr FR 1. Bha gluasad ann airson HD2 gus fèin-rianachd barrachd cocaine na LD2 beathaichean air clàr FR 1 air an sgrùdadh thar gach seisean (F.1,95 = 3.31, p = 0.0846). Nuair a bha seiseanan cuibheasach thar gach seisean FR 1, HD2 bha beathaichean fèin-rianachd mòran a bharrachd cocaine na LD2 beathaichean (t19 = 2.63, p = 0.0164, dàta gun a bhith air a shealltainn). Nuair a chaidh an clàr air adhart gu clàr FR 5 de HD ath-neartachaidh2 bha beathaichean gu fèin-rianachd barrachd cocaine thar seiseanan mar a chaidh a nochdadh le eadar-obrachadh cudromach (F.4,76 = 3.465, p = 0.0118), ged nach deach a ’bhuaidh seo a choimhead nuair a bha e cuibheasach thar gach seisean FR 5 (t19 = 1.51, p = 0.1484, dàta gun a bhith air a shealltainn). Mar sin, tha cugallachd tùsail quinpirole leasaichte ceangailte ri barrachd in-ghabhail cocaine.

Dealbhag a 'ghlacaidh

Luchdaich a-nuas:

Slideadh PowerPoint

dealbh nas motha (141KB)

an dealbh tùsail (882KB)

Figear 6. HD2 bidh beathaichean fèin-rianachd barrachd cocaine na LD2 beathaichean.

(A) Cha robh eadar-dhealachaidhean buidhne sam bith ann a bhith a ’faighinn freagairt gnìomhaiche gus cruinneagan sucrose fhaighinn. (B) Bha eadar-dhealachaidhean buidhne mòr anns an àireamh de in-ghabhail cocaine air an lìbhrigeadh air gach cuid co-mheas stèidhichte 1 agus clàr ath-neartachaidh 5 co-mheas stèidhichte. #gluasad mòr eadar HD2 agus LD2 buidhnean, p = 0.08, * HD2 cudromach bho LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g006

Bidh cocaine a ’meudachadh cugallachd Quinpirole anns an dà HD2 agus LD2 Animals

Tha e air a dhearbhadh gu làidir gu bheil leigheasan broilleach cocaine a ’meudachadh cugallachd D.2 Gabhadairean DA [12], [13], [14], [15]. Mar sin, rinn sinn deuchainn air cugallachd quinpirole anns a h-uile beathach a ’leantainn modh fèin-rianachd cocaine gus faighinn a-mach a bheil na h-eadar-dhealachaidhean a bha ann roimhe ann an D2 Lean cugallachd gabhadair DA an dèidh rianachd cocaine cronach. Chaidh seo a dhèanamh anns a h-uile beathach ach 3 a chaidh air chall mar thoradh air fàilligeadh catheter. Figear 7 a ’sealltainn gu bheil fèin-rianachd cocaine a’ neartachadh locomotion air a bhrosnachadh le quinpirole an coimeas ri bhith a ’freagairt anns na h-aon bheathaichean mus dèan iad fèin-rianachd cocaine. Tha ANOVA measgaichte dà-shligheach a ’nochdadh gun robh prìomh bhuaidh aig nochdadh cocaine (F.1,104 = 17.46, p <0.0001) agus dòs quinpirole (F.2,104 = 66.73, p <0.0001). Bha eadar-obrachadh cudromach ann cuideachd (F.2,104 = 10.61, p <0.0001). Chaidh toraidhean co-ionann fhaighinn le bhith a ’cleachdadh sgòran quinpirole AUC a chaidh a chruthachadh ro agus às deidh nochdadh cocaine (t24 = 5.56, p <0.0001). Rinn sinn sgrùdadh cuideachd air na h-eadar-dhealachaidhean eadar HD2 agus LD2 buidhnean air cugallachd quinpirole ro agus às deidh fèin-rianachd cocaine (Figear 7). Gu h-inntinneach, bha eadar-dhealachaidhean buidhne a bh ’ann roimhe a dh’ aindeoin leasachaidhean air an adhbhrachadh le cocaine ann an D.2 cugallachd gabhadain anns gach buidheann. Mar sin, tha mion-sgrùdaidhean a ’nochdadh prìomh bhuaidh buidheann (F.3,98 = 24.21, p <0.0001), dòs quinpirole (F.2,98 = 117.50, p <0.0001) agus an eadar-obrachadh (F.6,98 = 16.03, p <0.0001). San aon dòigh, chaidh toraidhean fhaighinn cuideachd a ’cleachdadh na sgòran quinpirole AUC a chaidh a chruthachadh ro agus às deidh nochdadh cocaine. Bidh sgrùdaidhean a ’nochdadh prìomh bhuaidh buidheann (F.1,23 = 46.05, p <0.0001) agus foillseachadh cocaine (F.1,23 = 36.26, p <0.0001), ach chan e an eadar-obrachadh (F.1,23 = 3.45, p = 0.0760). Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn, ged a tha cugallachd quinpirole ro fèin-rianachd cocaine a’ ro-innse freagairt cocaine san àm ri teachd, bidh an dà shluagh a ’leasachadh tar-mhothachadh quinpirole às deidh fèin-rianachd cocaine.

Dealbhag a 'ghlacaidh

Luchdaich a-nuas:

Slideadh PowerPoint

dealbh nas motha (214KB)

an dealbh tùsail (1.17MB)

Figear 7. Tha fèin-rianachd cocaine a ’neartachadh D.2 Cugallachd gabhadair DA anns gach cuid LD2 agus HD2 radain.

(A) Chaidh sgòran AUC Quinpirole a leasachadh thar na buidhne iomlan de bheathaichean a chaidh a dhearbhadh às deidh fèin-rianachd cocaine. * Às deidh cocaine a bha cudromach bho Ro cocaine, p <0.05 (B) Mar an ceudna, chaidh an àrdachadh seo a choimhead thar gach dòs quinpirole. * Às deidh cocaine a tha cudromach bho Before cocaine, p <0.05. (C agus D) Leasachaidhean air an adhbhrachadh le cocaine ann an D.2 Bha cugallachd gabhadair DA follaiseach anns an dà LD2 agus HD2 buidhnean a ’cleachdadh an dà chuid sgòran quinpirole AUC agus sgòran locomotor amh thairis air an lùb freagairt dòs quinpirole. * Às deidh cocaine a tha cudromach bho Before cocaine, p <0.05. Gu inntinneach, lean na h-eadar-dhealachaidhean buidhne eadhon às deidh nochdadh cocaine. † HD2 cudromach bho LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g007

Deasbaireachd

Tha na co-dhùnaidhean a chaidh aithris an seo a ’sealltainn gu bheil eadar-dhealachaidhean fa leth ann am freagairteachd locomotor gu quinpirole ro-innse air riaghladh giùlan air a bhrosnachadh le cocaine. Is e seo a ’chiad taisbeanadh gu bheil eadar-dhealachaidhean ann an cugallachd D.2 Bidh gabhadairean DA a ’ro-innse gluasad eadar-dhealaichte air adhbhrachadh le cocaine, roghainn àite agus fèin-rianachd. Bha na radain air an seòrsachadh mar HD2, le gnìomhachd àrd locomotor mar fhreagairt air leigheasan quinpirole, a ’nochdadh barrachd gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine, barrachd duais cocaine, agus fèin-rianachd cocaine ann an suimeannan nas motha an coimeas ri radain a tha air an seòrsachadh mar LD2 a tha air gnìomhachd locomotor a lughdachadh mar fhreagairt do quinpirole. Gu cudromach, seòrsachadh HD2 agus LD2 cha do rinn e eadar-dhealachaidhean co-shìnte ann an sgrùdadh àrainneachd nobhail, a thathas air a dhearbhadh gu bheil iad a ’ro-innse freagairt cocaine. Bha seòrsachadh radain stèidhichte air an cugallachd cocaine tùsail (HCR agus LCR) a ’co-fhreagairt ri eadar-dhealachaidhean ann an cugallachd quinpirole a’ moladh gum faodadh uidheamachdan cumanta a bhith mar bhunait ris na h-eadar-dhealachaidhean fa leth eadar an dà fheart giùlain sin. Chaidh a dhearbhadh gu robh an seòrsachadh HD2 agus LD2 cha robh e a ’co-fhreagairt ris a’ ghluasad quinpirole-brosnaichte de locomotion a tha, a rèir coltais, air a mheadhanachadh le presynaptic D.2 Spreagadh gabhadair DA [23], [24], [25]. Mar sin, tha amharas againn gu bheil an HD2 agus LD2 tha coltas caractar buidhne ann an locomotaibh quinpirole a ’nochdadh eadar-dhealachaidhean ann an cugallachd postynaptic D.2 Gabhadairean DA. Ach, tha fios cuideachd gu bheil quinpirole ag eadar-obrachadh le cuid de roghnaidheachd aig D.3 Gabhadairean DA [32]. Gu dearbh, chaidh a phostadh gu bheil dòsan ìosal de quinpirole ag adhbhrachadh barrachd giùlan beòil agus giùlan yawning ann am radain fhireann tron ​​eadar-obrachadh le D3 Gabhadairean DA [33], [34]. Mar sin, ged a tha sinn a ’dèanamh a-mach gu bheil locomotion air a bhrosnachadh le quinpirole mar sgàthan air postynaptic D.2 Spreagadh gabhadair DA, tha e comasach gu bheil D.3 Dh ’fhaodadh gum bi pàirt aig gabhadairean DA ann am freagairteachd giùlain do quinpirole.

Tha atharrachaidhean taobh a-staigh cuairtean DA mesocorticolimbic air a bhith air an cleachdadh o chionn fhada mar an dà chuid mar fhactar ro-innseach ann an cleachdadh psychostimulant agus mar thoradh air cleachdadh psychostimulant a-rithist. An D.2 Tha gabhadair DA air mòran aire fhaighinn mar thoradh air beachdan gu bheil rianachd cronail mòran dhrogaichean mì-ghnàthachaidh a ’lughdachadh D.2 Ceangal gabhadair DA anns an striatum, a ’moladh gum bi cleachdadh dhrogaichean a’ toirt a-mach na h-atharrachaidhean sin [6]. Ach, tha sreathan fianais eile a ’nochdadh gu bheil D.2 Faodaidh abairt gabhadair DA cuideachd a bhith a ’freagairt ri factar so-leòntachd. Mar sin, bha ìrean nas ìsle de D aig daoine nach robh eòlach a bha ag aithris sgòran “toigh” dhrogaichean nas àirde airson methylphenidate2 Gabhadairean DA taobh a-staigh an striatum [7]. A ’cleachdadh modail beathach, chaidh a choimhead gu robh cus a’ cur an cèill an D.2 Bidh gabhadair DA anns an striatum ventral a ’lughdachadh fèin-rianachd cocaine [9]. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’nochdadh gu bheil abairt D.2 Faodaidh gabhadairean DA ro-innse cleachdadh cocaine san àm ri teachd, ged nach bi aon sgrùdadh a ’dèiligeadh ri mar a tha cugallachd an D.2 Is dòcha gum bi gabhadair DA a ’co-fhreagairt ris an fhreagairt do psychostimulants.

Tha grunn loidhnichean fianais ann a tha a ’moladh gum faodar ìrean faireachdainn nan gabhadairean metabotropic a sgaradh bho chugallachd an gabhadair gus comharran intracellular a thòiseachadh agus buaidh a thoirt air gnìomhachd cealla. Mar eisimpleir, chaidh sgaradh a choimhead ann am radain às deidh rianachd coltach ri cocaine. Mar sin, lùghdachaidhean ann an D.2 DA gabhadair B.max chunnacas iad a ’moladh lùghdachadh ann an D.2 Cur an cèill gabhadair DA às deidh rianachd binge cocaine, fhad ‘s a chaidh àrdachadh concomitant ann an gnìomhachd pròtain G fhaicinn mar fhreagairt do D.2 Spreagadh gabhadair DA anns na h-aon bheathaichean sin [10]. Tha seo a rèir a ’bheachd gu bheil fèin-rianachd cocaine a’ meudachadh faireachdainn dàimh àrd D.2 Gabhadairean DA gun a bhith a ’toirt buaidh air dòigh-labhairt iomlan D.2 Gabhadairean DA [11]. Tha na sgrùdaidhean againn a ’moladh gum bi eadar-dhealachaidhean fa leth ann an cugallachd giùlain gu D.2 Bidh brosnachadh gabhadair DA a ’ro-innse dè cho freagairteach‘ sa tha gluasad, duais agus daingneachadh a tha air adhbhrachadh le cocaine. Gu sònraichte, beathaichean le D nas àirde2 Cugallachd giùlan gabhadair DA, ge bith a bheil e mar thoradh air barrachd faireachdainn de dhàimh àrd D.2 Bidh gabhadairean DA, gnìomhachd pròtain G leasaichte no inneal cealla eile, a ’ro-innse bheathaichean gu barrachd cugallachd cocaine, duais agus daingneachadh. Tha e fhathast neo-chinnteach an e HD a th ’ann2 agus LD2 tha radain eadar-dhealaichte ann an abairt D.2 Gabhadairean DA agus / no gnìomhachd pròtain G.

Tha a bhith a ’sgrùdadh eadar-dhealachaidhean fa leth mar ro-innse cugallachd dhrogaichean, duais agus leasachadh atharrachaidhean giùlain coltach ri addictive air a bhith na dhòigh-obrach o chionn fhada gus factaran so-leòntachd a dhearbhadh. Bidh aon de na modailean ainmhidhean as stèidhichte a ’cleachdadh an fhreagairt àiteachaidh gu àrainneachd ùr-nodha gus beathaichean a sheòrsachadh mar luchd-freagairt ìosal no àrd (LR no HR, fa leth; [26]). Anns a ’mhodail seo, tha radain HR a’ nochdadh freagairt locomotor nas motha gu cocaine cruaidh agus nas fhasa a bhith a ’fèin-rianachd dòsan ìosal de psychostimulants an coimeas ri radain LR [26], [27], [35], [36]. Gu inntinneach, tha radain HR agus LR cuideachd a ’nochdadh eadar-dhealachaidhean ann an D.2 Abairt gabhadair DA far a bheil radain HR air lùghdachadh B.max of 3Ceangal H-raclopride agus ann an D.2 MRNA gabhadair DA anns na nucleus accumbens [37]. Chan eil na h-eadar-dhealachaidhean sin rim faicinn ann an cugallachd giùlain gu D.2 Spreagadh gabhadair DA bho nach do choimhead sinn air eadar-dhealachaidhean eadar radain HR agus LR ann an locomotion quinpirole-brosnaichte a ’dearbhadh toraidhean roimhe [38]. An coimeas ri sin, sheall sgrùdadh coltach ri chèile far an deach radain a briodadh gu roghnach airson eadar-dhealachaidhean ann am freagairteachd do luchd-freagairt ùr-nodha, àrd-ìre nas motha de dhàimh àrd D2 gabhadain [39], [40]. Bha radain a chaidh a briodadh airson freagairteachd ùr-nodha àrd cuideachd a ’nochdadh barrachd cugallachd quinpirole, barrachd freagairt do chuisean co-cheangailte ri cocaine agus casg nas fheàrr air giùlan, toraidhean a tha coltach ri cuid de na beachdan againn. Chan eil e soilleir a bheil na h-eadar-dhealachaidhean eadar HR agus radain LR ann an D.2 Tha abairt gabhadair DA a ’nochdadh atharrachaidhean no atharrachaidhean ro-synaptic no post-synaptic anns an dà shluagh de D.2 Gabhadairean DA. Tha aon sgrùdadh ag aithris gu bheil radain HR aig ìre neo-sheasmhachd D.2 autoreceptors anns an sgìre teasach ventral, ge-tà, chan eil fios a bheil cugallachd D post-synaptic2 Tha gabhadairean DA anns na sgìrean crìochnachaidh striatal eadar-dhealaichte eadar na radain HR agus LR [41]. Le cuid de na neo-chunbhalachd nar beachdan agus nar beachdan roimhe tha sinn an amharas gu bheil ar D.2 Tha coltas ann gu bheil caractar buidheann gabhadan DA a ’co-fhreagairt ri uidheamachdan a tha eadar-dhealaichte bho fhreagairtean locomotor coitcheann do ghiùlan ùr-nodha agus rannsachail.

Bidh modail beathach eile, a chaidh a leasachadh o chionn ghoirid de dh ’eadar-dhealachaidhean fa leth a’ cleachdadh a ’chiad fhreagairt locomotor gu cocaine gus radain HCR agus LCR a dhearbhadh [28]. Tha am modail seo air stèidheachadh gu bheil radain LCR a ’taisbeanadh barrachd leasachaidh air mothachadh cocaine [29], roghainn àite leasaichte leasaichte air cocaine [30], agus tha puingean briseadh co-mheas adhartach nas àirde aca na radain HCR [31]. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gum faodadh beathaichean le freagairt tùsail ìosal air cocaine a bhith nas so-leònte ri tràilleachd cocaine. Chunnaic sinn an HD sin2 tha radain a ’toirt a’ chiad fhreagairt nas fheàrr do chocaine, a ’leasachadh roghainn àite le cocaine nas fhasa, agus a’ fèin-rianachd barrachd cocaine air clàran co-mheas stèidhichte an coimeas ri LD2 radain. Ann an oidhirp gus na co-dhùnaidhean againn a cheangal ris an fheadhainn a bha a ’cleachdadh caractar HCR / LCR, rinn sinn ath-chomharrachadh air na beathaichean againn stèidhichte air a’ chiad fhreagairt locomotor cocaine aca. A ’cleachdadh an dòigh seo, chunnaic sinn gu robh radain HCR mòran nas àirde2 Cugallachd gabhadair DA an coimeas ri radain LCR. Ged a tha na co-dhùnaidhean sin rudeigin eadar-dhealaichte bho lorg sinn gu bheil D.2 Tha cugallachd gabhadair DA a ’co-fhreagairt ri giùlan nas cuimhneachaile air radain LCR ann an sgrùdaidhean roimhe (me locomotion cocaine nas àirde, CPP cocaine, barrachd fèin-rianachd cocaine), tha iad co-chòrdail ri co-dhùnaidhean bho loidhnichean radan àrd-sheachnadh Ròmanach far a bheil radain a tha a’ nochdadh freagairt nas motha air locomotor. fèin-rianachd barrachd cocaine [42], [43].

Is dòcha gu bheil bunaitean neurobiologic neo-chinnteach a tha a ’freagairt ris an eadar-dhealachadh seo no dh’ fhaodadh gu bheil e na sgàthan air grunn eadar-dhealachaidhean deuchainneach. An toiseach, cha do rinn sinn ath-riochdachadh mionaideach air na modhan foillsichte airson comharrachadh HCR / LCR. Chleachd sinn caractar nas fharsainge den chiad fhreagairt cocaine. Mar sin, thuit sinn thairis air dòsan cocaine 2 (5 agus 15 mg / kg) agus chaidh an deuchainn a dhèanamh thar dà uair a thìde. Tha seo gu mòr eadar-dhealaichte na measadh 30-mionaid às deidh cocaine 10 mg / kg a chaidh a chleachdadh ann an sgrùdaidhean HCR / LCR roimhe. San dàrna àite, chaidh an deuchainn locomotor cocaine a dhèanamh às deidh a ’chiad mheasadh cugallachd quinpirole anns na h-aon seòmraichean gnìomhachd locomotor. Chan eil e soilleir ciamar a dh ’fhaodadh an t-eòlas seo a bhith air dearbhadh an deuchainn locomotor cocaine a thàinig às a dhèidh. Mu dheireadh, chleachd sinn modhan eadar-dhealaichte ann a bhith a ’measadh roghainn àite cumhaichte (in-stealladh ip vs iv cocaine) agus chaidh na sgrùdaidhean fèin-rianachd againn a dhèanamh às deidh fèin-rianachd mòr sucrose. Gu dearbh, thug sgrùdadh eile o chionn ghoirid a bha a ’cleachdadh trèanadh bidhe ro fhèin-rianachd cocaine sùil air buaidhean nas cuimhneachaile air na co-dhùnaidhean againn a’ moladh gum faodadh seo a bhith na bheachd-obrach cudromach a thaobh modhan [44]. Gu h-iomlan, dh ’fhaodadh na h-eadar-dhealachaidhean modhan-obrach sin buaidh a thoirt air ar comas coimeas dìreach a dhèanamh eadar ar sgrùdaidhean agus an fheadhainn a tha a’ cleachdadh caractar HCR / LCR.

A dh ’aindeoin sin, cugallachd tùsail leasaichte ri D.2 Dh ’fhaodadh gum bi brosnachadh gabhadair DA a’ nochdadh feart so-leònteachd a tha a ’cur ri barrachd cleachdadh psychostimulant. Bidh na beachdan againn a ’gabhail brath air eadar-dhealachaidhean ann an D.2 Mothachaidhean gabhadain DA ann an sluagh radain a tha a-muigh agus a-muigh. Tha e comasach gum faodadh factaran ginteil no àrainneachdail buaidh a thoirt air D.2 Tha cugallachd gabhadair DA a ’toirt cuid de dhaoine so-leònte no a tha an aghaidh buaidhean giùlain psychostimulants. Mar eisimpleir, thathas air sealltainn gu bheil suidheachaidhean togail agus rangachd shòisealta a ’toirt buaidh air faireachdainn D.2 Gabhadairean DA. Tha taigheadas aonaranach co-cheangailte ri lughdachadh D.2 Abairt gabhadair DA [45], ged a tha cuid eile ag aithris nach eil atharrachadh sam bith ann an abairt gabhadain agus gun atharrachadh sam bith ann an cugallachd giùlain D.2 Gabhadairean DA [46]. Ann am beathaichean le taigheadas sòisealta, faodaidh ceannas sòisealta buaidh a thoirt air faireachdainn D.2 Gabhadairean DA far a bheil prìomh bheathaichean a ’taisbeanadh àrdachadh D.2 Abairt gabhadair DA agus tha iad an aghaidh fèin-rianachd cocaine [47], [48]. Leis gun robh na beathaichean againn nan dachaighean fa leth, bha e coltach nach robh rangachd shòisealta a ’cur ris, ged a dh’ fhaodadh gum biodh eòlasan sòisealta tràth agus / no cuideam air buaidh a thoirt air D2 Mothachaidhean gabhadair DA [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55].

Ann an geàrr-chunntas, tha sinn a ’sealltainn gu bheil radain le fìor mhothachadh tùsail air buaidhean locomotor D.2 Spreagadh gabhadair DA, HD2 radain, a ’co-fhreagairt le barrachd cugallachd ri cugallachd locomotor cocaine, duais cocaine, agus toirt cocaine an coimeas ri LD2 radain le glè bheag de chugallachd ri buaidhean locomotor air an dèanamh le D.2 Spreagadh gabhadair DA. Is e seo a ’chiad taisbeanadh a rinn D.2 Tha cugallachd gabhadair DA na phenotype a tha a ’riochdachadh so-leòntachd nas àirde ann an cleachdadh cocaine, leis gu bheil buaidhean giùlain cocaine a’ fàs nas miosa. Bidh sgrùdaidhean san àm ri teachd ag amas air comharrachadh a bheil D.2 Tha cugallachd gabhadair DA co-cheangailte ri leasachadh nas motha de mhothachadh giùlain agus phenotypes eisimeileachd cocaine a bharrachd air atharrachaidhean co-cheangailte taobh a-staigh neurobiology an t-siostam DA mesocorticolimbic.

Fiosrachadh Taic

Figear_S1.tif

http://s3-eu-west-1.amazonaws.com/previews.figshare.com/1267025/preview_1267025.jpg

  • 1 / 2
  •  
  •  
  •  

fhigeSgaoil

download

Sgaoileadh locomotion quinpirole-brosnaichte ann an aon bhuidheann de bheathaichean. (A) Sgaoileadh sgòran gnìomhachd locomotor (briseadh beam / hr) rè an deuchainn freagairt dòs quinpirole a tha a ’dìreadh taobh a-staigh seisean. Tha loidhnichean còmhnard dorcha glas taobh a-staigh na cruinneachaidhean dàta a ’nochdadh an sgòr meadhanach aig gach dòs. (B) Cuairteachadh na farsaingeachd a chaidh a thomhas fon sgòr lùb (AUC) airson gach beathach thairis air na trì dòsan quinpirole. Tha a ’phuing dàta lìonta dorcha glas agus an loidhne dhotagach a’ riochdachadh an sgòr meadhanach (M = 15460).

Figear S1.

Sgaoileadh locomotion quinpirole-brosnaichte ann an aon bhuidheann de bheathaichean. (A) Sgaoileadh sgòran gnìomhachd locomotor (briseadh beam / hr) rè an deuchainn freagairt dòs quinpirole a tha a ’dìreadh taobh a-staigh seisean. Tha loidhnichean còmhnard dorcha glas taobh a-staigh na cruinneachaidhean dàta a ’nochdadh an sgòr meadhanach aig gach dòs. (B) Cuairteachadh na farsaingeachd a chaidh a thomhas fon sgòr lùb (AUC) airson gach beathach thairis air na trì dòsan quinpirole. Tha a ’phuing dàta lìonta dorcha glas agus an loidhne dhotagach a’ riochdachadh an sgòr meadhanach (M = 15460).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s001

(TIF)

Figear S2.

LD2 agus HD2 cha robh buidhnean eadar-dhealaichte anns an D.2 cugallachd autoreceptor dopamine. (A) Cuairteachadh nan sgòran àireamhaichte (% Bun-loidhne) airson 0.1 mg / kg quinpirole taobh a-staigh an LD2 agus HD2 buidhnean. Tha gnìomhachd bun-loidhne a ’co-fhreagairt ri gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le saline an uair a thìde ro rianachd 0.1 mg / kg quinpirole anns a’ mhodh deuchainn freagairt dòs taobh a-staigh seisean. (B) Cuibheasan buidhne (± sem) airson an D.2 nochd sgòran cugallachd autoreceptor nach robh mòran eadar-dhealachaidhean buidhne ann.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s002

(TIF)

Cuibhreannan Ùghdar

Chruthaich agus dhealbhaich na deuchainnean: RKB KEM. Choilean e na deuchainnean: KEM. Mion-sgrùdadh air an dàta: RKB. Ath-bheachdan / stuthan / innealan sgrùdaidh co-cheangailte: RKB KEM. Sgrìobh am pàipear: RKB.

iomraidhean

  1. 1. Wagner FA, Anthony JC (2002) Bho chiad chleachdadh dhrogaichean gu eisimeileachd dhrogaichean; amannan leasachaidh de chunnart airson eisimeileachd air marijuana, cocaine, agus deoch làidir. Neuropsychopharmacology: foillseachadh oifigeil Colaiste Ameireagaidh Neuropsychopharmacology 26: 479 - 488. doi: 10.1016 / s0893-133x (01) 00367-0
  2. 2. Piazza PV, Le Moal ML (1996) Bun-stèidh pathophysiologic de chugallachd ri ana-cleachdadh dhrugaichean: àite eadar-obrachadh eadar cuideam, glucocorticoids, agus neurons dopaminergic. Lèirmheas bliadhnail air cungaidh-leigheis agus toxicology 36: 359 - 378. doi: 10.1146 / annurev.pa.36.040196.002043
  3. Seall an artaigil
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Seall an artaigil
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Seall an artaigil
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Seall an artaigil
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Seall an artaigil
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. Seall an artaigil
  19. PubMed / NCBI
  20. Google Scholar
  21. Seall an artaigil
  22. PubMed / NCBI
  23. Google Scholar
  24. Seall an artaigil
  25. PubMed / NCBI
  26. Google Scholar
  27. Seall an artaigil
  28. PubMed / NCBI
  29. Google Scholar
  30. Seall an artaigil
  31. PubMed / NCBI
  32. Google Scholar
  33. Seall an artaigil
  34. PubMed / NCBI
  35. Google Scholar
  36. Seall an artaigil
  37. PubMed / NCBI
  38. Google Scholar
  39. Seall an artaigil
  40. PubMed / NCBI
  41. Google Scholar
  42. Seall an artaigil
  43. PubMed / NCBI
  44. Google Scholar
  45. Seall an artaigil
  46. PubMed / NCBI
  47. Google Scholar
  48. Seall an artaigil
  49. PubMed / NCBI
  50. Google Scholar
  51. Seall an artaigil
  52. PubMed / NCBI
  53. Google Scholar
  54. Seall an artaigil
  55. PubMed / NCBI
  56. Google Scholar
  57. Seall an artaigil
  58. PubMed / NCBI
  59. Google Scholar
  60. Seall an artaigil
  61. PubMed / NCBI
  62. Google Scholar
  63. Seall an artaigil
  64. PubMed / NCBI
  65. Google Scholar
  66. Seall an artaigil
  67. PubMed / NCBI
  68. Google Scholar
  69. Seall an artaigil
  70. PubMed / NCBI
  71. Google Scholar
  72. Seall an artaigil
  73. PubMed / NCBI
  74. Google Scholar
  75. Seall an artaigil
  76. PubMed / NCBI
  77. Google Scholar
  78. Seall an artaigil
  79. PubMed / NCBI
  80. Google Scholar
  81. Seall an artaigil
  82. PubMed / NCBI
  83. Google Scholar
  84. Seall an artaigil
  85. PubMed / NCBI
  86. Google Scholar
  87. Seall an artaigil
  88. PubMed / NCBI
  89. Google Scholar
  90. Seall an artaigil
  91. PubMed / NCBI
  92. Google Scholar
  93. Seall an artaigil
  94. PubMed / NCBI
  95. Google Scholar
  96. Seall an artaigil
  97. PubMed / NCBI
  98. Google Scholar
  99. Seall an artaigil
  100. PubMed / NCBI
  101. Google Scholar
  102. Seall an artaigil
  103. PubMed / NCBI
  104. Google Scholar
  105. Seall an artaigil
  106. PubMed / NCBI
  107. Google Scholar
  108. Seall an artaigil
  109. PubMed / NCBI
  110. Google Scholar
  111. Seall an artaigil
  112. PubMed / NCBI
  113. Google Scholar
  114. Seall an artaigil
  115. PubMed / NCBI
  116. Google Scholar
  117. Seall an artaigil
  118. PubMed / NCBI
  119. Google Scholar
  120. Seall an artaigil
  121. PubMed / NCBI
  122. Google Scholar
  123. Seall an artaigil
  124. PubMed / NCBI
  125. Google Scholar
  126. Seall an artaigil
  127. PubMed / NCBI
  128. Google Scholar
  129. Seall an artaigil
  130. PubMed / NCBI
  131. Google Scholar
  132. Seall an artaigil
  133. PubMed / NCBI
  134. Google Scholar
  135. Seall an artaigil
  136. PubMed / NCBI
  137. Google Scholar
  138. Seall an artaigil
  139. PubMed / NCBI
  140. Google Scholar
  141. Seall an artaigil
  142. PubMed / NCBI
  143. Google Scholar
  144. Seall an artaigil
  145. PubMed / NCBI
  146. Google Scholar
  147. Seall an artaigil
  148. PubMed / NCBI
  149. Google Scholar
  150. Seall an artaigil
  151. PubMed / NCBI
  152. Google Scholar
  153. Seall an artaigil
  154. PubMed / NCBI
  155. Google Scholar
  156. Seall an artaigil
  157. PubMed / NCBI
  158. Google Scholar
  159. Seall an artaigil
  160. PubMed / NCBI
  161. Google Scholar
  162. Seall an artaigil
  163. PubMed / NCBI
  164. Google Scholar
  165. 3. Swanson LW (1982) Ro-mheasaidhean air an sgìre teascal ventral agus na roinnean a tha faisg air làimh: lorg ath-tharraing fluorescent còmhla agus sgrùdadh immunofluorescence anns an radan. Iris rannsachaidh eanchainn 9: 321 - 353. doi: 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9
  166. 4. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987) Tha gabhadairean cocaine air luchd-còmhdhail dopamine co-cheangailte ri fèin-rianachd cocaine. Saidheans 237: 1219 - 1223. doi: 10.1126 / saidheans.2820058
  167. 5. Anderson SM, Pierce RC (2005) Atharrachaidhean air an adhbhrachadh le cocaine ann an comharrachadh gabhadan dopamine: buaidh air daingneachadh agus ath-shuidheachadh. Pharmacol Ther 106: 389 - 403. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2004.12.004
  168. 6. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) A ’dèanamh dealbh de dhreuchd dopamine ann an ana-cleachdadh dhrugaichean is tràilleachd. Neuropharmacology 56 Suppl 13 - 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  169. 7. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, et al. (1999) Prediction de bhith a ’daingneachadh freagairtean do psychostimulants ann an daoine le ìrean gabhadair dopamine D2 eanchainn. An iris Ameireaganach de inntinn-inntinn 156: 1440 - 1443.
  170. 8. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, et al. (2002) Dreuchd gabhadairean coltach ri dopamine D2 ann am fèin-rianachd cocaine: sgrùdaidhean le luchagan mutant gabhadair D2 agus antagonists gabhadair D2 nobhail. Iris an neuro-saidheans: iris oifigeil Comann Neuroscience 22: 2977 - 2988.
  171. 9. Tha Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND (2008) D2R DNA a ’gluasad a-steach don niuclas accumbens a’ lagachadh fèin-rianachd cocaine ann am radain. Synapse 62: 481 - 486. doi: 10.1002 / syn.20523
  172. 10. Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, Kitchen I (2008) Lùghdachadh de cheangal gabhadair D2 ach àrdachadh ann an gnìomhachd pròtain G-bhrosnaichte le D2, ceangal còmhdhail dopamine agus mothachadh giùlain ann an eanchainn de luchainn air an làimhseachadh le dòs àrdachadh cronail ' binge 'paradigm rianachd cocaine. Eur J Neurosci 28: 759 - 770. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06369.x
  173. 11. Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE (2008) Tha fèin-rianachd cocaine a ’toirt a-mach àrdachadh leantainneach ann an gabhadairean dopamine D2 High. Neuropsychopharmacology Eòrpach: iris Colaiste Eòrpach Neuropsychopharmacology 18: 551 - 556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
  174. 12. Bachtell RK, Choi KH, Simmons DL, Falcon E, Monteggia LM, et al. (2008) Dreuchd abairt GluR1 ann an niuclas accumbens neurons ann an mothachadh cocaine agus giùlan sireadh cocaine. Eur J Neurosci 27: 2229 - 2240. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06199.x
  175. 13. Collins GT, Truong YN, Levant B, Chen J, Wang S, et al. (2011) Mothachadh giùlain gu cocaine ann am radain: fianais airson eadar-dhealachaidhean ùineail ann an cugallachd gabhadair dopamine D3 agus D2. Psychopharmacology 215: 609 - 620. doi: 10.1007 / s00213-010-2154-7
  176. 14. Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW (2007) Atharrachaidhean co-cheangailte ri tràilleachd ann am freagairtean giùlan gabhadair dopamine D1 agus D2 às deidh fèin-rianachd cocaine cronach. Neuropsychopharmacology 32: 354 - 366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062
  177. 15. Bidh agonists dopamine Ujike H, Akiyama K, Otsuki S (1990) D-2 ach chan eil D-1 dopamine a ’toirt a-mach freagairt giùlain leasaichte ann am radain às deidh làimhseachadh subchronic le methamphetamine no cocaine. Psychopharmacology (Berl) 102: 459 - 464. doi: 10.1007 / bf02247125
  178. 16. Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW (2005) Buaidhean rianachd slige taobh a-staigh niuclas accumbens agonists dopamine agus antagonists air giùlan cocaine agus giùlan sireadh cocaine anns an radan. Psychopharmacology (Berl) 183: 41 - 53. doi: 10.1007 / s00213-005-0133-1
  179. 17. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999) Innealan dopaminergic a tha a ’toirt meadhan air a’ bhrosnachadh gus cocaine agus heroin a shireadh às deidh fèin-rianachd dhrogaichean IV a tharraing air ais san fhad-ùine. Psychopharmacology (Berl) 143: 254 - 260. doi: 10.1007 / s002130050944
  180. 18. Dias C, Lachize S, Boilet V, Huitelec E, Cador M (2004) Buaidhean eadar-dhealaichte de riochdairean dopaminergic air mothachadh locomotor agus air ath-shuidheachadh giùlan sireadh cocaine agus sireadh bìdh. Psychopharmacology 175: 105 - 115. doi: 10.1007 / s00213-004-1839-1
  181. 19. Innealan gabhadair Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000) Dopamine D1- agus D2 ann an ath-ghluasad gu giùlan a tha a ’sireadh cocaine: Buaidhean antagonists roghnach agus agonists. J Pharmacol Exp Ther 294: 680 - 687.
  182. 20. Schmidt HD, Pierce RC (2006) Tha feum air gnìomhachadh co-obrachail de gabhadairean dopamine coltach ri D1 agus D2 anns an t-slige niuclas accumbens airson giùlan a tha a ’sireadh cocaine ath-shuidheachadh. Neo-eòlas 142: 451 - 461. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.004
  183. 21. Fèin DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996) Mion-atharrachadh mu choinneamh giùlan sireadh cocaine le agonists gabhadair dopamine D1- agus D2. Saidheans 271: 1586 - 1589. doi: 10.1126 / saidheans.271.5255.1586
  184. 22. Bidh O'Neill CE, LeTendre ML, Bachtell RK (2012) gabhadairean Adenosine A2A anns a ’niuclas accumbens ag atharrachadh gu dà-stiùiridh a’ sireadh cocaine ann am radain. Neuropsychopharmacology: foillseachadh oifigeil Colaiste Ameireagaidh Neuropsychopharmacology 37: 1245 - 1256. doi: 10.1038 / npp.2011.312
  185. 23. Fianais electrophysiologic White FJ, Wang RY (1986) airson a bhith ann an dà chuid gabhadairean dopamine D-1 agus D-2 anns na radan niuclas accumbens. Iris an neuro-saidheans: iris oifigeil Comann Neuroscience 6: 274 - 280.
  186. 24. Hu XT, Wang RY (1988) Dì-ghalarachadh niuclas accumbens neurons leis an agonist gabhadair dopamine D2 LY-141865: air a chasg le pretreatment 6-OHDA. Rannsachadh eanchainn 444: 389 - 393. doi: 10.1016 / 0006-8993 (88) 90953-5
  187. 25. Eilam D, Szechtman H (1989) Buaidh biphasic de quinpirole agonist D-2 air locomotion agus gluasadan. Iris Eòrpach de chungaidh-leigheis 161: 151 - 157. doi: 10.1016 / 0014-2999 (89) 90837-6
  188. 26. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H (1989) Factaran a tha a ’ro-innse so-leòntachd fa leth do fèin-rianachd amphetamine. Saidheans 245: 1511 - 1513. doi: 10.1126 / saidheans.2781295
  189. 27. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M (2000) Bidh gluasadan dìreach ann an gnìomhan freagairt dòs fèin-rianachd a ’ro-innse phenotype a tha so-leònte le drogaichean a tha buailteach do chur-ris. J Neurosci 20: 4226 - 4232.
  190. 28. Gulley JM, Hoover BR, Larson GA, Zahniser NR (2003) Eadar-dhealachaidhean fa leth ann an gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine ann am radain: feartan giùlain, pharmacokinetics cocaine, agus an neach-còmhdhail dopamine. Neuropsychopharmacology: foillseachadh oifigeil Colaiste Ameireagaidh Neuropsychopharmacology 28: 2089 - 2101. doi: 10.1038 / sj.npp.1300279
  191. 29. Sabeti J, Gerhardt GA, Zahniser NR (2003) Tha eadar-dhealachaidhean fa leth ann am mothachadh locomotor air a bhrosnachadh le cocaine ann am radain freagairt locomotor cocaine ìosal agus àrd co-cheangailte ri casg eadar-dhealaichte air glanadh dopamine ann an niuclas accumbens. Iris cungaidh-leigheis agus leigheas teirpeach 305: 180 - 190. doi: 10.1124 / jpet.102.047258
  192. 30. Allen RM, Everett CV, Nelson AM, Gulley JM, Zahniser NR (2007) Tha freagairteachd locomotor ìosal agus àrd airson cocaine a ’ro-innse roghainn àite fo bhuaidh cocaine ann an radain Sprague-Dawley fireann. Cungaidh-eòlas, bith-cheimigeachd, agus giùlan 86: 37 - 44. doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.005
  193. 31. Mandt BH, Schenk S, Zahniser NR, Allen RM (2008) Eadar-dhealachaidhean fa leth ann an gnìomhachd locomotor air a bhrosnachadh le cocaine ann am radain fireann Sprague-Dawley agus an togail agus an togradh airson fèin-rianachd cocaine. Psychopharmacology 201: 195 - 202. doi: 10.1007 / s00213-008-1265-x
  194. 32. Sokoloff P, Giros B, Martres BP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990) Clònadh moilecoileach agus caractar gabhadair dopamine nobhail (D3) mar thargaid airson neuroleptics. Nàdar 347: 146 - 151. doi: 10.1038 / 347146a0
  195. 33. Kostrzewa RM, Brus R (1991) A bheil giùlan yawning brosnaichte dopamine-agonist na thachartas meadhanaichte D3? Saidheansan beatha 48: PL129. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90619-m
  196. 34. Kurashima M, Yamada K, Nagashima M, Shirakawa K, Furukawa T (1995) Buaidhean agonists gabhadain dopamine D3 putative, 7-OH-DPAT, agus quinpirole, air yawning, stereotypy, agus teòthachd bodhaig ann am radain. Cungaidh-eòlas, bith-cheimigeachd, agus giùlan 52: 503 - 508. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00103-4
  197. 35. Deminiere JM, Piazza PV, Le Moal M, Simon H (1989) Dòigh-obrach deuchainneach a thaobh so-leòntachd fa leth a thaobh tràilleachd psychostimulant. Lèirmheasan neuro-saidheans agus bith-ghiùlan 13: 141 - 147. doi: 10.1016 / s0149-7634 (89) 80023-5
  198. 36. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Ceartas JB Jr (1991) Eadar-dhealachaidhean fa leth ann an gnìomhachd locomotor agus mothachadh. Cungaidh-eòlas, bith-cheimigeachd, agus giùlan 38: 467 - 470. doi: 10.1016 / 0091-3057 (91) 90308-o
  199. 37. Hooks MS, Juncos JL, Ceartas JB Jr, Meiergerd SM, Povlock SL, et al. (1994) Tha freagairt locomotor fa leth do nobhail a ’ro-innse atharrachaidhean roghnach ann an gabhadairean D1 agus D2 agus mRNAs. Iris an neuro-saidheans: iris oifigeil Comann Neuroscience 14: 6144 - 6152.
  200. 38. Hooks MS, Jones DN, Holtzman SG, Juncos JL, Kalivas PW, et al. (1994) Eadar-dhealachaidhean fa leth ann an giùlan às deidh amphetamine, GBR-12909, no apomorphine ach chan e SKF-38393 no quinpirole. Psychopharmacology 116: 217 - 225. doi: 10.1007 / bf02245065
  201. 39. Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ, et al. (2010) Modail beathach de chugallachd ginteil ri casg giùlan agus freagairt do chuisean co-cheangailte ri duais: buaidh air tràilleachd. Neuropsychopharmacology: foillseachadh oifigeil Colaiste Ameireagaidh Neuropsychopharmacology 35: 388 - 400. doi: 10.1038 / npp.2009.142
  202. 40. Seeman P, Weinshenker D, Quirion R, Srivastava LK, Bhardwaj SK, et al. (2005) Tha saobh-chràbhadh dopamine a ’buntainn ri stàitean D2High, a’ ciallachadh mòran shlighean gu inntinn-inntinn. Proc Natl Acad Sci USA 102: 3513 - 3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102
  203. 41. Marinelli M, White FJ (2000) Tha so-leòntachd nas fheàrr a thaobh fèin-rianachd cocaine co-cheangailte ri gnìomhachd àrdachaidh impulse de neurons dopamine midbrain. J Neurosci 20: 8876 - 8885.
  204. 42. Fattore L, Piras G, Corda MG, Giorgi O (2009) Tha na loidhnichean radan àrd-agus àrd-seachain Ròmanach eadar-dhealaichte ann a bhith a ’faighinn, a’ cumail suas, a ’dol à bith agus ag ath-shuidheachadh fèin-rianachd cocaine intravenous. Neuropsychopharmacology: foillseachadh oifigeil Colaiste Ameireagaidh Neuropsychopharmacology 34: 1091 - 1101. doi: 10.1038 / npp.2008.43
  205. 43. Giorgi O, Piras G, Corda MG (2007) Na loidhnichean radan Ròmanach àrd-agus ìosal a chaidh a thaghadh gu psychogenetically: modail gus sgrùdadh a dhèanamh air cho cugallach ‘sa tha e do dhrogaichean. Lèirmheasan neuro-saidheans agus bith-ghiùlan 31: 148 - 163. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2006.07.008
  206. 44. Schramm-Sapyta NL, Cauley MC, Stangl DK, Glowacz S, Stepp KA, et al. (2011) Dleastanas eadar-dhealachaidhean fa leth agus leasachaidh ann an toirt a-steach saor-thoileach cocaine ann am radain. Psychopharmacology 215: 493 - 504. doi: 10.1007 / s00213-011-2216-5
  207. 45. Rilke O, May T, Oehler J, Wolffgramm J (1995) Buaidh air suidheachadh taigheadais agus toirt a-steach ethanol air feartan ceangail D2, 5-HT1A, agus gabhadairean benzodiazepine de radain. Cungaidh-eòlas, bith-cheimigeachd, agus giùlan 52: 23 - 28. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00093-c
  208. 46. Del Arco A, Zhu S, Terasmaa A, Mohammed AH, Fuxe K (2004) Chan eil dlùth-cheangal ri ùr-ghnàthachadh air a bhrosnachadh le aonaranachd sòisealta ceangailte ri atharrachaidhean ann an gnìomh gabhadair D2 agus ceangaltach ann an striatum. Psychopharmacology 171: 148 - 155. doi: 10.1007 / s00213-003-1578-8
  209. 47. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Loidhne SW, et al. (1998) Buaidh inbhe shòisealta air feartan ceangail gabhadain dopamine D2 striatal ann am muncaidhean cynomolgus air a mheasadh le tomagrafaidheachd sgaoileadh positron. Synapse 29: 80–83. doi: 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199805) 29: 1 <80 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-7
  210. 48. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, et al. (2002) Ceannas sòisealta ann am muncaidhean: gabhadairean dopamine D2 agus fèin-rianachd cocaine. Nat Neurosci 5: 169 - 174. doi: 10.1038 / nn798
  211. 49. Papp M, Muscat R, Willner P (1993) Subsensitivity gu buaidhean brosnachail agus locomotor de dh ’agonist dopamine às deidh cuideam socair leantainneach. Psychopharmacology 110: 152 - 158. doi: 10.1007 / bf02246965
  212. 50. Papp M, Klimek V, Willner P (1994) Atharrachaidhean co-shìnte ann an gabhadair dopamine D2 ceangailteach ann am forebrain limbic co-cheangailte ri anhedonia le cuideam aotrom a tha air adhbhrachadh le cuideam agus a thionndadh air ais le imipramine. Psychopharmacology 115: 441 - 446. doi: 10.1007 / bf02245566
  213. 51. Puglisi-Allegra S, Kempf E, Schleef C, Cabib S (1991) Bidh eòlasan cuideam leantainneach a ’toirt buaidh eadar-dhealaichte air subtypes gabhadair dopamine eanchainn. Saidheansan beatha 48: 1263 - 1268. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90521-c
  214. 52. Eanraig C, Guegant G, Cador M, Arnauld E, Arsaut J, et al. (1995) Tha cuideam breith-chloinne ann am radain a ’comasachadh mothachadh air a bhrosnachadh le amphetamine agus a’ brosnachadh atharrachaidhean fad-ùine ann an gabhadairean dopamine anns na nucleus accumbens. Rannsachadh eanchainn 685: 179 - 186. doi: 10.1016 / 0006-8993 (95) 00430-x
  215. 53. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, et al. (1998) Tha cuideam a ’brosnachadh atharrachaidhean mòra ann an dùmhlachd gabhadan dopamine taobh a-staigh nan siostaman mesoaccumbens agus nigrostriatal. Neo-eòlas 84: 193 - 200. doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  216. 54. Dziedzicka-Wasylewska M, Willner P, Papp M (1997) Atharrachaidhean ann an abairt mRNA gabhadair dopamine às deidh cuideam meadhanach gruamach agus làimhseachadh antidepressant cronach. Cungaidh-leigheis giùlain 8: 607 - 618. doi: 10.1097 / 00008877-199711000-00017
  217. 55. Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Tha buaidh luachaidh agus gluasad locomotor agonists gabhadair dopamine dìreach air a mheudachadh le cuingealachadh bìdh cronail ann am radain. Psychopharmacology 154: 420 - 428. doi: 10.1007 / s002130000674