Eòlas-inntinn Biol. Làmh-sgrìobhainn ùghdar; ri fhaighinn ann am PMC Sep 1, 2013.
Air fhoillseachadh ann an cruth deasaichte deasaichte mar:
Eòlas-inntinn Biol. Sep 1, 2012; 72 (5): 414 - 421.
Air fhoillseachadh air-loidhne Apr 14, 2012. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.03.002
PMCID: PMC3399959
NIHMSID: NIHMS363193
Mìcheal A. Nader,1,2 Susan H. Nader,1 Pòl W. Czoty,1 Natallia V. Riddick,1 H. Donald Gage,2 Raibeart W. Gould,1 Brandi L. Blaylock,1 Jay R. Kaplan,3 Pradeep K. Garg,2 Huw ML Davies,4 Daniel Morton,4 Sudha Garg,2 agus Beth A. Reboussin5
Gheibhear an dreach deasaichte deireannach den artaigil seo den artaigil aig Eòlas-inntinn Biol
Faic artaigilean eile ann am PMC Dh'ainmich an artaigil foillsichte.
Abstract
Cùl-fhiosrachadh
Tha ìomhaighean eanchainn agus sgrùdaidhean giùlain a ’moladh dàimh neo-sheasmhach eadar gabhadairean dopamine (DA) D2 / D3 agus so-leòntachd a thaobh droch dhìol cocaine, ged a tha a’ mhòr-chuid de sgrùdadh air fireannaich a chleachdadh. Mar eisimpleir, tha àrdachaidhean mòra aig muncaidhean fireann a tha làmh an uachdair ann am buidheann sòisealta ann an ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 agus chan eil iad cho so-leònte ri daingneachadh cocaine.
Dòighean-obrach
Chaidh ruigsinneachd gabhadair DA D2 / D3 a mheasadh ann am muncaidhean cynomolgus boireann (n = 16) a ’cleachdadh tomagrafaireachd sgaoilidh positron (PET) fhad‘ s a bha iad nan dachaighean fa leth, 3 mìosan às deidh do rangannan sòisealta seasmhach a bhith air an cruthachadh agus a-rithist nuair a bha iad nan dachaigh fa leth. A bharrachd air an sin, chaidh PET a chleachdadh gus sgrùdadh a dhèanamh air atharrachaidhean ann an ruigsinneachd DA transporter (DAT) às deidh cruthachadh rangachd shòisealta. An dèidh do sgrùdaidhean ìomhaighean a bhith air an crìochnachadh, chaidh muncaidhean a chuir a-steach le catheters intravenous indwelling agus cocaine fèin-rianachd (0.001 - 0.1 mg / kg / stealladh) fo chlàr ath-neartachaidh 30 co-mheas stèidhichte. Chaidh togail air daingneachadh cocaine nuair a bha ìrean freagairt gu math nas àirde na nuair a bha saline fèin-rianachd.
toraidhean
Cha robh ro-innse gabhadair DAT no D2 / D3 anns a ’niuclas caudate agus putamen ro-innseach mu inbhe shòisealta, ach dh’ atharraich an dà chuid gu mòr às deidh cruthachadh rangachd shòisealta. Mheudaich ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 gu mòr ann am boireannaich a thàinig làmh an uachdair, fhad ‘s a bha ruigsinneachd DAT a’ lughdachadh ann am boireannaich fo-aoiseach. Fhuair muncaidhean boireann as làidire daingneachadh cocaine aig dòsan gu math nas ìsle na na muncaidhean fo-thalamh.
Co-dhùnaidhean
Stèidhichte air na co-dhùnaidhean sin, tha an dàimh eadar ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 agus so-leòntachd a thaobh daingneachadh cocaine a ’nochdadh mu choinneamh ann am boireannaich agus fireannaich. Tha an dàta seo a ’nochdadh gu bheil an àrainneachd shòisealta a’ toirt buaidh mhòr air an t-siostam DA, ach tha e a ’dèanamh sin ann an dòighean aig a bheil buadhan gnìomh eadar-dhealaichte do bhoireannaich na an fheadhainn fhireann.
RO-RÀDH
Tha ana-cleachdadh dhrugaichean fhathast na phrìomh dhuilgheadas slàinte poblach air feadh an t-saoghail (1), le tuairmse de 1.6 millean Ameireaganaich a ’dearbhadh cleachdadh gnàthach cocaine (2). Taobh a-staigh an Aonaidh Eòrpaich, bha 56% de na dùthchannan uile a bha ag aithris air gluasadan cocaine a ’clàradh àrdachadh (1). Ged a thathas a ’beachdachadh air grunn shlighean nobhail, aig an àm seo chan eil leigheasan ceadaichte le FDA airson tràilleachd cocaine (3-4). Tha fianais ann gu bheil eadar-dhealachaidhean gnè ann an cunnart bho dhroch dhìol cocaine (5), le boireannaich a ’tòiseachadh air cleachdadh dhrogaichean aig aois nas tràithe, a’ dol air adhart gu eisimeileachd nas luaithe agus a bhith nas so-leònte ri toraidhean corporra, inntinn is sòisealta droch dhìol (6-7). Ach, tha cuspairean boireann air an riochdachadh gu leòr ann an sgrùdadh clionaigeach agus clionaigeach. Chleachd an sgrùdadh a tha ann an-dràsta muncaidhean cynomolgus boireann ann am modail beathach sònraichte a bha a ’toirt a-steach giùlan sòisealta, ìomhaighean eanchainn a’ cleachdadh tomagrafaireachd sgaoilidh positron (PET), agus fèin-rianachd cocaine ann an oidhirp gus ar tuigse mu etiology mì-ghnàthachadh dhrugaichean a leasachadh leis an amas a bhith a ’leasachadh dòighean làimhseachaidh nobhail. B ’e amas a bharrachd den sgrùdadh seo leudachadh a dhèanamh air obair na bu thràithe ann an cuspairean fireann ann an sòisealta gu muncaidhean boireann.
Bidh eanchainn dopamine (DA) a ’meadhanachadh buaidhean ath-neartachaidh cocaine (8). Tha rannsachadh a ’cleachdadh cuspairean fireann (daonna, muncaidh agus creimich) a’ moladh dàimh eadar gabhadairean DA D2 / D3 agus daingneachadh psychostimulant, gus am faigh daoine le ceumannan nas ìsle ath-neartachadh nas motha (8-11). Mar eisimpleir, chaidh ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 a mheasadh ann am muncaidhean fireann fhad ‘s a bha iad nan dachaighean fa leth agus a-rithist às deidh mìosan 3 de thaigheadas sòisealta (9). Ged nach robh ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 tùsail ro-innse mu inbhe shòisealta mu dheireadh, mheudaich e gu mòr ann am muncaidhean a thàinig gu bhith làmh an uachdair anns a ’bhuidheann shòisealta. Co-chòrdail ri co-dhùnaidhean a chaidh aithris ann an fir, bha na h-àrdachaidhean ann an ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 co-cheangailte ri ìrean nas ìsle de fèin-rianachd cocaine; chan eil, aig an àm seo, mòran fianais air a leithid de chàirdeas ann am boireannaich. B ’e trì prìomh amasan an sgrùdaidh seo: 1) dearbhadh an robh gabhadairean D2 / D3 nas àirde aig boireannaich ceannasach, mar an co-aoisean fireann agus ìrean nas ìsle de fhèin-rianachd cocaine; 2) dèan measadh air cothrom còmhdhail DA (DAT) às deidh stèidheachadh rangachd smachd; agus 3) dèan measadh air atharrachaidhean ann an ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 às deidh dhaibh na boireannaich a thilleadh bho shuidheachadh sòisealta gu suidheachaidhean taigheadais fa leth.
Ann am modalan beathach, faodaidh suidheachadh taigheadais, inbhe shòisealta, eadar-dhealachaidhean fa leth agus feartan pearsantachd buaidh mhòr a thoirt air buaidhean ath-neartachaidh cocaine (9,11-15). Bha sinn a ’gabhail a-steach gun robh muncaidhean fireann làidir air an dìon bho neartachadh cocaine oir bha iad a’ fuireach ann an àrainneachd bheairteach (2,16). Tha buidhnean sòisealta den aon ghnè a tha a ’toirt a-steach macaques boireann cuideachd a’ cruthachadh rangachd sreathach (17,18), tha coltas ann gu bheil boireannaich boireann a ’dèanamh ionnsaigh a dh’ ionnsaigh na cagemates subordinate aca le barrachd dian na tha air fhaicinn am measg fireannaich (19,20). Mar sin, tha e fhathast ri cho-dhùnadh a bheil coileanadh prìomh shuidheachadh sòisealta am measg muncaidhean boireann co-cheangailte ri beairteachadh àrainneachd agus lughdachadh an dèidh sin ann an daingneachadh cocaine an coimeas ri muncaidhean boireann a tha a ’fàs fo-bhuidheann sa bhuidheann shòisealta. Leis gum faod estrogen buaidh a thoirt air ìrean DA (21,22) agus faodaidh ìre cearcall menstrual buaidh a thoirt air ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 (23), chaidh a h-uile dealbh PET a dhèanamh anns an ìre follicular anns a bheil ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 gu h-earbsach nas ìsle an coimeas ris an ìre luteal, a bha sinn a ’smaoineachadh a leigeadh le àrdachadh no lùghdachadh mar thoradh air cruthachadh inbhe sòisealta.
MATHANAN AGUS MODHAN
Cuspairean
B ’e na cuspairean 16 deuchainneach muncaidhean inbheach cynomolgus boireann naïve (Macaca fascicularis), air a thoirt a-steach à Indonesia (Institiùd Pertanian Bogor, Bogor, Indonesia), 8 - 18 bliadhna a dh'aois. Bha muncaidhean a ’fuireach ann an cèidsichean stàilinn gun staoin (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Uidheam Cèidse Allentown, Co., Allentown, NJ) le pìosan mogal uèir a ghabhas toirt air falbh a dhealaich muncaidhean gu quadrant (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Rè taigheadas sòisealta, chaidh muncaidhean a sgaradh agus an cumail leotha fhèin airson 1 - 2 uair gach latha airson biadhadh. Bhàsaich aon muncaidh bho adhbharan nàdurrach mus do thòisich trèanadh luchd-obrach a ’toirt an àireamh iomlan de chuspairean gu 15. Bha coilear alùmanum (Primate Products, Redwood City, CA) air gach muncaidh agus fhuair iad trèanadh gus suidhe gu socair ann an cathair prìomhach àbhaisteach (Primate Products). Bha muncaidhean air an tomhas gach seachdain agus a ’biathadh biadh gu leòr gach latha (Purina Monkey Chow agus measan agus glasraich ùra) gus cuideaman bodhaig a chumail aig timcheall air 95% de ìrean biadhaidh an-asgaidh. Bha uisge ri fhaighinn ad libitum anns an duilleag-dhachaigh. Chaidh ìre cearcall menstrual a mheasadh le swabs faighne làitheil (18,23) agus bha e timcheall air 28 latha. Bha a ’chiad latha de bleeding mar chomharra air menses agus chaidh a chunntadh mar latha 1 den chearcall. Bheachdaich sinn air làithean 2–10 an ìre follicular agus làithean 19–28 an ìre luteal den chearcall menstrual. Chaidh sgrùdaidhean giùlan a dhèanamh anns gach ìre cearcall menstrual, fhad ‘s nach deach sgrùdaidhean ìomhaighean PET a dhèanamh ach anns an ìre follicular; chaidh seo a dhearbhadh le bhith a ’tomhas dùmhlachd plasma progesterone (Biomarkers Core Laboratory, Ionad Sgrùdaidh Prìomhachd Nàiseanta Yerkes, Atlanta, GA). Bha ìrean progesterone <4 ng / ml mar chomharra air an ìre follicular. Chaidh taigheadas bheathaichean, làimhseachadh agus a h-uile modh deuchainneach a choileanadh a rèir Comhairle Sgrùdaidh Nàiseanta 2003 Stiùireadh airson Cùram is Cleachdadh Mamalan ann an Rannsachadh Neo-eòlas agus Giùlan agus chaidh an aontachadh le Comataidh Cùram is Cleachdadh Bheathaichean Oilthigh Wake Forest. Chaidh beairteachadh àrainneachd a thoirt seachad mar a chaidh a mhìneachadh ann am Plana Saibhreas Àrainneachd Neo-dhaonna Oilthigh Wake Forest.
Co-dhùnadh inbhe sòisealta
Chaidh inbhe shòisealta a dhearbhadh a ’cleachdadh toradh choinneamhan agonistic (17). Bho sheachdainean 2 - 12 de thaigheadas sòisealta, rinn dithis neach-amhairc beachdan 3 / seachdain gach peann air leth, airson seiseanan amharc 34 - 36 gu h-iomlan gach peann (18). Bha buannaichean sabaidean air am meas mar smachd air luchd-call; bha rangachd sreathach agus gluasadach anns gach peann. Chaidh ochd muncaidhean ainmeachadh mar làmh an uachdair (air an rangachadh #1 no #2) agus bha 7 fo-òrdugh (air an rangachadh #3 no #4), mar a chaidh a dhèanamh roimhe seo ann an fireannaich (9). Cha robh cuideaman bodhaig, aois agus inbhe shòisealta co-cheangailte (18).
Co-chruinneachaidhean fluid cerebrospinal (CSF)
Gus measadh a dhèanamh air dùmhlachdan de dh ’aigéad homovanillic metabolite DA (HVA), chaidh CSF a chruinneachadh le puncture cervical bho mhuncaidhean 12, aon uair rè an ìre follicular agus aon uair rè ìre luteal de aon chearcall menstrual fhad‘ s a bha na beathaichean air an prìomhachadh le 10 mg / kg (im) ketamine (18). Cha robh ceithir muncaidhean a ’rothaireachd gu cunbhalach aig an àm seo, agus mar sin chaidh dà shampall a thoirt 2 seachdainean bho chèile. Nuair a chaidh a dhearbhadh às deidh sin nach robh dùmhlachd HVA eadar-dhealaichte thar ìre cearcall menstrual (Clàr S1), chaidh dàta bhon dà shampall a chuibheasachadh airson gach muncaidh, a ’toirt a-steach an fheadhainn nach robh a’ rothaireachd, agus bhathas den bheachd gu robh bunaitean CSF HVA leotha fhèin (n = 16). Às deidh taigheadas sòisealta, chaidh CSF a chruinneachadh bho gach muncaidh rè na h-ìre follicular. Airson adhbharan staitistigeil, a ’toirt cunntas air taigheadas HVA ro-vs an dèidh sòisealta a’ cleachdadh dòigh 2 a-rithist a ’tomhas ANOVA leis a h-uile mion-sgrùdadh post hoc ioma-coimeas paidhir (deuchainn Tukey).
Ìomhaigh PET
Chaidh sgrùdadh ìomhaighean ath-shuidheachadh magnetach structarail (MRI) a dhèanamh anns gach muncaidh fo anesthesia ketamine (15 - 20 mg / kg, im) le sganair 1.5-Tesla GE Signa NR (Siostaman Meidigeach GE). Chaidh ìomhaighean eanchainn slàn le cuideam T1 a chleachdadh gus roinnean spherical de dh ’ùidh (ROI) a mhìneachadh gu anatomically, a’ toirt a-steach an niuclas caudate deas agus clì (Cd), putamen (Pt), an dà chuid aig trast-thomhas 0.5 cm agus cerebellum (Cb; trast-thomhas 0.8 cm), airson co-chlàradh nas fhaide air adhart le ìomhaighean PET. Chleachd sgrùdaidhean PET an radioligand DAT [18F] fluorobenzylchlorotropane (FCT) (24) agus an radioligand gabhadair D2 / D3 [18F] fluoroclebopride (FCP), nach eil ag eadar-dhealachadh am measg subtypes den superfamily coltach ri D2 (ie, D2, D3 agus D4 gabhadairean) (25). Chaidh gach muncaidh a sganadh leis an dà lorgaire fhad ‘s a bha iad nan dachaighean fa leth agus às deidh mìosan 3 de thaigheadas sòisealta. Chaidh na muncaidhean # 1- agus # 4-inbhe a sganadh an treas uair às deidh dhaibh tilleadh gu taigheadas fa leth. Airson leth nam muncaidhean, chaidh sgrùdaidhean D2 / D3 PET a dhèanamh ro DAT. Chaidh teòthachd a ’chuirp a chumail aig 40 ° C agus chaidh sùil a chumail air soidhnichean deatamach tron phròiseas sganaidh (faic 23). Chaidh sganaidhean PET fhaighinn le bhith a ’cleachdadh sganair Siemens / CTI Concorde Primate microPET P4 a chaidh a dhealbhadh gu sònraichte airson ìomhaighean bheathaichean beaga, le rùn timcheall air 2 mm. Aig toiseach an scan, tha timcheall air 5 mCi de [18F] FCP no [18Chaidh F] FCT a thoirt a-steach, agus an uairsin 3 ml de shalainn heparinized. Chaidh lùban gnìomhachd ùine-fìne a chruthachadh airson dùmhlachd radiotracer anns gach ROI agus chaidh co-mheasan meud sgaoilidh (DVR) airson an Cd agus Pt a thomhas a ’cleachdadh an Cb mar an sgìre iomraidh.
-lann
Chaidh gach muncaidh ullachadh le catheter venous cronach agus port vascùlach subcutaneous (Access Technologies, Skokie, IL) fo chumhachan lannsaireachd sterile, mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (26). Ro gach seisean fèin-rianachd dhrogaichean, chaidh cùl a ’bheathaich a ghlanadh le fuasgladh acetate clorhexidine agus 95% EtOH agus bha am port ceangailte ris a’ phump infusion a tha suidhichte taobh a-muigh an t-seòmair tro shnàthaid 22-thomhas Huber Point (Access Technologies).
Fèin-riaghladh Cocaine
Anns an uidheam bha seòmar fionnaraichte, fuaim-attenuating (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT) a chaidh a dhealbhadh gus cathair prìomhaid a ghabhail. Bha dà iuchair freagairt (5 cm de leud) suidhichte air aon taobh den t-seòmar le sreath chòmhnard de thrì solais brosnachaidh 14 cm os cionn gach iuchair freagairt agus bha gabhadan bìdh suidhichte eadar na h-iuchraichean freagairt. Chaidh gach muncaidh a thrèanadh gus freagairt air an iuchair chlì no deas, fo chlàr ath-neartachaidh 30-response-ratio (FR 30). Fo na cumhaichean seo, chaidh pellet bìdh a lìbhrigeadh às deidh an 30th freagairt, air a leantainn le clàr-ama 10-s. Thàinig seiseanan gu crìch an dèidh luchd-neartachaidh 15 no 60 min, ge bith dè a thachair an toiseach. Bha an solas os cionn an iuchair freagairt a ’comharrachadh cothrom air biadh; cha robh ach aon iuchair gnìomhach ann an seisean.
Às deidh implantachadh catheter, chaidh freagairt air a chumail suas le biadh ath-stèidheachadh agus chaidh saline a chuir an àite cruinneagan bìdh airson co-dhiù seiseanan leantainneach 5 agus gus an deach freagairt a mheas a bhith air a chuir às (ie, lùghdaich ìre freagairt cuibheasach le co-dhiù 80% de fhreagairt ath-neartaichte le biadh airson 3 seiseanan leantainneach gun ghluasad sam bith ann a bhith a ’freagairt). Às deidh dhaibh freagairt air a chumail suas le biadh ath-stèidheachadh, chaidh dòsan eadar-dhealaichte de HCl cocaine (Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean, Bethesda, MD, a chaidh a sgaoileadh ann an saline 0.9% saline) a chur an àite na cruinneagan bìdh ann an òrdugh dìreadh bho 0.001 mg / kg / in-stealladh a ’meudachadh ann an leth aonadan log gu 0.1 mg / kg / in-stealladh; bha gach dòs ri fhaighinn airson co-dhiù seiseanan 5 agus gus an deach freagairt a mheas seasmhach (ìre freagairt a ’ciallachadh ± 20% gun ghluasad sam bith airson seiseanan leantainneach 3). Thàinig seiseanan gu crìch an dèidh in-stealladh 30 no 60 min, ge bith dè a thachair an toiseach. Bha gach dòs ri fhaighinn làithean 2 - 10 (tràth gu meadhan) den ìre follicular airson co-dhiù seiseanan leantainneach 5. Chaidh freagairt air a chumail suas le biadh ath-stèidheachadh aig deireadh an follicular gu ìre luteal tràth (mar as trice làithean 11 - 18). Mura deach fèin-rianachd cocaine fhaighinn anns an ìre follicular roimhe, bha an aon dòs de chocaine ri fhaighinn anns an ìre meadhan gu deireadh luteal (làithean 19 - 26). Gus an do thachair togail, bha dòsan ùra an-còmhnaidh air an toirt a-steach don ìre follicular. Chaidh tilleadh gu freagairt air a chumail suas le biadh, airson co-dhiù seiseanan 3, eadar diofar dòsan cocaine. Chaidh an dòs cocaine as ìsle aig an robh ìrean freagairt mòran nas àirde na bhith a ’freagairt a’ leantainn gu stealladh saline a mhìneachadh mar an dòs togail. Chaidh dòs cocaine a mhìneachadh gu h-obrachail mar neartachadh le bhith a ’cleachdadh deuchainnean-dà-earbaill a’ dèanamh coimeas eadar ìrean freagairt cuibheasach 3-latha airson dòs cocaine a chaidh a thoirt seachad gus ìrean freagairt cuibheasach nuair a bha saline ri fhaighinn.
Mion-sgrùdadh staitistigeil
Gus faighinn a-mach an robh eadar-dhealachaidhean anns an ìre togail eadar muncaidhean ceannasach agus fo-thalamh, chaidh mion-sgrùdadh ìre log de lùban mairsinn Kaplan-Meier a thomhas. Gus an lùb freagairt dòs cocaine gu lèir a mheasadh, b ’e na prìomh chaochladairean eisimeileach ìre freagairt (freagairtean iomlan air an roinn a rèir faid seisean) agus in-ghabhail cocaine (in-ghabhail iomlan ann an mg / kg gach seisean). Chaidh ìrean freagairt agus luchd-neartachaidh bìdh (dàta amh) a sgrùdadh le deuchainnean-deuchainn dà-earbaill, gun chàradh. Chaidh deuchainnean-deuchainn dà-earbaill, càraid, taobh a-staigh inbhe ceannasach agus fo-ìre, a dhèanamh a rèir ìre freagairt agus ceumannan in-ghabhail gus faighinn a-mach an robh buaidh aig ìre menstrual aig gach dòs a chaidh a dhearbhadh. Leis nach robh buaidhean sònraichte sam bith aig ìre cearcall menstrual, chaidh cuibheasachd bho gach ìre aig gach dòs cocaine airson ìrean freagairt agus in-ghabhail a sgrùdadh a ’cleachdadh mion-sgrùdadh 2-shlighe ath-aithris air caochlaideachd (ANOVA), air a leantainn le mion-sgrùdadh post-hoc a’ cleachdadh a h-uile paidhir. ioma-mhodhan coimeas (deuchainn Tukey). Gus an ANOVA 2-shligheach a dhèanamh, chaidh an dàta amh airson in-ghabhail atharrachadh (log10) mar thoradh air eadar-dhealachaidhean neo-ionann agus chaidh ioma-mhodhan coimeas post-hoc a dhèanamh (deuchainn Tukey). Anns a h-uile cùis, bha eadar-dhealachaidhean air am meas cudromach gu staitistigeil aig p <0.05.
TORAIDHEAN
Pròifilean giùlain agus neurochemical de bhoireannaich le dachaigh shòisealta
Bha beathaichean a ’fuireach leotha fhèin airson mìosan 27, nuair a chaidh diofar ghiùlan neo-chumhaichte agus ìrean metabolite neurotransmitter a mheasadh airson an cleachdadh nas fhaide air adhart mar ro-innsearan inbhe sòisealta comasach (18). An dèidh a h-uile ceum bun-loidhne fhaighinn fa leth, chaidh muncaidhean a thoirt seachad air thuaiream do bhuidhnean sòisealta de mhuncaidhean 4 gach peann. Ìre shòisealta gu mòr (F.1,31 Thug = 5.94, P <0.05) buaidh air ceumannan CSF de HVA. Nuair a bha iad air an cumail leotha fhèin, bha dùmhlachd nas àirde aig bun-mhuncaidhean san àm ri teachd aig a ’bhun-loidhne an coimeas ri muncaidhean ceannasach san àm ri teachd a bha a’ dol a dh ’ionnsaigh brìgh (t14 = 2.06, P = 0.052). Bha an eadar-dhealachadh ann an dùmhlachd HVA cudromach (t14 = 2.29, P <0.05) aon uair ‘s gun deach na h-ìrean sòisealta sin a choileanadh (Fig. 1A). A ’sgrùdadh dìreach na muncaidhean as làidire (# 1-inbhe) agus as fo-òrdugh (# 4-inbhe) (Fig. 1B) dhearbh e dùmhlachd HVA gu math nas àirde anns na fo-mhuncaidhean (t6 = 2.48, P <0.05).
Ìre sòisealta agus gnìomh gabhadair dopamine
Chaidh sganaidhean PET a dhèanamh ro agus às deidh mìosan 3 de thaigheadas sòisealta. Dha gach cuid [18F] FCT agus [18F] FCP, bha ìre àrd de ghlacadh anns an Cd agus Pt agus ìrean ìosal anns an Cb. Bha taigheadas sòisealta a ’toirt buaidh eadar-dhealaichte air ruigsinneachd DAT anns an Cd agus Pt, le eadar-obrachadh cudromach eadar Rang agus Taigheadas (F1,31 = 4.67, P <0.05; F.1,31 = 4.97, P <0.05, fa leth). Sheall deuchainnean post-hoc, nuair a bha muncaidhean nan dachaigh fa leth, gum biodh DVRs airson [18F] FCT (Clàr 1) anns a ’Cd (t14 = 0.54, P = 0.60) agus Pt (t14 Cha robh = 1.62, P = 0.12) a ’ro-innse inbhe sòisealta mu dheireadh. Às deidh taigheadas sòisealta, bha lughdachadh mòr ann an [fo-mhuncaidhean] ann an [18F] FCT DVRs anns an Cd (t7 = 2.79, P <0.05) agus anns a ’Pt (t7 = 2.52, P <0.05); Cha do dh'atharraich DAT DVRs ann am muncaidhean a thàinig gu bhith làmh an uachdair (Clàr 1, Fig. 2). Nuair a bha iad a ’fuireach leotha fhèin, bha co-dhàimh chudromach eadar aois agus DAT DVR anns a’ Pt (r = −0.60, P <0.05); chaidh a ’bhuaidh seo a chall às deidh taigheadas sòisealta.
Thug suidheachadh taigheadais buaidh cuideachd air ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 anns an Cd (F.1,31 = 5.87, P <0.05), ach chan ann anns a ’Pt [F.1,31 = 4.11, P = 0.06) (Clàr 2). Sheall deuchainnean post-hoc, nuair a bha muncaidhean nan dachaigh fa leth, gum biodh DVRs airson [18F] FCP (Clàr 2) anns a ’Cd cha do rinn e ro-innse inbhe sòisealta mu dheireadh (t14= 0.83, P = 0.42), ach gun do dh ’fhàs DVR gu mòr ann am muncaidhean a thàinig gu bhith làmh an uachdair (t7 = 2.54, P <0.05). A ’dèanamh coimeas eadar buidhnean sòisealta, tha an [18F] Bha DVRs FCP anns an Cd gu math nas àirde ann an smachd an coimeas ri muncaidhean fo-thalamh (t7 = 2.32, P <0.05; Clàr 2 agus Figsichean. 2 agus And3) .3). Chaidh na muncaidhean uile a thilleadh gu taigheadas fa leth airson mìosan 3 agus chaidh plastachd gnìomh gabhadair D2 / D3 a sgrùdadh le sganaidhean ath-aithris anns na muncaidhean as làidire agus as fo-òrdugh. Cha robh cothrom air gabhadair D2 / D3 a bha air a chumail leotha fhèin anns an Cd eadar-dhealaichte eadar taigheadas ro-shòisealta agus iar-shòisealta ann an smachd (t3 = 2.18, P = 0.12) agus fo-òrdugh (t3 = 0.85, P = 0.46) muncaidhean (Clàr 2). Rè taigheadas fa leth, cha robh ceangal mòr eadar aois agus D2 / D3 DVR anns an Cd agus Pt.
Inbhe shòisealta agus fèin-rianachd cocaine
Aon uair ‘s gun deach sganaidhean PET a chrìochnachadh chaidh muncaidhean a thilleadh chun na buidhnean sòisealta tùsail aca agus deuchainn a dhèanamh orra ann an seiseanan giùlan obraiche anns an deach brùthadh luamhan a chumail fo chlàr FR 30 de neartachadh bìdh. Cha robh eadar-dhealachaidhean sam bith ann an ìrean bun-loidhne airson freagairt eadar muncaidhean ceannasach agus fo-thalamh (t13 = 0.68, P = 0.51). Nuair a chaidh saline a chuir an àite biadh, cha robh eadar-dhealachaidhean buidhne sam bith ann an ìrean freagairt a chaidh a chuir às (Clàr 3). Chaidh dòsan dìreadh de chocaine a chur an àite biadh anns gach muncaidh agus chaidh sgrùdadh a dhèanamh air daingneachadh cocaine. Fhuair muncaidhean boireann as làidire daingneachadh cocaine aig dòsan cocaine a bha gu math nas ìsle an taca ri fo-mhuncaidhean (deuchainn inbhe log airson co-ionannachd lùban mairsinn, χ2 = 5.63, P <0.05), a ’nochdadh cugallachd nas motha ri buaidhean ath-neartachaidh cocaine (Fig. 4). Thachair togail cocaine anns an ìre follicular ann an 11 de na muncaidhean 15. De na ceithir muncaidhean a fhuair iad san ìre luteal, bha aon dhiubh aig ìre # 1, bha dhà dhiubh aig ìre # 2 agus aon eile aig ìre # 4. Leis nach robh eadar-dhealachaidhean cearcall menstrual ann, bha dàta airson gach dòs anns gach ìre cuibheasach ((Fig. 5). Sheall sgrùdadh air cuiridhean freagairt dòs iomlan cocaine, airson an dà chuid muncaidhean ceannasach agus fo-ìre, ìrean freagairt (F.5,84 = 4.22; P <0.005) agus in-ghabhail cocaine (F.4,69 = 53.18; Bha eadar-dhealachadh mòr ann am P <0.001) mar ghnìomh dòs cocaine (Fig. 5). Nochd deuchainnean post-hoc ìrean freagairt mòran nas àirde (Fig. 5A) ann am muncaidhean ceannasach an coimeas ri beathaichean fo-thalamh nuair a bha cocaine 0.003 mg / kg ri fhaighinn airson fèin-rianachd (t1 = 2.89, P <0.05). Mheudaich toirt a-steach cocaine gu monotonically mar ghnìomh dòs anns a h-uile muncaidhean agus cha robh e eadar-dhealaichte ann am muncaidhean ceannasach agus fo-thalamh (Fig. 5B).
SGEULACHDAN
Tha na co-dhùnaidhean a th ’ann an-dràsta a’ leudachadh obair na bu thràithe ann an cuspairean fireann (daoine, muncaidhean agus creimich) gu muncaidhean boireann a ’nochdadh an àite cumhachdach a tha aig àrainneachd shòisealta agus atharrachaidhean taobh a-staigh an t-siostam DA, gu sònraichte DAT agus gabhadain D2 / D3 air so-leòntachd a thaobh ath-neartachadh cocaine. Tha rannsachadh roimhe air sealltainn gu bheil muncaidhean fireann a tha làmh an uachdair a ’nochdadh àrdachadh mòr ann an ruigsinneachd gabhadair DA D2 / D3, a lean gu ceumannan nas ìsle de neartachadh cocaine (9). B ’e prìomh cho-dhùnadh an sgrùdaidh seo gu robh muncaidhean boireann ceannasach a’ nochdadh àrdachadh mòr ann an ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 às deidh cruthachadh inbhe sòisealta ach bha iad nas so-leònte gu daingneachadh cocaine. Is e na co-dhùnaidhean taobh a-staigh cuspair seo a ’chiad fhear a tha a’ toirt cunntas air fèin-rianachd cocaine intravenous ann am muncaidhean boireann ann an sòisealta agus a ’comharrachadh eadar-dhealachaidhean mòra gnè anns an dàimh eadar ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 agus ana-cleachdadh dhrugaichean.
Nochd ceumannan neo-dhìreach de ghnìomhachd DA dàimh chudromach eadar dùmhlachd CSF HVA agus inbhe shòisealta, mar sin bha dùmhlachd HVA cuibheasach nas ìsle aig muncaidhean ceannasach an coimeas ri muncaidhean fo-thalamh. Tha na co-dhùnaidhean sin co-chòrdail ri sgrùdaidhean ann an daoine (27) a ’sealltainn dùmhlachd nas ìsle de CSF HVA co-cheangailte ri barrachd ionnsaigheachd ann am boireannaich a bha làmh an uachdair. Co-dhiù a tha CSF HVA a ’toirt cunntas air na h-eadar-dhealachaidhean gnè ann an daingneachadh cocaine fhathast ri dhearbhadh; cha deach na ceumannan sin fhaighinn roimhe seo ann am muncaidhean fireann a bha nan aonar no gu sòisealta (9). Leudaich an sgrùdadh làithreach obair nas tràithe cuideachd (28) a bhith a ’toirt a-steach ceumannan DA presynaptic le bhith a’ sealltainn gu robh cothrom DAT, ged nach robh e ro-innseach mu inbhe sòisealta mu dheireadh, a ’lughdachadh gu mòr ann am muncaidhean boireann a thàinig gu bhith fo-ìre. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn nach eil a bhith a’ fàs fo-shòisealta gu sòisealta coltach ri bhith a ’fuireach ann an dachaigh fa leth.
Co-chòrdail ri buaidhean a chaidh fhaicinn ann am muncaidhean fireann, mheudaich ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 gu mòr ann am boireannaich a thàinig gu bhith làmh an uachdair. Bha an t-àrdachadh seo co-cheangailte ris an rangachd shòisealta, oir le bhith a ’tilleadh na muncaidhean as treasa (inbhe #1) agus na moncaidhean as fo-òrdugh (inbhe #4) chun t-suidheachadh taigheadais fa leth aca thàinig co-ionannachd de cheumannan gabhadair D2 / D3. Tha an dàimh eadar na trì ceumannan de DA neurotransmission a ’nochdadh gu òrdail. Tha dùmhlachd CSF nas àirde de HVA aig fo-mhuncaidhean, co-chòrdail ri DA extracellular nas àirde an coimeas ri boireannaich boireann; tha an DAT as ìsle a tha ri fhaighinn ann am fo-òrdughan cuideachd co-chòrdail ris a ’bheachd sin. Is dòcha gu bheil an gabhadair D2 / D3 as ìsle a tha ri fhaighinn ann am fo-mhuncaidhean cuideachd mar chomharra air dùmhlachd synaptic nas àirde de DA, mar a tha beachd-bharail airson muncaidhean fireann fo-aoiseach (9, 16). An coimeas ris an litreachas mòr ann an fireannaich a tha a ’nochdadh dàimh neo-sheasmhach eadar ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 agus comas droch dhìol luchd-brosnachaidh (8-11), tha toraidhean bhon sgrùdadh làithreach a ’moladh dàimh dhìreach eadar ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 agus daingneachadh cocaine ann am muncaidhean boireann. Is e sin, bha boireannaich le ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 nas àirde nas so-leònte gu daingneachadh cocaine na muncaidhean le ceumannan gabhadair D2 / D3 nas ìsle.
Bha beagan eadar-dhealachaidhean modhan-obrach eadar sgrùdaidhean a tha a ’cur casg air coimeasan gnè dìreach a thaobh giùlan agus ìomhaighean eanchainn. Chaidh na sgrùdaidhean fèin-rianachd a tha ann an-dràsta a dhealbhadh gus modail a dhèanamh air so-leòntachd - gus faighinn a-mach an dòs cocaine as ìsle a bha ag obair mar neartachadh. Ged a lorg sinn eadar-dhealachaidhean mòra ann an ìrean freagairt, gu sònraichte aig na dòsan cocaine as ìsle, cha do choimhead sinn eadar-dhealachaidhean ann an toirt a-steach cocaine. An coimeas ri sin, bha ìrean nas àirde de chocaine ann am muncaidhean fireann an taca ri muncaidhean fireann bu mhotha (9). Dha na fireannaich, chaidh dòsan a dhearbhadh ann an òrdugh air thuaiream, seach ann an òrdugh dìreadh mar a rinneadh san sgrùdadh seo, a dh ’fhaodadh a bhith mar thoradh air na h-eadar-dhealachaidhean ann an in-ghabhail cocaine eadar fireannaich is boireann (faic 29). Ach a dh ’aindeoin sin, sheall an sgrùdadh seo gu soilleir gu robh boireannaich boireann nas so-leònte gu daingneachadh cocaine an coimeas ri fo-òrdughan. Tha e cudromach toirt fa-near, eadhon fo chumhachan far nach eil eadar-dhealachaidhean sam bith ann am fèin-rianachd cocaine bun-loidhne eadar muncaidhean ceannasach agus fo-thalamh, faodaidh làimhseachadh àrainneachdail buaidhean gu tur eadar-dhealaichte a rèir inbhe sòisealta a ’mhuncaidh (30). Mar a tha e a ’buntainn ri ruigsinneachd gabhadair D2 / D3, chaidh diofar chamarathan PET a chleachdadh ann an fireannaich agus boireannaich. Anns na fireannaich, cha robh an rùn spàsail aig an àm ach 9 mm agus b ’e 3.04 an DVR airson fireannaich bu mhotha anns an ganglia basal. Bha na luachan a fhuaireadh ann am boireannaich mòran nas àirde (Clàr 1). Ged a bhiodh e air a bhith air leth freagarrach airson gach gnè a dhearbhadh aig an aon àm, tha an dàimh eadar ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 agus inbhe shòisealta coltach ri fireannaich is boireannaich.
Thathas air a bhith a ’smaoineachadh gu bheil an dàimh eadar-fhighte eadar ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 agus so-leòntachd a thaobh ana-cleachdadh dhrugaichean co-cheangailte ri dysregulation DA (8,31). Thathar air sealltainn gu bheil dùmhlachd HVA gu ceumannan co-shìnte DA anns an striatum (32); mar sin, tha na dùmhlachdan HVA as ìsle ann am muncaidhean ceannasach, nas so-leònte, an coimeas ri fo-òrdughan, a ’toirt taic do shiostam hypodopaminergic. Ach, tha an dàimh dhìreach eadar ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 agus so-leòntachd ann am boireannaich mu choinneamh an fheadhainn a chaidh fhaicinn ann an fireannaich agus a ’moladh gur dòcha nach bi atharrachaidhean gabhadair D2 / D3 leotha fhèin gu leòr gus cugallachd ri daingneachadh cocaine atharrachadh. Tha obair na bu thràithe ann am muncaidhean fireann air sealltainn gun lùghdaich nochd cocaine cronail ceumannan gabhadair D2 / D3 (10,33,34) agus barrachd dùmhlachd DAT ann am muncaidhean (35) agus daoine (36). Mar sin, ann an fireannaich, bu chòir gum biodh ro-innleachdan D2 / D3 àrd agus DAT ìosal a ’leantainn gu ro-innleachdan nas so-leònte agus làimhseachaidh a dh’ àrdaicheas ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 agus / no a lùghdaicheas cothrom DAT. Ach, dh ’fhaodadh nach bi an ro-innleachd seo buannachdail ann am boireannaich, ged a tha feum air rannsachadh a bharrachd ann am boireannaich gus tuigse nas fheàrr fhaighinn air eadar-dhealachaidhean gnè anns na h-innleachdan a tha a’ toirt buaidh air so-leòntachd do ana-cleachdadh dhrugaichean (37).
Tha fianais ann airson dàimh neo-sheasmhach eadar ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 agus grunn ghiùlan addictive, a ’gabhail a-steach reamhrachd (38). Anns an sgrùdadh a th ’ann an-dràsta, bha cothrom nas lugha aig gabhadairean D2 / D3 air gabhadan, a tha co-chòrdail ri rannsachadh eile a’ sealltainn gu bheil macaques boireann fo-aoiseach ag ithe barrachd daithead le geir ìosal agus geir àrd agus a ’faighinn barrachd cuideam an coimeas ri muncaidhean boireann ceannasach (39,40). Ach, tha an fhìrinn gu robh muncaidhean boireann as mothachaile nas mothachaile a thaobh daingneachadh cocaine an taca ri fo-òrdughan a ’dol an aghaidh a’ bheachd gu bheil etiology coltach ri gach giùlan addictive (41,42). Is e aon chothrom a th ’ann gu robh na cruinneagan le blas caora nan ath-neartachadh nas làidire ann am fo-mhuncaidhean an taca ri prìomh bheathaichean agus gun robh a bhith a’ cur cocaine airson na cruinneagan le blas caora mar thoradh air cocaine a ’daingneachadh gu ìre nas laige anns na fo-mhuncaidhean, pròiseas ris an canar lughdachadh duais (43,44). Ach, cha robh eadar-dhealachaidhean co-cheangailte ri inbhe ann am freagairt cumail suas bìdh. Is e an dàrna comas gu bheil na h-ìrean ìosal de fèin-rianachd cocaine leis na fo-mhuncaidhean a ’riochdachadh daingneachadh cocaine“ nas làidire ”. Chan eil cleachdadh chlàran sìmplidh co-mheas stèidhichte a ’ceadachadh coimeas a dhèanamh eadar neart ath-neartachaidh (45). Ach, leig an dealbhadh deuchainneach measadh gun choimeas air togail ath-neartachadh cocaine agus sheall e gu robh muncaidhean boireann as buailtiche a bhith a ’daingneachadh cocaine. Bheireadh sgrùdaidhean san àm ri teachd a ’toirt a-steach roghainn biadh-cocaine aghaidh air a’ cheist a bheil neart ath-neartachaidh cocaine eadar-dhealaichte ann am boireannaich ann an dachaighean sòisealta (26).
Ged a thug sinn fa-near eadar-dhealachaidhean gnè anns na muncaidhean againn a tha air an cumail gu sòisealta, cha do choimhead sinn ri buaidhean mòra aig ìre baidhsagal menstrual air daingneachadh cocaine. Bha seo na iongnadh a ’beachdachadh air an fhianais airson atharrachaidhean ann an ruigsinneachd gabhadair D2 / D3 thairis air an ìre cearcall menstrual (23). Is e aon chothrom gu robh sinn a ’cuimseachadh gu sònraichte air so-leòntachd tràth agus gu bheil eadar-dhealachaidhean cearcall menstrual air an toirt fa-near fo chumhachan ruigsinneachd nas fhaide air cocaine (46). Thathas air toraidhean a lorg mu eadar-dhealachaidhean gnè ann an daingneachadh cocaine ann am radain (46,47), muncaidhean (46,49) agus daoine (50) agus tha sgrùdadh o chionn ghoirid ann an luchd-smocaidh daonna air eadar-dhealachaidhean gnè a nochdadh ann an ruigsinneachd gabhadair DA D2 / D3 ann an fir vs boireannaich (51). Tha an sgrùdadh a tha ann an-dràsta a ’dearbhadh cho cudromach sa tha factaran sòisealta agus àrainneachdail air gnìomh gabhadair DA eanchainn agus air buaidh nan caochladairean sin air so-leòntachd ri ana-cleachdadh cocaine (52,53). A ’beachdachadh gu bheil a’ mhòr-chuid de sgrùdadh air cuir-thairis cocaine a ’tachairt ann an fireannaich, tha na beachdan air eadar-dhealachaidhean gnè ann am builean neurobiologic, a bharrachd air etiology agus comharraidhean a’ moladh gum biodh ro-innleachdan làimhseachaidh eadar-dhealaichte èifeachdach ann am boireannaich an coimeas ri fir agus a ’daingneachadh cho cudromach sa tha e a bhith a’ sgrùdadh an dà chuid fireannaich agus boireannaich. leis an amas roghainnean leigheis fa leth.
Acknowledgments
Bu mhath leinn taing a thoirt do Cora Lee Wetherington airson beachdan air dreach nas tràithe den làmh-sgrìobhainn seo agus Jennifer Sandridge, Michelle Icenhower, Susan Martelle, Whitney Wilson, Tonya Calhoun, Dewayne Cairnes, Kim Black, Holly Smith agus Li Wu airson taic theicnigeach sàr-mhath. Chaidh na samples CSF a sgrùdadh leis an Dr. John Mann aig Institiùd Eòlas-inntinn Stàite New York. Fhuair an rannsachadh seo taic bhon Institiud Nàiseanta air Tabhartas Mì-ghnàthachaidh Dhrugaichean DA 017763.
Footnotes
URNUIGH FHEASGAIR
Chan eil fiosrachadh ionmhasail no strì eadar com-pàirtean ri aithris airson ùghdar sam bith.
URNUIGH FHEASGAIR
Dhealbhaich MAN, SHN, PWC agus NVR na deuchainnean. Choilean NVR, RWG agus BLB na sgrùdaidhean giùlain, a ’toirt a-steach catheterization intravenous. Rinn HDG mion-sgrùdadh air dàta PET, chuidich JRK leis na h-atharrachaidhean taigheadais sòisealta, bha PKG, HMLD, DM agus SG an sàs ann an synthesis an dà chuid radiotracers agus bha BAR an urra ris na mion-sgrùdaidhean staitistigeil. Chaidh an làmh-sgrìobhainn a sgrìobhadh le MAN le cuideachadh bho SHN, PWC, RWG, BLB agus JRK
Àicheadh an fhoillsichear: Seo faidhle PDF de làmh-sgrìobhainn neo-aithnichte a chaidh a chlò-bhualadh. Mar sheirbheis do ar luchd-cleachdaidh tha sinn a ’toirt seachad an tionndadh tràth seo den làmh-sgrìobhainn. Thèid an làmh-sgrìobhainn a chopaigeadh, a chuir an clò agus ath-sgrùdadh air an dearbhadh a thig às mus tèid fhoillseachadh anns an riochd mu dheireadh aige. Thoir fa-near gum faodar mearachdan a lorg rè a ’phròiseas riochdachaidh a dh’ fhaodadh buaidh a thoirt air an t-susbaint, agus air na h-àicheadh laghail a dh ’fheumas co-cheangailte ris an iris.
iomraidhean