Jonathan P. Fadok, 1,2 Tavis MK Dickerson, 2 agus Richard D. Palmiter2 *
J Neurosci. Làmh-sgrìobhainn ùghdar; ri fhaighinn ann am PMC 2010 Màrt 9.
Air fhoillseachadh ann an cruth deasaichte deasaichte mar:
J Neurosci. 2009 Sultain 9; 29 (36): 11089 - 11097.
doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1616-09.2009.
Prògram Ceumnaiche 1 ann an Neurobiology agus Giùlan, Oilthigh Washington, Seattle, WA 98195
2 Roinn Biochemistry agus Institiùd Meidigeach Howard Hughes, Oilthigh Washington, Seattle, WA, 98195
* Bu chòir litrichean a chuir gu: Richard D. Palmiter, HHMI agus Roinn Biochemistry, Bogsa 357370, Oilthigh Washington, Seattle, WA 98195. Post-d: [post-d fo dhìon]
Gheibhear an dreach deasaichte deireannach den fhoillsichear den artaigil seo an-asgaidh aig J Neurosci
Faic artaigilean eile ann am PMC a tha ag ainmeachadh an artaigil foillsichte.
Abstract
Tha Dopamine (DA) an sàs ann an iomadh giùlan, a ’toirt a-steach gnìomh motair, eòlas-inntinn, agus giullachd dhuaisean; ge-tà, tha àite DA ann an giullachd eagal fhathast co-ionann. Gus sgrùdadh a dhèanamh air àite DA ann an ionnsachadh co-cheangailte ri eagal, chaidh luchagan le dìth dopamine (DD) a dhearbhadh ann am paradigm tòiseachaidh eagal-potentiated. Faodar synthesis DA a thoirt air ais ann an luchagan DD tro rianachd 3, 4-dihydroxy-L-phenylalanine (L-Dopa), mar sin a ’ceadachadh measadh a dhèanamh air giollachd eagal an dàrna cuid ann an stàite DA-lùghdaichte no neo-iomlan. Cha robh tòiseachadh eagal-potentiated ann an luchagan DD ach dh ’fhaodadh e a bhith air a thoirt air ais le rianachd L-Dopa sa bhad às deidh suidheachadh eagail. Rinn ath-nuadhachadh roghnach viral-mediated de synthesis DA taobh a-staigh na sgìre teasach ventral ath-nuadhachadh ionnsachadh eagal ann an luchagan DD agus ath-nuadhachadh synthesis DA gu DA neurons a bha a ’pròiseachadh chun amygdala basolateral ath-nuadhachadh cuimhne geàrr-ùine, ach chan e cuimhne fad-ùine no mothachadh clisgeadh. Tha sinn cuideachd a ’sealltainn gu bheil an gabhadair DA D1 (D1R) agus gabhadairean coltach ri D2 riatanach airson ionnsachadh eagal a tha an urra ri cue.
Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gu bheil DA ag obair air iomadh subtypes gabhadain taobh a-staigh grunn roinnean targaid a’ comasachadh cuimhne eagal a dhèanamh seasmhach.
Faclan-luirg: Dopamine, eagal, eagal tòiseachaidh-potentiated, amygdala, gabhadair dopamine D1, gabhadair dopamine D2
Ro-ràdh
Tha an neuromodulator DA cudromach airson ionnsachadh co-cheangailte ri duais agus giùlan sireadh dhrogaichean (Schultz, 2002; Wise, 2004), agus tha fianais a tha a ’cruinneachadh a’ sealltainn gum faodadh DA a bhith cudromach cuideachd airson ionnsachadh co-cheangailte ri eagal (Lamont agus Kokkinidis, 1998; Guarraci et al ., 1999; Greba agus Kokkinidis, 2000; Guarraci et al., 2000; Greba et al., 2001; Pezze agus Feldon, 2004; de Oliveira et al., 2006). Bidh neurons DA den phròiseact midbrain ventral gu raointean eanchainn limbic cudromach airson ionnsachadh eagal, agus bidh ìrean DA anns na raointean eanchainn sin a ’meudachadh aig tachartasan dùbhlanach (Abercrombie et al., 1989; Kalivas agus Duffy, 1995; Doherty agus Gratton, 1997; Inglis agus Moghaddam , 1999). A bharrachd air an sin, bidh cuid de neurons DA meadhan-eanchainn ag àrdachadh na h-ìrean losgaidh aca gu brosnachaidhean casgach agus glaodh ro-innse (Guarraci agus Kapp, 1999; Horvitz, 2000; Joshua et al., 2008). A bharrachd air an sin, thathas air sealltainn gu bheil DA a ’comasachadh neartachadh fad-ùine, prìomh cheangal neòil cuimhne, ann an raointean a tha deatamach airson ionnsachadh eagal, leithid an hippocampus agus amygdala (Bissiere et al., 2003; Lemon agus Manahan-Vaughan, 2006; Swant agus Wagner, 2006).
A dh ’aindeoin an adhartas a chaidh a dhèanamh a’ buntainn ri eòlas-inntinn DA neuron, tha àite dìreach DA agus na gabhadairean buntainneach aige ann an ionnsachadh co-cheangailte ri eagal fhathast gun fhuasgladh. Thathas air sealltainn gu bheil ionnsaighean de antagonists coltach ri D1R gu riaghailteach, no a-steach don amygdala, a ’cur bacadh air togail no cur an cèill ionnsachadh co-cheangailte ri eagal; ge-tà, tha cuid eile air sealltainn nach eil buaidh sam bith aig na drogaichean sin (Guarraci et al., 1999; Greba agus Kokkinidis, 2000; de Oliveira et al., 2006). A bharrachd air an sin, thathas air sealltainn gu bheil agonists coltach ri D1R a ’neartachadh no a’ toirt buaidh sam bith air suidheachadh eagal (Guarraci et al., 1999; Greba et al., 2000; Inoue et al., 2000; de Oliveira et al., 2006). Chaidh eas-òrdughan analog a lorg ann an sgrùdaidhean a ’cleachdadh agonists no antagonists airson gabhadairean coltach ri D2R (Guarraci et al., 2000; Greba et al., 2001; Ponnusamy et al., 2005; de Oliveira et al., 2006). Dh ’fhaodadh na neo-chunbhalachd sin a bhith mar thoradh air modh-obrach giùlain, buaidhean dòs-eisimeil dhrogaichean a chaidh a thoirt a-steach, no eadar-dhealachaidhean ann an roghainn riochdairean cungaidh-leigheis. Mar eisimpleir, tha eadar-dhealachaidhean gabhadan DA ag atharrachadh gu farsaing anns an taghadh aca agus mar sin, ged a dh ’fhaodadh cuid de sgrùdaidhean a bhith nas roghnaiche ri gabhadairean D2, faodaidh cuid eile a bhith nas fharsainge an aghaidh gabhadairean D2, D3, agus D4 (Missale et al., 1998).
Gus soilleireachadh a dhèanamh air àite DA ann an ionnsachadh co-cheangailte ri eagal, chleachd sinn luchagan le dìth DA (luchainn DD), a bharrachd air luchainn às aonais na gabhadairean D1R no DA D2 (D2R), agus rinn sinn deuchainn orra ann am paradigm tòiseachaidh eagallach. Is e paradigm eagalach eagal Pavlovian a th ’ann an startle fear-potentiated anns a bheil brosnachadh neodrach a’ togail àrdachadh anns an fhreagairt tòiseachaidh fuaimneach às deidh paidhrichean le cas-coise (Koch, 1999). Tha tòiseachadh eagal-potentiated na dheagh phàtran airson na sgrùdaidhean sin oir chan eil e an urra ri measadh air giùlan reòta, a tha duilich a thomhas ann an luchagan DD hypoactive (Zhou agus Palmiter, 1995). Leis gum faodar luchagan DD a sgrùdadh an dàrna cuid ann an stàite a tha air ìsleachadh le DA no DA-replete tha iad a ’toirt deagh chothrom sgrùdadh a dhèanamh air àite DA ann an ionnsachadh agus cruthachadh cuimhne. A bharrachd air an sin, le bhith a ’cleachdadh lìbhrigeadh Cre-recombinase le meadhan-bhìoras, faodar comharran DA a thoirt air ais gu roghnach gu roinnean targaid sònraichte le bhith ag ath-bhualadh allele Th de luchainn DD (Hnasko et al., 2006). Tha ath-nuadhachadh roghnach DA gu raointean targaid sònraichte a ’toirt cothrom measadh a dhèanamh air roinnean eanchainn a tha air an riaghladh le comharran DA aig àm suidheachadh eagal.
Stuthan agus Dòighean-obrach
Ainmhidhean agus leigheasan
Chaidh luchagan DD a chruthachadh mar a chaidh a mhìneachadh (Hnasko et al., 2006). Ann an ùine ghoirid, bidh luchagan DD (Thfs / fs; DbhTh / +) a ’giùlan dà allele tyrosine hydroxylase (Th) neo-ghnìomhach, a chaidh a chuir an gnìomh tro bhith a’ cuir a-steach gine an aghaidh neomycin (NeoR) air an cuairteachadh le làraichean lox P a-steach don chiad bhroinn den ghine Th. . Bidh na luchagan sin cuideachd a ’giùlan aon allele dopamine β-hydroxylase (Dbh), agus aon allele Dbh le cuir a-steach cuimsichte den ghine Th. Bidh beathaichean smachd a ’giùlan co-dhiù aon allele Th iomlan agus aon allele Dbh iomlan. Tha ìrean de catecholamines neo-dopaminergic àbhaisteach ann am beathaichean DD agus tha ìrean de gach catecholamines àbhaisteach ann am beathaichean smachd (Zhou agus Palmiter, 1995; Szczypka et al., 1999). Chaidh luchagan a chumail air cùl-raon ginteil measgaichte C57BL / 6 X 129 / Sv. Air sgàth droch hypophagia, chaidh luchagan DD a thoirt a-steach gach latha (ip) le L-Dopa aig 50 mg / kg aig tomhas-lìonaidh 33 μl / g (Zhou agus Palmiter, 1995), a ’tòiseachadh aig timcheall air latha iar-bhreith 10. Bidh na stealladh sin ag ath-nuadhachadh gnìomh DA airson 8 gu 10 hr (Szczypka et al., 1999). Chaidh cunntas a thoirt air bualadh D1R (KO) agus lucha D2R KO (Drago et al., 1994; Kelly et al., 1997). Chaidh an dà shreath a chumail air cùl C57BL / 6. Mar thoradh air fàs fàs ann an luchagan D1R KO, chaidh an toirt air falbh aig ceithir seachdainean, agus an uairsin a ’biadhadh chow tais gus fàs a bhrosnachadh. Chaidh a h-uile beathach a ghintinn le mion-sgrùdadh PCR. Chaidh luchagan fireann is boireann a thoirt fo dheuchainn giùlain eadar aoisean 2 - 5 mìosan. Bha na luchagan uile air an cumail fo chearcall 12: 12 (aotrom: dorcha) ann an àrainneachd fo smachd teothachd le biadh (5LJ5; PMI Feeds, St. Louis, MO) agus uisge ri fhaighinn ad libitum. Chaidh a h-uile deuchainn giùlan a dhèanamh rè a ’chearcall solais. Chaidh na luchagan uile a làimhseachadh a rèir stiùiridhean a chaidh a stèidheachadh le Institiudan Nàiseanta Slàinte agus Comataidh Cùram is Cleachdadh Ainmhidhean Institiùd Oilthigh Washington
Gus measadh a bheil gabhadairean D2 eile cudromach airson ionnsachadh eagal, chaidh luchagan D2R KO a thoirt seachad an eticlopride antagonist coltach ri D2 (Sigma, St. Louis, MO) aig 0.5 mg / kg (ip). Chaidh Eticlopride a sgaoileadh ann an 0.9% saline agus chaidh a thoirt seachad aig tomhas deireannach de 10 μl / g. Chaidh luchagan seòrsa fiadhaich D2R (WT) a thoirt a-steach do charbad.
uidheam
Chaidh seòmraichean tòiseachaidh fuaim-attenuating (SR-Lab, San Diego Instruments, San Diego, CA) a chleachdadh gus casg a chuir air prepulse, freagairtean tòiseachaidh, agus eagal eagallach-làidir. Airson freagairtean tòiseachaidh, chaidh leughaidhean 65 1-msec a ghabhail, a ’tòiseachadh aig toiseach na cuisle. Gus freagairt na coise a thomhas, chaidh leughaidhean 500 1-msec a ghabhail, a ’tòiseachadh aig toiseach clisgeadh. Chaidh an leudachd as àirde den fhreagairt a chleachdadh gus casg a chuir air prepulse, freagairtean tòiseachaidh, eagal eagallach-neartaichte, agus clisgeadh reactivity. Chaidh fuaim fuaim geal a thoirt gu buil le neach-labhairt àrd-tricead suidhichte ann am mullach an t-seòmair. Chaidh fuaim cùl-fhiosrachaidh a chumail aig ìre 65 dB seasmhach. Chaidh ìrean fuaim a thomhas ann an decibeil (sgèile A) a ’cleachdadh leughadair ìre fuaim (RadioShack, Fort Worth, TX). Chaidh aonad calibration a chleachdadh gus dèanamh cinnteach à ionracas nan leughaidhean freagairt tòiseachaidh (San Diego Instruments, San Diego, CA). Chaidh solas 8-watt a chuir suas air balla cùil a ’bhogsa tòiseachaidh airson a chleachdadh mar chiùin.
Curves freagairt tòiseachaidh
Às deidh ùine breithneachaidh 5-min, chaidh sreath de sheachd deuchainnean a thoirt do bheathaichean le ìrean fuaim a bha a ’sìor fhàs: bho 80 gu 120 dB, le ITI de 30 sec. Chaidh an t-sreath seo a thaisbeanadh amannan 10 airson deuchainnean 70 gu h-iomlan. Anns a h-uile deuchainn, ach a-mhàin deuchainnean null far nach robh fuaim ann, b ’e 40 msec a’ chuisle fuaim.
Bacadh ro-tharraing
Fhuair beathaichean ùine sìtheachaidh 10-min agus às deidh sin chaidh cuspairean a thoirt seachad le 5 40-msec, 120-dB, deuchainnean cuisle leotha fhèin. Chaidh luchagan an uairsin a thoirt seachad le deuchainnean 50 an dàrna cuid de dheuchainn tòiseachaidh pulse-aonar, aon de thrì deuchainnean prepulse (5, 10, agus 15-dB os cionn cùl-fhiosrachaidh), no deuchainn null anns nach robh brosnachadh fuaimneach ann. Bha an ùine eadar-ghnèitheach (ITI) cuibheasach 15 sec (raon 5 - 25 sec). Bha deuchainn tòiseachaidh a ’toirt a-steach buille 40-msec, 120-dB de fhuaim geal. Bha deuchainnean prepulse a ’gabhail a-steach prepulse de fhad 20-msec de dhianas 70, 75, no 80-dB, a thàinig ron 40-msec 120-dB le 100 msec. Chaidh in-chasg prepulse a thomhas airson gach ìre prepulse a ’cleachdadh an fhoirmle a leanas:% inhibition = [(freagairt tòiseachaidh cuibheasach air deuchainn prepulse / freagairt cuibheasach tòiseachaidh air deuchainn pulse-aonar) × 100]. Chaidh luchagan DD a dhearbhadh ann an staid le ìsleachadh DA, 18 - 24 hr às deidh in-stealladh L-Dopa.
Toiseach eagal-potentiated (paradigm 7-day)
Air latha 1 (bun-loidhne), às deidh ùine sìtheachaidh 5-min, chaidh luchagan sreath de dheuchainnean 20 òrdachadh air thuaiream, air an roinn gu cothromach eadar suidheachaidhean cue agus no-cue. Airson deuchainnean no-cue, chaidh buille fuaimneach 40-msec, 105-dB a thoirt dha beathaichean. Airson deuchainnean cue, chaidh cue aotrom 10-sec a thoirt dha na beathaichean, a thàinig gu crìch le buille 40-msec, 105-dB. Bha an ITI cuibheasach 120 sec (raon 60 gu 180 sec).
Thachair trèanadh air làithean 2, 4, agus 6. Às deidh ùine sìtheachaidh 10-min, chaidh luchagan a thoirt seachad taisbeanaidhean 10 den t-solas cue, a thàinig gu crìch le cas-cheum 0.2-mA, 0.5-sec. Bha an ITI cuibheasach 120 sec (raon 60 gu 180 sec). Thachair na seiseanan deuchainn air làithean 3, 5, agus 7 agus bha iad co-ionann ris an t-seisean bun-loidhne a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd. Bha luchagan DD ann an staid ìsleachadh DA, 18 gu 24 hr às deidh an in-stealladh L-Dopa mu dheireadh aca, rè seiseanan bun-loidhne, trèanaidh, agus deuchainn. Chaidh L-Dopa a thoirt a-steach às deidh seiseanan trèanaidh mar a chithear ann an uirsgeulan figear. Chaidh am foirmle a leanas a chleachdadh gus obrachadh a-mach eagal eagallach:% potentiation = [(cuibheasachd de fhreagairtean air deuchainnean cue / cuibheasachd de fhreagairtean air deuchainnean no-cue-1) × 100].
Toiseach eagal-potentiated (paradigm 3-day)
Bha làithean 1 agus 3 (bun-loidhne agus deuchainn) den phàtran seo co-ionann ris an fheadhainn a chaidh a mhìneachadh airson paradigm tòiseachaidh eagal 7-latha eagal-potentiated. Air latha 2 (trèanadh), fhuair luchagan paidhrichean 30 den t-solas cue 10-sec le bonn-coise 0.2-mA, 0.5-sec. B ’e ciall ITI 120 sec (raon 60 gu 180 sec). Chaidh luchagan DD a ìsleachadh le DA aig àm bun-loidhne, trèanadh agus deuchainn.
Cuimhne geàrr-ùine
Bha seiseanan bun-loidhne agus deuchainn co-ionann ris an fheadhainn a chaidh a mhìneachadh airson paradigm latha 7. Air latha 2, às deidh ùine sìtheachaidh 5-min, chaidh luchagan paidhrichean 30 de sholas cue 10-sec a thoirt seachad, a thàinig gu crìch le cas-cheum 0.5-sec, 0.2-mA. Bha an ITI cuibheasach 120 sec (raon 60 gu 180). Às deidh trèanadh, chaidh na luchagan a chuir a-steach do na cèidsichean dachaigh aca airson 10 min mus do rinn iad deuchainn. Chaidh cuimhne geàrr-ùine a mheasadh le bhith a ’cleachdadh an aon fhoirmle a chaidh a chleachdadh airson eagal tòiseachaidh le cumhachd.
Mothachadh clisgeadh
Chaidh freagairtean do staid neo-cue rè bun-loidhne cuimhne geàrr-ùine agus seiseanan deuchainn a dhèanamh cuibheasach airson gach beathach agus chaidh am foirmle a leanas a chleachdadh gus mothachadh clisgeadh a thomhas:% sensitization = [(freagairt tòiseachaidh cuibheasach rè deuchainn / freagairt tòiseachaidh cuibheasach air bun-loidhne- 1) × 100].
Cre recombinase-mediated ath-nuadhachadh gnìomh gine Th
Chaidh luchagan anesthetized Isoflurane (1.5 - 5%) a chur ann an ionnstramaid stereotaxic (Innealan David Kopf, Tujunga, CA). Airson ath-nuadhachadh gnìomh gine Th anns an sgìre teasach ventral, chaidh bhìoras ath-chuairteachadh AAV1-Cre-GFP (air a theannadh aig 1.2 × 1012 mìrean / ml) a thoirt a-steach gu dà-thaobhach a-steach don mheanbh-chuileag ventral (co-chomharran ann am mm: 3.5 posterior gu Bregma, 0.5 lateral gu meadhan-loidhne , 4.5 ventral gu Bregma; 0.5 μl / leth-chruinne). Airson ath-nuadhachadh sònraichte air BLA DA, chaidh a ’bhìoras ath-bheòthail CAV2-Cre (air a titeachadh aig gràinean 2.1 × 1012 / ml) a thoirt a-steach gu dà-thaobhach (co-chomharran ann am mm: 1.5 posterior gu Bregma, 3.25 fadalach gu meadhan-loidhne, 5 ventral gu Bregma; 0.5 μl / hemisphere) . Chaidh tuairisgeulan mionaideach den dà vectar viral fhoillseachadh (Hnasko et al., 2006; Zweifel et al., 2008). Chaidh bhìorasan a thoirt a-steach thar ùine 10-min a ’cleachdadh snàthad syringe 32-gas (Hamilton, Reno, NV) ceangailte ri pumpa meanbh-infusion (WPI, Sarasota, FL).
Immunohistochemistry
Às deidh anesthesia le 50 mg / ml sodium pentobarbital (0.2 - 0.3 ml / beathach), chaidh luchagan an toirt thairis le saline le pronnasg fosfáit, agus an uairsin 4% paraformaldehyde ann an saline le pronnasg fosfáit. Chaidh brains sgaoilte a phostadh an dèidh sin ann an 4% paraformaldehyde thar oidhche, cryoprotected ann an 30% sucrose ann an saline le pronnasg fosfáit, agus an uairsin reòta gu sgiobalta ann an isopentane. Chaidh earrannan coronal a bha a ’fleòdradh an-asgaidh (30 μm) a bhanachdachadh an dàrna cuid le antibodies anti-TH (1: 1000, Chemicon) no coineanach anti-TH (1: 2000, Chemicon). Chaidh immunoflourescence a choileanadh le bhith a ’cleachdadh antibodies àrd-sgoile CyGNUMX- no Cy2- IgG àrd-sgoile (3: 1, Jackson ImmunoResearch). Bha earrannan dathte air an cur suas air sleamhnagan, air an còmhdach le còmhdach, agus air an togail le miocroscop soilleir dìreach (Nikon).
Mion-sgrùdadh staitistigeil
Am measg nan sgrùdaidhean a chaidh a dhèanamh bha ceumannan ath-aithris agus ANOVA aon-shligheach, Fisher post-hoc, agus deuchainnean-t Oileanach mar a chaidh a chomharrachadh anns na toraidhean. Chaidh mion-sgrùdadh staitistigeil a dhèanamh a ’cleachdadh bathar-bog Statistica (Statsoft, Tulsa, Oklahoma).
toraidhean
Tha freagairt tòiseachaidh fuaimneach iomlan aig luchagan DD agus casg àbhaisteach prepulse
Feumaidh eagal tòiseachaidh-potentiated freagairtean tòiseachaidh fuaimneach iomlan agus gatadh sensorimotor. Gus faighinn a-mach a bheil an fhreagairt tòiseachaidh fuaimneach air atharrachadh às aonais DA, chaidh freagairtean luchainn DD a chaidh ìsleachadh (18 gu 24 hr às deidh L-Dopa) gu grunn ìrean fuaim decibel a thomhas agus an coimeas ri smachdan (Figear 1A). Ceumannan ath-aithris Cha do sheall ANOVA prìomh bhuaidh genotype agus cha robh eadar-obrachadh mòr eadar genotype agus ìre fuaim.
Figear 1
Tha DA deatamach airson a bhith ag ionnsachadh eagal le eagal. A, Freagairt fuaimneach smachd smachd (n = 10, ceàrnagan dubha) agus luchagan DD (n = 10, ceàrnagan fosgailte) gu diofar dhianan fuaim. Tha freagairtean air an aithris ann an aonadan neo-riaghailteach. B, chaidh casg Prepulse a dhearbhadh aig 3 diofar dhianan prepulse ann an smachd (n = 10, bàraichean dubha) agus luchagan DD (n = 10, bàraichean fosgailte). Tha rionnagan a’ comharrachadh p <0.05, ceumannan a-rithist ANOVA. C, Sgeamatach a’ nochdadh a’ phàtran tòiseachaidh eagallach 7-latha. Air làithean bun-loidhne agus deuchainn, fhuair luchagan 10 taisbeanaidhean de no-cue (taisbeanadh fad 40-msec de chuisle tòiseachaidh 105-dB) agus taisbeanaidhean 10 de dheuchainnean cue (cue solais 10-sec a ’co-chrìochnachadh leis a’ chuisle tòiseachaidh) ann an pseudorandom òrdugh. Air làithean trèanaidh, fhuair luchagan paidhrichean 10 den chue solais 10-sec a thàinig gu crìch le fad 0.5-sec, buille-coise 0.2-mA. Bha ionnsachadh air a mheasadh air làithean deuchainn mar cheudad de chumhachd air deuchainnean cue an taca ri deuchainnean gun chiall. D, DD luchagan (n = 10, bàraichean fosgailte) le L-Dopa 3 hr às deidh trèanadh (latha 2 agus 4) dh’ fhàilnich air ionnsachadh (Deuchainn 1 agus 2). Ach, nuair a chaidh luchagan DD a thoirt a-steach dìreach às deidh an trèanadh (latha 6) nochd iad dragh mòr le eagal (Deuchainn 3). Tha rionnagan a’ comharrachadh p <0.05, ceumannan a-rithist ANOVA. E, Tomhais ath-ghnìomhachd clisgeadh rè seiseanan trèanaidh (Smachd n = 10, bàraichean dubha; DD n = 10, bàraichean fosgailte). Tha freagairtean air an aithris ann an aonadan neo-riaghailteach. F, Sgeamatach a’ sealltainn a’ phàtran tòiseachaidh eagallach 3-latha a thathas a’ cleachdadh gus faighinn a-mach an ùine èiginneach anns a bheil DA cudromach. Chaidh a h-uile paidhir clisgeadh 30 a thoirt seachad air aon latha trèanaidh agus chaidh luchagan DD a làimhseachadh le L-Dopa sa bhad, 1 hr, no 3 hr às deidh trèanadh. G, Is e smachd a-mhàin (n = 8, bàraichean dubha cruaidh, C) agus luchagan DD a chaidh a chuir a-steach sa bhad às deidh trèanadh (n = 7, stiallan dìreach, 0 hr) iongnadh le eagal air latha na deuchainn. Bha an ìre seo de dh’ eagal mòr gu math nas àirde na an ìre a chunnacas anns na luchagan DD le L-Dopa 1hr (n = 6, stiallan trastain) no 3 hr (n = 6, bàraichean fosgailte) iar-thrèanadh. Tha reultan a’ comharrachadh p <0.05 an taca ris a’ bhun-loidhne, Fisher post-hoc.All luachan a chaidh aithris mar mheadhan ± SEMDA-ìsleachadh DD agus chaidh luchagan smachd a dhearbhadh cuideachd ann am paradigm casg prepulse, a thathas a’ cleachdadh gu cumanta airson easbhaidhean ann an geataichean sensorimotor a lorg. Chaidh casg prepulse a leasachadh ann an luchagan DD (Figear 1B; ceumannan ath-aithris ANOVA, genotype: F1, 18 = 5.37; p <0.05; cha deach genotype cudromach a lorg le eadar-obrachadh ìre prepulse). Tha an dàta seo a’ nochdadh nach eil uireasbhaidhean aig luchagan DD ann am freagairtean eagallach no lùghdachaidhean ann an uidheamachdan sensorimotor gating fhad ‘s a tha iad ann an staid a tha air a lughdachadh le DA agus a’ dearbhadh an cleachdadh ann an deuchainnean eagallach le eagal.
Tha dopamine riatanach aig àm èiginneach airson ionnsachadh eagal-potentiated startle
Gus faighinn a-mach a bheil DA riatanach airson a bhith ag ionnsachadh gnìomh cudthromach eagal, chaidh DD agus luchagan smachd a chuir an sàs ann am paradigm tòiseachaidh eagallach 7-latha (Figear 1C). Chaidh luchagan DD a thrèanadh agus deuchainn a dhèanamh orra ann an staid làn DA. Nuair a chaidh deuchainn a dhèanamh air 24 hr às deidh trèanadh, nochd luchagan smachd eagal le eagal às deidh aon seisean trèanaidh nach deach fhaicinn ann an luchagan DD (Figear 1D; ceumannan a-rithist ANOVA, genotype, F1, 18 = 7.4590, p <0.05). Eadhon às deidh seisean trèanaidh a bharrachd, dh’ fhàilnich air luchagan DD an t-eagal eagallach a chuir an cèill, ach lean luchagan smachd orra a’ cur an cèill ionnsachadh làidir. Gu h-inntinneach, nuair a chaidh L-Dopa a thoirt dhaibh dìreach às deidh trèanadh air latha 6, sheall luchagan DD eagal le eagal a bha gu math nas àirde na bun-loidhne (aon-shlighe ANOVA F1, 18 = 9.1999, p <0.01) agus nach robh eadar-dhealaichte bho ìrean smachd ( Figear 1D). Cha robh ath-ghnìomhachd clisgeadh thar làithean trèanaidh airson DD agus luchagan smachd gu math eadar-dhealaichte eadar genotypes air latha trèanaidh sam bith, a’ nochdadh nach robh an easbhaidh ionnsachaidh ann an luchagan DD mar thoradh air neo-chomas a bhith a ’mothachadh an clisgeadh-coise (Figear 1E). airson gnìomh DA, bha sgrùdadh a bharrachd ag atharrachadh ùine rianachd L-Dopa. Fhuair DD agus luchagan smachd seisean trèanaidh anns an robh 30 paidhir clisgeadh aotrom (Figear 1F) agus an uairsin air an stealladh le L-Dopa an dàrna cuid sa bhad, 1 hr, no 3 hr às deidh trèanadh agus chaidh deuchainn a dhèanamh orra 24 hr às deidh sin. Chuir luchagan DD a chaidh a chuir a-steach sa bhad às deidh trèanadh dragh làidir le eagal air latha na deuchainn, coltach ri smachdan smachd, ach cha do sheall na luchagan DD a chaidh an stealladh le L-Dopa 1 hr no 3 hr às deidh trèanadh ionnsachadh sam bith (Figear 1G; ceumannan a-rithist ANOVA; làimhseachadh × seisean F3, 23=5.1032, p<0.01). Tha an dàta seo a’ nochdadh gu bheil DA riatanach taobh a-staigh ùine chuingealaichte airson ionnsachadh ann am paradigm eagallach le eagal. Ach, chan eil DA riatanach airson cuimhne cued-eagal a chuir an cèill oir bha beathaichean DD an-còmhnaidh air an deuchainn às aonais DA. A bharrachd air an sin, chan eil dìth DA a’ toirt buaidh air ath-ghnìomhachd clisgeadh.
Tha D1R riatanach airson eagal tòiseachaidh-potentiated
Gus sgrùdadh a dhèanamh air dè na gabhadairean DA a tha riatanach airson eagal le eagal, rinn sinn mion-sgrùdadh air luchagan D1R KO an-toiseach. Chaidh D1R KO agus smachd, luchagan seòrsa fiadhaich (WT) a dhearbhadh aig grunn ìrean de dhian-bhualadh tòiseachaidh, mar a chaidh a mhìneachadh airson luchagan DD (Figear 2A). Cha robh eadar-dhealachadh mòr sam bith eadar luchagan D1R KO agus WT aig ìre fuaim sam bith a chaidh a dhearbhadh, a’ nochdadh gu bheil freagairt fuaimneach iomlan aig luchagan D1R KO. Ann an aonta le sgrùdaidhean roimhe, tha sinn air casg a chuir air prepulse iomlan ann an luchagan D1R KO (Ralph-Williams et al., 2002). Nuair a chaidh deuchainn a dhèanamh ann am paradigm tòiseachaidh eagallach 7-latha, cha do chuir luchagan D1R KO an cèill ionnsachadh air gin de na làithean deuchainn (Figear 2B; ceumannan a-rithist ANOVA genotype × latha deuchainn F3, 48 = 6.28; p <0.01), ach WT bha eagal mòr air luchagan le eagal air làithean deuchainn 2 agus 3 (p <0.05 agus p <0.01, bun-loidhne smachd an aghaidh deuchainn 2 agus 3, fa leth, Fisher post-hoc). Bha barrachd reactivity clisgeadh aig luchagan D1R KO na WT air na trì làithean trèanaidh (Figear 2C; ceumannan a-rithist ANOVA, genotype F1, 16 = 10.18; p <0.01; cha deach genotype mòr × latha trèanaidh fhaicinn). Mar sin, ged a tha luchagan D1R KO air freagairtean àrdachadh gu clisgeadh coise an taca ri luchagan WT, tha iad air droch dhuilgheadas a dhèanamh air eagal le eagal, eadhon às deidh 3 latha de thrèanadh. Tha an dàta seo a’ nochdadh dìth ionnsachaidh ann am beathaichean D1R KO agus a’ toirt a-steach an D1R ann a bhith a’ toirt buaidh air DA ann an suidheachadh eagal cue.Figure 2 Tha luchainn D1R KO air droch bhuaidh a thoirt air ionnsachadh. A, freagairt fuaimneach fuaimneach de luchainn D1R WT (n = 9, ceàrnagan dubha) agus KO (n = 9, ceàrnagan fosgailte). B, Toraidhean paradigm eagallach 7-latha le luchagan D1R. Tha luchainn D1R WT (n=9, bàraichean dubha cruaidh) ach chan e luchainn D1R KO (n=9, bàraichean fosgailte), air an taisbeanadh le eagal le eagal ro latha deuchainn 3. Tha rionnagan a’ comharrachadh p<0.01, a’ dèanamh coimeas eadar KO agus WT, Fisher post- hoc. C, Tomhais reactivity clisgeadh. Tha freagairtean nas àirde aig luchagan D1R KO (n = 9, bàraichean fosgailte) ri clisgeadh coise na WT (n = 9, bàraichean cruaidh). Tha rionnagan a’ comharrachadh p <0.05, ceumannan a-rithist ANOVA. Tha na luachan uile a chaidh aithris mar mheadhan ± SEM Airson freagairtean eagallach agus ath-ghnìomhachd clisgeadh, àireamhan air an aithris ann an aonadan neo-riaghailteach.
Tha eagal tòiseachaidh-potentiated iomlan ann an luchagan D2R KO, ach tha feum air gabhadairean eile coltach ri D2
Gus sgrùdadh a dhèanamh a bheil gabhadairean coltach ri D2 riatanach airson eagal tòiseachaidh-potentiated, chaidh luchagan D2R KO agus WT a thoirt don fhreagairt tòiseachaidh agus deuchainnean tòiseachaidh eagal-potentiated. Tha freagairtean tòiseachaidh co-ionann aig luchagan WT agus D2R KO aig a h-uile ìre dB a chaidh a dhearbhadh, a ’nochdadh gu bheil freagairt tòiseachaidh fuaimneach iomlan aig luchagan D2R KO (Figear 3A). Coltach ri luchagan D1R KO, tha sinn air faicinn gu bheil casg prepulse iomlan aig luchainn D2R KO (Ralph-Williams et al., 2002). Nuair a chaidh deuchainn a dhèanamh ann am paradigm tòiseachaidh eagal 7-latha eagal-potentiated, sheall an dà chuid luchainn WT agus D2R KO startle eagal-potentiated aig ìrean co-ionann air gach latha deuchainn 3 (Figear 3B) agus cha robh reactivity clisgeadh eadar-dhealaichte eadar buidhnean (Figear 3C). Tha an dàta seo a ’sealltainn nach eil D2R riatanach airson ionnsachadh eagal-potentiated ionnsachadh.
Figear 3
Tha eagal làn eagal air luchagan D2R KO. A, freagairt fuaimneach fuaimneach de D2R WT (n = 8, ceàrnagan dubha) agus luchagan KO (n = 8, ceàrnagan fosgailte). B, Toraidhean paradigm eagallach 7-latha le luchagan D2R. Bha an dà chuid luchagan WT (n = 8, bàraichean cruaidh) agus KO (n = 8, bàraichean fosgailte) a’ nochdadh ìrean mòra de dh ’eagal le eagal. C, Tomhais ath-ghnìomhachd clisgeadh rè trèanadh (WT, n = 8, bàraichean cruaidh; KO, n = 8, bàraichean fosgailte). Chaidh luchagan D, WT agus D2R KO (n = 11 gach ceann) a chuir fo paradigm tòiseachaidh eagallach 3-latha. Chaidh luchagan D2R KO a thoirt seachad eticlopride (0.5 mg / kg) mus deach an trèanadh agus cha do chuir iad an cèill eagal le eagal air deuchainn. Tha rionnagan a’ comharrachadh p<0.01, KO an aghaidh WT, Fisher post-hoc. Tha a h-uile luach a chaidh aithris cuibheasach ± SEM Airson freagairtean eagallach agus ath-ghnìomhachd clisgeadh, tha freagairtean air an aithris ann an aonadan neo-riaghailteach. 2; Greba et al., 2000; Ponnusamy et al., 2001). Gus sgrùdadh a dhèanamh air an eadar-dhealachadh eadar na toraidhean aca agus na toraidhean againn, chaidh luchagan D2005R KO a thoirt seachad mar antagonist coltach ri D2R eticlopride (2 mg / kg; lìbhrigeadh ip) mus deach trèanadh fhaighinn ann am paradigm tòiseachaidh eagallach 0.5-latha. Nuair a chaidh deuchainn a dhèanamh air 3 hr às deidh trèanadh, bha luchagan WT air an stealladh le carbad a’ nochdadh dragh làidir le eagal, ach cha do nochd luchagan D24R KO le stealladh eticlopride ionnsachadh (Figear 2D; ceumannan ath-aithris ANOVA genotype × latha F3, 1 = 20, p <7.5698) . Tha na co-dhùnaidhean sin a’ nochdadh, a bharrachd air an D0.05R, gu bheil ball den teaghlach coltach ri D1 de luchd-gabhail DA, ach chan e an D2R, deatamach airson eagal le eagal.
Tha cuimhne geàrr-ùine air a lagachadh ann an luchagan DD agus D1R KO
Feumar DA taobh a-staigh uair a-thìde às deidh trèanadh gus tòiseachadh air eagal eagallach. Anns na deuchainnean sin, chaidh cuimhne fad-ùine airson eagal eagallach-cumhachd a dhearbhadh 24 uair às deidh trèanadh. Chuir sinn romhainn deuchainn a dhèanamh a bheil feum air DA cuideachd airson cuimhne geàrr-ùine. Chaidh beathaichean agus smachdan DD fo smachd paradigm 2-latha a rinn deuchainn air cuimhne geàrr-ùine 10 min às deidh trèanadh (Figear 4A). Air latha an deuchainn, chaidh mothachadh air mothachadh clisgeadh agus cuimhne geàrr-ùine. Chaidh cuimhne geàrr-ùine a mhìneachadh mar àrdachaidhean cue-eisimeil ann am freagairtean tòiseachaidh, ach tha mothachadh clisgeadh na neartachadh a tha an urra ri freagairt fuaimneach tòiseachaidh a ’leantainn cas-cheum a tha neo-eisimeileach bho cue (McNish et al., 1997; Richardson, 2000; Risbrough et al., 2008). Bha luchainn DD mòran na bu lugha de mhothachadh clisgeadh na smachdan (Figear 4B, p <0.05; Deuchainn-t oileanach). San aon dòigh, sheall luchagan smachd cuimhne geàrr-ùine làidir a bha neo-làthaireach ann an luchagan DD (Figear 4B, p <0.05, DD an aghaidh smachd, Deuchainn-t oileanach). Tha an dàta seo a ’moladh gu bheil feum air DA airson cuimhne geàrr-ùine agus fad-ùine air eagal tòiseachaidh-cumhachd. A bharrachd air an sin, tha DA riatanach airson ionnsachadh eagal a tha an urra ri co-theacsa, mar a tha mothachadh le clisgeadh. Tha an dàta seo cuideachd a’ daingneachadh a’ cho-dhùnaidh a bh’ ann roimhe gu bheil feum air DA ann an ùine dheatamach airson rian cuimhne suidheachadh eagal a dhèanamh seasmhach.Figear 4 Tha cuimhne geàrr-ùine agus mothachadh clisgeadh an urra ri DA. A, Dealbhadh a ’phàtran giùlain. Air latha 1, fhuaireadh freagairtean tòiseachaidh bunaiteach. Air latha 2, fhuair luchagan na 30 paidhrichean cue-shock agus chaidh an uairsin a chuir air ais san dachaigh aca airson 10 min mus deidheadh deuchainn a dhèanamh. B, Tha luchagan smachd (n = 10, bàraichean dubha) gu math nas motha de mhothachadh clisgeadh agus eagal eagallach-làidir an taca ri DD (n = 10, bàraichean fosgailte). Tha rionnagan a ’comharrachadh p <0.05; Deuchainn-t oileanach. Tha mothachaidhean clisgeadh iomlan aig luchagan C, WT (n = 7, bàraichean dubha) agus D1R KO (n = 7, bàraichean fosgailte). Chan eil ach WT aig a bheil eagal tòiseachaidh ann an deuchainn cuimhne geàrr-ùine. Tha rionnagan a ’comharrachadh p <0.05, KO an aghaidh WT; Deuchainn-t oileanach. Tha luchagan D, WT (n = 8, bàraichean dubha) gu math nas motha de mhothachadh clisgeadh na D2R KO (n = 8, bàraichean fosgailte). Tha ìrean de eagal-potentiated coltach eadar luchagan WT agus D2R KO. Tha rionnagan a ’comharrachadh p <0.05, KO an aghaidh WT; Deuchainn-t oileanach. Tha a h-uile luach a chaidh aithris mar dhòighean ± SEMTo sgrùdadh dè na subtypes gabhadair a bhios a’ meadhanachadh àite DA ann an cuimhne geàrr-ùine agus mothachadh clisgeadh, chaidh luchagan D1R agus D2R KO a dhearbhadh anns an aon pharaid ri luchagan DD. Bha ìrean fada nas ìsle de chuimhne geàrr-ùine aig luchagan D1R KO na luchainn WT (Figear 4C, p <0.05; Deuchainn-t oileanach); ge-tà, cha robh eadar-dhealachadh mòr eadar ìrean mothachaidh clisgeadh ann an D1R KO agus luchagan smachd a ’sealltainn gu robh ionnsachadh a bha an urra ri co-theacsa iomlan. Bha ìrean mòran nas ìsle de mhothachadh clisgeadh aig luchainn D2R KO na WT (Figear 4D, p <0.05; Deuchainn-t oileanach), ach cha robh eadar-dhealachadh mòr eadar ìrean luchainn WT agus KO de chuimhne geàrr-ùine.
Tha ath-nuadhachadh DA chun an amygdala basolateral gu leòr gus cuimhne geàrr-ùine a cheadachadh
Tha amygdala basolateral deatamach airson a bhith a ’faighinn cuimhne eagal a tha an urra ri cue (Maren, 2003; Maren agus Quirk, 2004; Sigurdsson et al., 2007). A bharrachd air an sin, tha fianais ann a tha a ’nochdadh àite cudromach airson DA ann a bhith a’ comasachadh gnìomh amygdala basolateral (Rosenkranz agus Grace, 2002; Bissiere et al., 2003; Marowsky et al., 2005). Gus sgrùdadh a dhèanamh a bheil feum air DA anns an amygdala basolateral airson tòiseachadh eagal-potentiated, chaidh DD agus luchagan smachd a thoirt a-steach gu dà-thaobhach le vectar CAV2-Cre a-steach don amygdala basolateral (Figear 5A). Tha an vectar seo air a ghiùlan air ais bho làrach an in-stealladh gu DA neurons far a bheil e ag ath-nuadhachadh gnìomhachd gine Th (Hnasko et al., 2006). Nochd immunohistochemistry gu robh TH an làthair anns an amygdala basolateral de luchagan DD le stealladh CAV2-Cre (Figear 5J), ach neo-làthaireach anns an striatum dorsal agus niuclas accumbens (Figear 5G). Chaidh TH a thoirt air ais sa chiad àite gu àireamh bheag de neurons anns na h-earrannan caudal den sgìre teasach ventral (Figear 5D). Mar as trice bha nas lugha na ceallan 10 TH-positive gach roinn 30-μm anns na luchagan DD a chaidh a thoirt a-steach, a tha co-chòrdail ris na h-àireamhan beaga de neurons DA amygdala-projecting a chaidh aithris anns an litreachas (Ford et al., 2006; Lammel et al. , 2008; Margolis et al., 2008).
Figear 5
Ath-nuadhachadh sgìre-sònraichte de abairt TH endogenous ann an luchagan DD. A, Co-òrdanachadh stealladh sgeadaichte airson deuchainnean teasairginn basolateral amygdala (BLA). Chaidh luchagan DD (n = 7) agus smachd (n = 7) a thoirt a-steach gu dà-thaobhach a-steach don BLA le vectaran CAV2-Cre (0.5 uL / leth-chruinne). B, Schematic a ’sealltainn co-chomharran stealladh airson deuchainnean teasairginn sgìre teasach ventral (VTA). Chaidh AAV1-Cre-GFP a thoirt a-steach gu dà-thaobhach (0.5 uL / leth-chruinne) a-steach don VTA de DD (n = 7) agus luchainn smachd (n = 10). Figearan air an atharrachadh bho Paxinos agus Franklin, 2001. C - E, Coimeas eadar staining TH ann an sliseag coronal (meudachadh 4 ×) a ’sealltainn meadhan-eanchainn ventral de smachd WT air a stealladh le bhìoras, DD air a stealladh le BLA, agus DD air a stealladh le VTA. Tha C, TH immunohistochemistry ann an smachd meadhan-eanchainn a ’nochdadh làthaireachd neurons DA anns an VTA agus substantia nigra pars compacta (SNpc; air a chomharrachadh le saighead). Bha luchagan D, a chaidh a shàbhaladh le BLA, le àireamh bheag de neurons TH-adhartach anns an VTA. Is e meudachadh 40 × a th ’ann an Inset den sgìre ann am bogsa, a’ sealltainn abairt TH anns an soma agus na pròiseasan. Bha luchagan DD, a chaidh a shàbhaladh le VTA, air an abairt TH a nochdadh sa mhòr-chuid anns an VTA. Thoir fa-near nach robh staining TH ann an SNpc (air a chomharrachadh le saighead). F - H, roinn coronal (meudachadh 4 ×) bho smachd le in-stealladh bhìoras WT, teasairginn BLA, agus luchagan DD a chaidh a shàbhaladh le VTA, a ’sealltainn abairt TH ann an striatum dorsal agus niuclas accumbens. Tha smachdan TH, air an stealladh le bhìoras WT air an abairt TH air feadh an droma gu lèir (air a chomharrachadh le saighead) agus striatum ventral. G, Chan eil abairt TH air a lorg ann an striatum lucha DD a chaidh a shàbhaladh le BLA. Tha luchagan H, a chaidh a shàbhaladh le VTA, air an abairt TH anns na nucleus accumbens, le glè bheag de staining anns an striatum dorsal (air a chomharrachadh le saighead). I - K, roinn coronal (meudachadh 10 ×) a ’sealltainn abairt TH anns a’ BLA de smachd WT air a stealladh le bhìoras, teasairginn BLA, agus luchagan DD a chaidh a shàbhaladh le VTA.
Bha luchagan basolateral amygdala air an toirt a-steach gu paradigm eagallach 3-latha le eagal. Chaidh cuimhne geàrr-ùine agus mothachadh clisgeadh a mheasadh 10 min às deidh trèanadh agus chaidh cuimhne fad-ùine airson trom-inntinn le eagal a mheasadh 24 hr às deidh trèanadh (Figear 6A). Gu inntinneach, cha deach ach cuimhne geàrr-ùine ath-nuadhachadh ann an luchagan DD le stealladh amygdala basolateral. Bha ìrean de chuimhne geàrr-ùine co-ionann ri smachdan, ach bha ìrean cuimhne fad-ùine (p<0.05; deuchainn-t nan oileanach) agus mothachadh clisgeadh (p <0.05; deuchainn-t nan oileanach) gu math nas ìsle na na smachdan. Rè an trèanaidh, bha ìrean ath-ghnìomhachd clisgeadh an aon rud eadar buidhnean (Smachd: 1613 ± 333 an aghaidh DD air a shàbhaladh le BLA: 1758 ±260). Tha an dàta seo a’ nochdadh gu bheil ro-mheasaidhean DA don amygdala basolateral, a tha ag èirigh sa mhòr-chuid bho thaobh caudal na sgìre teasach fionnarach, gu leòr airson cuimhne geàrr-ùine fhaighinn air eagal cued, ach tha coltas ann gu bheil ro-mheasaidhean DA gu raointean eanchainn cortical no limbic eile riatanach airson. Figear 6 Tha luchagan DD a tha air an sàbhaladh le basolateral amygdala (BLA) air cuimhne geàrr-ùine ath-nuadhachadh, ach tha luchagan DD sgìre teasach fionnarach (VTA) air ionnsachadh ath-nuadhachadh. Bha A, smachd WT air a stealladh le bhìoras (n = 7) agus luchagan DD a chaidh a shàbhaladh le BLA (n = 7) fo smachd paradigm tòiseachaidh eagallach 3-latha. Air an taobh chlì, tha mothachadh clisgeadh gu math nas ìsle ann an luchagan a chaidh a shàbhaladh le BLA. Chaidh cuimhne meadhan-ùine, geàrr-ùine (STM) ath-nuadhachadh gus smachd a chumail air ìrean ann an luchagan a chaidh a shàbhaladh le BLA. Gu ceart, tha cuimhne fad-ùine (LTM), air a mheasadh 24 uair às deidh trèanadh, neo-làthaireach ann an luchagan a chaidh a shàbhaladh le BLA. B, Toraidhean bho smachd WT (n = 10) agus luchagan DD a chaidh a shàbhaladh le VTA (n = 7) anns a’ phàtran tòiseachaidh eagallach 3-latha. Air an taobh chlì, cha robh mothachadh clisgeadh ann an luchagan DD a chaidh a shàbhaladh le VTA gu math eadar-dhealaichte bho smachd. Meadhan agus Deas, bha ìrean de chuimhne STM agus LTM an aon rud ri smachd ann an luchagan teasairginn VTA. Tha rionnagan a’ comharrachadh p<0.05, teasairginn an aghaidh smachd, deuchainn-t nan oileanach. Tha na luachan uile air an aithris mar mheadhan ± SEM
Tha ath-nuadhachadh TH gu sgìre teasach ventral DA neurons gu leòr airson ionnsachadh
Tha dà phrìomh chuairt DA a ’tighinn bhon mheanbh-chuileag ventral; an cuairteachadh mesostriatal, a ’tighinn sa mhòr-chuid bhon substantia nigra pars compacta, agus an cuairteachadh mesocorticolimbic, a’ tighinn sa mhòr-chuid bhon sgìre teasach ventral. Bidh an cuairteachadh mesocorticolimbic a ’pròiseict gu farsaing ri niuclasan eanchainn a tha aithnichte airson a bhith cudromach airson suidheachadh eagal a tha an urra ri cue, a’ toirt a-steach amygdala basolateral (Bjorklund agus Dunnett, 2007; Lammel et al., 2008). Gus sgrùdadh a dhèanamh a bheil feum air ath-nuadhachadh nas coileanta air DA mesocorticolimbic airson cuimhne fad-ùine agus mothachadh clisgeadh; Chaidh DD agus luchagan smachd a thoirt a-steach gu dà-thaobhach le vectar AAV1-Cre-GFP a-steach don raon teasach ventral gus an gine Th endogenous a ghnìomhachadh gu sònraichte (Figear 5B).
Chaidh immunohistochemistry a chleachdadh gus faighinn a-mach dè na neurons DA agus dè na targaidean a bha air abairt TH a thoirt air ais. Tha staining TH neo-làthaireach ann an luchagan DD nach deach a shàbhaladh (Hnasko et al., 2006). Nochd immunohistochemistry gu robh ath-nuadhachadh TH ann an luchagan DD le stealladh sgìre teasach gu sònraichte sònraichte don sgìre teasach ventral agus na targaidean aige (Figear 5E, H, K). Bha gainnead staining TH anns an striatum dorsal, prìomh thargaid de DA neurons a ’tighinn bhon substantia nigra pars compacta (Figear 5H), ach bha faireachdainn làidir TH aig a’ niuclas accumbens agus basolateral amygdala (Fig 5H, K).
Chaidh luchagan sgìreil le in-stealladh sgìreil a thoirt a-steach don aon phàtran tòiseachaidh 3-day eagal-potentiated mar luchainn le amygdala basolateral (Figear 6B). Chaidh mothachadh mothachaidh, cuimhne geàrr-ùine agus cuimhne fad-ùine ath-nuadhachadh gu ìrean smachd ann an luchagan DD a chaidh a thoirt a-steach don sgìre teasach. Bha ath-ghnìomhachd clisgeadh rè trèanadh an aon rud eadar buidhnean (Smachd: 1653 ± 268 an aghaidh DD-teasairginn VTA: 1602 ± 198). Tha an dàta seo a ’moladh gu bheil ro-mheasaidhean DA bhon sgìre teasach ventral gu leòr airson a bhith a’ cruthachadh cuimhne geàrr-ùine agus fad-ùine air eagal cued a bharrachd air mothachadh clisgeadh a tha an urra ri co-theacsa.
Deasbaireachd
Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gu bheil feum air DA airson fuarachadh le eagal cued mar a tha e air a thomhas le eagal eagallach. Cha do shoirbhich le luchainn DD a bhith a ’taisbeanadh toiseach tòiseachaidh eagallach mura deach DA a chuir air ais sa bhad às deidh trèanadh. Tha luchainn DD cuideachd air lagachadh cuimhne geàrr-ùine agus mothachadh clisgeadh. Gu cudromach, cha robh in-chasg prepulse nas ìsle ann an luchagan DD a chaidh ìsleachadh DA, a ’nochdadh nach eil geatadh sensorimotor air a lughdachadh às aonais DA. Tha rannsachadh roimhe air sealltainn gum faod psychostimulants a chuireas ri sgaoileadh DA casg air casg prepulse (Schwarzkopf et al., 1992; Bubser agus Koch, 1994; Ralph et al., 1999; Swerdlow et al., 2006; Doherty et al., 2007) agus tha cuid eile air dearbhadh gu bheil casg pharmacologach air gabhadairean dopamine ag adhartachadh in-chasg prepulse (Schwarzkopf et al., 1993; Depoortere et al., 1997). A ’co-chòrdadh ris na co-dhùnaidhean sin, bha àrdachadh beag ach mòr ann an luchagan DD ann an casg prepulse air luchagan smachd. Tha sgrùdaidhean roimhe air sealltainn cuideachd gum faod casg pharmacologach air gabhadairean DA lùghdachadh a dhèanamh air freagairt fuaimneach tòiseachaidh (Davis agus Aghajanian, 1976; Schwarzkopf et al., 1993). Cha do rinn luchagan DD a bha air an lughdachadh le dopamine atharrachadh mòr air freagairtean tòiseachaidh fuaimneach; ge-tà, bha gluasad a dh ’ionnsaigh freagairtean nas lugha an coimeas ri smachdan, gu sònraichte aig ìrean brosnachaidh àrd, a rèir aithisgean roimhe (Schwarzkopf et al., 1993).
Tha an dàta a tha air a thaisbeanadh an seo a ’sealltainn gu soilleir nach eil DA cudromach airson a bhith a’ lorg no a ’cur an cèill cuimhne eagal a tha an urra ri cue oir chan eil luchainn DD ag iarraidh air DA rè an t-seisein deuchainn a bhith a’ cur an cèill eagal eagallach a chaidh fhaighinn roimhe le bhith a ’stealladh L-Dopa dìreach às deidh trèanadh. A bharrachd air an sin, tha na deuchainnean againn ag argamaid an aghaidh DA a bhith riatanach airson a ’chiad ghiollachd brosnachaidh rè trèanadh, oir bha luchainn DD air ìsleachadh dopamine anns a h-uile seisean trèanaidh. An àite sin, tha an dàta againn a ’moladh gu bheil DA riatanach airson seasmhachd tràth a dhèanamh air lorg cuimhne oir chan eil luchagan DD a’ cur an cèill cuimhne geàrr-ùine, agus chan fhaicear cuimhne fad-ùine ach nuair a thèid L-Dopa a thoirt seachad sa bhad, ach chan e 1 hr, às deidh sin trèanadh. A rèir coltais, bidh a bhith a ’stealladh luchagan DD le L-Dopa dìreach às deidh trèanadh a’ bunailteachadh lorg cuimhne, a ’leigeil leis a dhol a-steach ann an cruth fad-ùine. Bidh brosnachaidhean casgach ag adhbhrachadh àrdachadh fada ann an ìrean DA taobh a-staigh roinnean eanchainn deatamach airson suidheachadh eagal a leigeadh le leithid de sheasmhachd cuimhne-cuimhne (Abercrombie et al., 1989; Kalivas agus Duffy, 1995; Doherty agus Gratton, 1997; Inglis agus Moghaddam, 1999). Co-chòrdail ris an dàta againn, tha cuid eile air sealltainn gu bheil làimhseachadh iar-thrèanadh de dhreuchd DA ag atharrachadh cuimhne co-cheangailte ri eagal (Bernaerts agus Tirelli, 2003; Lalumiere et al., 2004; LaLumiere et al., 2005).
Tha na co-dhùnaidhean againn a ’sealltainn gu bheil grunn subtypes gabhadain DA riatanach airson tòiseachadh eagallach. Chan eil luchagan D1R KO a ’dìth cuimhne geàrr-ùine agus fad-ùine airson eagal eagallach-tòiseachaidh, a’ moladh àite deatamach airson an subtype gabhadain seo ann a bhith a ’meadhanachadh buaidhean DA ann an ionnsachadh eagal a tha an urra ri cue. Gu inntinneach, bha ionnsachadh eagal a bha an urra ri co-theacsa iomlan ann an luchagan D1R KO. Tha an dàta seo a ’daingneachadh sgrùdaidhean eile a’ sealltainn gu bheil antagonists coltach ri D1R a ’lughdachadh ionnsachadh eagal cue gun a bhith a’ toirt buaidh air mothachadh clisgeadh, agus a ’sealltainn gu robh na h-atharrachaidhean cungaidh-leigheis anns na deuchainnean sin sònraichte don D1R (Lamont agus Kokkinidis, 1998; Guarraci et al., 1999) . Tha an dàta seo cuideachd co-chòrdail ri sgrùdaidhean a tha a ’nochdadh pàirt riatanach don D1R ann am paraidean ionnsachaidh eile a tha an urra ri cue (Smith et al., 1998; Eyny agus Horvitz, 2003).
Bha D2R KO aig toiseach tòiseachaidh làn eagal, ach cha robh mothachadh air clisgeadh idir. Greba et al. (2001) air sealltainn gun do dh ’adhbhraich antagonism intra-amygdalar de D2R lagachadh de mhothachadh clisgeadh agus eagal eagalach gun a bhith a’ toirt buaidh air toiseach-tòiseachaidh bun-loidhne no freagairtean do chas-coise. Tha gnìomhachadh D2R a ’leantainn gu inntrigeadh potentiation fad-ùine anns a’ BLA, a tha coltach a bhiodh deatamach airson cuimhne tòiseachaidh eagal-potentiated (Bissiere et al., 2003). Tha an dàta againn a ’sealltainn nach eil D2R riatanach airson ionnsachadh eagal a tha an urra ri cue ach gu bheil an subtype gabhadair DA seo cudromach airson mothachadh clisgeadh a tha an urra ri co-theacsa. Le bhith a ’stealladh luchagan D2R KO gu riaghailteach leis an eticlopride antagonist coltach ri D2 mus do chuir trèanadh casg air eagal tòiseachaidh-potentiated; mar sin, tha e coltach gu bheil gabhadairean eile coltach ri D2R, a tha cuideachd air am bacadh le eticlopride, deatamach ann an eagal eagallach (Sigala et al., 1997; Bernaerts agus Tirelli, 2003; Laviolette et al., 2005; Swant agus Wagner , 2006). Mar sin, dh ’fhaodadh easbhaidhean ann an ionnsachadh a tha an urra ri cue air adhbhrachadh le antagonists coltach ri D2 ann an sgrùdaidhean roimhe seo a thoirt air na drogaichean sin a’ cur bacadh air buill eile den teaghlach D2R.
Mar thoradh air ath-nuadhachadh roghnach de TH endogenous gu sònraichte don sgìre teasach ventral chaidh ath-nuadhachadh air ionnsachadh ann an luchagan DD. Chomharraich immunohistochemistry gun deach TH a thoirt air ais gu niuclasan limbic cudromach mar an niuclas accumbens agus amygdala basolateral, ach chan ann don striatum dorsal. A bharrachd air an sin, bha glè bheag de neurons adhartach airson TH anns an substantia nigra pars compacta. Tha an dàta seo a ’sealltainn gu bheil DA bho neurons sgìre teasach ventral cudromach airson suidheachadh cued agus eagal co-theacsail.
Chuir luchagan le ath-nuadhachadh roghnach DA chun an amygdala basolateral an cèill cuimhne geàrr-ùine, ach chan e cuimhne fad-ùine no mothachadh clisgeadh. Tha sgrùdaidhean roimhe air sealltainn gu bheil DA a ’comasachadh gnìomh amygdala tro atharrachaidhean ann an tòna bacaidh GABAergic agus tha a’ bhuaidh seo air a mheadhanachadh leis an dàrna cuid an D1R no an D2R (Bissiere et al., 2003; Kroner et al., 2005; Marowsky et al., 2005). Tha an dàta a tha air a thaisbeanadh an seo a ’sealltainn gu bheil DA anns an amygdala basolateral deatamach airson a bhith a’ faighinn cuimhne geàrr-ùine airson eagal eagallach, ach chan eil e gu leòr airson seasmhachd fad-ùine na cuimhne. Tha ath-nuadhachadh cuimhne geàrr-ùine air a mheadhanachadh le àireamh bheag de neurons DA amygdala basolateral a tha a ’tighinn a-mach às an sgìre teasach ventral. Mar thoradh air ath-nuadhachadh nas fharsainge de TH endogenous ann an luchagan DD a chaidh a shàbhaladh le sgìre a chaidh a shàbhaladh, chaidh cuimhne geàrr-ùine agus fad-ùine a thoirt a-steach; mar sin, tha e coltach gum feumar ath-nuadhachadh TH gu cuairtean mesocorticolimbic eile gus cuimhne fad-ùine a stèidheachadh airson toiseach tòiseachaidh le eagal. Tha sgrùdaidhean roimhe a ’moladh gum faodadh an niuclas accumbens agus cortex prefrontal a bhith nan targaidean cudromach aig DA rè suidheachadh eagal (Kalivas agus Duffy, 1995; Murphy et al., 2000; Pezze et al., 2003; LaLumiere et al., 2005; Laviolette et al., 2005; Floresco agus Tse, 2007). Mar sin, tha e comasach gu bheil feum air soidhneadh DA anns an dàrna cuid an niuclas accumbens no an cortex prefrontal airson cuimhne fad-ùine a chruthachadh.
Ann an geàrr-chunntas, chleachd an sgrùdadh againn measgachadh de mhodalan luch ginteil, eòlas-eòlas, agus teasairginn gnìomh sònraichte sgìre gus sealltainn gu bheil feum air DA airson eagal eagallach, gnìomh fuarachaidh eagal a tha an urra ri cue. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’cur cuideam air àite cudromach don neurotransmitter seo taobh a-muigh giollachd duais. A bharrachd air an sin, tha an sgrùdadh againn a ’sealltainn gu bheil feum air DA a bhith ag obair air grunn gabhadairean DA aig an aon àm ann an grunn roinnean eanchainn airson suidheachadh eagal a tha an urra ri cue. Tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid air nochdadh gu bheil eadar-dhealachaidhean DA sgìreil ventral DA ag atharrachadh gu mòr anns na togalaichean molecular agus physiologic aca a rèir an àite targaid (Ford et al., 2006; Margolis et al., 2006; Bjorklund agus Dunnett, 2007; Lammel et al., 2008; Margolis et al., 2008). Tha na deuchainnean a rinn sinn anns an deach an gine Th ath-ghnìomhachadh gu roghnach ann an DA neurons a tha a ’stobadh a-mach chun amygdala basolateral a’ nochdadh gu bheil iad nan sluagh beag, taghte de neurons sgìre teasach ventral, seach co-chruinneachaidhean de neurons DA a tha a ’stobadh a-mach gu roinnean eanchainn eile. Tha an dàta againn, còmhla ri sgrùdaidhean a ’sealltainn ioma-ghnèitheachd àireamhan DA neuron, a’ daingneachadh an fheum air àite gach aon de na cuairtean DA fa leth sin a thuigsinn. Le bhith a ’leudachadh eòlas air mòran de dhleastanasan giùlain is eòlas-inntinn DA gus a bhith a’ toirt a-steach ionnsachadh co-cheangailte ri eagal, dh ’fhaodadh sin tuigse nas fheàrr fhaighinn air eas-òrdughan cumanta co-cheangailte ri eagal, leithid eas-òrdugh cuideam post-traumatic, eas-òrdugh obsessive-compulsive, agus eas-òrdugh iomagain coitcheann.
Acknowledgments
Fhuair an sgrùdadh seo taic gu ìre bho Sheirbheis Slàinte a ’Phobaill, Duais Seirbheis Rannsachaidh Nàiseanta, T32 GM07270, bho Thabhartas 4 R25 GM 058501-05 bho Institiud Nàiseanta Saidheansan Meidigeach Coitcheann agus NIH Institiudan Nàiseanta Saidheansan Meidigeach Coitcheann. Tha sinn a ’toirt taing do Ilene Bernstein, Lisa Beutler, Charles Chavkin, agus Larry Zweifel airson beachdan cuideachail air an làmh-sgrìobhainn, Albert Quintana airson cuideachadh air histology, agus Valerie Wall airson cumail suas coloinidh luchag. Tha sinn cuideachd a ’toirt taing don Dr Miguel Chillon (Aonad Riochdachaidh Vector de CBATEG aig Universitat Autonoma ann am Barcelona) airson CAV2 agus Matthew During airson bhìoras AAV1.
iomraidhean
1. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Buaidh eadar-dhealaichte cuideam air leigeil a-mach in vivo dopamine ann an striatum, nucleus accumbens, agus cortex front medial. J Neurochem. 1989; 52: 1655 - 1658. [PubMed]
2. Bernaerts P, Tirelli E. Buaidh cuideachaidh an agonist gabhadair dopamine D4 PD168,077 air daingneachadh cuimhne air freagairt ionnsaichte seachnadh casg ann an luchagan C57BL/6J. Behav Brain Res. 2003; 142:41–52. [PubMed]
3. Geataichean Bissiere S, Humeau Y, Luthi A. Dopamine a ’toirt a-steach inntrigeadh LTP ann amygdala fadalach le bhith a’ cuir casg air casg beathachaidh. Nat Neurosci. 2003; 6: 587 - 592. [PubMed]
4. Bjorklund A, Dunnett SB. Siostaman neuron dopamine san eanchainn: ùrachadh. A ’gluasad Neurosci. 2007; 30: 194 - 202. [PubMed]
5. Bubser M, Koch M. Tha casg prepulse air freagairt fuaimneach fuaimneach radain air a lughdachadh le leòintean 6-hydroxydopamine den cortex prefrontal medial. Psychopharmacology (Berl) 1994; 113: 487-492. [PubMed]
6. Davis M, Aghajanian GK. Buaidhean apomorphine agus haloperidol air an fhreagairt fuaimneach ann am radain. Psychopharmacology (Berl) 1976; 47: 217-223. [PubMed]
7. de Oliveira AR, Reimer AE, Brandao ML. Innealan gabhadair Dopamine D2 ann a bhith a ’cur an cèill eagal cumhaichte. Giùlan Biochem Pharmacol. 2006; 84: 102 - 111. [PubMed]
8. Depoortere R, Perrault G, Sanger DJ. Comas casg prepulse air an ath-fhilleadh tòiseachaidh ann am radain: measadh cungaidh-leigheis air a’ mhodh-obrach mar mhodail airson gnìomhachd antipsychotic a lorg. Psychopharmacology (Berl) 1997; 132: 366-374. [PubMed]
9. Doherty JM, Masten VL, Powell SB, Ralph RJ, Klamer D, Low MJ, Geyer MA. Na tha de subtypes gabhadair Dopamine D1, D2, agus D3 a’ toirt a-steach do bhuaidhean buaireadh cocaine air casg prepulse ann an luchagan. Neuropsychopharmacology. 2007; 12:12.
10. Doherty MD, Gratton A. Bidh gabhadairean NMDA ann an nucleus accumbens ag atharrachadh sgaoileadh dopamine air adhbhrachadh le cuideam ann an nucleus accumbens agus sgìre teasach fionnarach. Synapse. 1997; 26:225–234. [PubMed]
11. Drago J, Gerfen CR, Lachowicz JE, Steiner H, Hollon TR, Love PE, Ooi GT, Grinberg A, Lee EJ, Huang SP, et al. Gnìomh striatal atharraichte ann an luchag mutant le dìth gabhadairean dopamine D1A. Proc Natl Acad Sci US A. 1994; 91: 12564–12568. [artaigil an-asgaidh PMC] [PubMed]
12. Eyny YS, Horvitz JC. A’ cur an aghaidh dreuchdan luchd-gabhail D1 agus D2 ann an suidheachadh fàbharach. J Neurosci. 2003; 23: 1584–1587. [PubMed]
13. Floresco SB, Tse MT. Riaghladh dopaminergic de sgaoileadh bacaidh agus excitatory anns an t-slighe cortical amygdala-prefrontal basolateral. J Neurosci. 2007; 27: 2045–2057. [PubMed]
14. Ford CP, Mark GP, Williams JT. Bidh togalaichean agus casg opioid de neurons dopamine mesolimbic ag atharrachadh a rèir an àite targaid. J Neurosci. 2006; 26: 2788 - 2797. [PubMed]
15. Greba Q, Kokkinidis L. Tha rianachd iomaill agus intraamygdalar air an antagonist gabhadair dopamine D1 SCH 23390 a’ blocadh eagal le eagal ach chan eil ath-ghnìomhachd clisgeadh no mothachadh clisgeadh air tòiseachadh fuaimneach. Giùlain Neurosci. 2000; 114: 262–272. [PubMed]
16. Greba Q, Rothach LJ, Kokkinidis L. Com-pàirt luchd-gabhail cholinergic muscarinic sgìre teasach fionnarach ann an cur an cèill eagal le suidheachadh clasaigeach mar a tha e air a thomhas le eagal le eagal. Brain Re. 2000; 870: 135–141. [PubMed]
17. Greba Q, Gifkins A, Kokkinidis L. Tha bacadh air gabhadairean dopamine D2 amygdaloid a 'toirt droch bhuaidh air ionnsachadh faireachail air a thomhas le eagal le eagal. Brain Re. 2001; 899: 218–226. [PubMed]
18. Guarraci FA, Kapp BS. Feart electrophysiologic de neurons dopaminergic sgìre teascal ventral rè suidheachadh eagal pavlovian eadar-dhealaichte anns a ’choineanach a tha na dhùisg. Giùlan Brain Res. 1999; 99: 169 - 179. [PubMed]
19. Guarraci FA, Frohardt RJ, Kapp BS. Amygdaloid D1 gabhadair dopamine an sàs ann an suidheachadh eagal Pavlovian. Brain Re. 1999; 827:28–40. [PubMed]
20. Guarraci FA, Frohardt RJ, Falls WA, Kapp BS. Buaidh in-ghabhail taobh a-staigh amygdaloid de antagonist gabhadair dopamine D2 air suidheachadh eagal Pavlovian. Giùlain Neurosci. 2000; 114:647–651. [PubMed]
21. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S, Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD. Cre ath-nuadhachadh meadhanaichte de dopamine nigrostriatal ann an luchagan le dìth dopamine a’ tionndadh air ais hypophagia agus bradykinesia. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103:8858–8863. [artaigil an-asgaidh PMC] [PubMed]
22. Horvitz JC. Freagairtean dopamine mesolimbocortical agus nigrostriatal do thachartasan sònraichte nach eil a ’toirt duais. Neuro-eòlas. 2000; 96:651–656. [PubMed]
23. Tha Inglis FM, Moghaddam B. Taobh a-staigh dopaminergic den amygdala gu math mothachail air cuideam. J Neurochem. 1999; 72: 1088 - 1094. [PubMed]
24. Inoue T, Izumi T, Maki Y, Muraki I, Koyama T. Buaidh an antagonist dopamine D(1/5) SCH 23390 air togail eagal cumhaichte. Giùlan Pharmacol Biochem. 2000; 66: 573–578. [PubMed]
25. Tha Joshua M, Adler A, Mitelman R, Vaadia E, Bergman H. Midbrain dopaminergic neurons agus interneurons cholinergic striatal a ’còdachadh an eadar-dhealachadh eadar tachartasan duais agus aversive aig diofar epochs de dheuchainnean suidheachadh clasaigeach probabilistic. J Neurosci. 2008; 28: 11673 - 11684. [PubMed]
26. Kalivas PW, Duffy P. Gnìomhachadh roghnach de sgaoileadh dopamine ann an slige an niuclas accumbens le cuideam. Brain Res. 1995; 675: 325 - 328. [PubMed]
27. Kelly MA, Rubinstein M, Asa SL, Zhang G, Saez C, Bunzow JR, Allen RG, Hnasko R, Ben-Jonathan N, Grandy DK, Low MJ. Hyperplasia lactotroph pituitary agus hyperprolactinemia cronach ann an luchagan le dìth gabhadair dopamine D2. Neuron. 1997; 19:103–113. [PubMed]
28. Koch M. An neurobiology de startle. Prog Neurobiol. 1999; 59: 107 - 128. [PubMed]
29. Tha Kroner S, Rosenkranz JA, Grace AA, Barrionuevo G. Dopamine ag atharrachadh excitability de neurons amygdala basolateral in vitro. J Neurophysiol. 2005; 93: 1598 - 1610. [PubMed]
30. Lalumiere RT, Nguyen LT, McGaugh JL. Bidh in-ghabhail amygdala intrabasolateral iar-thrèanadh de dopamine ag atharrachadh daingneachadh cuimhne casg casg: com-pàirt siostaman noradrenergic agus cholinergic. Eur J Neurosci. 2004; 20: 2804–2810. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Nawar EM, McGaugh JL. Feumaidh atharrachadh daingneachadh cuimhne leis an t-slige basolateral amygdala no nucleus accumbens slige gabhadair dopamine co-aontach anns an dà roinn eanchainn. Ionnsaich Mem. 2005; 12: 296 - 301. [Artaigil saor bho PMC] [PubMed]
32. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, Roeper J. Feartan sònraichte de neurons mesoprefrontal taobh a-staigh siostam dopamine mesocorticolimbic dùbailte. Neuron. 2008; 57:760–773. [PubMed]
33. Lamont EW, Kokkinidis L. Tha dòrtadh an antagonist gabhadair dopamine D1 SCH 23390 a-steach don amygdala a ’blocadh faireachdainn eagal ann am paradigm tòiseachaidh làidir. Brain Re. 1998; 795: 128–136. [PubMed]
34. Laviolette SR, Lipski WJ, Grace AA. Bidh fo-shluagh de neurons anns an cortex prefrontal medial a’ còdachadh ionnsachadh tòcail le còdan burst agus tricead tro chuir a-steach amygdala basolateral dopamine D4 a tha an urra ri gabhadair. J Neurosci. 2005; 25: 6066–6075. [PubMed]
35. Lemon N, Manahan-Vaughan D. Bidh gabhadairean Dopamine D1/D5 a’ faighinn cothrom air fiosrachadh ùr fhaighinn tro chumhachd fad-ùine hippocampal agus trom-inntinn fad-ùine. J Neurosci. 2006; 26: 7723–7729. [PubMed]
36. Maren S. An amygdala, synaptic plasticity, agus cuimhne eagal. Ann NY Acad Sci. 2003; 985: 106–113. [PubMed]
37. Maren S, Quirk GJ. Comharradh neuronal air cuimhne eagal. Nat Urr Neurosci. 2004; 5:844–852. [PubMed]
38. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. Neurons dopamine Midbrain: tha targaid teilgean a ’dearbhadh fad gnìomh a dh’fhaodadh a bhith ann agus casg gabhadair dopamine D (2). J Neurosci. 2008; 28: 8908 - 8913. [PubMed]
39. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, Fields HL. Bidh Kappa opioids a’ cumail smachd gu roghnach air neurons dopaminergic a tha a ’dol a-mach don cortex prefrontal. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 2938–2942. [artaigil an-asgaidh PMC] [PubMed]
40. Marowsky A, Yanagawa Y, Obata K, Vogt KE. Tha fo-chlas speisealta de interneurons a ’meadhanachadh comas dopaminergic air gnìomh amygdala. Neuron. 2005; 48: 1025 - 1037. [PubMed]
41. McNish KA, Gewirtz JC, Davis M. Fianais air eagal co-theacsail às deidh leòintean an hippocampus: aimhreit de reothadh ach chan e eagal le eagal. J Neurosci. 1997; 17:9353–9360. [PubMed]
42. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Gabhadairean dopamine: bho structar gu gnìomh. An t-Urr. 1998; 78:189–225. [PubMed]
43. Murphy CA, Pezze M, Feldon J, Heidbreder C. Com-pàirt eadar-dhealaichte aig dopamine ann an slige agus cridhe an niuclas accumbens ann a bhith a’ cur an cèill casg falaichte gu brosnachaidh a tha an-aghaidh chumhachan. Neuro-eòlas. 2000; 97: 469–477. [PubMed]
44. Slighean Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic dopaminergic ann an suidheachadh eagal. Prog Neurobiol. 2004; 74: 301 - 320. [PubMed]
45. Pezze MA, Bast T, Feldon J. Cudromachd tar-chuir dopamine anns an cortex prefrontal radan airson eagal le cumhachan. Cereb Cortex. 2003; 13:371–380. [PubMed]
46. Ponnusamy R, Nissim HA, Barad M. Tha bacadh siostamach de gabhadairean dopamine coltach ri D2 a ’comasachadh cuir às do dh’ eagal cumhaichte ann an luchagan. Ionnsaich Mem. 2005; 12: 399 - 406. [Artaigil saor bho PMC] [PubMed]
47. Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ, Geyer MA. Tha an subtype gabhadair dopamine D2, ach chan e D3 no D4, deatamach airson aimhreit casg prepulse air a thoirt gu buil le amphetamine ann an luchagan. J Neurosci. 1999; 19:4627–4633. [PubMed]
48. Ralph-Williams RJ, Lehmann-Masten V, Otero-Corchon V, Low MJ, Geyer MA. Buaidhean eadar-dhealaichte bho luchd-ionnsaigh dopamine dìreach agus neo-dhìreach air casg prepulse: sgrùdadh ann an luchagan cuir às do ghlacadair D1 agus D2. J Neurosci. 2002; 22: 9604–9611. [PubMed]
49. Richardson R. Mothachadh clisgeadh air eagal: eagal ionnsaichte no neo-ionnsaichte? Behav Brain Res. 2000; 110: 109–117. [PubMed]
50. Tha feum air Luchd-gabhail Risbrough VB, Geyer MA, Hauger RL, Coste S, Stenzel-Poore M, Wurst W, Holsboer F. CRF(1) agus CRF(2) airson Tòiseachadh Comasach gu Co-theacsan ach chan eil iad air leth sònraichte. Neuropsychopharmacology. 2008; 19:19.
51. Rosenkranz JA, Grace AA. Mion-atharrachadh dopamine-meadhanaichte de chomas amygdala le fàileadh cùbhraidh aig àm suidheachadh pavlovian. Nàdar. 2002; 417: 282 - 287. [PubMed]
52. Schultz W. A 'faighinn foirmeil le dopamine agus duais. Neuron. 2002; 36:241–263. [PubMed]
53. Schwarzkopf SB, Mitra T, Bruno JP. Geata mothachaidh ann am radain air a lughdachadh le dopamine mar ùr-bhreith: buntainneas a dh’ fhaodadh a bhith ann ri toraidhean ann an euslaintich schizophrenic. Biol Psychiatry. 1992; 31:759–773. [PubMed]
54. Schwarzkopf SB, Bruno JP, Mitra T. Buaidhean haloperidol agus SCH 23390 air casg fuaimneach agus casg prepulse fo chumhachan basal agus brosnachail. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1993; 17: 1023–1036. [PubMed]
55. Sigala S, Missale C, Spano P. Buaidh mu choinneamh gabhadairean dopamine D2 agus D3 air ionnsachadh agus cuimhne anns an radan. Eur J Pharmacol. 1997; 336: 107–112. [PubMed]
56. Sigurdsson T, Doyere V, Cain CK, LeDoux JE. Cumhachd fad-ùine anns an amygdala: inneal cealla airson ionnsachadh eagal agus cuimhne. Neuropharmacology. 2007; 52: 215–227. [PubMed]
57. Smith DR, Striplin CD, Geller AM, Mailman RB, Drago J, Lawler CP, Gallagher M. Measadh giùlain air luchagan le dìth gabhadairean dopamine D1A. Neuro-eòlas. 1998; 86:135–146. [PubMed]
58. Swant J, Wagner JJ. Bidh bacadh luchd-còmhdhail dopamine ag àrdachadh LTP ann an roinn CA1 den hippocampus radan tro bhith a’ gnìomhachadh an gabhadair dopamine D3. Ionnsaich Mem. 2006; 13:161–167. [artaigil an-asgaidh PMC] [PubMed]
59. Swerdlow NR, Greusaiche JM, Kuczenski R, Bongiovanni MJ, Neary AC, Tochen LS, Saint Marie RL. Gnìomh forebrain D1 agus geata sensorimotor ann am radain: buaidhean bacadh D1, lotan aghaidh agus diùltadh dopamine. Neurosci Lett. 2006; 402:40–45. [PubMed]
60. Szczypka MS, Rainey MA, Kim DS, Alaynick WA, Marck BT, Matsumoto AM, Palmiter RD. Giùlan beathachaidh ann an luchagan le dìth dopamine. Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96: 12138–12143. [artaigil an-asgaidh PMC] [PubMed]
61. RA glic. Dopamine, ionnsachadh agus brosnachadh. Nat Urr Neurosci. 2004; 5: 483– 494. [PubMed]
62. Zhou QY, Palmiter RD. Tha luchagan le dìth dopamine gu mòr hypoactive, adipsic, agus aphagic. Cell. 1995; 83: 1197 - 1209. [PubMed]
63. Zweifel LS, Argilli E, Bonci A, Palmiter RD. Dreuchd luchd-gabhail NMDA ann an neurons dopamine airson plastachd agus giùlan addictive. Neuron. 2008; 59:486–496. [artaigil an-asgaidh PMC] [PubMed]
;