Tha trioblaid siostam CRF a 'ciallachadh taobh dorcha de ithe èigneachail (2009)

. 2009 Nov 24; 106 (47): 20016 - 20020.

Air fhoillseachadh air-loidhne 2009 Nov 9. doi:  10.1073 / pnas.0908789106

PMCID: PMC2785284

Abstract

Tha daithead gus smachd a chumail air cuideam bodhaig a ’toirt a-steach cearcallan easbhaidh bho bhiadh palatable a bhrosnaicheas ithe èigneachail. Tha an sgrùdadh a tha ann an-dràsta a ’sealltainn gu bheil radain a chaidh a tharraing a-mach à ruigsinneachd eadar-amail air biadh palatable a’ taisbeanadh cus de bhiadh palatable air ruigsinneachd ath-nuadhaichte agus stàite coltach ri tarraing air ais air a chomharrachadh le factar-1 a tha a ’leigeil ma sgaoil corticotropin (CRF1) giùlan antagonist-reversible gabhadain, a ’toirt a-steach hypophagia, easbhaidhean brosnachail gus biadh nach eil cho blasta fhaighinn, agus giùlan coltach ri anxiogenic. An cois tarraing air ais bha barrachd faireachdainn CRF agus CRF1 freagairteachd electrophysiologic ann am meadhan niuclas an amygdala. Tha sinn a ’moladh gun tèid fastadh CRF-CRF extrahypothalamic anti-dhuais1 dh ’fhaodadh siostaman aig àm tarraing a-mach bho bhiadh palatable, coltach ri bhith a’ seachnadh dhrogaichean mì-ghnàthaichte, taghadh èiginneach de bhiadh palatable a bhrosnachadh, a bhith a ’dèanamh ana-cothrom air roghainnean nas fhallaine, agus staid tòcail àicheil nuair a thèid casg a chuir air biadh palatable.

Keywords: eas-òrdughan ithe, reamhrachd, palatability, eisimeileachd bìdh palatable, tarraing air ais

Faodar foirmean reamhrachd agus eas-òrdughan ithe, coltach ri tràilleachd dhrogaichean, a bhith air am bun-bheachdachadh mar chumhaichean ath-chraolaidh cronail le amannan eile de staonadh (ie, daithead gus biadh palatable “toirmisgte” a sheachnadh) agus ath-thilleadh (ie, èigneachail, gu tric neo-riaghlaidh, ithe àrd- biadh palatable) a tha a ’leantainn a dh’ aindeoin droch bhuaidhean (). Ged a tha mòran eòlach air na togalaichean neartachaidh adhartach a tha aig biadh blasda (, ), cha deach nas lugha de aire a thoirt do na togalaichean ath-neartachaidh àicheil aca (-), is e sin an coltachd nas motha a thaobh freagairt giùlain air a thoirt gu buil le bhith a ’toirt air falbh brosnachadh brosnachail (me, toirt a-steach biadh palatable gus faochadh a thoirt do stàitean tòcail àicheil). Faodaidh cearcallan eadar-amail de chleachdadh leudaichte de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh a bhith a ’leantainn gu“ eisimeileachd buadhach, ”air fhaicinn mar fheum air meudan nas àirde agus / no nas cunbhalaiche den druga gus puing suidhichte tòcail a chumail a bharrachd air staid tòcail àicheil nuair a stad e in-ghabhail dhrogaichean (, ). Faodaidh tarraing air ais leithid seo cumail suas cleachdadh agus ath-chraoladh a bhrosnachadh tro na togalaichean ath-neartachaidh àicheil a thaobh a bhith a ’leantainn agus ag ath-thòiseachadh cleachdadh dhrogaichean, fa leth (, ).

Tha siostaman cuideam eanchainn corticotropin extrahypothalamic (CRF) an sàs gu mòr anns a ’ghluasad bho chleachdadh dhrogaichean gu eisimeileachd, nuair a tha toirt a-steach dhrogaichean mì-ghnàthaichte a’ sìor fhàs air am brosnachadh leis na h-innealan ath-neartachaidh àicheil, seach dearbhach sin. Tha pàirt buntainneach aig CRF ann an sionndroman tarraing-às airson gach prìomh dhroga de dhroch dhìol, a ’toirt a-steach deoch làidir, nicotine, cocaine, opiates, amphetamines, agus tetrahydrocannabinol (, ). A rèir an t-samhlachais, bhathas a ’gabhail a-steach cuairtean cunbhalach de ruigsinneachd eadar-amail, leudaichte gu biadh a bha gu math blasta gus neuroadaptations siostam CRF a bhrosnachadh coltach ris an fheadhainn a chithear ann am modalan eisimeileachd dhrogaichean (, , ).

toraidhean

Bidh ruigsinneachd eadar-amail, leudaichte air biadh blasda a ’leantainn mean air mhean gu bhith a’ dèanamh dì-meas air daithead nach eil cho measail nuair nach eil biadh blasda ri fhaighinn agus a bhith a ’dèanamh cus de bhiadh blasta air ruigsinneachd ath-nuadhaichte (-). Gus deuchainn a dhèanamh air a ’bheachd-smuain a tha CRF1 bidh siostaman a ’tomhas nan atharrachaidhean beathachaidh sin, radain Wistar fireann (n Chaidh = 20) a thoirt seachad daithead chow ad libitum (Chow / Chow) gach latha no chaidh a thoirt seachad chow ad libitum airson làithean 5 (ìre C) agus an uairsin daithead làn siùcair airson làithean 2 (ìre P) (Chow / Palatable ) (faic Fig. S1 airson clàr daithead agus Fig. S2 airson buaidhean clàr daithead air in-ghabhail bìdh agus cuideam bodhaig). Às deidh seachdainean 7 de rothaireachd daithead, fhuair radain an CRF neo-peptide1 antagonist gabhadair R121919 (0, 5, 10, agus 20 mg / kg, sc) ann an dealbhadh ceàrnagach Laideann (). Chaidh leigheasan a thoirt seachad 1 h mus deach atharrachadh bho daithead palatable gu chow no bho chow gu daithead palatable. Bha dòs R121919 gu mòr an urra ri lùghdachadh ann an daithead palatable agus àrdachadh ann an gabhail a-steach biadh chow ann am radain Chow / Palatable (Ìre Diet × Clàr Diet × dòs dhrogaichean: F3,54 = 7.25, P <0.001), gun a bhith ag atharrachadh tomhas de smachdan chow. Lùghdaich R121919 gabhail a-steach an daithead a bha gu math palatable air ruigsinneachd ath-nuadhaichte don bhiadh palatable (ìre P) (Fig. 1A). Ann an deuchainnean neo-eisimeileach, an CRF1 ghlac antagonist gabhadain barrachd in-ghabhail den chow nach robh cho blasta ann an radain Chow / Palatable air a tharraing a-mach às an daithead palatable (ìre C) (Fig. 1B). Mar sin, le bhith a ’brùthadh an dà chuid hypophagia chow agus a’ dèanamh cus de bhiadh palatable, lughdaich R121919 an leudachd de rothaireachd inntrigidh (an eadar-dhealachadh eadar in-ghabhail rè a ’chiad ìre P palatable agus a’ chiad tharraing air ais gu ìre C: Clàr daithead × dòs dhrugaichean: F3,54 = 7.25, P <0.001) (Fig. 1C). A ’toirt taic do fastadh adhartach de CRF-CRF1 siostaman a rèir eachdraidh an daithead, seach le buaidh daithead teann, cha do lughdaich R121919 an ìre de bhiadh a ghabhas ithe às deidh aon nochdadh air an daithead no àrdachadh ann an toirt a-steach chow rè a ’chiad tharraing a-mach à biadh palatable (Fig. S3).

Fig. 1. 

Buaidhean an CRF1 antagonist gabhadair R121919 (−1 h pretreatment, 0, 5, 10, agus 20 mg / kg, sc) air in-ghabhail bìdh 3-h tionalach ann an (A) Ìre P (nuair a thèid ùrachadh a dhèanamh air a ’bhiadh palatable), (B) Ìre C (nuair a chaidh radain a thoirt a-mach às an palatable ...

Le bhith a ’tarraing air falbh bho ruigsinneachd eadar-amail, leudaichte gu biadh palatable cuideachd faodaidh e giùlan coltach ri iomagain àrdachadh (). Gus deuchainn a dhèanamh air a ’bheachd-smuain a tha CRF1 tha gabhadairean an sàs anns na soidhnichean giùlan tòcail àicheil a tha a ’leantainn air tarraing a-mach à biadh palatable, chaidh radain a thoirt seachad R121919 (0, 20 mg / kg, sc, pretreatment 1-h) agus chaidh an deuchainn ann an dealbhadh eadar-chuspairean anns a’ chuartan àrdaichte (agus àrd-chuartan) (), 5 - 9 h às deidh a bhith air a thionndadh bho dhaithead palatable gu chow. Bha radain Chow / Palatable air an làimhseachadh le carbadan a ’taisbeanadh nas lugha de ghàirdean fosgailte na smachdan air am biathadh le chow, a’ nochdadh buaidh coltach ri anxiogenic, nuair a chaidh an toirt a-mach à seachdainean 7 de rothaireachd daithead (Fig. 2A), buaidh nach fhacas fhathast às deidh dìreach dà chearcall tarraing air ais (Fig. S4). Chuir casg le R121919 (20 mg / kg, an dòs a bha ag atharrachadh an dà chuid cus de bhiadh palatable agus undereating de chow) bacadh air an lughdachadh ann an sgrùdadh gàirdean fosgailte le radain Chow / Palatable aig dòs nach do dh ’atharraich giùlan plus-maze ann an smachdan chow ( Clàr daithead × dòs: F1,43 = 7.25, P <0.02; Fig. 2Clì). Cha do dh ’atharraich rianachd R121919 gnìomhachd coitcheann air a thomhas mar inntrigidhean gàirdean dùinte. Mar sin, chuir R121919 bacadh air barrachd giùlan coltach ri dragh a tha co-cheangailte ri bhith a ’tarraing air ais bho àm gu àm, ruigsinneachd leudaichte gu biadh palatable, gun a bhith ag atharrachadh giùlan smachdan, a’ moladh fastadh CRF1 siostaman.

Fig. 2. 

Buaidhean an CRF1 antagonist gabhadair R121919 (−1 h pretreatment, 0, 20 mg / kg, sc) air giùlan àrdaichte maze (n = 47) agus co-mheas adhartach a ’freagairt airson a’ bhidhe nach eil cho blasta (n = 17) ann an radain Wistar fireann air an toirt a-mach à biadh blasda ...

Le bhith a ’tarraing air ais bho ruigsinneachd eadar-amail, leudaichte gu biadh palatable cuideachd faodaidh easbhaidhean brosnachail a bhith ann gus daithead nas lugha de roghainn fhaighinn, clàr-amais de ghiùlan coltach ri hypohedonic (). Gu h-iongantach, chaidh freagairt airson luchd-neartachaidh gustatory nach eil cho roghnaichte fo chlàran ath-neartachaidh co-mheas adhartach a chleachdadh roimhe seo gus clàr-amais a dhèanamh de na h-easbhaidhean brosnachail a chaidh fhaicinn nuair a chaidh drogaichean a tharraing air ais (). Gus com-pàirteachadh CRF a dhearbhadh1 gabhadairean, rinn sinn deuchainn air buaidhean R121919 air coileanadh radain a tha air am baidhsagal le daithead gus an chow as lugha a thaghas iad fhaighinn fo chlàr co-mheas adhartach. A ’dearbhadh toraidhean a fhuaireadh roimhe (), bha radain Chow / Palatable air an làimhseachadh le carbadan a ’nochdadh nas lugha de bhrosnachadh gu bhith ag obair gus a’ chow nach robh cho blasta fhaighinn, air a nochdadh le ìre lughdachadh agus lughdaich na freagairtean iomlan a chaidh a sgaoileadh an coimeas ri radain Chow / Chow () (Fig. S5). Bha pretreatment R121919 (20 mg / kg, an dòs a bha èifeachdach ann a bhith a ’meudachadh hypophagia chow, a’ lughdachadh hyperphagia bìdh palatable agus a ’lughdachadh giùlan coltach ri anxiogenic) a’ brùthadh gu roghnach na h-easbhaidhean ann an coileanadh adhartach-co-mheas ann am radain daithead-rothaireachd aig dòs a bha neo-èifeachdach ann an smachdan chow. (àite-briseadh: Clàr daithead × droga: F1,15 = 8.17, P <0.02; freagairtean iomlan: Clàr daithead × Drug: F1,15 = 9.14, P <0.01; Fig. 2B, clì). An aghaidh a ’mhìneachaidh eile a rinn R121919 a’ comasachadh coileanadh ann an radain Chow / Palatable le bhith a ’lughdachadh satiation postestive, chuir R121919 bacadh air na h-easbhaidhean ann a bhith a’ freagairt cho tràth ri 5 min a-steach don t-seisean (Clàr Diet × Drug: F1,15 = 2.55, P <0.05) (Fig. 2B Ceart). Mar sin, an CRF1 chuir antagonist gabhadain às do na h-easbhaidhean brosnachail ann an co-mheas adhartach a ’freagairt airson luchd-neartachadh gustatory nach eil cho measail a chithear ann am beathaichean air an toirt a-mach à ruigsinneachd eadar-amail, leudaichte gu biadh a tha gu math tlachdmhor.

Gus deuchainn a dhèanamh air a ’bheachd-bheachd gum faodadh tarraing a-mach à biadh palatable an siostam CRF extrahypothalamic co-cheangailte ri cuideam a ghnìomhachadh, chaidh ìrean de CRF mRNA agus peptide ann am meadhan niuclas an amygdala a thomhas le PCR fìor-ùine cainneachdail agus RIA, fa leth. Bhiodh radain a ’rothaireachd daithead airson seachdainean 7 no a’ biathadh chow gu leantainneach. Às deidh anesthesia agus decapitation, chaidh punches eanchainn bho phrìomh niuclas an amygdala a chruinneachadh nuair a chaidh a tharraing air ais bho agus às deidh ùrachadh air an daithead palatable. Le bhith a ’toirt air falbh biadh palatable ann an radain Chow / Palatable thug e àrdachadh còig uiread ann an abairt CRF mRNA ann am meadhan niuclas an amygdala an coimeas ri radain Chow / Chow (Fig. 3A). Air an làimh eile, thill CRF mRNA gu ìrean coltach ri smachd le ruigsinneachd ath-nuadhaichte air biadh palatable (F2,19 = 6.97, P <0.01). Cha do dh ’atharraich abairt CRF mRNA ann am meadhan niuclas an amygdala nuair a chaidh radain Chow / Palatable a rothaireachd dìreach aon uair (Chow / Chow vs Chow / Palatable: 5.5 ± 2.2 vs. 6.3 ± 1.7 ns), a’ toirt taic do fastadh adhartach de CRF- CRF1 siostaman a rèir eachdraidh an daithead, seach le fìor bhuaidh an daithead. A bharrachd air an sin, cha do dh'atharraich abairt CRF mRNA anns na nucleus accumbens, cortex prefrontal no cortex insular, a ’toirt taic do shònrachas roinneil co-dhùnaidhean (Fig. S6). Gu h-inntinneach, cha deach atharrachaidhean mòra ann an abairt CRF mRNA a choimhead ann an niuclas paraventricular an hypothalamus no ann a bhith a ’cuairteachadh corticosterone aig an aon àm tarraing air ais ann an radain Chow / Palatable (Figs. S6 agus S7), a ’moladh a’ bheachd-smuain gu robh atharrachaidhean ann an amygdalar, seach hypothalamic, siostaman cuideam CRF gu ìre mhòr a ’toirt seachad na h-atharrachaidhean giùlain. A bharrachd air an sin, bha immunoreactivity peptide CRF ann am meadhan niùclas an amygdala de bheathaichean a chaidh a thoirt a-mach às an daithead palatable 70% nas àirde na ann am beathaichean le biadh chow, ach thill iad gu ìrean smachd le biadhadh chow le ruigsinneachd air an daithead palatable (F2,24 = 4.01, P <0.01) (Fig. 3B). Mar sin, le bhith a ’toirt air falbh biadh palatable chuir e an siostam peptide CRF co-cheangailte ri cuideam ann am meadhan niuclas an amygdala, coltach ri toraidhean ann am modalan de tharraing dhrogaichean is ethanol (, ). Leis gun do lùghdaich ruigsinneachd ath-nuadhaichte air biadh palatable gnìomhachd siostam CRF extrahypothalamic ann am meadhan niuclas an amygdala, far a bheil gnìomhachd CRF ceangailte ri iomagain (), tha na toraidhean a th ’ann an-dràsta cuideachd a’ moladh gum faodadh biadh palatable togalaichean ath-neartachaidh àicheil fhaighinn le bhith a ’faochadh bho bhuaidhean àicheil droch bhuaidh staonadh ().

Fig. 3. 

Buaidhean atharrachadh daithead palatable air (A) CRF mRNA agus (B) CRF peptide abairt ann am meadhan niuclas an amygdala. Rats (n Chaidh = 45) a chuairteachadh le daithead airson seachdainean 7, agus chaidh prìomh niuclas punches amygdala a chruinneachadh. An dà chuid CRF mRNA agus peptide ...

Gus deuchainn a dhèanamh air a ’bheachd gum faodadh radain a chaidh a thoirt a-mach à biadh blasta a bhith a’ nochdadh barrachd cugallachd ri CRF1 modaladh antagonist de chomharradh searbhag γ-aminobutyric (GABA) ann am meadhan niuclas an amygdala, a bhios a ’tachairt aig àm toirt air falbh ethanol (), rinn sinn sgrùdadh air buaidh R121919 air sgaoileadh GABAergic de niuclas meadhanach de na neurons amygdala ann an ullachadh sliseag. Radain Wistar fireann (n Chaidh = 14) a rothaireachd le daithead airson seachdainean 7 agus chaidh an ìobairt às deidh dhaibh a bhith air an atharrachadh chun chow nach robh cho blasta. Cha robh tar-chur bunasach GABAergic ann am meadhan niùclas nan synapses amygdala eadar-dhealaichte a thaobh eachdraidh daithead (n = Ceallan 23) thar gach dian brosnachaidh a chaidh a chleachdadh gus comasan postynaptic GABA-inhibitory (IPSP) a dhùsgadh. Ach, dh ’adhbhraich superfusion 20 min le R121919 (1 μM) lùghdachadh nas motha ann an GABA a chaidh fhuadachadhA-IPSPs ann am meadhan niuclas de neurons amygdala de radain Chow / Palatable (M ± SEM: 30 ± 6%, n = Ceallan 9) na anns an fheadhainn de smachdan biadhadh chow (M ± SEM: 12 ± 6%, P <0.05, n = Ceallan 11) (Fig. 4). Às deidh ùine nighe 30 min, thill IPSPan den dà bhuidheann gu ìrean coltach ri bun-loidhne. Mar sin, co-chòrdail ri overactivation den amygdala CRF-CRF1 siostam agus buaidhean a chithear aig àm tarraing air ais ethanol (), sheall radain le daithead daithead barrachd cugallachd ri buaidhean bacaidh CRF1 antagonist gabhadain air meadhan niuclas an tar-chuir GABAergic amygdala.

Fig. 4. 

Buaidhean an CRF1 antagonist gabhadair R121919 air GABAA-IPSPn ann am meadhan niuclas an amygdala às deidh eachdraidh mu ruigsinneachd daithead palatable alternach ann an radain Wistar fireann (n = 14) air a thoirt a-mach à ruigsinneachd bìdh palatable. (A) Chaidh R121919 sìos gu mòr ...

Deasbaireachd

Tha na toraidhean coitcheann a ’toirt seachad fianais gnìomh gu bheil eachdraidh de ruigsinneachd eadar-amail, leudaichte gu biadh palatable a’ leantainn gu neuroadaptations adhartach, buntainneach ann an CRF-CRF extrahypothalamic co-cheangailte ri cuideam1 siostaman. Gu sònraichte, an CRF roghnach1 antagonist gabhadair R121919 a ’toirt buaidh eadar-dhealaichte agus roghnach air a bhith a’ biadhadh ann am radain a tha air am baidhsagal le daithead, a ’meudachadh toirt a-steach chow gu cunbhalach agus a’ lughdachadh na tha de bhiadh fìor phailtichte nuair a thèid ùrachadh fhaighinn. An CRF1 Bha antagonist gabhadair cuideachd gu roghnach a ’cur bacadh air giùlan nas motha a tha coltach ri iomagain agus easbhaidhean brosnachail ann a bhith a’ freagairt airson chow nach b ’fheàrr leotha a chaidh fhaicinn nuair a chaidh an toirt a-mach às an daithead palatable. Le bhith a ’toirt air falbh ruigsinneachd air an daithead palatable mheudaich gine CRF agus abairt peptide ann am meadhan niuclas an amygdala, buaidhean a chaidh a chuir às le ruigsinneachd ath-nuadhaichte. A bharrachd air an sin, sheall radain le daithead daithead barrachd cugallachd ri buaidhean bacaidh CRF1 antagonist gabhadair air sgaoileadh GABAergic ann am meadhan niuclas an amygdala, a ’moladh tuilleadh a bhith a’ toirt thairis air an amygdala CRF-CRF1 siostam. Dh ’fhaodadh cus ithe de bhiadh palatable air ruigsinneachd ath-nuadhaichte tighinn mar thoradh air barrachd gnìomhachd siostam CRF anns an ùine tarraing a-mach dìreach crìochnaichte, air fhaicinn mar barrachd faireachdainn de CRF agus cugallachd electrophysiologic gu CRF1 bacadh gabhadain ann an neul meadhan an amygdala. CRF1 mar sin thathar a ’mìneachadh pretreatment antagonist dìreach mus bi cothrom air biadh tlachdmhor gus a dhol an aghaidh an CRF-CRF a tha fhathast an làthair1 overactivation siostam de tharraing air ais. An cùrsa ùine ghoirid de bhiadh palatable a ’dèanamh cus ann an ainmhidhean gun làimhseachadh () is dòcha gu bheil e a ’nochdadh a’ chùrsa ùine anns am bi faireachdainn, leigeil ma sgaoil, agus buaidhean CRF peptide a ’àbhaistachadh aon uair‘ s gu bheil cothrom air biadh palatable fhaighinn air ais, mar a chithear san sgrùdadh seo. Mar sin, dh ’fhaodadh a bhith ag ithe daithead palatable bho àm gu àm gluasad allostatic ann an siostaman duais eanchainn le bhith a’ fastadh CRF-CRF an-aghaidh duais1 siostaman ann am meadhan niuclas an amygdala.

Tha buaidh aig na toraidhean sin chan ann a-mhàin air ithe èigneachail, ach cuideachd air brosnachadh san fharsaingeachd. Le bhith a ’cuir an gnìomh siostaman hedonic a-rithist thàinig pròiseasan coltach ri nàimhdean san eanchainn (ie, fastadh CRF1 circuitry) a bha eadar-dhealaichte bho chall sìmplidh gnìomh ann an siostaman tar-chuir duais. A leithid de neuroadaptations eadar-siostam () cuideachd a ’tachairt aig àm a’ ghluasaid gu eisimeileachd air prìomh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh (, ). Tha an coitcheannachadh do bhrosnachaidhean neo-dhrugaichean san sgrùdadh seo a ’moladh gum faod pròiseasan brosnachaidh a bhith air am buaireadh ann an daoine fa leth a tha a’ faighinn eadar-dhealachaidhean leantainneach ann an dian brosnachaidh hedonic thar ùine (). Gu h-iomchaidh, dh ’fhaodadh pròiseasan mar sin gluasad a bhith a’ sireadh biadh agus giùlan lùthmhor a dh ’ionnsaigh biadhan làn lùth, le duais mhòr, agus aig an aon àm a’ lughdachadh oidhirpean gus biadh nach eil cho beairteach le lùth (no neo-bhiadhan) fhaighinn, atharrachadh a tha feumail gu mean-fhàs nuair a tha sin ann cosgaisean airson solarachadh (me, nochdadh creachadair, ùine cuibhrichte agus goireasan lùth). Ann an àrainneachd an latha an-diugh, ge-tà, is dòcha gum bi na h-aon phròiseasan a ’stiùireadh toirt a-steach biadh a bhrosnaicheas reamhrachd aig cosgais roghainnean eile nach eil cho blasta, ach is dòcha nas beathachail.

Mar sin, atharrachaidhean coltach ri tràilleachd ann an CRF1 faodaidh siostaman cuideachadh le draibheadh ​​(i) toirt a-steach biadh blasda lùth-dùmhail, (ii) fo-bheachdachadh air roghainnean nas fhallaine, agus (iii) an staid tòcail àicheil co-cheangailte a tha a ’tachairt nuair a chuirear casg air ruigsinneachd air biadh palatable (, , -, ). Air eadar-theangachadh gu staid a ’chinne-daonna, faodaidh gnìomhachd siostam CRF adhartachadh ithe ath-chuairteachadh ann an reamhrachd agus eas-òrdughan ithe co-cheangailte ris a bharrachd air sequelae brosnachail àicheil eile de staonadh cearcallach bho bhiadh palatable.

Stuthan agus Dòighean-obrach

Cuspairean.

Radain Wistar fireann (n = Chaidh 155, 180 - 230 g, 45 làithean a dh'aois) fhaighinn bho Abhainn Charles agus aon-thaigh nuair a ràinig iad cèidsichean plastaig le mullach uèir (19 × 10.5 × 8 òirleach) ann an cearcall solais cùil 12 h: 12 h (10 : Solais 00 h dheth), taiseachd- (60%) agus vivarium fo smachd teothachd (22 ° C). Bha cothrom aig radain air cnò creimich stèidhichte air arbhar [Harlan Teklad LM-485 Diet 7012: gualaisg 65% (kcal), 13% geir, pròtain 21%, lùth metabolizable 341 cal / 100 g] agus uisge ad libitum airson 1 seachdain ron toiseach deuchainnean. Bha modhan deuchainneach a ’cumail ri Stiùireadh Institiud Nàiseanta Slàinte airson Cùram is Cleachdadh Bheathaichean Saotharlann (àireamh foillseachaidh NIH 85 - 23, 1996 ath-sgrùdaichte) agus“ Prionnsapalan cùram bheathaichean obair-lann ”(http://www.nap.edu/readingroom / leabhraichean-leabhair) agus chaidh an aontachadh le Comataidh Institiùid Cùram is Cleachdadh Bheathaichean Institiud Rannsachaidh Scripps.

Drogaichean.

Chaidh R121919 a shàthadh mar a chaidh a mhìneachadh ann an Chen et al. (). Tha R121919 na dàimh àrd (Ki = 3.5 nM) CRF roghnach1 antagonist le togalaichean physiochemical nas fheàrr na mòran CRF eile1 antagonists (me, logP lùghdaichte agus logD, barrachd sùbailteachd uisge) (). Airson deuchainn, chaidh R121919 a solubilized an toiseach ann an 1 M HCl (10% den tomhas deireannach), an uairsin air a lagachadh gu carbad deireannach de 20% (wt / vol) 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (Sigma-Aldrich), air a thiotal air ais le NaOH gu pH 4.5. Chaidh am fuasgladh R121919 a rianachd sc (sc) ann an tomhas de 2 mL / kg.

Alternation daithead Ad Libitum.

An dèidh moladh, chaidh radain a roinn ann an dà bhuidheann a chaidh a mhaidseadh airson in-ghabhail bìdh, cuideam bodhaig agus èifeachdas biadhaidh bho na làithean 3 - 4 roimhe. Bha aon bhuidheann a ’faighinn daithead chow (“ Chow ”) ad libitum 7 làithean san t-seachdain (Chow / Chow), agus bha dàrna buidheann a’ faighinn chow ad libitum airson làithean 5 gach seachdain agus an uairsin 2 latha de ruigsinneachd ad libitum air na daoine a bha gu math palatable. , daithead le blas seoclaid, àrd-sucrose (“Palatable”; Chow / Palatable). Tha an daithead palatable na bheathachadh iomlan, blas seoclaid, àrd-sucrose (50% kcal), daithead stèidhichte air AIN-76A a tha an coimeas ann an cuibhreannan macronutrient agus dùmhlachd lùth don daithead chow [TestDiet; Formula le blas seoclaid 5TUL: gualaisg 66.8% (kcal), 12.7% geir, pròtain 20.5%, lùth metabolizable 3.48 kcal / g; air a dhealbhadh mar cruinneagan bìdh mionaideachd 45-mg gus an roghainn as fheàrr leotha a mheudachadh (, )]. Airson giorrachadh, thathas a ’toirt iomradh air a’ chiad làithean 5 (chow a-mhàin) agus na làithean 2 mu dheireadh (chow no palatable a rèir buidheann deuchainneach) gach seachdain anns a h-uile deuchainn mar ìrean C agus P. Cha robh daitheadan a-riamh rim faighinn aig an aon àm. B ’e daithead Chow an dàrna cuid Harlan Teklad LM-485 Diet 7012 [65% (kcal) gualaisg, 13% geir, pròtain 21%, lùth metabolizable 341 cal / 100 g] no daithead 5TUM a chaidh a chruthachadh mar 4- gu 5-g pellan eas-chruthach [65.5 % (kcal) gualaisg, 10.4% geir, pròtain 24.1%, lùth metabolizable 330 cal / 100 g; TestDiet]. Coltach ri sgrùdaidhean roimhe, chaidh Harlan Teklad LM-485 chow a chleachdadh ann an deuchainnean biadhaidh is àrdaichte maze (), fhad 'sa tha TestDiet 5TUM chow () air a chleachdadh anns a ’cho-mheas adhartach, CRF mRNA, susbaint peptide CRF, RIA corticosterone agus deuchainnean electrophysiologic.

Mar a chaidh fhoillseachadh roimhe (), b ’e roghainnean daithead càirdeach, air an tomhas mar an àireamh sa cheud de thomhas làitheil (kcal) den chiad daithead a thaobh an dàrna daithead: daithead seoclaid 5TUL (daithead siùcair Palatable) vs Harlan LM-485 chow (M ± SEM roghainn 90.7 ± 3.6%) agus daithead seoclaid 5TUL (daithead siùcair Palatable) vs 5TUM chow Diet (roghainn M ± SEM 91.2 ± 3.7%).

Plus-Maze àrdaichte.

Chaidh an deuchainn àrdaichte maze a dhèanamh mar a chaidh a mhìneachadh ann an Cottone et al. (). Chaidh radain Chow / Palatable a chuairteachadh le daithead airson co-dhiù seachdainean 7 agus an uairsin chaidh an ro-innse le aon chuid carbad no 20 mg / kg R121919 (−1 h, sc) agus chaidh deuchainn a dhèanamh air 5 - 9 h às deidh dhaibh a bhith air an atharrachadh bhon daithead palatable gu chow (P → ìre C). Chaidh radain smachd Chow / Chow a dhearbhadh aig an aon àm ann an dealbhadh eadar-chuspair (n = 47). Bha daithead Chow ri fhaighinn ad libitum gu àm an deuchainn. Airson tuilleadh fiosrachaidh, faic an Teacs SI.

Clàr adhartach-co-mheas ath-neartachaidh airson biadh.

Chaidh an clàr neartachaidh-co-mheas adhartach de bhiadh a choileanadh mar a chaidh a mhìneachadh ann an Cottone et al. (). Fhuair beathaichean ad libitum A / I chow (cruinneagan eas-chruthach 5 g) anns na cèidsichean dachaigh aca tron ​​deuchainn mura h-eilear ag innse a chaochladh. B ’e luchd-neartachadh bidhe cruinneagan 45-mg chow-cruinneas, co-ionann ann an co-chòrdadh ris an daithead chow dachaigh extruded. Thàinig seiseanan gu crìch nuair nach do chrìochnaich cuspairean co-mheas airson 14 min, leis a ’cho-mheas crìochnaichte mu dheireadh air a mhìneachadh mar am briseadh. Chaidh radain Chow / Palatable a chuairteachadh le daithead airson co-dhiù seachdainean 7 agus an uairsin air an ro-innse le R121919 (−1 h, sc) aig an àm a bhith air an atharrachadh bho dhaithead palatable gu chow (ìre P → C). Chaidh radain smachd Chow / Chow a dhearbhadh aig an aon àm ann an dealbhadh eadar-chuspair (n = 17). Chaidh dòsan de R121919 (0, cuideam corp 20 mg / kg, sc) a thoirt seachad ann an dealbhadh taobh a-staigh, cuspairean mì-chothromach thar dà chearcall daithead. Airson tuilleadh fiosrachaidh, faic an Teacs SI.

PCR cainneachdail fìor-ùine.

Rats (n = 20) air an cuairteachadh le daithead airson 7 seachdainean, anesthetized, agus decapitated rè an dà shuidheachadh daithead (làithean 5 agus 7 de gach cearcall seachdaineil). Chaidh brains a thoirt air falbh gu sgiobalta agus an sliseag gu coronach ann am matrix eanchainn, agus chaidh niuclas meadhanach den amygdala, niuclas accumbens, cortex insular, agus punches cortex prefrontal a chruinneachadh air ìre fuar-deighe. Chaidh RNA iomlan ullachadh bho gach punch eanchainn a ’cleachdadh protocol àbhaisteach airson toirt a-mach RNA bho fhigheachan bheathaichean. Chaidh RNA iomlan (1 μg) an uairsin ath-sgrìobhadh an làthair Oligo (dT) 20 a rèir stiùireadh an neach-dèanamh. Chaidh ath-bheachdan cainneachdail RT-PCR a dhèanamh ann an tomhas 20-μL a ’cleachdadh 0.5 μM primers agus 4 mM MgCl2. Chaidh toraidhean a sgrùdadh le modhan dàrna-derivative agus air an cur an cèill ann an aonadan deas-ghnàthach, air an àbhaistachadh gu ìrean faireachdainn den ghine iomraidh, CypA. Chaidh a h-uile freagairt RT-PCR airson sreath sònraichte a choileanadh taobh a-staigh an aon ruith. Airson tuilleadh fiosrachaidh, faic an Teacs SI.

Extraction Acid Peptide agus CRF RIA.

Rats (n Chaidh = 25) a chuairteachadh le daithead airson co-dhiù seachdainean 7, anesthetized, agus decapitated rè an dà shuidheachadh daithead (làithean 5 agus 7 de gach cearcall seachdaineil). Chaidh brains a thoirt air falbh gu sgiobalta agus an gearradh gu coronach ann am matrix eanchainn, agus chaidh niuclas meadhanach de na pungan amygdala a chruinneachadh air ìre fuar-deighe. Bha às-tharraing searbhag peptide a ’leantainn modh-obrach a chaidh a stèidheachadh mar-thà (). Chaidh immunoreactivity coltach ri fighe CRF a thomhas le RIA ìre cruaidh mothachail agus sònraichte air atharrachadh bho Zorrilla et al. (). Airson tuilleadh fiosrachaidh, faic an Teacs SI.

RIA corticosterone.

Rats (n = 12) air an cuairteachadh le daithead airson co-dhiù 7 seachdainean, agus chaidh fuil earball a samplachadh rè an dà shuidheachadh daithead (làithean 5 agus 7 de gach cuairt seachdaineil). Chaidh ìrean plasma de immunoreactivity coltach ri corticosterone a dhearbhadh le pasgan RIA a bha ri fhaighinn gu malairteach, a rèir stiùiridhean an neach-dèanamh (MP Biomedicals, Inc.) (). Airson tuilleadh fiosrachaidh, faic an Teacs SI.

Sgrùdaidhean electrophysiologic

Ullachadh slice.

Chaidh niuclas meadhanach de na sliseagan amygdala ullachadh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (, ) bho radain (n = 7 / buidheann) a chaidh a chuir air daithead airson co-dhiù seachdainean 7, anesthetized, agus decapitated 2 - 3 h às deidh a bhith air a thoirt a-mach à biadh palatable. Chaidh na h-eanchainnean a thoirt air falbh gu sgiobalta agus an cur ann an lionn cerebrospinal fuadain fuar-deighe (aCSF) air a thional le 95% O2 agus 5% CO2. Chaidh sliseagan a ghearradh, a thoirt a-steach ann an rèiteachadh eadar-aghaidh airson timcheall air 30 min, agus gu tur fon uisge agus air an toirt thairis le aCSF blàth, gassed. Chaidh drogaichean a chur ris an aCSF bho fhuasglaidhean stoc gus dùmhlachdan aithnichte fhaighinn anns an superfusate. Aig na h-ìrean superfusion 2 - 4 mL / min a thathar a ’cleachdadh, bidh dùmhlachd dhrogaichean a’ ruighinn 90% de cho-chruinneachadh an loch tasgaidh taobh a-staigh 2 min.

Electrophysiology.

Chlàr sinn niuclas meadhanach de na neurons amygdala le micropipettes biorach a ’cleachdadh modh bholtadh neo-làthaireach- no sruth-clamp. Chùm sinn a ’mhòr-chuid de neurons faisg air an comas fois aca. Chaidh dàta fhaighinn le preamplifier agus air a stòradh airson mion-sgrùdadh nas fhaide air adhart a ’cleachdadh bathar-bog pClamp. GABA iomallach le cungaidh-leigheisA comasan postynaptic inhibitory meadhan-ghabhadain (GABAAChaidh -IPSPs) a dhùsgadh le bhith a ’brosnachadh gu h-ionadail taobh a-staigh meadhan niuclas an amygdala tro electrod brosnachail bipolar fhad‘ s a bha iad a ’dèanamh cus de na luchd-bacadh gabhadair glutamate CNQX agus APV agus GABAB neach-bacadh gabhadair CGP 55845A. Gus na paramadairean freagairt airson gach cealla a dhearbhadh, rinn sinn protocol toradh-inntrigidh. Chaidh raon de shruth a chuir an sàs, a ’tòiseachadh aig an ìre stairsnich a dh’ fheumar gus IPSP fhaighinn suas chun bholtachd a dh ’fheumar gus an leud as motha fhaighinn. Rinn sinn gnàthachadh trì dian brosnachaidh de cheumannan co-ionann (stairsneach, leth-as àirde, agus as àirde) mar 1 - 3 ×. Chaidh ceumannan gnàthach hyperpolarizing agus depolarizing (àrdachaidhean 200-pA, fad 750-ms) a chuir an sàs cuideachd gus lùban bholtadh-sruth (VI) a ghineadh. Rinn sinn tomhas air na amplitudes IPSP a chaidh an toirt air falbh agus freagairtean VI le bhith a ’cleachdadh bathar-bog Clampfit. Chaidh a h-uile ceum a ghabhail mus deach iad thairis leis an CRF roghnach1 antagonist gabhadair R121919 (1 μM), rè a superfusion (20 min), agus a ’leantainn nigheadaireachd (30 min). Airson tuilleadh fiosrachaidh, faic an Teacs SI.

Staitistig.

Bha coimeasan buidhne a ’cleachdadh Oileanach t-tests (coimeasan dà bhuidheann) no mion-sgrùdadh caochlaideachd (ANOVA) (co-dhiù trì buidhnean), an dàrna fear air a mhìneachadh le mion-sgrùdadh sìmplidh prìomh bhuaidh no coimeasan Newman-Keuls às deidh buaidhean mòra omnibus (P <0.05). Chaidh dàta bhon deuchainn beathachaidh a sgrùdadh le ANOVAan measgaichte trì-slighe le Clàr Diet mar am bàillidh eadar-chuspair agus Ìre Dose and Diet mar fhactaran taobh a-staigh cuspairean. Chaidh dàta bhon deuchainn plus-maze àrdaichte a sgrùdadh le ANOVAs dà-thaobh le Clàr Diet agus dòs mar fhactaran eadar-chuspair. Airson a ’chlàr co-mheas adhartach de dheuchainn ath-neartachaidh, chaidh briseadh agus freagairtean iomlan a sgrùdadh le ANOVA measgaichte dà-shligheach le Clàr Diet mar am bàillidh eadar-chuspairean agus dòs mar am bàillidh taobh a-staigh cuspairean. Chaidh an cùrsa ùine airson freagairt anns a ’chiad 5 min a sgrùdadh le ANOVAan measgaichte trì-slighe le Clàr Diet mar am bàillidh eadar-chuspair agus dòs agus ùine mar fhactaran taobh a-staigh cuspair. Chaidh dàta bho na sgrùdaidhean electrophysiologic a sgrùdadh le ANOVA eadar-chuspairean no ANOVA taobh a-staigh cuspairean le ceumannan a-rithist, mar a bha iomchaidh. Dàta bhon RIA corticosterone far an deach a sgrùdadh le ANOVA measgaichte dà-thaobh le Clàr Diet mar am bàillidh eadar-chuspair agus Ìre Diet mar am bàillidh taobh a-staigh cuspair. B ’e na pasganan staitistigeil a chaidh a chleachdadh Instat 3.0, Prism 4.0 (GraphPad), Systat 11.0, agus SPSS 11.5 (SPSS).

 

Material a bharrachd

Fiosrachadh Taice: 

Buidheachas.

Tha sinn a ’toirt taing do Mike Arends airson taic deasachaidh, Mary Gichuhi airson taic rianachd, agus Bob Lintz, Jeanette Helfers, Stephanie Dela Cruz, agus Molly Brennan airson taic theicnigeach. Fhuair an obair seo taic bho Thabhartasan Institiud Nàiseanta Tinneas an t-Siùcair agus Dìolaidh agus Galar Duán DK70118, DK26741, agus P30DK56336; Tabhartas Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean DA023680; Tabhartasan Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Deoch Làidir agus Deoch Làidir AA016731 agus AA015566; Tabhartas Institiud Nàiseanta Eas-òrdughan Neuro-eòlach agus Stròc IT32NS061847-01A2; Tabhartas Institiud Nàiseanta air Aosachadh AG028040; Tabhartas Institiud Nàiseanta Cridhe, Sgamhan is Fuil HL088083; Urras Meidigeach Ellison; agus Ionad Pearson airson Rannsachadh Deoch Làidir agus Tràilleachd. Fhuair cuibhreann den obair seo taic bho Phrògraman Rannsachaidh Intramural an Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean agus an Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Deoch Làidir agus Deoch Làidir. Is e seo an làmh-sgrìobhainn àireamh 19807 bho Institiud Rannsachaidh Scripps.

Footnotes

 

Chan eil na h-ùghdaran a 'nochdadh strì eadar com-pàirtean

 

 

Is e PNAS Direct Submission an t-artaigil seo.

 

 

Tha an artaigil seo a ’toirt seachad fiosrachadh taice air-loidhne aig www.pnas.org/cgi/content/full/0908789106/DCSupplemental.

 

iomraidhean

1. Volkow ND, Wise RA. Ciamar a chuidicheas tràilleachd dhrogaichean sinn a ’tuigsinn reamhrachd? Nat Neurosci. 2005; 8: 555 - 560. [Sgaoileadh]
2. Corwin RL. Bingeing radain: Modail de cus giùlan eadar-amail? Blas. 2006; 46: 11 - 15. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
3. Boggiano MM, et al. Tha ìre àrd de bhiadh blasta a ’ro-innse ithe rag-neo-eisimeileach bho bhith buailteach do reamhrachd: Modail beathach de bhith ag ithe rag agus reamhrachd le reamhrachd agus às aonais. Int J Obes. 2007; 31: 1357 - 1367. [Sgaoileadh]
4. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Fianais airson tràilleachd siùcair: Buaidhean giùlain agus neurochemical de bhith a ’toirt a-steach cus siùcar. Biobehav Neurosci An t-Urr. 2007; 32: 20 - 39. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
5. Teegarden SL, Bale TL. Bidh lùghdachaidhean ann an roghainn daithead a ’toirt barrachd faireachdainn agus cunnart airson ath-bhualadh daithead. Eòlas-inntinn Biol. 2007; 61: 1021 - 1029. [Sgaoileadh]
6. Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Eadar-dhealachadh àicheil dùil opioid-eisimeil agus ithe coltach ri rag ann am radain le ruigsinneachd cuibhrichte air biadh as fheàrr leotha. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 524 - 535. [Sgaoileadh]
7. Koob GF. Dreuchd airson siostaman cuideam eanchainn ann an tràilleachd. Neuron. 2008; 59: 11 – 34. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
8. Koob GF, Le Moal M. Mì-chleachdadh dhrugaichean: Dì-smachdachadh homeostatic Hedonic. Saidheans. 1997; 278: 52 – 58. [Sgaoileadh]
9. Ghitza UE, Grey SM, Epstein DH, Rice KC, Shaham Y. Bidh an droga anxiogenic yohimbine ag ath-shuidheachadh biadh palatable a ’sireadh ann am modail ath-chraoladh radan: Dreuchd gabhadairean CRF1. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2188 - 2196. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
10. Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Bidh ruigsinneachd bidhe eadar-amail as fheàrr a ’lughdachadh èifeachdas ath-neartachaidh chow ann am radain. Am J Physiol. 2008; 295: R1066 - 1076. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
11. Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Atharrachaidhean lùthmhor, co-cheangailte ri iomagain agus metabolail ann am radain boireann le ruigsinneachd eile air a ’bhiadh as fheàrr leotha. Psychoneuroendocrinology. 2008; 34: 38 - 49. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
12. Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Bingeing, fèin-chuingealachadh, agus barrachd cuideam bodhaig ann am radain Le ruigsinneachd cuibhrichte air daithead geir milis. Reamhrachd. 2008; 16: 1998 - 2002. [Sgaoileadh]
13. Zorrilla EP, Koob GF. Comas teirpeach antagonists CRF1 airson iomagain. Dèan sgrùdadh air drogaichean Opin eòlach. 2004; 13: 799 - 828. [Sgaoileadh]
14. Carobrez AP, Bertoglio LJ. Mion-sgrùdaidhean eitneòlach agus ùineail air giùlan coltach ri iomagain: Am modail àrdaichte maze 20 bliadhna air adhart. Biobehav Neurosci An t-Urr. 2005; 29: 1193 - 1205. [Sgaoileadh]
15. Markou A, et al. Modalan beathach de dhrogaichean. Psychopharmacology. 1993; 112: 163 - 182. [Sgaoileadh]
16. Seòras O, et al. Bidh gnìomhachd siostam CRF-CRF1 a ’meadhanachadh àrdachadh air a tharraing air ais le fèin-rianachd nicotine ann am radain a tha an urra ri nicotine. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198 - 17203. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
17. Wells AS, Leugh NW, Laugharne JD, Ahluwalia NS. Atharrachaidhean ann an mood an dèidh atharrachadh gu daithead le geir ìosal. Br J Nutr. 1998; 79: 23 - 30. [Sgaoileadh]
18. Cruz MT, et al. Bidh antagonists gabhadair CRF1 a ’cur bacadh air sgaoileadh GABA a tha air a bhrosnachadh le ethanol anns an amygdala meadhanach in vitro agus in vivo. Clinic deoch làidir Exp Res. 2008; 32: 6s1 P27A.
19. Koob GF, Bloom FE. Innealan ceallach agus molecular airson eisimeileachd dhrogaichean. Saidheans. 1988; 242: 715 – 723. [Sgaoileadh]
20. Flaherty CF, Grigson PS. An coimeas ri daingneachadh: Dreuchd freagairt tuiteamach an coimeas ri dùil. J Exp Psychol. 1988; 14: 165 - 176. [Sgaoileadh]
21. Chen C, et al. Dealbhadh 2,5-dimethyl-3- (6-dimethyl-4-methylpyridin-3-yl) -7-dipropylaminopyrazolo [1, 5-a] pyrimidine (NBI 30775 / R121919) agus càirdeas structar agus gnìomhachd de shreath. antagonists gabhadair bàillidh a tha a ’leigeil ma sgaoil corticotropin beòil. J Med Chem. 2004; 47: 4787 - 4798. [Sgaoileadh]
22. Cooper SJ, Francis RL. Buaidhean rianachd gruamach no cronach de chlordiazepoxide air paramadairean beathachaidh a ’cleachdadh dà inneach bìdh anns an radan. J Pharm Pharmacol. 1979; 31: 743 - 746. [Sgaoileadh]
23. Laboure H, Saux S, Nicolaidis S. Bidh buaidhean inneach bìdh ag atharrachadh air paramadairean metabolail: Pàtranan beathachaidh geàrr-ùine agus fad-ùine agus cuideam bodhaig. Am J Physiol. 2001; 280: R780 - R789. [Sgaoileadh]
24. Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Tha FG 7142 gu sònraichte a ’lughdachadh meud bìdh agus ìre agus cunbhalachd biadhadh seasmhach ann am radain boireann: Fianais gu bheil agonists neo-dhruim benzodiazepine a’ lughdachadh blas bidhe. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 1069 - 1081. [Sgaoileadh]
25. Lahmame A, Grigoriadis DE, De Souza EB, Armario A. Immunoreactivity bàillidh a tha a ’leigeil ma sgaoil corticotropin agus gabhadairean ann an còig gathan radan a-steach: Dàimh ri giùlan snàmh èignichte. Brain Res. 1997; 750: 285 - 292. [Sgaoileadh]
26. Zorrilla EP, Valdez GR, Weiss F. Atharrachaidhean ann an ìrean de immunoreactivity sgìreil coltach ri CRF agus corticosterone plasma rè toirt air falbh dhrogaichean fada ann am radain eisimeileach. Psychopharmacology. 2001; 158: 374 - 381. [Sgaoileadh]
27. Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Bidh ethanol a ’meudachadh sgaoileadh GABAergic aig gach làrach ro- agus postynaptic ann an neurons rat amygdala. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 2053 - 2058. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
28. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Faochadh bho GABA a bharrachd anns a ’amygdala sa mheadhan de radain a tha an urra ri ethanol. J Neurosci. 2004; 24: 10159 – 10166. [Sgaoileadh]