PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.
Cook JB1,2, Hendrickson LM1,3, Garwood GM3, Toungate KM3, CV Nania1, Morikawa H.1,3.
Abstract
Coltach ri drogaichean mì-ghnàthachaidh, tha luach hedonic bìdh air a mheadhanachadh, co-dhiù ann am pàirt, leis an t-siostam dopamine mesostriatal (DA). Le bhith a ’toirt a-steach ùine fhada de dhaithead àrd calorie no drogaichean mì-ghnàthachaidh an dà chuid a’ leantainn gu droch mhilleadh air an t-siostam DA. Tha a ’mhòr-chuid de sgrùdaidhean air fòcas a chuir air atharrachaidhean DAergic anns an striatum, ach chan eil mòran fiosrachaidh ann mu bhuaidh daithead àrd calorie air neurons sgìre ventral tegmental (VTA) DA. Leis gu bheil daitheadan àrd calorie a ’toirt a-mach atharrachaidhean DAergic coltach ri addictive, tha e comasach gum bi na daitheadan sin a’ meudachadh so-leòntachd tràilleachd. Ach, bidh daitheadan àrd-calorie gu cunbhalach a ’lughdachadh in-ghabhail psychostimulant agus roghainn àite cumhaichte ann an creimich. An coimeas ri sin, faodaidh daitheadan àrd-calorie àrdachadh no lùghdachadh ann an òl ethanol, ach chan eil fios ciamar a bhios daithead bìdh sgudail (daithead cafeteria) a ’toirt buaidh air òl ethanol. Anns an sgrùdadh làithreach, thug sinn seachad daithead cafaidh anns an robh bacon, sliseagan buntàta, càiseagan, briosgaidean, gràinean bracaist, marshmallows, agus candies seoclaid gu radain Wistar fireann airson seachdainean 3-4, a ’toirt a-mach phenotype reamhar. Le bhith a ’biadhadh daithead cafeteria roimhe seo lùghdaich deoch dachaigh ethanol thairis air seachdainean 2 de dheuchainn, agus lughdaich e gu neo-ghluasadach sucrose agus chow. Gu cudromach, cha robh buaidh sam bith aig daithead cafeteria air ìre metabolism ethanol no dùmhlachd ethanol fala às deidh rianachd ethanol 2g / kg. I.n sliseagan midbrain, sheall sinn gu bheil biadhadh daithead cafeteria ag adhartachadh fèin-chasg DA D2 receptor (D2R) ann an neurons VTA DA. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gu bheil reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead biadh sgudail a’ lughdachadh òl ethanol, agus a ’moladh gum faodadh barrachd fèin-thoirmeasg D2R anns an VTA cur ri easbhaidhean ann an comharrachadh DAergic agus hypofunction duais a thathas a’ faicinn le reamhrachd.
PMID: 28859110
DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685
Bidh reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead biadh sgudail a ’meudachadh fèin-bhacadh gabhadair D2 anns an sgìre teasach ventral agus a’ lughdachadh òl ethanol.
PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685. Taghadh e-bhuan 2017.
Cook JB1,2, Hendrickson LM1,3, Garwood GM3, Toungate KM3, CV Nania1, Morikawa H.1,3.
Abstract
Coltach ri drogaichean mì-ghnàthachaidh, tha luach hedonic bìdh air a mheadhanachadh, co-dhiù ann am pàirt, leis an t-siostam dopamine mesostriatal (DA). Le bhith a ’toirt a-steach ùine fhada de dhaithead àrd calorie no drogaichean mì-ghnàthachaidh an dà chuid a’ leantainn gu droch mhilleadh air an t-siostam DA. Tha a ’mhòr-chuid de sgrùdaidhean air fòcas a chuir air atharrachaidhean DAergic anns an striatum, ach chan eil mòran fiosrachaidh ann mu bhuaidh daithead àrd calorie air neurons sgìre ventral tegmental (VTA) DA. Leis gu bheil daitheadan àrd calorie a ’toirt a-mach atharrachaidhean DAergic coltach ri addictive, tha e comasach gum bi na daitheadan sin a’ meudachadh so-leòntachd tràilleachd. Ach, bidh daitheadan àrd-calorie gu cunbhalach a ’lughdachadh in-ghabhail psychostimulant agus roghainn àite cumhaichte ann an creimich. An coimeas ri sin, faodaidh daitheadan àrd-calorie àrdachadh no lùghdachadh ann an òl ethanol, ach chan eil fios ciamar a bhios daithead bìdh sgudail (daithead cafeteria) a ’toirt buaidh air òl ethanol. Anns an sgrùdadh làithreach, thug sinn seachad daithead cafaidh anns an robh bacon, sliseagan buntàta, càiseagan, briosgaidean, gràinean bracaist, marshmallows, agus candies seoclaid gu radain Wistar fireann airson seachdainean 3-4, a ’toirt a-mach phenotype reamhar. Le bhith a ’biadhadh daithead cafeteria roimhe seo lùghdaich deoch dachaigh ethanol thairis air seachdainean 2 de dheuchainn, agus lughdaich e gu neo-ghluasadach sucrose agus chow. Gu cudromach, cha robh buaidh sam bith aig daithead cafeteria air ìre metabolism ethanol no dùmhlachd ethanol fala às deidh rianachd ethanol 2g / kg. Ann an sliseagan midbrain, sheall sinn gu bheil biadhadh daithead cafeteria ag adhartachadh fèin-chasg DA D2 receptor (D2R) ann an neurons VTA DA. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gu bheil reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead biadh sgudail a’ lughdachadh òl ethanol, agus a ’moladh gum faodadh barrachd fèin-thoirmeasg D2R anns an VTA cur ri easbhaidhean ann an comharrachadh DAergic agus hypofunction duais a thathas a’ faicinn le reamhrachd.
PMID: 28859110
DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685
Luaidh: Cook JB, Hendrickson LM, Garwood GM, Toungate KM, Nania CV, Morikawa H (2017) Bidh reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead bìdh a ’meudachadh fèin-bhacadh gabhadair D2 anns an sgìre teasach ventral agus a’ lughdachadh òl ethanol. PLoS AON 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685
Deasaiche: Seumas Edgar McCutcheon, Oilthigh Leicester, AN RÌOGHACHD AONAICHTE
Fhuair thu: Cèitean 24, 2017; Air a ghabhail: Lùnastal 9, 2017; Foillsichte: Lùnastal 31, 2017
Dlighe-sgrìobhaidh: © 2017 Cook et al. Is e seo artaigil ruigsinneachd fosgailte air a chuairteachadh fo chumhachan an Ceadachas Togail Creative Commons, a tha a ’ceadachadh cleachdadh gun bhacadh, sgaoileadh, agus ath-riochdachadh ann am meadhan sam bith, fhad's a thèid creideas a thoirt don ùghdar agus an tùs tùsail.
Ruigsinneachd dàta: Tha am fiosrachadh iomchaidh uile anns a ’phàipear agus anns na faidhlichean Taic Taice.
Maoineachadh: Fhuair an obair seo taic bho RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH), agus T32-AA007471 (Oilthigh Texas aig Austin, Roinn Pharmacology agus Toxicology, Colaiste Bùth-chungadair). Chaidh na tabhartasan sin a mhaoineachadh no a mhaoineachadh leis an Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Deoch Làidir agus Deoch Làidir. https://www.niaaa.nih.gov/. Cha robh pàirt aig an luchd-maoineachaidh ann an dealbhadh sgrùdaidh, cruinneachadh is sgrùdadh dàta, co-dhùnadh foillseachadh, no ullachadh an làmh-sgrìobhainn.
Ùidhean farpaiseach: Tha na h-ùghdaran air innse nach eil com-pàirtean sam bith ann.
Ro-ràdh
Tha na togalaichean neartachaidh de dhrogaichean addictive agus biadh palatable air am meadhanachadh, gu ìre, leis an t-siostam dopamine mesostriatal (DA) [1]. A bharrachd air an sin, tha foillseachadh leudaichte de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, a ’toirt a-steach ethanol, no biadh palatable tiugh lùth a’ toirt a-mach neuroadaptations DAergic coltach. Mar eisimpleir, bidh foillseachadh broilleach air ethanol agus drogaichean mì-ghnàthachaidh eile a ’lughdachadh gabhadairean D2 (D2Rs) agus ìrean DA basal anns an striatum [2-4], a tha cuideachd air fhaicinn le caitheamh bìdh dùmhail lùth [5-7]. Tha daoine reamhar cuideachd air abairt D2R a lùghdachadh anns an striatum [8] agus lughdaich gnìomhachd striatal mar fhreagairt air biadh blasda [9]. Mar sin, seach gu bheil neuroadaptations às deidh biadh dùmhail lùth no nochdadh dhrogaichean cronail coltach ri chèile, faodaidh cus caitheamh de bhiadhan dùmhail lùth meudachadh a dhèanamh air so-leòntachd tràilleachd dhrogaichean. Gu h-inntinneach, tha sgrùdaidhean creimich air sealltainn gu bheil caitheamh àrd geir no siùcair a ’lughdachadh in-ghabhail psychostimulant agus roghainn àite cumhaichte [10-13]. An coimeas ri sin, faodaidh caitheamh geir àrd no siùcar / gualaisg àrdachadh [14, 15] no lughdachadh [16, 17] ethanol ag òl ann an creimich. Ach, chan eil fios ciamar a bhios caitheamh stuthan sgudail a bhios daoine ag ithe gu cunbhalach a ’toirt buaidh air òl ethanol.
Anns na SA tha timcheall air 35% de dh ’inbhich agus 17% de chloinn is deugairean reamhar [18]. Tha barrachd reamhrachd air a bhith co-cheangailte ri ruigsinneachd nas motha air “biadh sgudail” àrd ann an geir, siùcar agus gualaisg eile [19], agus tha caitheamh nan daithead sin gu sònraichte follaiseach rè òigeachd [20-22]. Ann an oidhirp air an seòrsa daithead dùmhail lùth seo a mhodaladh a ’cur ri reamhrachd, tha luchd-sgrùdaidh air cothrom a thoirt dha radain air biadh sgudail, ris an canar daithead cafaidh [[5, 6, 23]. Thathar air sealltainn gu bheil biadhadh daithead Cafeteria a ’lughdachadh D2Rs agus ìrean DA basal anns an striatum, a’ lughdachadh cugallachd cuairteachadh duais le bhith a ’cleachdadh fèin-bhrosnachadh intracranial, agus a’ toirt a-mach caitheamh bìdh coltach ri èigneachadh [5, 6]. Ach, chan eil fios a bheil biadhadh daithead cafeteria ag atharrachadh feartan electrophysiologic de neurons DA anns an sgìre teasach ventral (VTA) no a ’toirt buaidh air òl ethanol.
Bidh sgaoileadh DA Somatodendritic a ’gnìomhachadh D2Rs air somata agus dendrites neurons DA a’ leantainn gu fèin-thoirmeasg ann am vivo [24, 25] agus ann vitro [26, 27] le bhith a ’gnìomhachadh g-pròtain G-in-steidhidh a’ ceartachadh seanalan potasium (GIRK) tro G.i / o a ’comharrachadh. Mar sin, tha gnìomhachadh D2R de GIRK a ’leantainn gu hyperpolarization agus lùghdachadh excitability neuronal [28]. Ann an neurons VTA DA, bidh rianachd a-rithist de ethanol no rianachd cocaine gruamach a ’meudachadh fèin-bhacadh D2R-mediated [29, 30]. A bharrachd air an sin, às deidh rianachd ethanol a-rithist ann an luchagan, bha an àrdachadh ann an autoinhibition D2R co-cheangailte ri barrachd òl ethanol dachaigh [[29]. Ged a tha e soilleir gu bheil daitheadan àrd-calorie a ’toirt a-mach atharrachaidhean DAergic coltach ri addictive anns an striatum, cha deach buaidh daithead àrd-calorie air autoinhibition D2R ann an neurons VTA DA a chomharrachadh.
Anns an sgrùdadh làithreach, rinn sinn sgrùdadh air buaidhean daithead cafeteria air ethanol homecage no òl sucrose, tricead losgadh basal VTA DA neuron, agus fèin-thoirmeasg D2R-mediated de VTA DA neurons. Mar thoradh air biadhadh daithead cafaidh ann an òigeachd thàinig phenotype coltach ri reamhar agus lùghdachadh fad-ùine ann an òl ethanol le bhith a ’cleachdadh 2 hr ag òl anns an taisbeanadh ethanol dorcha (DID) a bheir a-steach tomhas meadhanach ethanol. Gu cudromach, cha robh buaidh sam bith aig biadhadh daithead cafeteria air dùmhlachd ethanol fala (BECs) no ìre metabolism ethanol às deidh in-stealladh ethanol 2 g / kg intraperitoneal (ip). A bharrachd air an sin, mheudaich biadhadh daithead cafeteria fèin-riaghladh D2R-meadhanaichte de neurons VTA DA.
Dòighean agus stuthan
Chaidh radain CuspaireanMale Wistar fhaighinn bho deuchainn-lannan Harlan (Indianapolis, IN) aig 3 seachdainean a dh'aois. Bha radain a ’fuireach ann an cèidsichean Plexiglass, anns an robh àrd-ùrlar Plexiglass air aon taobh den chèidse a’ tomhas 7 ”x 4” x 1.25 ”air a cheangal ris an làr airson daithead daithead cafaidh. Bha chow obair-lann àbhaisteach aig a h-uile radan ad libitum agus bha uisge ri fhaighinn an-còmhnaidh ach aig seiseanan òil ethanol no sucrose. Chaidh an vivarium a chumail air cearcall solas-dorcha cùil 12 hr (tòiseachadh aotrom aig 0100 hr), teòthachd seasmhach de 22 ± 2 ° C, agus 65% taiseachd coimeasach. Bha modhan cùram is làimhseachadh bheathaichean a ’leantainn Stiùireadh Institiudan Nàiseanta Slàinte fo stiùir Oilthigh Texas aig Austin air protocolaidhean aontaichte Comataidh Cùram is Cleachdadh Ainmhidhean Institiùd Austin.
Biadhadh daithead cafaidh
Aon uair san latha (1 hr a-steach don chearcall dorcha) daithead cafaidh anns a bheil nithean bìdh sgudail àrd calorie a ’toirt a-steach càiseagan (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), bacon (HEB, San Antonio, TX), briosgaidean (Chips Ahoy / Oreo, Nabisco, Hanover an Ear, NJ; wafer siùcair, Vista, Sheare's Foods, Massillon, OH), sliseagan buntàta (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX) gràinean bracaist siùcar àrd (CoCo Puff, General Mills, Minneapolis, MN; Chaidh Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), marshmallows (Kraft, Northfield, IL), no candies seoclaid (M&M, MARS, McLean, VA) a thoirt don bhuidheann daithead cafaidh. Bha ceithir de na stuthan bìdh daithead cafaidh air an toirt seachad gach latha agus bha measgachadh de dhaithead air a chumail suas le bhith ag atharrachadh biadh gach latha. Cha d ’fhuair a’ bhuidheann chow a-mhàin ach chow obair-lann (LabDiet, Prolab RMH 1800, St. Louis, MO), a bha cuideachd ri fhaighinn leis a ’bhuidheann daithead cafaidh ad libitum. Bha susbaint macronutrient (stèidhichte air calaraidhean a chaidh a thoirt seachad) den daithead chow a-mhàin a ’toirt a-steach 14% geir, 65% gualaisg, agus 21% pròtain, agus gu cuibheasach bha daithead a’ chafaidh a ’toirt a-steach 42% geir, 52% gualaisg, agus 6% pròtain. Chaidh daithead cafaidh a thoirt seachad airson 3 seachdainean airson faighinn a-steach caloric agus D2R deuchainnean gnàthach taobh a-muigh (a ’tòiseachadh aig aois 3-4 seachdainean) agus airson 4 seachdainean airson a h-uile deuchainn eile (a’ tòiseachadh aig mu 5 seachdainean a dh'aois). Airson tomhas in-ghabhail caloric, chaidh daithead cafeteria agus biadh chow a-mhàin a thomhas gach latha agus chaidh tomhas caloric a thomhas a ’cleachdadh fiosrachadh macronutrient a chaidh a thoirt seachad bhon neach-dèanamh.
Ethanol dachaigh no òl sucrose
Aon seachdain às deidh dhaibh a bhith a ’fuireach, fhuair radain cothrom cuibhrichte 2 hr / latha air fuasgladh ethanol (10% v / v) no sucrose (5% w / v) gus òl bun-loidhne a mheasadh. Rè a h-uile seisean òil ethanol no sucrose chaidh botal uisge a chuir an àite botal uisge anns an robh am fuasgladh ethanol no sucrose aig 1 hr a-steach don chearcall dorcha. Às deidh òl ethanol bun-loidhne no òl sucrose (làithean 7), chaidh radain a thoirt seachad air thuaiream don daithead cafaidh no buidheann chow a-mhàin. An ath rud, chaidh radain a thoirt dha daithead cafeteria no chow a-mhàin airson seachdainean 4. Ceithir uairean fichead às deidh an rianachd daithead cafaidh mu dheireadh, thòisich radain seiseanan òil ethanol no sucrose gach latha.
Cruinneachadh ethanol fala (BEC)
Às deidh seachdainean 4 de dhaithead cafeteria no biadhadh chow a-mhàin, chaidh radain a thoirt seachad ethanol (2g / kg, 15% v / v ann an saline, ip) 24 hr às deidh an rianachd daithead cafaidh mu dheireadh. Chaidh sampallan fala slàn (10 μL) a chruinneachadh tro shnìomh earball aig 30, 60, agus 120 min às deidh in-stealladh ethanol agus a chur ri criathraidean gas glainne (GC) anns a bheil 90 μL de 5M sodium chloride. Chaidh co-chruinneachaidhean ethanol sampaill a sgrùdadh air an aon latha ri cruinneachadh fala le GC a ’cleachdadh Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA) uidheamaichte le lorgaire ionization lasair agus autosampler Combi PAL. Goirid, chaidh gach sampall a bhlàthachadh gu 65 ° C airson 3 min mus do ghlac an snàithleach microextraction ìre chruaidh (SPME; 75 μm CAR / PDMS, silica fuaichte; Supelco) an vapor ethanol airson 3 min. An uairsin chuir am freumhag SPME an sampall a-steach don phort stealladh GC airson 1 min aig 220 ° C. Chaidh Helium (ìre sruth 8.5 mL / min) a chleachdadh mar an gas giùlain agus chaidh colbh capillary HP Innowax (tiugh film 30 mx 0.53 mm x 1 μm; Agilent Technologies, Santa Clara, CA) a chleachdadh airson dealachadh. Chaidh inbhean ethanol taobh a-muigh (25, 50, 100, 200, 400, agus 600 mg / dL) a sgrùdadh gus lùb àbhaisteach a thomhas. Chaidh cromatograman a sgrùdadh le bhith a ’cleachdadh bathar-bog CompassCDS Workstation (Bruker Corporation, Fremont, CA), agus chaidh na h-àirdean as àirde airson ethanol (~ ùine gleidhidh min 2) a chleachdadh gus lùb àbhaisteach a thogail agus co-chruinneachaidhean ethanol sampaill eadar-sgaradh.
Eòlas-eòlas
Chaidh radain a thoirt a-steach le isoflurane agus chaidh an eanchainn a thoirt air falbh agus a sgaoileadh ann am fuasgladh gearraidh fuar anns an robh (ann am mM) 205 sucrose, 2.5 KCl, 1.25 NaH2PO4, 7.5 MgCl2, 0.5 CaCl2, 10 glucose, agus 25 NaHCO3, shàthaichte le 95% O.2, agus 5% CO2 (~ 300mOsm / kg). Chaidh sliseagan còmhnard midbrain (200 μm) a roinn air vibratome agus leig iad faighinn air ais airson 1 hr ann an lionn cerebrospinal fuadain (aCSF) aig 34 ° C. Chaidh clàraidhean a dhèanamh anns an VTA 50 - 150 μm fadalach bho chrìoch medial niuclas crìochnachaidh medial an t-slighe optic accessory. Rè a ’chlàradh, chaidh sliseagan a thoirt a-steach le ocsaidean, blàthachadh (34 ° C) aCSF (ann am mM) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH2PO4, 1.2 MgCl2, 2.4 CaCl2, 11 glucose, 21.4 NaHCO3. Chaidh clàraidhean sgaoilte sgaoilte cealla (~ ròn 20 MΩ) a dhèanamh le pìoban anns a bheil 150mM NaCl. Chaidh clàran làn-cealla a dhèanamh le pìoban anns an robh fuasgladh intracellular air a dhèanamh suas de (ann am mM) 115 K-methylsulfate no K-gluconate, 20 KCl, 1.5 MgCl2, 10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na2-GTP, agus 10 Na2-phosphocreatine (pH 7.2 - 7.3, ~ 285 mOsm kg-1). Chaidh neurons DA putative a chomharrachadh leis an losgadh smàladair tricead ìosal spontaneous (1-5 Hz) agus na comasan gnìomh farsaing (> 1.2 ms) ann an rèiteachadh ceangailte ri cealla, agus I mòrh (> 200 pA) mar fhreagairt air ceum bholtachd 1.5 diog bho -62mV gu -112 mV ann am modh bholtadh-clamp làn-cealla. Chaidh clàraidhean bholtadh-clamp a dhèanamh aig comas grèim de -62mV, air an ceartachadh airson comas snaim leaghaidh de -7 mV. Chaidh clàran làn-cealla a thilgeil a-mach ma bha strì an t-sreath a ’dol suas os cionn 20 MΩ no an aghaidh cuir a-steach a’ tuiteam fo 200 MΩ. Chaidh dàta a shìoladh aig 1-5 kHz agus a dhigiteachadh aig 2–10 kHz.
Sgrùdadh dàta
Tha dàta air a chuir an cèill mar mheadhan ± SEM. Chaidh cudromachd staitistigeil a dhearbhadh le deuchainn-t Oileanach no ANOVA dà-thaobh agus an uairsin deuchainn post hoc Bonferroni.
toraidhean
Bidh ruigsinneachd daithead cafaidh a ’leantainn gu ìre àrd caloric agus phenotype coltach ri reamhar
Chaidh in-ghabhail caloric airson daithead a ’chafaidh agus buidhnean chow a-mhàin a bharrachd air stòr chalaraidhean airson buidheann daithead cafeteria a mheasadh thairis air seachdainean 3. Bha am buidheann daithead cafeteria ag ithe barrachd chalaraidhean na a ’bhuidheann chow a-mhàin thairis air na seachdainean 3 de bhiadhadh (eadar-obrachadh: F.(2,62) = 22.43, p <0.0001; daithead: F.(1,62) = 17.41, p <0.001; ùine F.(2,62) = 254.7, p <0.0001; Fig 1A). Bha am buidheann daithead cafeteria ag ithe mòran a bharrachd calaraidhean bho nithean bìdh daithead cafeteria na bho pheilearan chow tro na seachdainean 3 de bhiadhadh (eadar-obrachadh: F(2,72) = 57.22, p <0.0001; daithead: F.(1,72) = 117.2, p <0.0001; ùine F.(2,72) = 110.5, p <0.0001; Fig 1B). Bha calaraidhean a thàinig bho peileagan chow gu math nas motha airson a ’bhuidheann chow a-mhàin ann am measadh seachdain 3 (eadar-obrachadh: F(2,62) = 28.80, p <0.0001; daithead: F.(1,62) = 196.3, p <0.0001; ùine F.(2,62) = 150.0, p <0.0001; Fig 1C). Aig a ’cheann thall, sheall a’ bhuidheann daithead cafeteria ìre nas motha de chuideam thairis air na seachdainean 3 de bhiadhadh (eadar-obrachadh: F.(2,62) = 8.188, p <0.001; daithead: F.(1,62) = 10.62, p <0.005; ùine F.(2,62) = 18.48, p <0.0001; Fig 1D). Mar thoradh air ceithir seachdainean de bhiadhadh daithead cafeteria thàinig phenotype coltach ri reamhar le cuideaman bodhaig gu math nas truime na a ’bhuidheann chow a-mhàin (eadar-obrachadh: F(27,2376) = 44.48, p <0.0001; daithead: F.(1,2376) = 14.89, p <0.001; ùine F.(27,2376) = 2634, p <0.0001; Fig 1E). A bharrachd air an sin, ann am buidheann eadar-dhealaichte de bheathaichean sheall sinn gu bheil am buidheann daithead cafaidh ag ithe glè bheag de chow rè seachdainean 4 de bhiadhadh daithead cafaidh an coimeas ri smachdan (eadar-obrachadh: F(27,486) = 3.039, p <0.0001; daithead: F.(1,486) = 601.7, p <0.0001; ùine F.(27,486) = 8.097, p <0.0001; Fig 1F). Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gun do dh’ adhbhraich ruigsinneachd daithead cafaidh gu bhith a ’dèanamh cus de bhiadhan sgudail a bha glè bhlasta agus gun deach cothromachadh lùth homeostatic a chall.
Chaidh in-ghabhail caloric agus stòr chalaraidhean a mheasadh thairis air 3 seachdainean. (A) Bha radain le ruigsinneachd làitheil air daithead cafaidh ag ithe mòran a bharrachd calaraidhean thairis air na 3 seachdainean de bhiadhadh na am buidheann chow a-mhàin (n = 14-19 / buidheann). (B) Bha am buidheann daithead cafeteria ag ithe mòran a bharrachd calaraidhean bho nithean bìdh daithead cafeteria na bho pheilearan chow (n = 19). (C) Bha a ’bhuidheann chow a-mhàin ag ithe barrachd chalaraidhean bho pheilearan chow na a’ bhuidheann daithead cafeteria (n = 14-19 / buidheann). (D) Mar thoradh air ruigsinneachd daithead cafaidh, chaidh barrachd cuideam fhaighinn thairis air na 3 seachdainean de bhiadhadh (n = 14-19 / buidheann). (E) Bha ceithir seachdainean de bhiadhan daithead cafaidh gu mòr a ’meudachadh cuideam bodhaig, an coimeas ri smachdan biadhadh chow a-mhàin (prìomh bhuaidh daithead, p <0.001, ANOVA dà-shligheach, n = 44-46 / buidheann). (F) Tro na 4 seachdainean de ruigsinneachd daithead cafeteria, bidh am buidheann daithead cafeteria ag ithe mòran nas lugha de chow na a ’bhuidheann chow a-mhàin (prìomh bhuaidh daithead, p <0.0001, ANOVA dà-shligheach, n = 10-11 / buidheann). * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, deuchainn post hoc Bonferroni.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001
Bha biadhadh daithead cafeteria roimhe a ’lughdachadh òl ethanol dachaigh gun buaidh sam bith air ìre metabolism ethanol no BECs
Gus faighinn a-mach dè a ’bhuaidh a bh’ aig biadh daithead cafeteria ro-làimh air òl ethanol chleachd sinn dòigh-obrach dachaigh DID 2hr le ruigsinneachd cuibhrichte ethanol (aon bhotal, 10% v / v) a bheir a-mach ìrean meadhanach de ethanol. Bha òl ethanol bun-loidhne (g / kg) cuibheasach thairis air na làithean 7 mus robh cothrom air daithead cafeteria coltach eadar buidhnean (t(11) = 0.3295, p = 0.7480; Fig 2A). Ach, às deidh seachdainean 4 de bhiadhadh daithead cafaidh, chaidh an àireamh iomlan de ethanol a chaidh a chaitheamh a lughdachadh anns na seachdainean deuchainn 2 (daithead: F(1,143) = 5.635, p <0.05; ùine F.(13, 143) = 3.638, p <0.0001; Fig 2B). Bha meud an lughdachadh ann an òl ethanol nas motha nuair a chaidh in-ghabhail ethanol a dhealbhadh ann an g / kg leis gu bheil cuideaman bodhaig airson daithead a ’chafaidh agus buidhnean chow a-mhàin gu math eadar-dhealaichte. B ’e toirt a-steach ethanol ann an g / kg cuibheasach thairis air seachdainean deuchainn 2 0.67 ± 0.11 g / kg airson a’ bhuidheann chow a-mhàin agus 0.25 ± 0.06 g / kg airson buidheann daithead a ’chafaidh. Cha robh caitheamh uisge thairis air seachdainean 2 de dheuchainn eadar-dhealaichte eadar buidhnean (daithead: F.(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; Fig 2C).
(A) Bha an deoch cuibheasach ethanol (g / kg) thairis air na 7 latha mus deach biadh daithead cafeteria a dhèanamh coltach eadar buidhnean (p = 0.7480, Deuchainn-t oileanach, n = 6-7 / buidheann). (B) Lùghdaich biadhadh daithead cafeteria roimhe (4 seachdainean) an àireamh iomlan de ethanol (10%, v / v, 2hr / latha) a chaidh a chaitheamh anns an 2 sheachdain de dheuchainn (prìomh bhuaidh daithead, p <0.05, ANOVA dà-shligheach , n = 6-7 / buidheann), (C) gun bhuaidh sam bith air caitheamh uisge iomlan (n = 6-7 / buidheann). (D) Cha robh eadar-dhealachadh sam bith ann an leòidean BEC (30–120 min às deidh rianachd 2g / kg, ip) eadar buidhnean (p = 0.6535, ais-tharraing sreathach, n = 4-5 / buidheann). Bha BECs coltach eadar buidhnean aig 30, 60, agus rianachd min-ethanol 120 min. BEC, dùmhlachd ethanol fala; ip, intraperitoneal.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002
Leis gum faodadh biadhadh daithead cafeteria pròiseasan metabolail atharrachadh, a ’toirt a-steach metabolism ethanol, thug sinn seachad ethanol (2g / kg, ip) agus thomhais sinn BECs aig 30, 60, agus 120 min às-stealladh às deidh daithead cafaidh no beathachadh chow a-mhàin. A ’cleachdadh grùdaireachd shreathach gus coimeas a dhèanamh eadar leòidean BEC (30 - 120 min às-stealladh) eadar buidhnean, cha robh buaidh aig biadhadh daithead cafeteria air ìre metabolism ethanol (p = 0.6535; Fig 2D). A bharrachd air an sin, cha robh eadar-dhealachadh sam bith ann am BECn eadar buidhnean (daithead: F.(1,14) = 2.056). Mar sin, chan urrainn dha atharrachaidhean ann an ìre metabolism ethanol no gabhail a-steach ethanol a-steach don t-sruth fala mìneachadh a dhèanamh air òl nas lugha de ethanol às deidh biadhadh daithead cafeteria.
Daithead daithead cafaidh roimhe a ’biathadh deoch-làidir sucrose dachaigh agus toirt a-steach chow
Gus faighinn a-mach a bheil daithead cafeteria ag atharrachadh caitheamh fuasglaidhean ath-neartachaidh eile rinn sinn deuchainn air a ’bhuaidh a bh’ aig daithead cafaidh roimhe air biadhadh sucrose homecage. A ’cleachdadh dòigh-làimhseachaidh cuibhrichte cuibhrichte cuibhrichte DID 2hr (aon bhotal, 5% w / v), bha òl bun-loidhne sucrose (mL / kg) coltach eadar buidhnean (t(29) = 0.4600, p = 0.6489; Fig 3A). Biadh daithead cafeteria roimhe a ’lughdachadh deoch-làidir sucrose thar-ghluasadach (daithead x eadar-obrachadh ùine: F.(13,377) = 2.520, p <0.005; Fig 3B). Ged a bha eadar-obrachadh mòr daithead x ùine ann, cha do ràinig mion-sgrùdadh post hoc cudrom aig àm sam bith. Ach, stèidhichte air an dàta (Fig 3B), faodar an eadar-obrachadh eadar buidheann daithead agus ùine a mhìneachadh le lùghdachadh neo-ghluasadach ann an òl sucrose às deidh biathadh daithead cafeteria. Ron dàrna seachdain de dheuchainn, ge-tà, bha òl sucrose coltach ris a ’bhuidheann chow a-mhàin. Cha robh caitheamh uisge thairis air seachdainean 2 de dheuchainn eadar-dhealaichte eadar buidhnean (daithead: F.(1,377) = 1.176, p = 0.2870; Fig 3C). Coltach ri sgrùdadh roimhe [31], daithead cafeteria a ’biathadh gluasad thar-ghluasadach chow (eadar-obrachadh: F.)(6,110) = 12.46, p <0.0001; daithead: F.(1,110) = 15.46, p <0.005; ùine F.(6,110) = 10.97, p <0.0001; Fig 3D) airson 2 latha às deidh biathadh daithead cafeteria (deuchainn posthoc Bonferroni, p <0.001; Fig 3D). Mar sin, tha foillseachadh daithead cafeteria a ’toirt a-mach lùghdachadh maireannach ann an òl ethanol agus lughdachadh thar-ghnèitheach ann an òl sucrose agus in-ghabhail chow.
(A) Bha an ìre deoch làidir sucrose bun-loidhne (mL / kg) thairis air na 7 latha ro bhiadh daithead cafaidh coltach ri chèile eadar buidhnean (p = 0.6489, Deuchainn-t oileanach, n = 15-16 / buidheann). (B) Biadhadh daithead cafeteria roimhe (4 seachdainean) caitheamh sucrose thar-ghluasadach (5%, w / v, 2hr / latha) air atharrachadh gu h-obann (daithead x eadar-obrachadh ùine, p <0.005, ANOVA dà-thaobh, n = 15-16 / buidheann) . (C) Cha robh eadar-dhealachadh sam bith ann an caitheamh uisge eadar buidhnean (n = 15-16 / buidheann). (D) Daithead daithead cafeteria roimhe a ’biathadh le bhith a’ lughdachadh in-ghabhail chow (n = 10 / buidheann). *** p <0.001, deuchainn post hoc Bonferroni.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003
Bidh daithead cafaidh a ’meudachadh fèin-bhacadh D2R ann an neurons VTA DA
Chaidh electrophysiology slice eanchainn a chleachdadh gus sgrùdadh a dhèanamh air buaidhean daithead cafaidh air tricead losgadh basal agus fèin-bhacadh D2R-meadhanaichte de neurons VTA DA. Cha robh buaidh sam bith aig biadhadh daithead cafaidh air tricead losgadh tonic basal tricead losgadh neurons VTA DA (t(72) = 0.7294, p = 0.4681; Fig 4A agus 4B). An ath rud, rinn sinn deuchainn air buaidh daithead cafeteria air sruthan a-muigh D2R-meadhanaichte a ’cleachdadh quinpirole agonist D2R. Mheudaich biadhadh daithead Cafeteria an ìre as àirde de shruthan a-muigh bacaidh quinpirole-mediated (100nM) (t(39) = 3.167, p <0.005; Fig 5A) an coimeas ri smachdan. A bharrachd air an sin, mheudaich daithead cafeteria buaidhean bacaidh 10nM quinpirole air tricead losgadh neurons VTA DA rè 10 min de rianachd quinpirole (eadar-obrachadh: F(19,513) = 5.425, p <0.0001; daithead: F.(1,513) = 16.40, p <0.0005; ùine F.(19,513) = 39.24, p <0.0001; Fig 5B), agus casg sa cheud air tricead losgadh air a thoirt gu buil le quinpirole (t(27) = 3.824, p <0.001; Fig 5C). Aig dùmhlachd nas àirde de quinpirole (30nM) cha robh eadar-dhealachadh sam bith ann a bhith a ’cur casg air tricead losgadh rè 10 min de rianachd quinpirole (daithead: F(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; Fig 5D) no casg sa cheud de losgadh eadar buidhnean (t(16) = 0.05265, p = 0.9587; Fig 5E). Mar sin, mheudaich foillseachadh daithead cafeteria sruthan taobh a-muigh quinpirole-mediated (100nM) agus mheudaich cugallachd casg quinpirole-mediated de tricead losgadh.
(A) Bha tricead losgadh tonic basal de neurons VTA DA coltach eadar buidhnean (p = 0.4681, Deuchainn-t oileanach, n = 36-38 / buidheann). (B) lorgan riochdachail de losgadh VTA DA neuron às deidh seachdainean 4 de chow a-mhàin (gorm) no daithead cafaidh (dearg). DA, dopamine; VTA; sgìre teasach ventral.
(A) Mheudaich daithead cafaidh an ìre as àirde de bholtadh meadhain quinpirole-mediated (100 nM) taobh a-muigh sruthan GIRK an coimeas ri smachdan chow a-mhàin. Chaidh Quinpirole a chuir an sàs airson 10 min agus chuir sulpiride (1 μM) air ais gu luath an t-sruth quinpirole-mediated. Eisimpleirean de shruthan a-muigh meadhain quinpirole (V.h = -62 mV) airson chow a-mhàin (gorm) no daithead cafaidh air a bhiadhadh (dearg) radain (n = 16-25 / buidheann). (B) Mheudaich biadhadh daithead cafeteria na buaidhean bacaidh aig 10 nM quinpirole air tricead losgadh neuron VTA DA thairis air 10 min de thagradh amar quinpirole (prìomh bhuaidh daithead, p <0.0005, ANOVA dà-shligheach, n = 13-16 / buidheann) agus (C) casg ceudad quinpirole-mediated de tricead losgadh (p <0.001, deuchainn-t Oileanach). Lorgan riochdachail de tricead losgadh neuron DA rè bun-loidhne no tagradh quinpirole 10 nM às deidh biadhadh chow a-mhàin (gorm) no daithead cafaidh (dearg). (DE) Bha casg air tricead losgadh DA neuron le 30 nM quinpirole coltach eadar buidhnean (n = 9 / buidheann). Às deidh 10 min de thagradh amar quinpirole 30 nM, chaidh sulpiride (1 μM) a chuir a-steach don amar gus casg a chuir air tricead losgaidh quinpirole-mediated gu luath. Lorgan riochdachail de tricead losgadh neuron DA rè bun-loidhne no tagradh quinpirole 30 nM às deidh biadhadh chow a-mhàin (gorm) no daithead cafaidh (dearg). *** p <0.001, Deuchainn-t nan oileanach. DA, dopamine; D2R, gabhadair dopamine D2; GIRK, G le pròtain a-staigh a ’ceartachadh seanalan potasium; VTA; sgìre teasach ventral.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005
Deasbaireachd
B ’e amas an sgrùdaidh làithreach sgrùdadh a dhèanamh air buaidhean biadhadh daithead cafaidh air deoch dachaigh ethanol agus fio-eòlas VTA DA neuron. Bha daithead daithead cafeteria roimhe a ’lughdachadh òl ethanol rè seachdainean 2 de dheuchainn, ach cha robh buaidh sam bith aige air ìre metabolism ethanol no BECs às deidh rianachd ethanol 2g / kg (ip). Tha e air a chlàradh gu math gu bheil daitheadan àrd-calorie agus reamhrachd air a bhrosnachadh le daithead a ’leantainn gu soidhne DAergic blunted anns an striatum, a chaidh a phostadh gus cur ri easbhaidhean duais [32-34]. Ach, cha deach buaidh reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead air neurons DA midbrain a chomharrachadh. An seo, tha sinn a ’sealltainn gu bheil ruigsinneachd leudaichte air daithead cafeteria a’ meudachadh fèin-cheangail D2R ann an neurons VTA DA, gun bhuaidh sam bith air tricead losgadh pacemaker tonic basal san t-sliseag. Chan eil e soilleir a bheil barrachd fèin-cheangail D2R às deidh daithead cafaidh a ’cur ri bhith ag òl nas lugha de ethanol, ge-tà, dh’ fhaodadh gum bi barrachd fèin-bhacadh DA neuron a ’cur ri hypofunction duais a chithear le reamhrachd.
Buaidhean daithead cafeteria air òl ethanol
Mar thoradh air biadhadh daithead cafeteria roimhe seo lùghdaich lùghdachadh fada ann an òl ethanol dachaigh. Chaidh an àireamh iomlan de ethanol a chaidh a chaitheamh a lughdachadh airson seachdainean 2 às deidh nochdadh daithead cafeteria. A bharrachd air an sin, cha robh buaidh sam bith aig biadhadh daithead cafeteria air BECs no ìre metabolism ethanol às deidh rianachd ethanol 2g / kg. Mar sin, chan urrainnear òil nas lugha de ethanol a mhìneachadh le daithead no atharrachaidhean ann an cuideam corp ann an ìre metabolism ethanol no gabhail a-steach ethanol a-steach don t-sruth fala. An coimeas ri òl ethanol, chaidh òl sucrose agus in-ghabhail chow a lùghdachadh gu neo-ghluasadach. Aig a ’cheann thall, thug foillseachadh daithead cafeteria roimhe lùghdachadh maireannach nas fhaide ann an toirt a-steach ethanol, an coimeas ri toirt a-steach duais nàdurrach.
Chan eil e soilleir ciamar a bhios buaidh daithead ag òl ethanol ann an creimich. Mar sin, san sgrùdadh làithreach, chaidh biadh a thoirt dha radain a bha a ’toirt a-steach biadh sgudail a bhiodh daoine ag ithe gu cunbhalach. Tha na toraidhean làithreach ag aontachadh le sgrùdadh o chionn ghoirid a ’sealltainn gu bheil reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead àrd no luchainn neo-reamhar le daithead àrd geir a’ nochdadh roghainn nas lugha airson ethanol [16]. Cuideachd, thathas air sealltainn gu bheil daithead pròtain àrd le gualaisg ìosal a ’lughdachadh òl ethanol ann am radain [17], ge-tà, chaidh tomhas ethanol a thomhas aig àm nochdaidh daithead. Mar sin, is dòcha gun deach òl ethanol a lùghdachadh stèidhichte air feum caloric an àite lùghdachadh ann an togalaichean neartachaidh ethanol. An coimeas ri sin, thathas air sealltainn gu bheil caitheamh sucrose eadar-amail ro-làimh (làithean 21) no daithead le geir àrd (làithean 7) ag àrdachadh deoch ethanol dachaigh [14, 15]. Chleachd an dà sgrùdadh sin taisbeanadh 12 hr de 4 - 5 a ’meudachadh dùmhlachdan de ethanol (1,2,4,7, no 9%) airson làithean 4 gach fear, a tha glè eadar-dhealaichte bhon ruigsinneachd 2 hr gu 10% ethanol a chaidh a chleachdadh san sgrùdadh seo. Dh ’fhaodadh easbhaidhean ann am buaidhean daithead àrd calorie air òl ethanol a bhith mar thoradh air eadar-dhealachaidhean ann an susbaint beathachaidh an daithead, fad agus àm nochdaidh an daithead, am paradigm òl ethanol a chaidh a chleachdadh, no buaidhean sònraichte strain / gnè.
Buaidhean daithead cafeteria air fèin-cheangail D2R
Bidh biadhadh daithead Cafeteria a ’meudachadh fèin-chasg D2R, a thathas cuideachd a’ faicinn às deidh rianachd ethanol a-rithist. Tha an obair-lann againn air sealltainn roimhe seo gu bheil rianachd cunbhalach de ethanol ann an luchagan a ’meudachadh neart sruthan a-muigh D2R-meadhanaichte anns an VTA, agus a’ lughdachadh Ca2+ desensitization an urra ris na sruthan sin [29]. Anns an sgrùdadh sin, mheudaich foillseachadh ethanol a-rithist na buaidhean bacaidh aig quinpirole air tricead losgadh aig gach cuid dùmhlachd 10 nM agus 30 nM. Ach, mheudaich daithead daithead cafeteria buaidh bacaidh quinpirole air tricead losgadh a-mhàin aig dùmhlachd 10 nM (Fig 5B agus 5C). Ged nach do cho-dhùin sinn an deach comasachd / èifeachdas quinpirole atharrachadh le daithead cafeteria, tha na toraidhean sin a ’moladh gun do mheudaich daithead cafeteria cugallachd quinpirole gus casg a chuir air losgadh DA neuron. Thathas cuideachd air sealltainn gu bheil rianachd cocaine cruaidh (20 mg / kg) ag àrdachadh sruthan a-muigh D2R-meadhanaichte ann an compacta luchainn substantia nigra [30]. An coimeas ri sin, thathas air sealltainn gu bheil fèin-rianachd methamphetamine a ’lughdachadh sruthan D2R-meadhanaichte anns an VTA, a bha cuideachd Ca2+ eisimeileach [35]. Mar sin, an coimeas ri neuroadaptations anns an striatum far a bheil nochdadh do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh no daithead àrd-calorie mar as trice a ’lughdachadh abairt D2R, tha buaidhean diofraichte aig drogaichean mì-ghnàthachaidh sònraichte air sruthan D2R / GIRK-meadhanaichte. Bu chòir a thoirt fa-near gu bheil cuingealachadh bìdh a ’meudachadh na tha de dhrogaichean ann [36], a ’toirt a-steach ethanol [37], agus a ’lughdachadh fèin-thoirmeasg D2R [38]. Leis gu bheil foillseachadh daithead cafeteria a ’meudachadh fèin-bhacadh D2R agus a’ lughdachadh toirt a-steach ethanol, bidh e cudromach an dàimh eadar in-ghabhail bìdh a dhearbhadh, atharrachaidhean ann an autoinhibition D2R, agus òl ethanol. Gu ar n-eòlas, chan eil ann ach aon sgrùdadh eile a rinn sgrùdadh air buaidh reamhrachd air a bhrosnachadh le daithead air fèin-riaghladh D2R. Anns an sgrùdadh sin, cha do dh ’atharraich reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead le buaidh bacaidh aon dòs de quinpirole (3 - 100 nM) air ìre losgaidh neuron VTA DA ann an luchagan [39]. Ach, le bhith a ’cur an gnìomh ceum de quinpirole (3, 10, 30, agus 100 nM) thug sin buaidh nas lugha de bhacadh quinpirole air losgadh, a’ toirt air na h-ùghdaran a bhith a ’moladh gun robh luchainn reamhar a’ taisbeanadh desensitization luathaichte D2R an coimeas ri smachd air luchainn lean. Chan eil e soilleir dè a tha mar bhunait ris na neo-chunbhalachd sin ann am buaidhean daithead cafeteria ann am radain an aghaidh daithead àrd geir ann an luchagan air fèin-chasg D2R. Tha feum air tuilleadh sgrùdaidhean gus faighinn a-mach dè a ’bhuaidh a th’ aig daithead dùmhail lùth agus reamhrachd air a bhrosnachadh le daithead air neurons VTA DA agus fèin-bhacadh D2R.
Chan eil e soilleir an robh barrachd cuideam bodhaig san sgrùdadh làithreach a ’toirt buaidh air òl nas lugha de ethanol no na toraidhean electrophysiologic. Ach, faodaidh daitheadan àrd-calorie an siostam DA a mhilleadh [13] agus lughdaich òl ethanol [16] às aonais reamhrachd. Tha barrachd adiposity co-cheangailte ri atharrachaidhean ann an leptin, insulin, agus ghrelin, agus faodaidh iad uile gnìomhachd an t-siostam DA atharrachadh [40-42]. Mar sin, chan urrainn dhuinn a leigeil a-mach gur dòcha gu robh atharrachaidhean ann an uidheaman biadhaidh homeostatic air buaidh a thoirt air na toraidhean. Chan urrainn dhuinn cuideachd riaghladh a-mach gur dòcha gu bheil biadhadh daithead cafeteria air pàtrain circadian de ghiùlan gabhaltach atharrachadh bho nach deach deoch ethanol agus sucrose a thomhas ach rè ùine ruigsinneachd 2 hr.
Tha an sgrùdadh làithreach eadar-dhealaichte bho sgrùdaidhean roimhe [5, 6] a tha air sgrùdadh a dhèanamh air a ’bhuaidh a tha aig daithead cafeteria air an t-siostam DA le bhith a’ toirt biadh dha daithead cafeteria rè òigeachd an àite a bhith na inbheach. Air an toirt còmhla, tha an dàta a ’moladh gum bi an dà chuid biadhadh daithead òigearan agus inbhich a’ toirt a-mach neuroadaptations a bhios a ’milleadh an t-siostam DA agus a’ cur ri hypofunction duais. Ged nach eil fios ciamar a bhios biadhadh daithead cafeteria rè aois inbheach a ’toirt buaidh air fèin-bhacadh D2R, faodaidh rianachd dhrogaichean mì-ghnàthachaidh àrdachadh D2R a mheudachadh nuair a thèid a rianachd aig àm òigeachd [29] no nuair a bhios e na inbheach [30].
Cudromachd àrdachadh fèin-cheangail D2R agus stàite hypodopaminergic às deidh daithead cafeteria air òl ethanol agus giùlan consummatory
Ann am vivo, dh ’fhaodadh barrachd fèin-cheangail D2R lùghdachadh a dhèanamh air tricead losgadh basal DA neuron, mar sin, a’ milleadh an t-siostam DA agus a ’cur ri stàite hypodopaminergic. Anns an sgrùdadh làithreach agus sgrùdadh roimhe bhon obair-lann againn [29], cha do lorg sinn tòna DAergic basal san t-sliseag leis nach eil sulpiride ag atharrachadh tricead losgadh DA neuron. Ach, ann am vivo tha gnìomhachd DA neurons gu leantainneach fo bhuaidh fèin-thoirmeasg DA ionadail agus D2R. Mar sin, bu chòir barrachd fèin-cheangail D2R às deidh daithead cafaidh a bhith a ’leantainn gu ìre losgaidh basal nas ìsle de neurons DA anns a’ bheathach iomlan, agus a ’cur ri stàite hypodopaminergic a thathas a’ smaoineachadh a bhios a ’draibheadh cus biadh a-steach [19]. San aon dòigh, tha fianais farsaing bho sgrùdaidhean preclinical agus daonna air leantainn gu beachd gu bheil stàit hypodopaminergic a ’cur ri toirt a-steach ethanol èigneachail agus ath-sgaoileadh [43, 44]. Tha na toraidhean gnàthach a ’cur ris an litreachas a tha a’ sìor fhàs a ’moladh gu bheil biadhadh daithead cafeteria a’ toirt a-mach atharrachaidhean DAergic coltach ri addictive a tha co-chòrdail ri stàit hypodopaminergic [5, 6]. Ged a tha stàite hypodopaminergic air a bhith air a dhearbhadh o chionn fhada gus cur ri cus òl ethanol, chan eil hypodopaminergia a tha air a bhrosnachadh le daithead cafaidh ag eadar-theangachadh gu barrachd òl ethanol. Sheall obair roimhe san obair-lann againn gun do mheudaich rianachd ethanol a-rithist fèin-chasg D2R, a bha co-cheangailte ri barrachd òl ethanol dachaigh ann an luchagan [29]. Anns an sgrùdadh sin, cho-dhùin sinn gu robh barrachd fèin-cheangail D2R às deidh rianachd ethanol a-rithist a ’cur ris an stàit hypodopaminergic a chithear mar as trice le foillseachadh ethanol cronach. Air an toirt còmhla, tha e coltach gu bheil e so-chreidsinneach gu bheil faireachdainn de staid hypodopaminergic air a thoirt gu buil le caitheamh cronail de bhiadh sgudail dùmhail lùth a ’leantainn gu giùlan cus-fhulangach cus-èasgaidh a tha sònraichte ath-neartachaidh. Gu dearbh, mar as trice chan eil cus caitheamh de bhiadhan dùmhail lùth ag eadar-theangachadh gu cus caitheamh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, ach an àite sin, mar as trice a ’lughdachadh gabhail a-steach dhrogaichean. Tha fianais roimhe agus na toraidhean a th ’ann an-dràsta a’ toirt taic dha seo leis gu bheil ruigsinneachd leudaichte gu daithead cafaidh a ’toirt a-steach biadh coltach ri èigneachadh [6], ach a ’lughdachadh deoch ethanol agus sucrose mar a sheallas sinn an seo. A bharrachd air an sin, chaidh in-ghabhail chow a lùghdachadh gu neo-ghluasadach às deidh biadh daithead cafaidh. A bharrachd air an sin, thathas air sealltainn gu bheil daithead le tòrr geir no rianachd siùcair a ’lughdachadh in-ghabhail psychostimulant agus roghainn àite cumhaichte ann am radain [10-13]. Tha grunn sgrùdaidhean mòra epidemio-eòlasach cuideachd a ’sealltainn nach eil reamhrachd daonna mar as trice co-cheangailte ri eas-òrdugh cleachdadh deoch làidir no stuthan [45-48]. An coimeas ri sin, chan eil mòran sgrùdaidhean ann a tha a ’toirt seachad fianais gu bheil daithead le geir àrd no rianachd sucrose a’ meudachadh òl ethanol ann am radain [14, 15] no gu bheil reamhrachd co-cheangailte ri eas-òrdughan cleachdadh deoch làidir ann an daoine [49]. Faodaidh rianachd ethanol cronach cuideachd buaidhean sònraichte ath-neartachaidh a thoirt air caitheamh dhrogaichean. Mar eisimpleir, bidh foillseachadh ethanol cronail ro-làimh a ’meudachadh fèin-rianachd ethanol [50], ach chan eil buaidh sam bith aige air fèin-rianachd cocaine [51], eadhon ged a tha rianachd cronail de ethanol no cocaine an dà chuid a ’toirt a-mach atharrachaidhean coltach ris an t-siostam DA. A bharrachd air an sin, a thaobh mar a tha stàite hypodopaminergic a ’toirt buaidh air òl agus ath-sgaoileadh ethanol, rinn sgrùdadh o chionn ghoirid sgrùdadh air atharrachaidhean anns an t-siostam DA air feadh a’ chearcall tràilleachd ann am radain is daoine, agus sheall e gu bheil staonadh air a chomharrachadh le hypodopaminergia tràth air a leantainn le hyperdopaminergia rè staonadh fada, an dà chuid faodaidh seo cur ri so-leòntachd ath-chraoladh [52]. Mar sin, tha gluasadan ann an comharrachadh DAergic co-cheangailte ri caitheamh ethanol agus eas-òrdughan cleachdadh deoch làidir, ach tha an dàimh mhionaideach eadar soidhne DA agus òl no ath-sgaoileadh ethanol fhathast neo-shoilleir.
Cudromachd àrdachadh fèin-cheangail D2R ann an reamhrachd air a bhrosnachadh le daithead
Dh ’fhaodadh gum bi barrachd fèin-bhacadh D2R a’ cur ri easbhaidhean ann an sgaoileadh DA striatal agus hypofunction duais a chaidh fhaicinn le reamhrachd air a bhrosnachadh le daithead. Tha reamhrachd co-cheangailte ri easbhaidhean ann an duais a bharrachd air easbhaidhean brosnachail is tòcail a tha gu tric air an cur sìos gu ìre air lughdachadh comharran DA anns an striatum [32, 33, 53]. Thathar air sealltainn gu bheil biadhadh daithead Cafeteria a ’lughdachadh ìrean DA basal a bharrachd air ìrean de na metabolites DA 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) agus searbhag homovanillic (HVA) anns an NAc [5]. A bharrachd air an sin, sheall sgrùdadh eile gu robh radain a bha buailteach do reamhrachd a ’taisbeanadh 50% nas lugha DA basal anns an NAc an coimeas ri smachdan [54]. Tha an dà sgrùdadh seo a ’toirt seachad fianais gu bheil easbhaidhean presynaptic ann an leigeil a-mach DA le bhith a’ cleachdadh ullachaidhean sliseag corona NAc. Mar eisimpleir, bha lughdachadh ann an radain a bha buailteach do reamhrachd anns an enzyme biosynthetic DA tyrosine hydroxylase agus neach-còmhdhail monoamine vesicular 2 (VMAT2) a dh ’fhaodadh a bhith a’ lughdachadh synthesis DA agus a leigeil ma sgaoil [54]. Ach, is e taobh a tha air a choimhead anns an raon a bhith a ’toirt a-steach pròiseasan eòlas-inntinn anns an VTA far a bheil mòran de na neurons DA sin a’ tighinn bho thùs. Tha na toraidhean làithreach a ’moladh gum faodadh barrachd fèin-cheangail D2R cur ri easbhaidhean DAergic a chaidh fhaicinn le reamhrachd air a bhrosnachadh le daithead. Mar sin, is dòcha gun toir sgrùdaidhean a tha a ’sgrùdadh uidheaman presolaptic mesolimbic anns an NAc agus VTA lèirsinn mu uidheaman neurobiologic a’ cur ri reamhrachd.
Co-dhùnaidhean
Chaidh deagh chlàradh a dhèanamh air sgaoileadh DA anns an striatum de dhaoine reamhar agus radain [6, 8, 19]. Tha an sgrùdadh a tha ann an-dràsta a ’moladh gum faodadh barrachd fèin-thoirmeasg D2R anns an VTA cuideachd cur ri easbhaidhean comharran DA a tha air am brosnachadh le daithead agus hypofunction duais a chaidh fhaicinn le reamhrachd. Ged a tha daitheadan àrd calorie agus drogaichean mì-ghnàthachaidh a ’toirt a-mach atharrachaidhean coltach ris an t-siostam DA mesolimbic, tha sinn a’ sealltainn gu bheil biadhadh daithead cafaidh a ’lughdachadh òl ethanol ann am radain. Gu h-iomlan, tha e coltach gum faodadh atharrachaidhean coltach ri daithead a tha air an adhbhrachadh le daithead cafaidh anns an t-siostam DA a bhith a ’stiùireadh caitheamh daithead cafaidh gu sònraichte [6], fhad ‘s a tha tarraing a-mach à daithead cafeteria a’ leantainn gu bhith a ’toirt a-steach ùine mhòr de bhith ag òl ethanol agus gu neo-ghluasadach a’ cuir stad air caitheamh dhuaisean nàdurrach (ie, sucrose agus pellan chow). Tha na co-dhùnaidhean sin a ’cur ris an litreachas a tha a’ sìor fhàs a ’sealltainn gu bheil reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead agus tràilleachd dhrogaichean a’ toirt a-mach neuroadaptations coltach ann an cuairteachadh duais. Le bhith a ’dèanamh tuilleadh sgrùdaidh air atharrachaidhean DAergic midbrain às deidh cus biadh tiugh lùth no toirt a-steach drogaichean thig gu seallaidhean cudromach air na h-innleachdan a tha a’ cur ris na prìomh dhuilgheadasan slàinte poblach sin.
Fiosrachadh taic
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3 | Figear 1A. Calaraidhean gach seachdain | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4 | Chow a-mhàin (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
5 | Seachdain 1 | 464 | 484 | 504 | 456 | 492 | 176 | 276 | 284 | 376.4445 | 463.5555 | 438.6667 | 392 | 283.1111 | 301.7778 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
6 | Seachdain 2 | 712 | 700 | 788 | 680 | 728 | 452 | 492 | 452 | 660.8 | 705.6 | 733.6 | 672 | 621.6 | 571.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
7 | Seachdain 3 | 662.6667 | 653.3333 | 802.6667 | 634.6667 | 630 | 512 | 484 | 488 | 700 | 728 | 777 | 452.6667 | 616 | 576.3333 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
9 | Daithead cafaidh (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||
10 | Seachdain 1 | 810.11 | 783.9116 | 813.6035 | 857.5615 | 705.5117 | 780.7995 | 354.83 | 414.8343 | 354.5233 | 515.7778 | 386.4445 | 393.1111 | 466.1111 | 489.3333 | 337.5555 | 466.4445 | 398.8889 | 440.5555 | 320.2222 | ||||||||||||||||||||||||||||
11 | Seachdain 2 | 971.8041 | 1003.042 | 946.6136 | 1012.289 | 946.2327 | 926.5184 | 569.1601 | 530.6304 | 546.8109 | 788.8925 | 740.2822 | 916.6797 | 680.6889 | 857.7944 | 756.5599 | 805.8618 | 796.4995 | 834.9358 | 687.0909 | ||||||||||||||||||||||||||||
12 | Seachdain 3 | 1258.863 | 1219.169 | 1219.993 | 1210.393 | 1121.678 | 1124.869 | 631.8867 | 656.8687 | 587.3893 | 897.3823 | 882.5435 | 936.5898 | 860.3552 | 1045.424 | 864.0526 | 990.0101 | 867.4072 | 941.0391 | 893.0363 | ||||||||||||||||||||||||||||
13 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
14 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
15 | Figear 1B. Stòr Chalaraidhean (buidheann daithead Cafeteria) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
16 | Chow pellets | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||
17 | Seachdain 1 | 144 | 128 | 112 | 60 | 156 | 64 | 132 | 104 | 189.7778 | 96.44444 | 59.11111 | 199.1111 | 233.3333 | 15.55556 | 208.4444 | 80.88889 | 71.55556 | 34.22222 | 116 | ||||||||||||||||||||||||||||
18 | Seachdain 2 | 320 | 268 | 292 | 224 | 284 | 148 | 76 | 188 | 243.6 | 207.2 | 243.6 | 201.6 | 366.8 | 221.2 | 324.8 | 212.8 | 182 | 201.6 | 312 | ||||||||||||||||||||||||||||
19 | Seachdain 3 | 182 | 182 | 149.3333 | 102.6667 | 196 | 184 | 68 | 204 | 207.6667 | 144.6667 | 238 | 156.3333 | 284.6667 | 163.3333 | 245 | 221.6667 | 228.6667 | 142.3333 | 261.3333 | ||||||||||||||||||||||||||||
20 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
21 | Daithead cafaidh | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||
22 | Seachdain 1 | 694.11 | 639.9116 | 685.6035 | 745.5615 | 645.5117 | 624.7995 | 290.83 | 282.8343 | 250.5233 | 326 | 290 | 334 | 267 | 256 | 322 | 258 | 318 | 369 | 286 | ||||||||||||||||||||||||||||
23 | Seachdain 2 | 659.8041 | 683.0422 | 678.6136 | 720.2889 | 722.2327 | 642.5184 | 421.1601 | 454.6304 | 358.8108 | 545.2925 | 533.0823 | 673.0798 | 479.0889 | 490.9944 | 535.3599 | 481.0618 | 583.6995 | 652.9358 | 485.4909 | ||||||||||||||||||||||||||||
24 | Seachdain 3 | 997.5293 | 1037.169 | 1037.993 | 1061.059 | 1019.012 | 928.8688 | 447.8867 | 588.8687 | 383.3893 | 689.7157 | 737.8768 | 698.5898 | 704.0219 | 760.7576 | 700.7192 | 745.0101 | 645.7406 | 712.3724 | 750.7029 | ||||||||||||||||||||||||||||
25 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
26 | Figear 1C. Calorraidhean bho Chow | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
27 | Chow a-mhàin (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
28 | Seachdain 1 | 464 | 484 | 504 | 456 | 492 | 176 | 276 | 284 | 376.4445 | 463.5555 | 438.6667 | 392 | 283.1111 | 301.7778 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
29 | Seachdain 2 | 712 | 700 | 788 | 680 | 728 | 452 | 492 | 452 | 660.8 | 705.6 | 733.6 | 672 | 621.6 | 571.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
30 | Seachdain 3 | 662.6667 | 653.3333 | 802.6667 | 634.6667 | 630 | 512 | 484 | 488 | 700 | 728 | 777 | 452.6667 | 616 | 576.3333 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
31 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
32 | Daithead cafaidh (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||
33 | Seachdain 1 | 144 | 128 | 112 | 60 | 156 | 64 | 132 | 104 | 189.7778 | 96.44444 | 59.11111 | 199.1111 | 233.3333 | 15.55556 | 208.4444 | 80.88889 | 71.55556 | 34.22222 | 116 | ||||||||||||||||||||||||||||
34 | Seachdain 2 | 320 | 268 | 292 | 224 | 284 | 148 | 76 | 188 | 243.6 | 207.2 | 243.6 | 201.6 | 366.8 | 221.2 | 324.8 | 212.8 | 182 | 201.6 | 312 | ||||||||||||||||||||||||||||
35 | Seachdain 3 | 182 | 182 | 149.3333 | 102.6667 | 196 | 184 | 68 | 204 | 207.6667 | 144.6667 | 238 | 156.3333 | 284.6667 | 163.3333 | 245 | 221.6667 | 228.6667 | 142.3333 | 261.3333 | ||||||||||||||||||||||||||||
36 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
37 | Figear 1D. Buannachd cuideam gach seachdain (g) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
38 | Chow a-mhàin (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
39 | Seachdain 1 | 55 | 57 | 61 | 50 | 52 | 35 | 39 | 36 | 45.5 | 49.7 | 52.5 | 46.9 | 40.6 | 39.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
40 | Seachdain 2 | 64 | 58 | 63 | 52 | 67 | 52 | 51 | 48 | 48.5 | 51.3 | 54.25 | 51.35 | 44.9 | 42.3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
41 | Seachdain 3 | 43 | 51 | 57 | 49 | 39 | 32 | 43 | 40 | 50.75 | 52.5 | 55.5625 | 54.6875 | 48.125 | 44.625 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
42 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
43 | Daithead cafaidh (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||
44 | Seachdain 1 | 61 | 63 | 62 | 70 | 60 | 58 | 33 | 37 | 37 | 51.8 | 42 | 53.2 | 42.7 | 55.3 | 49.7 | 47.6 | 48.3 | 49.7 | 46.2 | ||||||||||||||||||||||||||||
45 | Seachdain 2 | 67 | 72 | 70 | 69 | 59 | 59 | 52 | 58 | 59 | 58.95 | 50 | 59.55 | 50.05 | 66.7 | 57.3 | 56.15 | 58.2 | 52.55 | 55.8 | ||||||||||||||||||||||||||||
46 | Seachdain 3 | 68 | 63 | 66 | 66 | 61 | 59 | 43 | 54 | 47 | 64.3125 | 56 | 64.3125 | 55.5625 | 75.25 | 63 | 62.5625 | 65.625 | 54.6875 | 63 | ||||||||||||||||||||||||||||
47 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
48 | Figear 1E. Cuideam bodhaig (g) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
49 | Chow a-mhàin (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | |
50 | latha | 1 | 180 | 183 | 190 | 217 | 226 | 193 | 181 | 203 | 197 | 223 | 211 | 134 | 207 | 195 | 206 | 208 | 182 | 148 | 147 | 183 | 167 | 174 | 199 | 159 | 184 | 157 | 174 | 178 | 185 | 145 | 186 | 228 | 222 | 208 | 224 | 222 | 211 | 216 | 150 | 169 | 150 | 147 | 159 | 163 | 172 | 165 |
1 / 5
Dàta amh airson Fig 1.
(XLSX)
Dàta S1. Dàta amh airson Fig 1.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001
(XLSX)
Dàta S2. Dàta amh airson Fig 2.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002
(XLSX)
Dàta S3. Dàta amh airson Fig 3.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003
(XLSX)
Dàta S4. Dàta amh airson Fig 4.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004
(XLSX)
Dàta S5. Dàta amh airson Fig 5.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005
(XLSX)
Acknowledgments
Bu mhath leinn taing a thoirt do Jorge Tovar Diaz, Regina Mangieri, Nhi Le, Jeremiah Ling, agus Trevor Hadley airson an taic theicnigeach. Bu mhath leinn cuideachd taing a thoirt do Michela Marinelli airson còmhraidhean saidheansail luachmhor agus Christopher Mazzone airson cuideachadh le bhith a ’deasachadh an làmh-sgrìobhainn.
iomraidhean
1. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Duais bìdh is drogaichean: cuairtean a ’dol thairis air reamhrachd is cuir-ris daonna. Neurosci Giùlan Curr Top. 2012; 11: 1 - 24. Epub 2011 / 10 / 22. pmid: 22016109.
2. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS, et al. Lùghdachadh ann an gabhadairean dopamine ach chan ann ann an luchd-còmhdhail dopamine ann an deoch-làidir. Clinic deoch làidir Exp Res. 1996; 20 (9): 1594 - 8. Epub 1996 / 12 / 01. pmid: 8986209.
3. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Buaidh fèin-rianachd cocaine air gabhadairean dopamine D2 ann am muncaidhean rhesus. Synapse. 1998; 30 (1): 88 - 96. Epub 1998 / 08 / 15. pmid: 9704885.
4. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Bacadh comharraichte air leigeil ma sgaoil dopamine mesolimbic: feart cumanta de staonadh ethanol, morphine, cocaine agus amphetamine ann am radain. Eur J Pharmacol. 1992; 221 (2 - 3): 227 - 34. Epub 1992 / 10 / 20. pmid: 1426002.
5. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Easbhaidhean neurotransmission dopamine mesolimbic ann an reamhrachd daithead radan. Neo-eòlas. 2009; 159 (4): 1193 - 9. Epub 2009 / 05 / 05. pmid: 19409204;
6. Johnson PM, Kenny PJ. Gabhadairean Dopamine D2 ann an dòs duais coltach ri tràilleachd agus ithe èigneachail ann am radain reamhar. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 635 - 41. Epub 2010 / 03 / 30. pmid: 20348917;
7. Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, Hoebel BG, Leibowitz SF. Lùghdaich dopamine accumbens ann am radain Sprague-Dawley buailteach a bhith a ’dèanamh cus de bhiadh làn geir. Giùlan Physiol. 2010; 101 (3): 394 - 400. Epub 2010 / 07 / 21. pmid: 20643155;
8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Dopamine eanchainn agus reamhrachd. Lancet. 2001; 357 (9253): 354 - 7. Epub 2001 / 02 / 24. pmid: 11210998.
9. Stice E, Spoor S, Bohon C, DM beag. Tha an dàimh eadar reamhrachd agus freagairt striatal blunted air biadh air a mhodaladh le allele TaqIA A1. Saidheans. 2008; 322 (5900): 449 - 52. Epub 2008 / 10 / 18. pmid: 18927395;
10. Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Milleadh air togail fèin-rianachd cocaine ann am radain air an cumail suas air daithead làn geir. Giùlan Biochem Pharmacol. 2007; 88 (1): 89 - 93. Epub 2007 / 09 / 04. pmid: 17764729;
11. Kanarek RB, MacMhathain WF, Przypek J. Le bhith a ’gabhail a-steach sucrose daithead no geir a’ lughdachadh òl amphetamine ann am radain. Giùlan Biochem Pharmacol. 1996; 54 (4): 719 - 23. Epub 1996 / 08 / 01. pmid: 8853195.
12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. Bidh a bhith a ’nochdadh ìrean àrda de gheir daithead a’ lughdachadh duais psychostimulant agus tionndadh dopamine mesolimbic anns an radan. Giùlan Neurosci. 2008; 122 (6): 1257 - 63. Epub 2008 / 12 / 03. pmid: 19045945;
13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C, et al. Dopamine Mesolimbic Dopamine Dampamine agus Comharradh le lipidean daithead riaraichte ach chan e monounsaturated. Neuropsychopharmacology. 2016; 41 (3): 811 - 21. Epub 2015 / 07 / 15. pmid: 26171719;
14. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Tha radain a tha an urra ri siùcar a ’sealltainn toirt a-steach nas fheàrr de ethanol gun siùcar. Deoch làidir. 2004; 34 (2 - 3): 203 - 9. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902914.
15. Carrillo CA, Leibowitz SF, Karatayev O, Hoebel BG. Bidh biadh le geir àrd no in-stealladh lipidean a ’brosnachadh toirt a-steach ethanol. Deoch làidir. 2004; 34 (2 - 3): 197 - 202. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902913.
16. Takase K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. Bidh biadhadh daithead àrd-geir ag atharrachadh giùlan luchainn olfactory-, sòisealta-, agus duais co-cheangailte ri duais a tha neo-eisimeileach bho reamhrachd. Reamhrachd (Earrach Airgid). 2016; 24 (4): 886 - 94. Epub 2016 / 02 / 19. pmid: 26890672.
17. Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ML. Atharrachaidhean air an adhbhrachadh le daithead ann an caitheamh ethanol saor-thoileach agus metabolism ethanol anns an radan. Br J Nutr. 1978; 40 (1): 103 - 13. Epub 1978 / 07 / 01. pmid: 666993.
18. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Tinneas reamhrachd cloinne is inbheach anns na Stàitean Aonaichte, 2011 - 2012. JAMA. 2014; 311 (8): 806 - 14. Epub 2014 / 02 / 27. pmid: 24570244.
19. Volkow ND, Wise RA. Ciamar a chuidicheas tràilleachd dhrogaichean sinn a ’tuigsinn reamhrachd? Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 555 - 60. Epub 2005 / 04 / 28. pmid: 15856062.
20. Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. A ’meudachadh tabhartas caloric bho dheochan milis-siùcair agus sùgh mheasan 100% am measg clann is òigearan na SA, 1988 - 2004. Pediatrics. 2008; 121 (6): e1604 - 14. Epub 2008 / 06 / 04. pmid: 18519465.
21. Lustig RH, Schmidt LA, CD Brindis. Slàinte a ’phobaill: An fhìrinn puinnseanta mu shiùcar. Nàdar. 2012; 482 (7383): 27 - 9. Epub 2012 / 02 / 03. pmid: 22297952.
22. Vikraman S, CD Fryar, Ogden CL. Gabhail a-steach caloric bho bhiadh luath am measg clann is òigearan anns na Stàitean Aonaichte, 2011 - 2012. Fiosrachadh dàta NCHS. 2015; (213): 1 - 8. pmid: 26375457.
23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M, et al. Modail beathach de ghiùlan èiginneach bìdh. Addict Biol. 2009; 14 (4): 373 - 83. Epub 2009 / 09 / 11. pmid: 19740365.
24. Pucak ML, Grace AA. Fianais gu bheil antagonists dopamine air an rianachd gu riaghailteach a ’gnìomhachadh losgadh dopamine neuron sa mhòr-chuid le bacadh air autoreceptors somatodendritic. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271 (3): 1181 - 92. Epub 1994 / 12 / 01. pmid: 7996424.
25. FJ geal, Wang RY. Neurons dopamine A10: àite autoreceptors ann a bhith a ’dearbhadh ìre losgaidh agus cugallachd ri agonists dopamine. Sci beatha. 1984; 34 (12): 1161 - 70. Epub 1984 / 03 / 19. pmid: 6708722.
26. Lacey MG, Mercuri NB, RA a Tuath. Bidh Dopamine ag obair air gabhadairean D2 gus àrdachadh a dhèanamh air giùlan potaisium ann an neurones den rad substantia nigra zona compacta. J Physiol. 1987; 392: 397 - 416. Epub 1987 / 11 / 01. pmid: 2451725;
27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Bidh leigeil ma sgaoil dopamine vesicular a ’faighinn sruth postynaptic inhibitory ann an neurons dopamine midbrain. Neuron. 2004; 42 (6): 939 - 46. Epub 2004 / 06 / 23. pmid: 15207238.
28. Luscher C, PA Slesinger. Dreuchdan a tha a ’tighinn am bàrr airson sianalan potaisium G le pròtain a-staigh a’ ceartachadh seanalan potasium (GIRK) ann an slàinte agus galair. Nat Rev Neurosci. 2010; 11 (5): 301 - 15. Epub 2010 / 04 / 15. pmid: 20389305;
29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. Bidh eòlas in vivo ethanol a ’meudachadh fèin-chasg D (2) anns an sgìre teascal ventral. Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (5): 993 - 1002. Epub 2011 / 01 / 21. pmid: 21248720;
30. Gantz SC, Robinson BG, Buck DC, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT, et al. Riaghladh sònraichte de dopamine D2S agus D2L autoreceptor a ’comharrachadh le calcium. Elife. 2015; 4. Epub 2015 / 08 / 27. pmid: 26308580;
31. Rolls BJ, Rowe EA, Turner RC. Reamhrachd seasmhach ann am radain às deidh ùine a bhith ag ithe daithead measgaichte le lùth àrd. J Physiol. 1980; 298: 415 - 27. Epub 1980 / 01 / 01. pmid: 6987379;
32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. Dreuchd dopamine ann am brosnachadh airson biadh ann an daoine: buaidh air reamhrachd. Targaidean eòlach Opin Ther. 2002; 6 (5): 601 - 9. Epub 2002 / 10 / 22. pmid: 12387683.
33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Mothachd gu duais: buaidh air cus caitheamh agus reamhar. Blas. 2004; 42 (2): 131 - 8. Epub 2004 / 03 / 11. pmid: 15010176.
34. Blum K, Thanos PK, Gold MS. Dopamine agus glucose, reamhrachd, agus syndrome easbhaidh duais. Psychol aghaidh. 2014; 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. pmid: 25278909;
35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. Bidh fèin-rianachd methamphetamine ann an luchagan a ’lughdachadh sruthan GIRK meadhan-mheadhanach ann an neurons dopamine midbrain. Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. pmid: 25522412;
36. Carroll ME, An Fhraing CP, Meisch RA. Tha bochdainn bìdh a ’meudachadh toirt a-steach drogaichean beòil is intravenous ann am radain. Saidheans. 1979; 205 (4403): 319 - 21. Epub 1979 / 07 / 20. pmid: 36665
37. Middaugh LD, Kelley BM, Bandy AL, McGroarty KK. Caitheamh ethanol le luchagan C57BL / 6: buaidh gnè agus caochladairean modhan-obrach. Deoch làidir. 1999; 17 (3): 175 - 83. Epub 1999 / 05 / 07. pmid: 10231165.
38. Meur SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D, et al. Bidh cuingealachadh bìdh a ’meudachadh losgadh burst le glutamate receptor-mediated de neurons dopamine. J Neurosci. 2013; 33 (34): 13861 - 72. Epub 2013 / 08 / 24. pmid: 23966705;
39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H, et al. Tha reamhrachd a ’dèanamh casg air D2 autoreceptor-mediated in-stealladh sgìre teothachd ventral putative neurons dopaminergic. Riochdaire Physiol 2014; 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. pmid: 24793981;
40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, et al. Riaghladh leptin air an t-slighe dopamine mesoaccumbens. Neuron. 2006; 51 (6): 811 - 22. Epub 2006 / 09 / 20. pmid: 16982425.
41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S, et al. Bidh insulin a ’toirt air adhart trom-inntinn fad-ùine de neurons dopamine sgìre teasach ventral tro endocannabinoids. Nat Neurosci. 2013; 16 (3): 300 - 8. Epub 2013 / 01 / 29. pmid: 23354329;
42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, et al. Bidh Ghrelin ag atharrachadh gnìomhachd agus eagrachadh cur-a-steach synaptic de neurons dopamine midbrain fhad ‘s a tha iad a’ brosnachadh miann. J Clin Tasgadh. 2006; 116 (12): 3229 - 39. Epub 2006 / 10 / 25. pmid: 17060947;
43. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry of addiction. Neuropsychopharmacology. 2010; 35 (1): 217 - 38. Epub 2009 / 08 / 28. pmid: 19710631;
44. Diana M. An ro-bheachd dopamine air tràilleachd dhrogaichean agus an luach leigheasach a dh ’fhaodadh a bhith aige. Eòlas-inntinn aghaidh. 2011; 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. pmid: 22144966;
45. Pickering RP, Grant BF, Chou SP, Compton WM. A bheil reamhar, reamhrachd, agus reamhrachd mòr co-cheangailte ri psychopathology? Toraidhean bhon sgrùdadh nàiseanta epidemiologic air deoch làidir agus suidheachaidhean co-cheangailte ris. J Clin Psychiatry. 2007; 68 (7): 998 - 1009. Epub 2007 / 08 / 10. pmid: 17685734.
46. Sìm GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, et al. Comann eadar reamhrachd agus eas-òrdugh inntinn-inntinn ann an sluagh inbheach na SA. Eòlas-inntinn Arch Gen. 2006; 63 (7): 824 - 30. Epub 2006 / 07 / 05. Pmid 63 / 7 / 824: 16818872;
47. Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Reamhrachd agus duilgheadasan inntinn ann an sluagh inbheach inbheach. J Psychosom Res. 2008; 64 (1): 97 - 105. Epub 2007 / 12 / 26. pmid: 18158005.
48. Scott KM, Bruffaerts R, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G, et al. Reamhrachd agus duilgheadasan inntinn san t-sluagh san fharsaingeachd: toraidhean bho sgrùdaidhean slàinte inntinn an t-saoghail. Int J Obes (Lond). 2008; 32 (1): 192 - 200. Epub 2007 / 08 / 23. pmid: 17712309;
49. Barry D, Petry NM. Tha ceanglaichean eadar clàr-amais cuirp agus eas-òrdughan cleachdadh stuthan eadar-dhealaichte a rèir gnè: toraidhean bhon Sgrùdadh Nàiseanta Epidemiologic air Deoch Làidir agus Suidheachadh Co-cheangailte. Giùlan Addict. 2009; 34 (1): 51 - 60. Epub 2008 / 09 / 30. pmid: 18819756;
50. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Deoch òl ethanol a ’leantainn eachdraidh de eisimeileachd ethanol: modail beathach de allostasis. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 581 - 94. pmid: 10788758
51. Fredriksson I, Adhikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y, et al. Chan eil buaidh sam bith aig a bhith a ’nochdadh deoch làidir air fèin-rianachd cocaine agus a’ dol sìos ann an radain: Fianais bho mhodail radan nach eil a ’toirt taic do bheachd-bharail geata. Neuropsychopharmacology. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. pmid: 27649640.
52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S, et al. Fianais co-ghnèitheach bho dhaoine agus radain a tha an urra ri deoch làidir airson stàite hyperdopaminergic ann an staonadh fada. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113 (11): 3024 - 9. Epub 2016 / 02 / 24. pmid: 26903621;
53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Bidh gnìomhachd dopaminergic duais a ’riaghladh giùlan grèim bìdh is drogaichean. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12): 1158 - 67. Epub 2011 / 04 / 16. pmid: 21492092.
54. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, et al. Fianais airson exocytosis dopamine mesolimbic easbhaidheach ann am radain a tha buailteach do reamhrachd. Faseb J. 2008; 22 (8): 2740 - 6. Epub 2008 / 05 / 15. pmid: 18477764;
;