Tha siostam Opioid anns a 'chnàimh prefrontal meadhanach a' ciallachadh ithe binge coltach (2013)

Biol Addict. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P.

Stòr

Obair-lann de tràilleach Eas-òrdughan, Roinnean Pharmacology agus Psychiatry, Sgoil Leigheas Oilthigh Boston, Boston, MA, USA.

Abstract

Tha mì-ghnàthachadh ithe a ’gabhail a-steach tràilleachdeu-coltach ri aimhreit le cus biadh caitheamh taobh a-staigh amannan sònraichte.

Bha an sgrùdadh seo ag amas air tuigse a thoirt air àite an t-siostam opioid taobh a-staigh an cortex ro-reultach meadhanach (mPFC) anns na taobhan conspùiteach agus brosnachail de bhith ag ithe tòrr thar-ìnn. Airson an adhbhair seo, thug sinn trèanadh do dh ’radain fhireann gus biadh le siùcar, daithead pàisdeil (radain ann am palaistean) no daithead chow (radain Chow) airson 1 uair san latha fhaighinn.

An uair sin ea bhith a ’luachadh buaidh a’ chasg-gabhail gabhaltachd opioid, naltrexone, a chaidh a thoirt gu susbainteach no gu làrach gu sònraichte don nucleus accumbens (NAcc) no don mPFC air co-mheas stèidhichte 1 (FR1) agus clàr co-mheas adhartach de dhaingneachadh airson biadh.

Mu dheireadh, rinn sinn measadh air an dòigh anns a bheil na ginean proopiomelanocortin (POMC), pro-dynorphin (PDyn) agus pro-enkephalin (PEnk), còdadh airson na peptides opioids anns an NAcc agus an MPFC anns an dà bhuidheann.

Dh ’fhalbh radain a bha falaichte ann an ùine ghoirid na bha a’ faighinn a-steach ceithir tursan. Lùghdaich Naltrexone, nuair a chaidh a rianachd gu riaghailteach agus a-steach don NAcc, FR1 a ’freagairt biadh agus brosnachadh airson ithe fo cho-mheas adhartach ann an radain Chow agus Palatable; air an làimh eile, nuair a chaidh an toirt a-steach don mPFC, bha na buaidhean gu math roghnach airson radain a bhith ag ithe rag. A bharrachd air an sin, lorg sinn àrdachadh dà-fhillte ann am POMC agus lùghdachadh ∼50% ann an abairt gine PDyn ann am mPFC de radain Palatable, an coimeas ri radain smachd; ach, cha deach atharrachaidhean sam bith fhaicinn anns an NAcc.

Tha ar dàta a ’moladh gu bheil neuroadaptations den t-siostam opioid anns a’ mPFC a ’tachairt an dèidh cothrom stad a chuir air biadh, a dh ’fhaodadh a bhith an urra ri bhith ag ithe biadh coltach ri fàilidhean.

Ro-ràdh

Tha eas-òrdugh ithe rag air a chomharrachadh le cus caitheamh bìdh neo-riaghlaidh de bhiadhan fìor palatable taobh a-staigh ùine ghoirid (Avena, Rada agus Hoebel, 2008; Corwin, 2006; Cottone et al, 2012). Tha cuspairean a tha a ’fulang le bhith ag ithe cus a’ toirt cunntas air mar chall smachd aig àm cus caitheamh bìdh, a tha a ’leantainn gu lànachd mì-chofhurtail agus dian fhaireachdainnean de nàire is nàire (Stein et al, 2007). Bidh eas-òrdugh ithe rag gu tric a ’tachairt ann an comorbidity le grunn ghalaran leithid reamhrachd, tinneas an t-siùcair, galaran cardiovascular, a bharrachd air eas-òrdugh inntinn-inntinn eile (Javaras et al, 2008; Wilfley et al, 2011).

Chaidh oidhirp mhòr a dhèanamh gus feuchainn ris na factaran a tha a ’cur ri leasachadh a bhith ag ithe cus a thoirt air falbh (Cottone et al, 2008b; Hagan agus Còinneach, 1997). Tha beachd-bharail a thathar a ’gabhail ris gu farsaing air etiology ithe binge stèidhichte air an atharrachadh càileachdail air blas bìdh. Gu dearbh, dh ’fhaodadh gum bi bacadh air biadh“ sàbhailte ”le blas ìosal, mar as trice air a stiùireadh le gnàthasan cultarach a tha air am faicinn airson tinneasan no slàinte, a’ brosnachadh miann airson biadh blasda nas blasda agus a ’brosnachadh overeating. Mar sin tha an atharrachadh siostamach ann an palatability a ’leantainn gu cearcall dìomhain fèin-mhaireannach de chaitheamh pàtran binge / cuingeachaidh (Laessle et al, 1989; Polivy agus Herman, 1985), a ’togail a’ cheist am faodar eas-òrdugh ithe binge a mheas mar eas-òrdugh tràilleachd (coltach ri ’(Corwin agus Grigson, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, Pàirc et al, 2012; Epstein agus Shaham, 2010).

Chan eil cungaidhean-leigheis èifeachdach rim faighinn an-dràsta airson eas-òrdugh ithe binge, ged a chaidh diofar thargaidean deuchainneach a mholadh (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, Pàirc et al, 2012). Thathas den bheachd gu bheil an siostam opioid mar aon de na prìomh thargaidean airson làimhseachadh eas-òrdughan ithe bho na 1970s, mar thoradh air beachdan tràth gun robh e comasach dha antagonists opioid leithid naltrexone agus naloxone an ìre de bhiadh a lughdachadh (Holtzman, 1974). Sheall fianais nas fhaide air adhart gu robh an siostam opioid an sàs ann am modaladh dà-thaobhach de ghiùlan biadhaidh, leis gu robh comas morphine ann a bhith a ’meudachadh miann ann am radain a bha bochd ann am biadh agus neo-bhochdainn (Sanger agus McCarthy, 1980). Bho na ciad sgrùdaidhean sin, chaidh àite follaiseach den t-siostam opioid ann a bhith a ’meadhanachadh blasad bìdh agus tha fianais farsaing air nochdadh gu bheil an niuclas accumbens (NAcc) a’ riochdachadh prìomh sgìre a tha a ’toirt buaidh air na buaidhean sin (Le Merrer et al, 2009). Tha sgrùdaidhean nas ùire air moladh gu bheil modaladh opioid de chaitheamh bìdh hedonic anns an NAcc mar phàirt de lìonra nas iom-fhillte, a tha a ’toirt a-steach grunn structaran eanchainn a’ toirt a-steach na roinnean prefronto-cortical (Mena, Sadeghian agus Baldo, 2011).

Fiù ged a tha loidhne rannsachaidh farsaing a ’cur cuideam air prìomh dhreuchd an t-siostam opioid ann a bhith ag atharrachadh palatability agus biathadh hedonic, chan eil fios fhathast dè an raon eanchainn sònraichte anns a bheil an siostam opioid a’ meadhanachadh ithe coltach ri binge.

Mar sin, b ’e amas an sgrùdaidh seo faighinn a-mach an robh e comasach don antagonist opioid naltrexone, air a rianachd gu riaghailteach, a bhith a’ cuir às do chaitheamh agus a ’bhrosnachadh gus biadh fìor palatable fhaighinn ann am modail ithe coltach ri radan. Airson an adhbhair seo, chleachd sinn modail gnìomhaiche ùr-leasaichte far am bi radain a ’fèin-rianachd daithead siùcair a tha gu math blasta, fo chumhachan ruigsinneachd cuibhrichte (1 h / day), a’ dèanamh atharrais air na feartan consummatory agus brosnachail a chithear ann an eas-òrdugh ithe binge (Cottone, Wang, Pàirc et al, 2012). Chaidh sinn air adhart an uairsin gus faighinn a-mach dè an raon eanchainn a bha an urra ri buaidhean siostamach naltrexone ann a bhith a ’cuir às do chaitheamh agus an spreagadh gus an daithead siùcair, fìor palatable fhaighinn. Airson an adhbhair seo, chuir sinn làrach microinfused gu sònraichte an antagonist opioid a-steach don t-slige NAcc agus mPFC. Mu dheireadh, rinn sinn measadh air an abairt de na ginean preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn), agus Pro-Enkephalin (PEnk), a ’còdadh airson na peptidean opioids anns an NAcc agus am mPFC às deidh eachdraidh mu ithe coltach ri binge.

Stuth agus Dòighean

Cuspairean

Radain Wistar fireann (n= 70), 41 - 47 latha a dh ’aois nuair a ràinig iad (Charles River, Wilmington, MA) ann an cèidsichean plastaig àbhaisteach le mullach uèir ann an cearcall solais cùil 12: 12 h (solais dheth aig 10: 00 h), ann an a taiseachd- (60%) agus vivarium fo smachd teothachd (22 ° C). Nuair a ràinig iad, bha cothrom aig radain air chow stèidhichte air arbhar (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012 (65% (kcal) gualaisg, 13% geir, pròtain 21%, 341 cal / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) agus uisge ad libitum an-còmhnaidh. Bha modhan a ’cumail ri Institiudan Nàiseanta na Slàinte Stiùireadh airson Cùram agus Cleachdadh Ainmhidhean Laboratory (Àireamh foillseachaidh NIH 85-23, ath-sgrùdaichte 1996) agus an Prionnsabalan Cùram Ainmhidhean Obair-lann (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats), agus chaidh an aontachadh le Comataidh Cùram agus Cleachdadh Ainmhidhean Institiùd Oilthigh Boston (IACUC). Cha robh na modhan deuchainneach a ’toirt a-steach bacadh / bochdainn bìdh no uisge, mura h-eilear ag innse a chaochladh.

drogaichean

Chaidh hydrocaltide Naltrexone, (5α) -17- (Cyclopropylmethyl) -4,5-epoxy-3,14-dihydromorphinan-6-one, a cheannach bho Abcam (Cambridge, MA). Chaidh Naltrexone a sgaoileadh gu h-ùr ann an saline sìolaidh isotonic (0.9%) air latha na deuchainn. Chaidh Naltrexone a rianachd gu subcutaneously (0, 0.03, 0.1 agus 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) 30 mionaidean ron t-seisean agus gu sònraichte a-steach don t-slige NAcc agus mPFC (0, 5 agus 25 ug / taobh, dà-thaobhach) dìreach roimhe an seisean. Bha dòsan agus amannan pretreatment stèidhichte air an litreachas (Bodnar et al, 1995; MacDhòmhnaill, Billington agus Levine, 2003; Williams agus Broadbridge, 2009).

Modh-obrach ithe coltach ri rag

Chaidh cuspairean a thrèanadh gus fèin-rianachd a dhèanamh air biadh is uisge ann an seòmraichean deuchainn luchd-obrach fa leth air am mìneachadh gu mionaideach ann an (Blasio et al, 2012; Cottone, Wang, Pàirc et al, 2012). Airson tuilleadh fiosrachaidh, faic Stuthan agus Dòighean Leasachail.

trèanadh

Chaidh am modail obrachaidh de ithe coltach ri rag a dhèanamh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Cottone, Wang, Pàirc et al, 2012). Rats (nChaidh = 70) a bhiadhadh an daithead àbhaisteach Harlan Teklad anns a ’chèidse dachaigh aca. Às deidh ùine de chliù, chaidh biadh stèidhichte air AIN-76A a chuir an àite biadh, ris an canar an-diugh ‘Chow A / I’ (daithead 5TUM air a dhealbhadh mar 4 - 5 g cruinneagan eas-chruthach, 65.5% (kcal) gualaisg, 10.4% geir , Pròtain 24.1%, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Chaidh radain a thrèanadh gus fèin-rianachd obrachail fhaighinn airson biadh (cruinneagan bìdh mionaideachd 45-mg (Chow A / I)) agus uisge (100 µl) fo chlàr ath-neartachaidh 1 co-mheas stèidhichte (Cottone et al, 2009). Lìbhrig displeter pellet mionaideachd 45-mg a tha co-ionann ris a ’chèidse dachaigh ~ daithead eas-chruthach 5g, gus dèanamh cinnteach gu bheil Chow Bha toirt a-steach biadh radain air a stiùireadh a-mhàin le feumalachdan homeostatic (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone et al, 2008a). Chaidh seiseanan làitheil a dhèanamh mus do thòisich an cearcall dorcha agus bha iad 1 h de dh'fhaid.

Deuchainn

Às deidh coileanaidhean bun-loidhne seasmhach ann an seiseanan fèin-rianachd 1 h, chaidh am modh deuchainn a thòiseachadh. Chaidh radain, a chaidh a mhaidseadh airson cuideam bodhaig, in-ghabhail bìdh làitheil, èifeachdas biadhaidh, a bharrachd air uisge is biadh a ’freagairt ann am fèin-rianachd, a shònrachadh an dàrna cuid airson“ChowBuidheann smachd, a fhuair anns na bogsaichean obrachaidh na h-aon pheilearan chow 45-mg a chaidh a thabhann san ìre trèanaidh, no “Palatable”Buidheann, a fhuair an àite daithead làn beathachaidh, blas seoclaid, àrd sucrose (50% kcal) stèidhichte air AIN-76A, an coimeas ann an co-dhèanamh macronutrient agus dùmhlachd lùth ri daithead chow (Formula 5TUL le blas seoclaid: 66.7% [kcal ] gualaisg, 12.7% geir, pròtain 20.6%, lùth metabolizable 344 cal / 100g; air a dhealbhadh mar pheilearan bìdh mionaideachd 45 mg; TestDiet, Richmond, IN). Is fheàrr leis a h-uile radan an daithead seo le blas seoclaid (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a, b). Bha seiseanan air an cumail gach latha.

Clàr co-mheas adhartach de dhaingneachadh airson biadh

Às deidh dha gabhail a-steach seasmhach anns a ’mhodh ithe coltach ri rag, radain (nChaidh = 53) a thrèanadh ann an co-mheas adhartach airson luchd-neartachadh bìdh (cruinneagan mionaideachd chow 45-mg airson Chow buidheann agus pellet blas seoclaid 45-mg, àrd sucrose-cruinneas airson Palatable buidheann). Chaidh clàr co-mheas adhartach de neartachadh airson biadh a choileanadh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a; Sabino et al, 2011). Airson tuilleadh fiosrachaidh, faic Stuthan agus Dòighean Leasachail. Aig deireadh gach seisean, chaidh cuspairean a thilleadh chun chèidse dachaigh aca far an robh Chow A / I an-còmhnaidh ri fhaighinn ad libitum;; bha seiseanan air an cumail gach latha.

Lèigh-lann intracranial agus modh microinfusion

Lèigh-lann intracranial

Às deidh dhaibh an in-ghabhail a dhèanamh seasmhach anns na seiseanan obrachaidh, chaidh cannulas intracranial a chuir a-steach do radain. Chaidh freasdal-lannan stereotaxic a dhèanamh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Cottone et al, 2007; Iemolo et al, 2012; Sabino et al, 2007). Airson tuilleadh fiosrachaidh, faic Stuthan agus Dòighean Leasachail. B ’e na co-chomharran cannula a chaidh a chleachdadh airson slige NAcc agus mPFC A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V −6.0 mm agus A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V −3.5 mm, fa leth. Chaidh am bàr eadar-roinneil a shuidheachadh aig claigeann còmhnard (dorsal / ventral: bregma = lambda); bha co-chomharran stèidhichte air atlas Paxinos & Watson (Paxinos, 1986). Chùm stylet dummy stàilinn stainless (Plastics One, Inc., Roanoke, VA, na SA) patency. Às deidh lannsaireachd, bha cead aig radain faighinn seachad air a ’mhodh lannsaireachd airson seachdain 1 mus do thòisich am modh deuchainn.

Modh-obrach microinfusion

Airson microinfusion naltrexone, chaidh an stoidhle dummy a thoirt a-mach às an cannula treòrachaidh agus chaidh in-stealladh stàilinn stainless a chuir a-mach 1.0 mm airson slige NAcc agus 1.5 mm airson mPFC taobh a-muigh bàrr an cannula treòrachaidh; chaidh an in-stealladh a cheangal tro phìob PE 20 ri microsyringe Hamilton air a stiùireadh le pumpa microinfusion (Kd Scientifics / Biological Instruments, Holliston, MA, USA). Lìbhrig microinfusions tomhas 0.5 µl thairis air 2 min; chaidh in-stealladh fhàgail airson mionaid a bharrachd gus an sruth-cùil a lughdachadh. Chaidh leigheasan a thoirt seachad ann an làn dhealbhaidhean ceàrnagach Laideann, le 1 - 3 a ’dol an sàs ann an làithean deuchainn gun làimhseachadh, anns an do thill am biadh a-steach gu ìrean bun-loidhne. Chaidh radain a thoirt do 3 latha de dh ’ionnsaigh in-stealladh làitheil, mus do thòisich làimhseachadh dhrogaichean. Àite cannula (Fig. 4) a dhearbhadh aig deireadh a h-uile deuchainn le microinfusing India Ink (0.5 µl thairis air 2 mionaidean). Chaidh sliseagan de 40 µm a chruinneachadh le cryostat agus chaidh àiteachan a dhearbhadh fo mhiocroscop. De radain 68 a chaidh a chleachdadh airson na sgrùdaidhean microinfusion, chaidh 3 a thoirmeasg airson adhbharan dòigh-obrach, a bha a ’toirt a-steach call no occlusion cannulae, no neo-chomas coileanadh seasmhach a chumail suas. Ann an 14 de na radain 65 a bha air fhàgail, bha suidheachadh a ’chanàil taobh a-muigh an làrach targaid.

Figear 4

Dealbh de sliseagan eanchainn radain coronal. Bidh dotagan a ’riochdachadh na làraich stealladh ann an (A) Slige NAcc agus (B) mPFC air a ghabhail a-steach san sgrùdadh dàta.

PCR cainneachdail fìor-ùine

Aon bhuidheann de Chow agus Palatable radain (nChaidh = 15) a chleachdadh airson tomhas nam peptidean POMC, PDyn, agus PEnk mRNA. Chaidh beathaichean a ìobairt 24 h às deidh an seisean ithe làitheil mu dheireadh a bha coltach ri rag. Tha punches den cortex prefrontal medial a ’toirt a-steach an dà chuid na roinnean prelimbic agus infralimbic. Tha punches de na nucleus accumbens a ’toirt a-steach an dà chuid roinnean slige agus cridhe. Chaidh modhan a choileanadh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Sabino et al, 2009). Airson mion-fhiosrachadh, faic Stuthan agus Dòighean Leasachail.

Mion-sgrùdadh staitistigeil

Chaidh buaidhean naltrexone air in-ghabhail bìdh, toirt a-steach uisge, agus àite-briseadh a sgrùdadh le bhith a ’cleachdadh ANOVAs dealbhadh measgaichte dà-thaobh, le Eachdraidh Diet mar fhactar eadar-chuspair agus Làimhseachadh mar fhactar taobh a-staigh cuspair, air a leantainn le ceumannan ath-aithris ANOVAs. Chaidh buaidhean Eachdraidh Diet air ìrean mRNA a sgrùdadh le bhith a ’cleachdadh Oileanach gun chàradh t-tests. Chaidh caochladairean a dh ’fhàillig an deuchainn airson riaghailteachd a sgrùdadh mar ìre (Akritas, 1990). B ’e na pacaidean staitistigeil a chaidh a chleachdadh Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) agus Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL).

toraidhean

Buaidhean rianachd siostamach an antagonist opioid naltrexone air ithe coltach ri rag

Lùghdaich rianachd siostamach dòs naltrexone le eisimeileachd FR1 a ’freagairt airson biadh anns gach cuid Chow agus Palatable buidhnean (Figear 1A;; Làimhseachadh: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Làimhseachadh Eachdraidh daithead X: F(3,54) = 0.64, ns) Dhaingnich ANOVAs aon-shligheach buaidh làimhseachadh dhrogaichean anns gach cuid Chow (Làimhseachadh: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) agus Palatable radain (Làimhseachadh: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Nochd sgrùdadh post hoc, ged a bha an dòs 0.03 mg / kg neo-èifeachdach, lùghdaich an dà chuid dòsan 0.1 agus 0.3 mg / kg gu mòr fèin-rianachd bìdh anns an dà bhuidheann, an coimeas ri suidheachadh carbaid. A bharrachd air an sin, thug an làimhseachadh buaidh air toirt a-steach uisge (Clàr 1;; Làimhseachadh: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Làimhseachadh Eachdraidh daithead X: F(3,54) = 0.76, ns). Dhaingnich ANOVA aon-slighe buaidh làimhseachadh dhrogaichean anns gach cuid Chow (Làimhseachadh: F(3,27) = 4.97, p<0.007) agus Palatable (Làimhseachadh: F(3,27) = 3.76, p<0.022) radain. Nochd sgrùdadh post hoc lùghdachadh mòr ann an gabhail a-steach uisge às deidh rianachd nan dòsan 0.1 agus 0.3 mg / kg a-steach Chow radain agus an dòs 0.3 mg / kg a-steach Palatable radain, an taca ri suidheachadh a ’charbaid.

Buaidhean làimhseachadh siostamach le naltrexone (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, gu subcutaneously) air (A) fèin-rianachd bìdh (n= 20) agus (B) briseadh air clàr co-mheas adhartach de dhaingneachadh (n= 19) ann am radain Wistar fireann. Tha pannalan a ’riochdachadh M± SEM. ...

Buaidhean rianachd naltrexone air toirt a-steach uisge

Buaidhean rianachd siostamach an antagonist opioid naltrexone air clàr co-mheas adhartach de dhaingneachadh airson biadh

Lùghdaich Naltrexone, air a rianachd gu riaghailteach, dòs-eisimeil an ìre briseadh anns gach cuid Chow agus Palatable radain (Figear 1B;; Làimhseachadh: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Làimhseachadh Eachdraidh daithead X: F(3,51) = 1.96, ns). Às deidh prìomh bhuaidh chudromach de làimhseachadh (Chow buidheann; Làimhseachadh: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Palatable buidheann; Làimhseachadh: F(3,24) = 6.87, p<0.002), sheall mion-sgrùdadh post hoc gun lùghdaich an dòs 0.3 mg / kg gu mòr an ìre briseadh anns gach buidheann.

Buaidhean microinfusion naltrexone a-steach do shlige NAcc air ithe coltach ri rag

Lùghdaich microinfusion Naltrexone a-steach don dòs NAcc gu ìre mhòr a ’freagairt airson biadh anns gach cuid Chow agus Palatable buidheann (Figear 2A;; Làimhseachadh: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Làimhseachadh Eachdraidh daithead X: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Nochd ANOVAs aon-shligheach buaidh làimhseachaidh drogaichean anns gach cuid Chow (Làimhseachadh: F(2,18) = 5.72, p<0.01) agus Palatable radain (Làimhseachadh: F(2,18) = 5.344, p<0.02) fa leth. A bharrachd air an sin, sheall sgrùdadh post hoc lùghdachaidhean mòra ann am fèin-rianachd bìdh às deidh làimhseachadh leis an dòs as àirde (25 µg) anns gach cuid Chow agus Palatable buidhnean. Cha tug làimhseachadh dhrogaichean buaidh air caitheamh uisge (Clàr 1;; Làimhseachadh: F(2,32) = 2.48, ns; Làimhseachadh Eachdraidh daithead X: F(2,32) = 0.65, ns).

Buaidh microinfusion le naltrexone (0, 5, 25 µg / taobh) ann an slige NAcc air (A) fèin-rianachd bìdh (n= 18) agus (B) briseadh air clàr co-mheas adhartach de dhaingneachadh (n= 17) ann am radain Wistar fireann. Pannal a ’riochdachadh M± SEM. Samhlaidhean ...

Buaidhean microinfusion naltrexone a-steach do shlige NAcc air clàr co-mheas adhartach de dhaingneachadh airson biadh

Nuair a chaidh naltrexone a thoirt a-steach gu sònraichte don làrach a-steach don NAcc, chaidh lùghdachadh mòr a dhèanamh air a ’phuing briseadh anns gach cuid Chow agus Palatable chaidh buidheann fhaicinn;Figear 2B;; Làimhseachadh: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Làimhseachadh Eachdraidh daithead X: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Chaidh an toradh seo a dhearbhadh leis an aon dòigh anns an robh ANOVAn a ’coileanadh leotha fhèin air gach aon den dà bhuidheann (Chow buidheann; Làimhseachadh: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Palatable buidheann; Làimhseachadh: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Nochd mion-sgrùdadh post-hoc lùghdachadh mòr air a ’phuing briseadh anns gach buidheann nuair a chaidh na dòsan 5 agus 25 µg a meanbh-chleachdadh. Bha lughdachadh a ’phuing briseadh an coimeas ann am meud eadar Chow agus Palatable radain (50.8% agus 53.2%, an taca ri suidheachaidhean carbaid, fa leth).

Buaidhean microinfusion naltrexone a-steach don mPFC air ithe coltach ri rag

Làrach Naltrexone - gu sònraichte meanbh-fhilleadh a-steach don mPFC a ’toirt buaidh eadar-dhealaichte air biadh a’ freagairt a-steach Chow agus Palatable radain, mar a chaidh a nochdadh leis an eadar-obrachadh cudromach (Figear 3A;; Làimhseachadh: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Làimhseachadh Eachdraidh daithead X: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Gu dearbh, ged nach tug naltrexone buaidh air freagairt airson chow a-steach Chow radain (Làimhseachadh: F(2,12) = 0.68, ns), lùghdaich e dòs-eisimeil a bhith ag ithe biadh a-staigh Palatable radain (Làimhseachadh: F(2,18) = 9.25, p<0.002), le mion-sgrùdadh post hoc a ’sealltainn lùghdachadh mòr às deidh an dòs 25 µg, an taca ri suidheachadh a’ charbaid. Mar sin, thug naltrexone, microinfused a-steach don mPFC, buaidh roghnach air ithe coltach ri rag Palatable radain, gun a bhith a ’toirt buaidh air biadhadh radain smachd. A bharrachd air an sin, cha robh buaidh sam bith aig naltrexone air toirt a-steach uisge (Clàr 1;; Làimhseachadh: F(2,30) = 1.89, ns; Làimhseachadh Eachdraidh daithead X: F(2,30) = 0.69, ns).

Buaidh microinfusion le naltrexone (0, 5, 25 µg / taobh) ann am mPFC air (A) fèin-rianachd bìdh (n= 17) agus (B) briseadh air clàr co-mheas adhartach de dhaingneachadh (n= 17) ann am radain Wistar fireann. Pannal a ’riochdachadh M± SEM. Tha na samhlaidhean a ’comharrachadh: ...

Buaidhean microinfusion naltrexone a-steach don mPFC air clàr co-mheas adhartach de dhaingneachadh airson biadh

Chluich ANOVA dà-shligheach air àite briseadh Chow agus Palatable Nochd radain às deidh microinfusion de naltrexone a-steach don mPFC prìomh bhuaidh làimhseachadh dhrogaichean (Figear 3B;; Làimhseachadh: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Làimhseachadh Eachdraidh daithead X: F (2,30) = 1.84, ns). Ach, ged a nochd an anailis aon-slighe ANOVA buaidh làimhseachadh dhrogaichean anns an Chow buidheann (Làimhseachadh: F(2,18) = 4.43, p<0.027), às deidh mion-sgrùdadh post-hoc cha robh an dòs 5 µg no an dòs 25 µg gu math eadar-dhealaichte bho staid a ’charbaid. Mar a bhiodh dùil, bha buaidh chudromach an làimhseachaidh a chomharraich an ANOVA air a stiùireadh le gluasad a dh ’ionnsaigh àite brisidh nas motha às deidh an dòs 5 µg, an taca ri suidheachadh a’ charbaid. Air an làimh eile, anns an Palatable bhuidheann a dh ’fhaodadh prìomh bhuaidh chudromach de làimhseachadh dhrogaichean fhaicinn (Làimhseachadh: F(2,12) = 5.31, p<0.02), agus lughdaich an dòs as àirde a chaidh a thoirt a-steach don mPFC gu mòr an ìre briseadh, an coimeas ri suidheachadh carbaid.

PCR cainneachdail fìor-ùine

Sheall PCR cainneachdail fìor-ùine, 24 h às deidh an seisean fèin-rianachd bìdh mu dheireadh, nach robh eadar-dhealachaidhean mòra ann an abairt POMC, PDyn, agus PEnk eadar Chow agus Palatable chaidh radain a choimhead san NAcc (Figearan 5A, 5B, agus 5C). Ach, bha ìrean POMC mRNA gu math nas àirde ann am PFC de Palatable radain, an taca ri Chow radain (àrdachadh 117.9%; Figear 5D). A bharrachd air an sin, ìrean faireachdainn PDyn ann am PFC de Palatable bha radain gu math na b ’ìsle an coimeas ri Chow radain (lughdachadh 49.3%; Figear 5E). Cha deach eadar-dhealachadh sam bith eadar an dà bhuidheann a choimhead ann an ìrean PEnk mRNA anns a ’PFC (Figear 5F).

Figear 5

Abairt POMC, PDyn, agus PEnk mRNA anns an NAcc (A, B agus C) agus anns a ’mPFC (D, E agus F) de radain Wistar fireann. Chaidh raointean eanchainn a chruinneachadh 24 h às deidh an seisean ithe làitheil mu dheireadh a bha coltach ri rag. Tha dàta a ’riochdachadh M± SEM air a chuir an cèill mar cheudad de Chow buidheann; ...

Deasbaireachd

Anns an sgrùdadh seo tha sinn a ’sealltainn gun do lughdaich an antagonist opioid naltrexone, air a rianachd gu siostamach, gu neo-shònraichte caitheamh agus brosnachadh gus biadh fhaighinn, a bharrachd air a bhith a’ lughdachadh na tha de dh’uisge sa dà radan a ’fèin-rianachd daithead chow cunbhalach agus radain a’ brùthadh air a daithead fìor palatable. Gu cudromach, ged a chaidh a ’bhuaidh air gach cuid biadh chow agus palatable a chumail suas nuair a chaidh naltrexone a thoirt a-steach do shlige NAcc, lùghdaich an t-antagonist opioid gu roghnach an caitheamh agus am brosnachadh gus biadh fìor palatable fhaighinn, ach chan e chow cunbhalach, nuair a chaidh meanbh-fhilleadh a-steach don mPFC. A bharrachd air an sin, a ’dearbhadh roghnalachd nam buaidhean giùlain a chaidh fhaicinn às deidh meanbh-sgaoileadh naltrexone a-steach don mPFC, chaidh an abairt mRNA de POMC agus PDyn a sgaradh anns a’ mPFC, ach chan ann anns an NAcc, de bhith ag ithe radain an coimeas ri smachd a chumail air radain. Cha deach buaidh sam bith fhaicinn ann an abairt gine PEnk anns gach sgìre.

Mar sin, lùghdaich naltrexone gu rianail, mar sin, dòs an urra ri caitheamh bìdh den dà chuid Palatable agus Chow radain. Lùghdaich làimhseachadh dhrogaichean siostamach cuideachd an spreagadh gu bhith ag obair, gus an dà chuid an chow agus an daithead palatable fhaighinn ann an clàr ath-neartachaidh co-mheas adhartach, paradigm giùlan dearbhte a chaidh a chleachdadh gus measadh a dhèanamh air an neart brosnachaidh gus luchd-neartachadh fhaighinn (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a). Às deidh rianachd subcutaneous den naltrexone dòs as àirde, bha meud nan buaidhean as motha ann an lughdachadh freagairt FR1 agus briseadh clàr co-mheas adhartach de dhaingneachadh coltach anns an dà bhuidheann (FR1: 58.2% agus 54.0%; co-mheas adhartach: 40.5 % agus 43.3%, an taca ri suidheachaidhean carbaid a-steach Chow agus Palatable radain, fa leth). Mar sin, bha buaidhean naltrexone siostaim air toirt a-steach biadh a rèir coltais a ’toirt a-steach casg air giùlan beathachaidh homeostatic agus hedonic (Le Merrer, Becker, Befort et al, 2009). Gu h-inntinneach, cha robh buaidhean rianachd subcutaneous de naltrexone roghnach airson biadh, leis gu robh làimhseachadh dhrogaichean cuideachd a ’lughdachadh gabhail a-steach uisge ann an radain smachd agus ithe rag. Gu h-iomlan, bha na ciad sgrùdaidhean sin a ’moladh buaidh suppressive coitcheann air giùlan in-steidhidh, a’ leantainn rianachd siostamach leis an antagonist opioid (Frenk agus Rogers, 1979).

Anns an sgrùdadh seo bha sinn airson faighinn a-mach an robh gabhadairean opioid ann an slige NAcc a ’meadhanachadh na roinnean consummatory agus brosnachail de ithe coltach ri rag. Gu dearbh, thathas air a mholadh gum bi an siostam opioid san raon seo an sàs ann a bhith ag atharrachadh feartan buannachdail bìdh (Carlezon, Devine and Wise, 1995). An seo tha sinn a ’sealltainn gun do lughdaich naltrexone microinfused a-steach don t-slige NAcc chan e a-mhàin gu robh e coltach ri bhith ag ithe cus den daithead a tha gu math palatable, ach cuideachd an ìre de chow cunbhalach. Fhuaireadh toradh co-ionann nuair a rinn sinn deuchainn air buaidhean naltrexone microinfusion a-steach do shlige NAcc air briseadh clàr co-mheas adhartach de dhaingneachadh airson biadh. Gu dearbh, lùghdaich làimhseachadh dhrogaichean gu mì-chothromach an spreagadh airson biadh fhaighinn an dà chuid ann an ithe rag agus smachd air radain. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gu bheil gabhadairean opioid taobh a-staigh slige NAcc a’ dèanamh atharrachadh coitcheann air giùlan biadhaidh agus a ’daingneachadh èifeachdas bìdh, gu neo-eisimeileach bhon t-seòrsa no bho shalachd brosnachaidh an daithead. A ’toirt taic don bheachd-bharail seo, tha Kelley agus a cho-obraichean air sealltainn gu bheil bacadh de ghabhadan μ-opioid taobh a-staigh an NAcc a’ lughdachadh na tha de bhiadh chow àbhaisteach agus fuasgladh sucrose (Kelley, Beannaich agus Swanson, 1996). A dh ’aindeoin na chunnaic sinn às deidh rianachd eagarach de naltrexone, cha tug microinfusion slige NAcc buaidh air toirt a-steach uisge, a’ moladh gu bheil gabhadairean opioid anns an roinn eanchainn seo gu sònraichte an sàs ann am modaladh giùlan biadhaidh, an àite a bhith nas trice ann an giùlan neo-fhulangach, no gu bheil feum air dòsan nas àirde gus faighinn a-steach uisge.

Rinn sinn sgrùdadh cuideachd an robh an siostam opioid taobh a-staigh mPFC cudromach ann a bhith a ’meadhanachadh ithe coltach ri rag airson biadh a tha gu math blasta. Anns an sgrùdadh againn, lùghdaich mPFC microinfusion den antagonist opioid gu roghnach agus dòs-eisimeil an dà chuid caitheamh agus brosnachadh gus an daithead fìor palatable fhaighinn ann am radain ithe binge, gun a bhith a ’toirt buaidh air toirt a-steach chow cunbhalach ann am radain smachd. Cha tug làimhseachadh dhrogaichean buaidh air toirt a-steach uisge anns gach buidheann, a ’moladh gu bheil na buaidhean roghnach airson giùlan biadhaidh. Tha raointean Fronto-cortical den eanchainn air a bhith an sàs ann an atharrachadh giùlan biadhaidh (Moran agus Westerterp-Plantenga, 2012). Tha aithisg o chionn ghoirid cuideachd air sealltainn gu bheil pàirt cudromach aig gabhadairean μ-opioid taobh a-staigh mPFC ann a bhith a ’stiùireadh overeating (Mena, Sadeghian agus Baldo, 2011).

Tha e cudromach beachdachadh air a ’mhìneachadh eile a dh’ fhaodadh gum bi buaidhean naltrexone mar thoradh air an sgaoileadh luath aige air feadh an eanchainn agus an iomall, gu h-contrarra ri derivatives ceàrnach eile antagonists opiate (Vaccarino, Bloom agus Koob, 1985; Vaccarino et al, 1985) aig a bheil ìre sgaoilidh ìosal (Schroeder et al, 1991). An coimeas ris a ’mhìneachadh seo tha fianais ann, san sgrùdadh seo, gu robh naltrexone microinfused ann an dà raon eanchainn eadar-dhealaichte (NAcc agus PFC) ann an Chow bha buaidh eadar-dhealaichte aig radain. A bharrachd air an sin, sheall sgrùdadh cùrsa ùine air freagairt bìdh gu robh naltrexone a chaidh a thoirt a-steach don mPFC a ’lughdachadh biadh a’ freagairt anns an Palatable radain às deidh dìreach 6 mionaidean às deidh microinfusion (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs 75.3 ± 6.6, carbad vs 25 µg / taobh, fa leth, p<0.05). Air sgàth na h-ùine ghoirid, tha e glè choltach gum bi am mìneachadh eile a dh ’fhaodadh a’ bhuaidh a chaidh fhaicinn mar thoradh air bacadh CNS no iomall iomaill de gabhadan opioid. A bharrachd air an sin, mar thaic do dhligheachd an dàta a fhuaras san sgrùdadh seo, tha litreachas ag aithris gu farsaing air buaidh naltrexone microinfused ann an raointean sònraichte den eanchainn (Bodnar et al, 2005). Ach a dh ’aindeoin sin, chan urrainnear an beachd-bharail gum faodadh buaidh naltrexone a bhith an urra ri sgaoileadh beag ann an ceàrnaidhean eanchainn a tha faisg air slige Nacc no PFC, a bhith air an dùnadh a-mach.

Mìneachadh eile air dìth bhuaidhean air in-ghabhail bìdh às deidh microinfusion naltrexone a-steach don cortex prefrontal de Chow Is e radain gum faodadh a ’bhuaidh a chaidh fhaicinn a bhith mar thoradh air bacadh concomitant de gabhadairean opioid mu agus kappa. Ged a chaidh a dhearbhadh gu bheil an dà shiostam a ’toirt buaidh atharrachail mu choinneamh grunn phròiseasan a’ toirt a-steach duais, thathas air sealltainn gun atharraich iad biadhadh homeostatic (mar an ìre de bhiadh a-steach Chow beathaichean den sgrùdadh seo) san aon dòigh. Thathar air sealltainn gu bheil gnìomhachd gabhadair opioid mu agus kappa a ’meudachadh na tha de bhiadh ann, ach thathas air sealltainn gu bheil am bacadh aca a’ toirt buaidh anorectic (Cooper, Jackson agus Kirkham, 1985; Gosnell, Levine agus Morley, 1986) Mar sin, tha na co-dhùnaidhean againn a ’moladh àite eadar-dhealaichte ann am modaladh giùlan ithe a tha an siostam opioid a’ dèanamh anns an NAcc agus am mPFC; ged a tha coltas gu bheil gabhadairean opioid NAcc an sàs ann am modaladh coitcheann de bhiadhadh, gu neo-eisimeileach bhon t-seòrsa bìdh a tha air a shlugadh (Kelley, Beannaich agus Swanson, 1996), tha e coltach gu bheil an siostam opioid mPFC air fhastadh a-mhàin às deidh eachdraidh de ruigsinneachd cuibhrichte gu daithead siùcair, palatable, nuair a chailleas radain smachd bacaidh air biadh. Tha am beachd seo a rèir gnìomh inntinneil nas àirde agus smachd iom-fhillte air measadh duais a bheir am mPFC seachad.

Bha beachd-bharail de dhreuchd nas coitcheann, chan e biadh sònraichte aig gabhadairean opioid NAcc ann am meadhanachadh giùlan biadhaidh, agus bha fastadh roghnach an mPFC a ’faighinn taic bho sgrùdadh abairt gine de POMC, PDyn, agus PEnk. Cha deach eadar-dhealachadh mòr sam bith fhaicinn ann an abairt nan trì gineachan anns an NAcc, nuair a bhathar a ’dèanamh coimeas eadar na radain ag ithe agus a’ cumail smachd air radain. Air an làimh eile, anns a ’mPFC, sheall radain ag ithe rag-fhàs àrdachadh còrr is dà-fhillte ann an ìrean POMC mRNA, an cois lùghdachadh ~ 50% ann an ìrean mRNA PDyn, an taca ri smachd air radain chow.

Thathar air sealltainn gu bheil ginean POMC agus PDyn air an cur an cèill anns an dà raon eanchainn sin (Leriche, Cote-Velez agus Mendez, 2007; Taqi et al, 2011; Ziolkowska et al, 2006). (Ach, tha fianais a ’sealltainn gum faod peptidean opioid a chaidh an leigeil ma sgaoil ann am mPFC a thighinn bho bhuidhnean cealla a tha a’ stobadh a-mach à diofar roinnean eanchainn (ie sgìre teascal ventral (ie sgìre teascal ventral) (Garzon agus Pickel, 2004)), a tha a ’togail a’ chothruim gum faodadh na buaidhean a chaidh a choimhead san sgrùdadh seo às deidh microinfusion naltrexone taobh a-staigh mPFC a bhith gun cheangal ris an eadar-dhealachadh ann an abairt POMC agus Pdyn anns an aon roinn eanchainn sin. Is e POMC ro-ruithear endorphins a tha gu roghnach a ’ceangal gabhadairean opioid μ (ach cuideachd δ) (Mansour et al, 1995), ged a tha PDyn mar ro-ruithear dynorphins a tha gu roghnach a ’ceangal gabhadairean κ-opioid (Latha et al, 1998). Tha fianais farsaing air moladh gu bheil àite dùbhlanach aig gabhadairean μ- agus κ-opioid ann am modaladh diofar phròiseasan san eanchainn a ’toirt a-steach analgesia, fulangas, pròiseasan cuimhne, agus duais (Pan, 1998; Woolley et al, 2007). Gu sònraichte agus co-chòrdail ris a ’bheachd seo, thathas air dearbhadh gu farsaing gu bheil gabhadairean μ-opioid a’ toirt buaidh air feartan buannachdail bìdh agus cuid de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh (Zhang agus Kelley, 2000); air an làimh eile, thathas air sealltainn gu bheil gabhadairean κ-opioid a ’toirt buaidh eadar na buaidhean adhartach agus dysphoric aca, agus chaidh am moladh mar phàirt de shiostam“ an aghaidh duais ”(Koob agus Le Moal, 2001). Nas cudromaiche, ann an co-theacsa an sgrùdaidh seo, thathas air dearbhadh gu bheil gnìomhachd cungaidh-leigheis an dàrna cuid gabhadairean μ- no κ-opioid taobh a-staigh an cortex prefrontal a ’toirt buaidh dhualach an aghaidh: bidh meanbh-fhuasglaidhean de agonist receptor μ-opioid roghnach a’ brosnachadh roghainn àite, ach tha microinfusions de agonist gabhadair κ-opioid toradh aversion àite (Bals-Kubik et al, 1993).

Is e puing deasbaid cudromach a bheil atharrachaidhean anns an abairt mRNA a chaidh a sgrùdadh san sgrùdadh seo an urra ri eadar-dhealachaidhean ann an in-ghabhail caloric cronail no cuideam bodhaig eadar Chow agus Palatable radain. Ged nach deach in-ghabhail bìdh agus cuideam bodhaig a chlàradh anns a ’bhuidheann de bheathaichean a chaidh a chleachdadh airson an PCR Fìor-ùine cainneachdail, tha sinn air sealltainn roimhe seo nach eil an dòigh-obrach ithe coltach ri rag a’ cleachdadh an seo a ’toirt buaidh air toirt a-steach biadh cronail no cuideam bodhaig. Gu dearbh, tha radain ag ithe cus a ’nochdadh cus in-ghabhail rè ruigsinneachd 1h air an daithead a tha gu math palatable, ach dèan dìoladh rè na h-uairean 23 a tha air fhàgail den latha le bhith a’ dèanamh dì-meas air daithead cunbhalach chow (Cottone, Wang, Pàirc et al, 2012). Mar sin chan eil am pàtran in-ghabhail gabhaltach seo a ’leantainn gu diofar ghabhail a-steach caloric cronail no cuideam bodhaig eadar ithe rag agus radain smachd (Cottone, Wang, Pàirc et al, 2012).

Ged a thathas air a bhith a ’moladh coltas eadar am pàtran overeating / srian ann an eas-òrdugh ithe binge agus pàtran deoch-làidir / toirt air falbh ana-cleachdadh dhrugaichean (Epstein agus Shaham, 2010), co-dhiù a dh ’fhaodadh am modail beathach a chaidh a chleachdadh san sgrùdadh seo a bhith feumail cuideachd airson sgrùdadh a dhèanamh air an symptomatology àicheil a tha co-cheangailte ri tarraing a-mach às a’ bhiadh fìor palatable nach eil fios. Tha an abairt nas motha de POMC (siostam “pro-duais”) agus an abairt lùghdaichte de Pdyn (siostam “anti-duais”) a chaidh a choimhead an seo às deidh tarraing 24h a-mach às an daithead palatable a ’nochdadh nach eil coltas ann gu bheil na beathaichean ann an staid tòcail àicheil. Ach, gus dèiligeadh ris an taobh chudromach seo de rothaireachd daithead, bidh feum air tuilleadh sgrùdaidhean a ’measadh faireachdainneachd agus an com-pàirt a dh’fhaodadh a bhith aig siostaman cuideam (me bàillidh a tha a’ leigeil ma sgaoil corticotropin). Mar sin, is dòcha gu bheil na h-atharrachaidhean eadar-dhealaichte ann an abairt gine de POMC agus Pdyn a chaidh fhaicinn ann am mPFC air am mìneachadh mar potentiation coitcheann de na feartan buannachdail aig biadh palatable, a dh ’fhaodadh a bhith mar thoradh air no a bhith a’ stiùireadh ithe rag anns na cuspairean sin.

Gu h-iomlan, tha toraidhean an sgrùdaidh seo a ’toirt taic don bheachd gu bheil an siostam opioid ann an roinnean prefronto-cortical den eanchainn an sàs ann an smachd air giùlan biadhaidh agus ga leudachadh gu co-theacsa sònraichte de ghabhail a-steach maladaptive de bhiadh fìor palatable a chaidh fhaicinn ann an luchd-ithe binge. (Mena, Sadeghian agus Baldo, 2011). Tha prìomh phàirt aig roinnean Fronto-cortical den eanchainn ann am measadh dhuaisean agus dèanamh cho-dhùnaidhean (Clark et al, 2008); tha litreachas farsaing a ’sealltainn gu bheil cuspairean a tha fo bhuaidh tràilleachd agus eas-òrdugh ithe binge a’ nochdadh eas-òrdughan anns a ’mPFC, a tha co-cheangailte ri luachadh duais atharraichte (Boeka agus Lokken, 2011). Tha na beachdan giùlain, cungaidh-leigheis, agus moileciuil againn, mar sin, a ’toirt taic don bheachd gu bheil an siostam opioid na phrìomh eadar-mheadhanair de bhiadhadh hedonic (Nathan agus Bullmore, 2009) agus a ’moladh gum faodadh neuroadaptations den t-siostam opioid anns an mPFC a bhith an urra ri mòr-mheasadh de bhiadhan fìor palatable, a’ leantainn gu call smachd air ithe.

Material a bharrachd

Stuth solarachaidh

Cliog an seo gus faicinn.^{(35K, doc)}

Acknowledgments

Tha sinn a ’toirt taing do Stephen St. Cyr, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Jin Won Park, Anoop Ravilla, agus Sishir Yeety airson an taic theicnigeach, a bharrachd air Tamara Zeric airson taic deasachaidh. Chaidh am foillseachadh seo a dhèanamh comasach le àireamhan tabhartais DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1, agus AA016731 bhon Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean (NIDA), an Institiud Nàiseanta Slàinte Inntinn (NIMH) agus an Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Deoch Làidir agus Deoch Làidir (NIAAA) , le Àrd-ollamh Leasachadh Dreuchd Peter Paul (PC) agus le Prògram Cothroman Rannsachaidh Fo-cheumnach Oilthigh Boston (UROP). Tha na tha ann an urra ris na h-ùghdaran a-mhàin agus chan eil iad gu riatanach a ’riochdachadh beachdan oifigeil nan Institiudan Nàiseanta Slàinte.

Footnotes

Tabhartas ùghdaran

Bha AB, PC agus VS an urra ri bun-bheachd agus dealbhadh an sgrùdaidh. Rinn AB, PC, agus VS deuchainnean giùlain agus moileciuil. Rinn AB agus PC mion-sgrùdadh dàta. Chuidich PC, VS agus LS le mìneachadh air toraidhean. Dhreap AB agus PC an làmh-sgrìobhainn. Thug PC, VS agus LS ath-sgrùdadh breithneachail air an làmh-sgrìobhainn airson susbaint inntleachdail cudromach. Rinn na h-ùghdaran ath-sgrùdadh breithneachail air susbaint agus dh ’aontaich iad an dreach deireannach airson fhoillseachadh.

iomraidhean

Akritas MG. An dòigh cruth-atharrachadh inbhe ann an cuid de dhealbhaidhean dà-fhactar. Iris Comann Staitistig Ameireagaidh. 1990; 85 (409): 73 - 78.
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Fianais airson cuir ri siùcar: buaidhean giùlain agus neurochemical de bhith a ’toirt a-steach cus siùcar. Biobehav Neurosci An t-Urr. 2008; 32 (1): 20 - 39. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Làraich neuroanatomical a ’toirt buaidh eadar-dhealaichte air buaidhean brosnachail opioids mar a tha iad air am mapadh leis a’ phàtran roghainn àite cumhaichte ann am radain. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 264 (1): 489 - 495. [Sgaoileadh]
Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Gnìomh dàil atharraichte atharraichte gus roghainn impidh a mheasadh eadar luchd-neartachaidh isocaloric ann am radain fireann neo-bhochd: buaidhean 5-HT (2) A / C agus 5 -HT (1) Agonists gabhadain. Psychopharmacology (Berl) 2012; 219 (2): 377 - 386. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Bodnar RJ, Glass MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Bidh antagonists opioid coitcheann, mu agus kappa anns na nucleus accumbens ag atharrachadh toirt a-steach biadh fo chumhachan easbhaidh, glucoprivic agus palatable. Brain Res. 1995; 700 (1 - 2): 205 - 212. [Sgaoileadh]
Bodnar RJ, Lamonte N, Israel Y, Kandov Y, Ackerman TF, Khaimova E. Eadar-obrachaidhean opioid-opioid cugallach eadar an sgìre teasach ventral agus roinnean niuclas accumbens ann a bhith a ’meadhanachadh biadhadh agonist-brosnaichte ann am radain. Peptides. 2005; 26 (4): 621 - 629. [Sgaoileadh]
Boeka AG, Lokken KL. Siostaman ro-chòmhnard an sàs ann an ithe rag. Ith eas-òrdugh cuideam. 2011; 16 (2): e121 - e126. [Sgaoileadh]
Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Gnìomhan cumadh àrainn de nomifensine ann an niuclas accumbens. Psychopharmacology (Berl) 1995; 122 (2): 194 - 197. [Sgaoileadh]
Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Buaidhean eadar-dhealaichte de leòintean cortex prefrontal insular agus ventromedial air co-dhùnaidhean cunnartach. Brain. 2008; 131 (Pt 5): 1311 - 1322. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorphins agus toirt a-steach biadh: agonists gabhadair opioid kappa agus hyperphagia. Giùlan Biochem Pharmacol. 1985; 23 (5): 889 - 901. [Sgaoileadh]
Corwin RL. Bingeing radain: modail de cus giùlan eadar-amail? Blas. 2006; 46 (1): 11 - 15. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Corwin RL, Grigson PS. Sealladh farsaing air Symposium - tràilleachd bìdh: fìrinn no ficsean? J Nutr. 2009; 139 (3): 617–619. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. A ’biathadh microstructure ann an reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead buailteach do radain resistant: buaidhean meadhanach urocortin 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487 - 504. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Bidh fastadh siostam CRF a ’meadhanachadh taobh dorcha de ithe èigneachail. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (47): 20016 - 20020. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Bidh ruigsinneachd eadar-amail air biadh as fheàrr leotha a ’lughdachadh èifeachdas ath-neartachaidh chow ann am radain. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008a; 295 (4): R1066 - R1076. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Eadar-dhealachadh àicheil dùil opioid-eisimeil agus ithe coltach ri rag ann am radain le ruigsinneachd cuibhrichte air biadh as fheàrr leotha. Neuropsychopharmacology. 2008b; 33 (3): 524 - 535. [Sgaoileadh]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Hayashi T, Sabino V. Antagonism of Sigma-1 Receptors Blocks Ithe èigneachail. Neuropsychopharmacology. 2012 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Latha R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Giullachd prodynorphin le proprotein convertase 2. Cleavage aig fuigheall bunaiteach singilte agus giollachd leasaichte an làthair gnìomhachd carboxypeptidase. J Biol Chem. 1998; 273 (2): 829 - 836. [Sgaoileadh]
Epstein DH, Shaham Y. radain ag ithe càise agus a ’cheist mu chur-ris bidhe. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 529 - 531. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Frenk H, Rogers GH. A ’bhuaidh suppressant aig naloxone air in-ghabhail bìdh is uisge anns an radan. Giùlan Neural Biol. 1979; 26 (1): 23 - 40. [Sgaoileadh]
Garzon M, Pickel VM. Àiteachadh bun-structarail de immunoreactivity Leu5-enkephalin ann an neurons mesocortical agus na cinn-uidhe cur-a-steach aca ann an sgìre teascal ventral rad. Synapse. 2004; 52 (1): 38 - 52. [Sgaoileadh]
Gosnell BA, Levine AS, Morley JE. A ’brosnachadh toirt a-steach biadh le agonists roghnach de gabhadairean mu, kappa agus delta opioid. Sci beatha. 1986; 38 (12): 1081 - 1088. [Sgaoileadh]
Hagan MM, Moss DE. Seasmhachd ann am pàtrain ithe binge às deidh eachdraidh de chuingealachadh le buillean eadar-amail de bhith a ’toirt iomradh air biadh blasda ann am radain: buaidh air bulimia nervosa. Int J Eat eas-òrdugh. 1997; 22 (4): 411 - 420. [Sgaoileadh]
Holtzman SG. Buaidhean giùlain de rianachd fa leth agus aonaichte de naloxone agus d-amphetamine. J Pharmacol Exp Ther. 1974; 189 (1): 51 - 60. [Sgaoileadh]
Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Le bhith a ’tarraing air ais bho ruigsinneachd cronail, eadar-amail air biadh fìor palatable a’ brosnachadh giùlan coltach ri trom-inntinn ann am radain ithe èiginneach. Giùlan Pharmacol. 2012; 23 (5 - 6): 593 - 602. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Javaras KN, Pàpa HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Co-thachartas de eas-òrdugh ithe binge le eas-òrdugh inntinn-inntinn agus meidigeach. J Clin Psychiatry. 2008; 69 (2): 266 - 273. [Sgaoileadh]
Kelley AE, Beannaich EP, Swanson CJ. Sgrùdadh air a ’bhuaidh a th’ aig antagonists codlaid air an toirt a-steach don niuclas accumbens air biadhadh agus òl sucrose ann am radain. J Pharmacol Exp Ther. 1996; 278 (3): 1499 - 1507. [Sgaoileadh]
Koob GF, Le Moal M. Tràilleachd dhrugaichean, dysregulation duais, agus allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001; 24 (2): 97 - 129. [Sgaoileadh]
Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Càirdeas giùlain agus bith-eòlasach de chuingealachadh daithead ann am beatha àbhaisteach. Blas. 1989; 12 (2): 83 - 94. [Sgaoileadh]
Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Giullachd dhuaisean leis an t-siostam opioid san eanchainn. Physiol Urr. 2009; 89 (4): 1379 - 1412. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Leriche M, Cote-Velez A, Mendez M. Làthaireachd mRNA pro-opiomelanocortin anns an cortex prefrontal rat medial, nucleus accumbens agus sgìre teascal ventral: sgrùdaidhean le RT-PCR agus dòighean hybridization in situ. Neuropeptides. 2007; 41 (6): 421 - 431. [Sgaoileadh]
MacDhòmhnaill AF, Billington CJ, Levine AS. Buaidhean an antagonist opioid naltrexone air biadhadh air a bhrosnachadh le DAMGO anns an sgìre teasach ventral agus ann an sgìre shligean niuclas accumbens anns an radan. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285 (5): R999 - R1004. [Sgaoileadh]
Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Abairt mRNA opioid-receptor anns an radan CNS: buaidh anatomical agus obrachail. A ’gluasad Neurosci. 1995; 18 (1): 22 - 29. [Sgaoileadh]
Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Inntrigeadh de hyperphagia agus toirt a-steach gualaisg le brosnachadh gabhadair mu-opioid ann an ceàrnaidhean cuairtichte den cortex aghaidh. J Neurosci. 2011; 31 (9): 3249 - 3260. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Moran TH, Westerterp-Plantenga M. An dreuchd a dh ’fhaodadh a bhith aig agus easbhaidhean ann an raointean eanchainn cortical aghaidh ceangailte ri smachd gnìomhach air toirt a-steach biadh. Int J Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625 - 626. [Sgaoileadh]
Nathan PJ, Bullmore ET. Bho hedonics blas gu dràibheadh brosnachail: gabhadairean mu-opioid sa mheadhan agus giùlan ithe binge. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12 (7): 995 - 1008. [Sgaoileadh]
Pan ZZ. mu-A ’dol an aghaidh gnìomhan an gabhadair kappa-opioid. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19 (3): 94 - 98. [Sgaoileadh]
Paxinos G, Watson C. The Rat Brain ann an Co-chomharran Stereotaxic. An dàrna edn. Orlando: Clò Acadaimigeach; 1986.
Polivy J, Herman CP. Dieting agus binging. Mion-sgrùdadh adhbharach. Am Psychol. 1985; 40 (2): 193 - 201. [Sgaoileadh]
Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Tha gnìomhachadh gabhadairean sigma a ’toirt a-steach òl coltach ri rag ann an radain as fheàrr le deoch-làidir Sardinian. Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (6): 1207 - 1218. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. Tha 14-Methoxymetopon, agonist mu opioid air leth làidir, a ’toirt buaidh biphasically air toirt a-steach ethanol ann am radain as fheàrr le deoch-làidir Sardinian. Psychopharmacology (Berl) 2007; 192 (4): 537 - 546. [Sgaoileadh]
Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Bidh an antagonist sigma-receptor BD-1063 a ’lughdachadh toirt a-steach agus daingneachadh ethanol ann am modalan beathach de cus òl. Neuropsychopharmacology. 2009; 34 (6): 1482 - 1493. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Sanger DJ, McCarthy PS. Buaidhean eadar-dhealaichte de morphine air toirt a-steach biadh is uisge ann am radain a tha bochd ann am biadh agus a ’biathadh gu saor. Psychopharmacology (Berl) 1980; 72 (1): 103 - 106. [Sgaoileadh]
Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Bidh Methylnaloxonium a ’sgaoileadh a-mach às an eanchainn radan nas slaodaiche na naloxone às deidh in-stealladh dìreach intracerebral. Neurosci Lett. 1991; 121 (1 - 2): 173 - 177. [Sgaoileadh]
Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Dè a tha a ’stiùireadh a’ bheing ann an eas-òrdugh ithe binge?: Sgrùdadh san amharc air ro-ruithean agus builean. Int J Eat eas-òrdugh. 2007; 40 (3): 195–203. [Sgaoileadh]
Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Nyberg F, Yakovleva T, Bakalkin G. Neach-adhartachaidh Prodynorphin SNP co-cheangailte ri eisimeileachd deoch làidir a ’cruthachadh làrach ceangail AP-1 noncanonical a dh’ fhaodadh buaidh a thoirt air faireachdainn gine ann an eanchainn daonna. Brain Res. 2011; 1385: 18 - 25. [Sgaoileadh]
Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Bidh bacadh de ghlacadairean codlaid niuclas accumbens a ’lughdachadh duais heroin intravenous anns an radan. Psychopharmacology (Berl) 1985; 86 (1 - 2): 37 - 42. [Sgaoileadh]
Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Buaidhean rianachd intracerebroventricular de methyl naloxonium chloride air fèin-rianachd heroin anns an radan. Giùlan Biochem Pharmacol. 1985; 23 (3): 495 - 498. [Sgaoileadh]
Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Binge ag ithe, mood, agus càileachd beatha ann an òige le tinneas an t-siùcair seòrsa 2: dàta bun-loidhne bhon sgrùdadh an-diugh. Cùram Diabetes. 2011; 34 (4): 858 - 860. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Williams KL, Broadbridge CL. Tha comasachd naltrexone gus fèin-rianachd ethanol a lughdachadh ann am radain nas motha airson in-stealladh subcutaneous an aghaidh intraperitoneal. Deoch làidir. 2009; 43 (2): 119 - 126. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Woolley JD, Lee BS, Kim B, Fields HL. A ’cur an aghaidh buaidhean agonists intra-nucleus accumbens mu agus kappa opioid air satiety sònraichte mothachaidh. Neo-eòlas. 2007; 146 (4): 1445 - 1452. [Sgaoileadh]
Zhang M, Kelley AE. In-ghabhail nas fheàrr de bhiadh làn geir às deidh brosnachadh mu-opioid striatal: mapadh microinjection agus abairt fos. Neo-eòlas. 2000; 99 (2): 267 - 277. [Sgaoileadh]
Chan eil Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. tuiteamach a ’cur ri buaidhean fèin-rianachd cocaine air prodynorphin agus abairt gine proenkephalin anns an radan forebrain. Brain Res. 2006; 1069 (1): 1 - 9. [Sgaoileadh]