Tha Cugallachd nas lugha de Insulin a 'buntainn ri Dopamine nas lugha annasach aig D2 / 3 a' gabhail a-steach luchd-èisdeachd Ventral ann an Daoine Fallain Neo-fhuaimneach (2015)

Iùl Dhùthchannan Neuropsychopharmacol. 2015 Feb 25. pii: pyv014. doi: 10.1093 / ijnp / pyv014.

Caravaggio F.1, Borlido C.1, Hahn M.1, Feng Z.1, Fervaha G.1, Gerretsen P.1, Nakajima S.1, Plitman E.1, Chung JK1, Iwata Y.1, Wilson A.1, Remington G.1, Graff-Guerrero A.2.

Abstract

CÙL-FHIOSRACHADH:

Tha tràilleachd bìdh na chuspair deasbaid ann an neur-eòlas. Tha fianais a ’nochdadh gu bheil tinneas an t-siùcair co-cheangailte ri ìrean dopamine basal lùghdaichte anns na nucleus accumbens, coltach ri daoine le tràilleachd dhrogaichean. Chan eil fios a bheil cugallachd insulin co-cheangailte ri ìrean dopamine endogenous ann an striatum ventral dhaoine. Rinn sinn sgrùdadh air an seo le bhith a ’cleachdadh an dopamine D agonist2/3 radiotracer gabhadair [11C] - (+) - PHNO agus dùbhlan ìsleachaidh dopamine acrach. Ann an sampall fa-leth de dhaoine fallain, rinn sinn sgrùdadh an gabhadh ìsleachadh dopamine atharrachadh cugallachd insulin.

DÒTHANAN:

Chaidh cugallachd insulin a thomhas airson gach cuspair bho fastadh glucose plasma agus insulin a ’cleachdadh Measadh Modail Homeostasis II. Thug aon duine deug fallain nonobese agus nondiabetic (boireann 3) bun-loidhne [11C] - (+) - Sgan PHNO, thug 9 dhiubh sin scan fo ìsleachadh dopamine, a ’ceadachadh tuairmsean de dopamine endogenous aig dopamine D2/3 gabhadain. Chaidh dòrtadh dopamine a choileanadh tro alpha-methyl-para-tyrosine (64mg / kg, PO). Ann an daoine fallain 25 (9 boireann), chaidh plasma fasting agus glucose fhaighinn ro agus às deidh dòrtadh dopamine.

TORAIDHEAN:

Dopamine endogenous aig dopamine D striatum ventral2/3 chaidh an gabhadair a cho-cheangal gu deimhinneach le cugallachd insulin (r(7) =. 84, P = .005) agus co-dhàimh àicheil le ìrean insulin (r (7) = -. 85, P = .004). Cha deach ìrean glùcois a cheangal ri dopamine endogenous aig dopamine D striatum ventral2/3 gabhadair (r (7) = -. 49, P = .18). Gu cunbhalach, lùghdaich dòrtadh dopamine acrach ann an daoine fallain cugallachd insulin gu mòr (t (24) = 2.82, P = .01), ìrean insulin nas motha (t (24) = - 2.62, P = .01), agus cha do dh'atharraich e ìrean glùcois (t (24) = - 0.93, P = .36).

CO-DHÙNADH:

Ann an daoine fa leth fallain, tha cugallachd insulin lùghdaichte co-cheangailte ri dopamine nach eil cho endogenous aig dopamine D.2/3 gabhadair anns an striatum ventral. A bharrachd air an sin, tha dòrtadh dopamine acrach a ’lughdachadh cugallachd insulin. Dh ’fhaodadh gum bi buaidh chudromach aig na co-dhùnaidhean sin air àireamhan neuropsychiatric le eas-òrdughan metabolach.

© An t-ùghdar 2015. Air fhoillseachadh le Oxford University Press às ​​leth CINP.

PRÌOMH FHIOSRACHADH:

D2; tinneas an t-siùcair; dopamine; glucose; insulin

Ro-ràdh

Tha an àrdachadh leantainneach ann an reamhrachd agus tinneas an t-siùcair ann an Ameireaga a-Tuath, a thathas a ’smaoineachadh a tha ceangailte ri cus caitheamh de bhiadh àrd-geir / siùcar àrd, a’ toirt eallach mòr air slàinte a ’phobaill (Mokdad et al., 2001; Fear-mara, 2014). A ’bheachd air cuir-ris bidhe, far a bheilear a’ faicinn biadh a tha gu math blasta mar dhuais mar dhrogaichean mì-ghnàthachaidh (Lenoir et al., 2007), fhathast na chuspair làn deasbaid (Ziauddeen et al., 2012; Volkow et al., 2013a). Tha sgrùdaidhean ìomhaighean eanchainn in vivo ann an daoine air taic a thoirt don bhun-bheachd seo, a ’nochdadh atharrachaidhean eanchainn coltach eadar daoine reamhar agus daoine le tràilleachd dhrogaichean (Volkow et al., 2013a, 2013b). Gu sònraichte, chaidh a dhearbhadh le bhith a ’cleachdadh tomagrafaireachd sgaoilidh positron (PET) gu bheil nas lugha de dopamine D aig daoine reamhar agus daoine le tràilleachd dhrogaichean.2/3 gabhadain (D.2/3R) ri fhaighinn anns an striatum (Wang et al., 2001), comharra neòil coltach ri tràilleachd cuideachd air a choimhead ann an creimich a bhios a ’dol thairis air biadh blasda (MacIain agus Kenny, 2010).

Tha dopamine striatal, gu sònraichte anns an striatum ventral (VS), na mhoduladair cudromach de dhuais is caitheamh bìdh is dhrogaichean (Palmiter, 2007). Tha grunn loidhnichean fianais a ’moladh gum faodadh tinneas an t-siùcair agus cugallachd insulin lùghdaichte (IS) a bhith co-cheangailte ri dopamine endogenous lùghdaichte anns an VS. Thathas air gnìomhachd lùghdaichte dopaminergic eanchainn a choimhead ann an creimich diabetic agus brains daonna postmortem, mar a tha air a chomharrachadh le ìrean synthesis dopamine lùghdaichte (Crandall agus Fernstrom, 1983; Trulson agus Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar et al., 1986; Bradberry et al., 1989; Kono agus Takada, 1994) agus metabolism (Saller, 1984; Kwok et al., 1985; Bitar et al., 1986; Kwok agus Juorio, 1986; Lackovic et al., 1990; Chen agus Yang, 1991; Lim et al., 1994). Bidh radain a chaidh a dhèanamh hypoinsulinemic tro streptozotocin a ’sealltainn ìrean basal lùghdaichte de dopamine anns na nucleus accumbens (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014) a bharrachd air sgaoileadh dopamine blunted mar fhreagairt air amphetamine (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). Gu sònraichte, bidh insulin ag atharrachadh abairt uachdar cealla (Garcia et al., 2005; Daws et al., 2011) agus gnìomh (Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011) den neach-còmhdhail dopamine (DAT). A bharrachd air an sin, tha gabhadairean insulin air an cur an cèill anns na nucleus accumbens agus ann an neurons dopaminergic midbrain (Werther et al., 1987; Figlewicz et al., 2003), far an urrainn dhaibh losgadh neuronal, homeostasis lùth, agus freagairtean giùlain atharrachadh gu brosnachaidhean buannachdail leithid biadh, cocaine, agus amphetamine (Galici et al., 2003; Konner et al., 2011; Schoffelmeer et al., 2011; Mebel et al., 2012; Labouebe et al., 2013). Còmhla, tha an dàta seo a ’moladh gum faodadh IS lùghdaichte a bhith co-cheangailte ri ìrean nas ìsle de dopamine endogenous anns an VS.

Gu ruige seo, tha sgrùdaidhean 2 PET air sgrùdadh a dhèanamh air a ’cheangal eadar dopamine striatal D.2/3R ri fhaighinn agus ìrean de hormonaichean neuroendocrine fasting (Dunn et al., 2012; Guo et al., 2014). A ’cleachdadh an radiotracer antagonist [18F] -fallypride, Dunn agus co-obraichean (2012) dearbhadh gu bheil dopamine D.2/3Chaidh dàimh R anns an VS a cho-cheangal gu dona le IS ann an sampall de bhoireannaich reamhar agus neo-reamhar. Leis gu bheil ceangal radiotracer mothachail air dopamine endogenous aig bun-loidhne (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001), is e aon mhìneachadh a dh ’fhaodadh a bhith ann airson an lorg seo gu bheil dopamine nas lugha endogenous aig daoine le IS nas lugha2/3R anns an VS agus mar sin nas ceangaltach den radiotracer aig a ’bhun-loidhne. Chaidh a dhearbhadh cuideachd le PET gu bheil dopamine nas lugha de endogenous aig D aig daoine le tràilleachd cocaine2/3R anns an VS (Martinez et al., 2009). Fianais gu bheil dopamine nas lugha de endogenous aig D aig daoine le strì an aghaidh insulin nas àirde2/3Bheireadh R anns an VS taic do dhreuchd modulachaidh soidhneadh insulin air cuairtean duais eanchainn dopaminergic (Daws et al., 2011) agus giùlan sireadh bìdh (Pal et al., 2002). Ach, cha do rinn sgrùdaidhean in vivo sgrùdadh air mar a tha tuairmsean dìreach de ìrean dopamine endogenous aig D.2/3Tha R anns an VS a ’buntainn ri tuairmsean de IS ann an daoine.

A ’cleachdadh PET le radioligands sònraichte airson D.2/3R, tha e comasach tuairmsean dìreach a choileanadh de dopamine endogenous a ’gabhail seilbh D.2/3R ann an daoine ann an vivo. Faodar seo a choileanadh le bhith a ’dèanamh coimeas eadar an atharrachadh sa cheud ann an comas ceangail (BPND) eadar scan PET bun-loidhne agus scan fo ìsleachadh dopamine acrach (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Stèidhichte air a ’mhodal còmhnaidh, bho chaidh radiotracer a cheangal ri D.2/3Tha R mothachail air ìrean dopamine aig bun-loidhne, atharrachaidhean ann am BPND às deidh dòrtadh dopamine a ’nochdadh na bha de dopamine ann an gabhadan aig a’ bhun-loidhne (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001). Faodar dòrtadh dopamine géar a choileanadh ann an daoine le bhith a ’cur bacadh air synthesis dopamine tron ​​inhibitor tyrosine hydroxylase alpha-methyl-para-tyrosine (AMPT). Chaidh am paradigm seo a chleachdadh gus eadar-dhealachaidhean ann an ìrean dopamine endogenous ann an D a shoilleireachadh2/3R ann an striatum dhaoine fa leth le galaran neuropsychiatric (Martinez et al., 2009).

Tha am buidheann againn air leasachadh [11C] - (+) - PHNO, a ’chiad radiotracer PET agonist airson D.2/3R (Wilson et al., 2005; Graff-Guerrero et al., 2008; Caravaggio et al., 2014). Is dòcha gun toir cleachdadh radiotracer agonist, a bu chòir a bhith nas coltaiche ri ceangal an ligand endogenous, tuairmse nas motha agus nas gnìomhaiche de dopamine endogenous ann an daoine. Nas fhaide, tha sinn air dearbhadh a dhèanamh o chionn ghoirid air cleachdadh [11C] - (+) - PHNO gus tuairmse a dhèanamh air ìrean dopamine endogenous aig D.2/3R a ’cleachdadh dùbhlan AMPT (Caravaggio et al., 2014). Còmhla, tha dàta daonna in vivo a ’moladh gu bheil an lorgadair seo nas mothachail do dh’ eadar-dhealachaidhean ann an ìrean dopamine endogenous na radiotracers antagonist leithid [11C] -raclopride (Shotbolt et al., 2012; Caravaggio et al., 2014) agus mar sin is dòcha gum bi e nas fheàrr air eadar-dhealachaidhean ann an ìrean dopamine endogenous aig D a shoilleireachadh2/3R ann an daoine. A ’cleachdadh [11C] - (+) - Fhuaireadh a-mach gun robh clàr-amais cuirp PHNO (BMI) taobh a-staigh raon nonobese ceangailte gu dearbhach ri BPND anns an VS ach chan e an striatum droma (Caravaggio et al., 2015). Is e aon mhìneachadh a dh ’fhaodadh a bhith ann airson an lorg seo gu bheil dopamine nas lugha endogenous aig daoine le BMI nas motha ann an D.2/3R anns an VS. Tha an lorg roimhe seo a ’toirt tuilleadh taic do bhith a’ sgrùdadh a ’cheangail eadar IS agus dopamine endogenous gu sònraichte anns an VS mar a chaidh a thomhas le [11C] - (+) - PHNO.

A ’cleachdadh [11C] - (+) - PHNO agus paradigm dòrtadh dopamine acrach, dh ’fheuch sinn ri sgrùdadh airson a’ chiad uair a bheil tuairmsean de dopamine endogenous aig D2/3Tha R anns an VS de dhaoine fallain, nonobese co-cheangailte ri IS. Bha sinn a ’gabhail a-steach gum biodh dopamine nas lugha de endogenous aig daoine le IS nas lugha2/3R anns an VS aig bun-loidhne. Chaidh com-pàirtichean fallain a mheasadh gus a bhith a ’toirt seachad: 1) dearbhadh air bun-bheachd airson an dàimh eadar IS agus dopamine eanchainn às aonais làthaireachd atharrachaidhean duilich a dh’ fhaodadh tachairt ann an stàitean galair; agus 2) slat-tomhais airson coimeasan san àm ri teachd ann an àireamhan clionaigeach. Dh'fheuch sinn cuideachd ri faighinn a-mach an gabhadh lughdachadh dopamine endogenous le AMPT leantainn gu atharrachaidhean ann an IS ann an daoine fa leth fallain. Bhiodh a bhith a ’soilleireachadh an dàimh eadar ìrean IS agus dopamine ann an eanchainn dhaoine ann an vivo a’ riochdachadh a ’chiad cheum chudromach ann a bhith a’ tuigsinn an eadar-chluich eadar slàinte metabolach, homeostasis lùth, agus cuairtean duais eanchainn ann an slàinte agus galar (Volkow et al., 2013a, 2013b).

Modhan agus Stuthan

Com-pàirtichean

Chaidh dàta airson 9 de na com-pàirtichean, a tha a ’cur ris a’ chuibhreann den sgrùdadh a tha a ’meas dopamine endogenous le PET, aithris roimhe seo (Caravaggio et al., 2014). Bha na com-pàirtichean uile air an làimh dheis agus an-asgaidh bho eas-òrdugh mòr meidigeach no inntinn-inntinn mar a chaidh a dhearbhadh le agallamh clionaigeach, an Agallamh Neuropsychiatric Mini Eadar-nàiseanta, deuchainnean obair-lann bunaiteach, agus electrocardiography. Bha com-pàirtichean nan nonsmokers agus bha feum aca air scrion fual àicheil airson drogaichean mì-ghnàthachaidh agus / no torrachas aig àm in-ghabhail agus ro gach scan PET. Chaidh an sgrùdadh aontachadh le Bòrd Beusachd Rannsachaidh an Ionad airson Tràilleachd is Slàinte Inntinn, Toronto, agus thug na com-pàirtichean uile cead fiosraichte sgrìobhte.

Rianachd Metyrosine / AMPT

Chaidh an dòigh-obrach airson dìth dopamine air a bhrosnachadh le AMPT fhoillseachadh ann an àite eile (Verhoeff et al., 2001; Caravaggio et al., 2014). Ann an ùine ghoirid, chaidh ìsleachadh dopamine a thoirt a-steach le rianachd beòil de 64mg metyrosine gach cileagram de chuideam bodhaig airson 25 uairean. Gu neo-eisimeileach bho chuideam, cha deach com-pàirtiche dosed> 4500mg. Chaidh metyrosine a rianachd ann an 6 dòsan co-ionnan aig na h-amannan a leanas: 9: 00m, 12: 30f (post 3.5 uairean), 5: 00f (post 8 uairean), agus 9: 00f (post 12 uairean) air latha 1 , agus 6: 00m (post 21 uairean) agus 10: 00m (post 25 uairean) air latha 2. Chaidh an scan post AMPT PET a chlàradh aig 12f, 28 uairean às deidh a ’chiad dòs metyrosine. Bha cuspairean fo sgrùdadh dìreach rè rianachd AMPT agus a ’cadal thar oidhche ann an leapannan rannsachaidh ainmichte san ospadal gus clàr dosing AMPT a dhèanamh comasach agus sùil a chumail airson fo-bhuaidhean a dh’ fhaodadh a bhith ann. A bharrachd air an sin, chaidh stiùireadh a thoirt do chuspairean co-dhiù 4L de fhliuchas òl rè an leigeil a-steach 2-latha gus casg a chuir air criostalan AMPT a chruthachadh ann am fual, agus chaidh sùil a chumail air sruthadh uisge gus dèanamh cinnteach à gèilleadh. A bharrachd air an sin, gus an urine a alkalinize, a tha a ’meudachadh so-leòntachd AMPT, chaidh sodium bicarbonate (1.25g) a thoirt seachad gu beòil aig 10: 00f air an fheasgar ro latha 1 agus aig 7: 00m air latha 1 den rianachd.

Dàta plasma fasting

Chaidh iarraidh air com-pàirtichean stad bho bhith ag ithe agus ag òl lionn ach a-mhàin uisge airson 10 gu 12 uairean mus deach obair fala a chruinneachadh, a chaidh a chruinneachadh aig 9: 00 am. Do na com-pàirtichean a thug seachad sganaidhean PET (n = 11), chaidh obair fala luath a chruinneachadh air latha an scan PET bun-loidhne. Thug fichead 'sa còig com-pàirtiche fallain (boireannaich 9, aois chuibheasach = 31 ± 11, BMI: 22 - 28) obair fala luath (9: 00 am) aig a ’bhun-loidhne agus às deidh dhaibh dòsan 5 de AMPT fhaighinn. Airson 13 de na cuspairean sin, bha e comasach an obair fala a chruinneachadh 24 uairean bho chèile. Airson a ’chòrr de chuspairean, thug 4 seachad obair fala 6 gu 7 làithean bho chèile, thug 4 seachad 10 gu 14 làithean bho chèile, agus thug 2 seachad 36 gu 43 làithean bho chèile. Chaidh fuil airson tomhas glùcois a chruinneachadh ann an tiùb stopall liath 4-mL anns a bheil sodium fluoride mar stuth dìon agus potasium oxalate mar stuth dìon-dìon. Chaidh plasma a assayed airson glucose air an EXL 200 Analyzer (Siemens) a ’cleachdadh atharrachadh den dòigh dehydrogenase hexokinase-glucose-6-phosphate. Chaidh fuil airson tomhas insulin a chruinneachadh ann an tiùb stad dearg 6-mL gun stuth cur-ris. Chaidh serum a sgrùdadh air anailisiche Access 2 Access (Beckman Coulter) a ’cleachdadh grìtheid paramagnetic, chemiluminescent immunoassay airson dearbhadh cainneachdail ìrean insulin ann an serum daonna. Chaidh clàr-amais IS airson faighinn cuidhteas glucose a thomhas airson gach cuspair bho fastadh glucose plasma agus insulin a ’cleachdadh Measadh Modail Homeostasis II (HOMA2), air a thomhas le àireamhair HOMA2 Oilthigh Oxford (v2.2.2; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) (Wallace et al., 2004). Tha tuairmsean de IS a chaidh a choileanadh a ’cleachdadh an HOMA2 ceangailte gu mòr ris an fheadhainn a chaidh a choileanadh leis an dòigh clamp hyperinsulinemic-euglycemic (Matthews et al., 1985; Levy et al., 1998).

Ìomhaigh PET

Chaidh com-pàirtichean fo 2 [11C] - (+) - sganaidhean PHNO PET, aon fo chumhachan bun-loidhne agus fear eile aig uairean 25 às deidh ìsleachadh dopamine air a bhrosnachadh le AMPT. Radiosynthesis de [11C] - (+) - Chaidh PHNO agus togail ìomhaighean PET a mhìneachadh gu mionaideach ann an àiteachan eile (Wilson et al., 2000, 2005; Graff-Guerrero et al., 2010). Goirid, chaidh ìomhaighean fhaighinn le bhith a ’cleachdadh siostam camara PET àrd-rùn, coisrigte le ceann (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging) a’ tomhas rèidio-beò ann an sliseagan eanchainn 207 le tiugh de 1.2mm gach ceann. B ’e an rùn taobh a-staigh ~ 2.8mm làn-leud aig leth-ìre. Chaidh sganaidhean tar-chuir fhaighinn le bhith a ’cleachdadh a 137Cs (T.1/2 = 30.2 yr, E = 662 KeV) stòr puing aon-photon gus ceartachadh tanachadh a thoirt seachad, agus chaidh an dàta sgaoilidh fhaighinn ann am modh liosta. Chaidh an dàta amh ath-thogail le ro-mheasadh sìoltachain. Airson bun-loidhne [11C] - (+) - sganaidhean PHNO (n = 11), b ’e an dòs cuibheasach rèidio-beò 9 (± 1.5) mCi, le gnìomhachd sònraichte de 1087 (± 341) mCi / µmol agus tomad stealladh de 2.2 (± 0.4) µg. Airson na sganaidhean lùghdaichte dopamine (n = 9), b ’e an dòs cuibheasach rèidio-beò 9 (± 1.6) mCi, le gnìomhachd sònraichte de 1044 (± 310) mCi / µmol agus tomad stealladh de 2.1 (± 0.4) µg. Cha robh eadar-dhealachadh sam bith ann an dòsan cuibheasach rèidio-beò (t(8) = 0.98, P= .36), gnìomh sònraichte (t(8) = 1.09, P= .31), no tomad stealladh (t(8) = - 0.61, P= .56) eadar a ’bhun-loidhne agus sganaidhean ìsleachaidh dopamine (n = 9). [11C] - (+) - Chaidh dàta sganaidh PHNO fhaighinn airson post-sgrùdadh mionaidean 90. Nuair a bha an sganadh deiseil, chaidh an dàta ath-mhìneachadh gu frèamaichean 30 (1 - 15 de fhad 1-mionaid agus 16 - 30 de fhad 5-mionaid).

Mion-sgrùdadh ìomhaighean

Mion-sgrùdadh stèidhichte air an sgìre le ùidh (ROI) airson [11C] - (+) - Chaidh PHNO a mhìneachadh gu mionaideach ann an àiteachan eile (Graff-Guerrero et al., 2008; Tziortzi et al., 2011). Goirid, chaidh lùban gnìomhachd ùine (TACs) bho ROI fhaighinn bho na h-ìomhaighean PET fiùghantach ann an àite dùthchasach le iomradh air ìomhaigh MRI co-chlàraichte gach cuspair. Chaidh co-chlàradh MRI gach cuspair gu àite PET a choileanadh a ’cleachdadh an algairim fiosrachaidh àbhaisteach dha chèile (Studholme et al., 1997), mar a chaidh a bhuileachadh ann an SPM2 (SPM2, Roinn Neurology Cognitive Wellcome, Lunnainn; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Chaidh na TACn a sgrùdadh a ’cleachdadh an dòigh fìnealta iomraidh iom-fhillte (Lammertsma agus Hume, 1996) a ’cleachdadh an cerebellum mar an sgìre iomraidh, gus tuairmseachadh cainneachdail fhaighinn de cheangal: comas ceangailteach an coimeas ri roinn nach gabh a shuidheachadh (BPND), mar a tha e air a mhìneachadh le ainmear co-aontachd airson ìomhaighean in vivo de radioligands ceangailteach reversible (Innis et al., 2007). Buileachadh gnìomh bun-stèidh an dòigh fìnealta iomraidh simplichte (Gunn et al., 1997) a chuir an sàs anns na h-ìomhaighean fiùghantach PET gus BP parametric voxel-wise a ghineadhND mapaichean a ’cleachdadh PMOD (v2.7, PMOD Technologies, Zurich, an Eilbheis). An raon anns an deach na gnìomhan bunaiteach a chruthachadh (K.2a min - K.2a max) bha 0.006 gu 0.6. Chaidh na h-ìomhaighean seo a dhèanamh àbhaisteach gu spàsail a-steach do àite eanchainn MNI le eadar-ghluasad nàbaidh as fhaisge le meud voxel stèidhichte ann an 2 × 2 × 2mm3 a ’cleachdadh SPM2. BP roinneilND thàinig tuairmsean an uairsin bho ROI a chaidh a mhìneachadh ann an àite MNI. Chaidh an VS agus striatum dorsal (caudate dorsal, às deidh seo caudate agus putamen dorsal, an seo putamen) a mhìneachadh a rèir Mawlawi et al. (2001).

A ’dèanamh tuairmse air ìrean endogenous Dopamine

Tomhasan de ìrean dopamine endogenous aig D.2/3Bha R stèidhichte air modal còmhnaidh anns an robh ceangal radiotracers mar [11C] - (+) - PHNO airson D.2/3Tha R mothachail air ìrean dopamine (Laruelle et al., 1997; Verhoeff et al., 2001; Cuimeanach et al., 2002). Thathas a ’gabhail ris leis a’ mhodail seo: 1) bun-loidhne D.2/3R BPND air a mheasgadh le dopamine endogenous, is e sin, mar as àirde an dùmhlachd de dopamine, is ann as ìsle a tha luach D.2/3R BPND; 2) D.2/3R BPND fo ìsleachadh a ’nochdadh fìor inbhe àireamh D.2/3R; agus 3) an àrdachadh beag air bheag ann an D.2/3R BPND às deidh ìsleachadh dopamine [ie, 100 * (Ìsleachadh BPND - Bun-loidhne BPND) / Bun-loidhne BPND = % ΔBPND] co-rèireach a rèir dùmhlachd dopamine bun-loidhne aig D.2/3R, cho fad ‘s nach atharraich pròiseas dòrtadh dopamine àireamh agus dàimh D.2/3R. Mar sin, an% ΔBPND, fo bharailean iomchaidh, air a mheas mar chlàr-amais leth-cheàrnach de ìrean dopamine endogenous aig D.2/3R (Verhoeff et al., 2001). Stèidhichte air na mion-sgrùdaidhean a rinn sinn roimhe, cha b ’urrainn dhuinn tuairmse a dhèanamh air dopamine endogenous anns an substantia nigra, agus cha robh e comasach dhuinn tuairmse a dhèanamh gu earbsach air dopamine endogenous anns an hypothalamus agus pallidum ventral airson a h-uile cuspair (Caravaggio et al., 2014). Mar sin, cha deach na ROIan sin a sgrùdadh anns an anailis làithreach.

Mion-sgrùdadh staitistigeil

B ’e ar beachd-smuain priori a bhith a’ sgrùdadh a ’cheangail eadar IS agus dopamine endogenous anns an VS. Rinn sinn mion-sgrùdaidhean sgrùdaidh eadar IS agus dopamine endogenous anns a ’chòrr den striatum: caudate, putamen, agus globus pallidus.

Dàimhean eadar BP bun-loidhneND agus chaidh IS a sgrùdadh ann an ROI a-mhàin gus toraidhean sam bith le ìrean dopamine endogenous a shoilleireachadh (ma bha sin ann). Chaidh mion-sgrùdaidhean staitistigeil a dhèanamh a ’cleachdadh SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, IL) agus GraphPad (v.5.0; Bathar-bog GraphPad, La Jolla, CA). Chaidh gnàthasan caochladairean a dhearbhadh a ’cleachdadh an deuchainn D’Agostino-Pearson. Chaidh an ìre brìgh airson a h-uile testes a shuidheachadh aig P<.05 (2-earbaill).

toraidhean

Ghabh aon duine deug fallain, nonobese agus nondiabetic (boireann 3) pàirt anns a ’chuibhreann PET den sgrùdadh; chaidh fo-sheata den dàta seo aithris roimhe (Clàr 1) (Caravaggio et al., 2014). Taobh a-staigh an làn sampall de chuspairean (n = 11), sheall sgrùdadh air co-dhàimh eadar caochladairean metabolail com-pàirtiche gu robh ceangal adhartach eadar aois agus cuairt-thomhas na sliasaid (r(9) =. 76, P= .007), agus chaidh cuairt-thomhas na sliasaid a cheangal gu dearbhach ri ìrean fastachd insulin (r(9) =. 80, P= .003) (Clàr 2).

Clàr 1. 

Eòlas-sluaigh com-pàirtiche

 Com-pàirtichean PET Bun-loidhne 

(n = 11)

AMPT-PET 

Com-pàirtichean

(n = 9)

Aois (bliadhnaichean)29 (8)29 (9)
raon:20-4320-43
Fastadh glucose (mmol / L)5 (0.3)5 (0.3)
raon:4.3-5.34.3-5.3
A ’fastadh insulin (pmol / L)31 (25)34 (26)
raon:15-10115-101
Cugallachd insulin (% S)211 (70)197 (70)
raon:53-27653-276
Clàr-amais cuirp (kg / m2)25 (2.4)25 (2.4)
raon:22-2822-28
Cuairt-thomhas Waist (cm)35 (6)36 (7)
raon:27-5227-52

  • Tha luachan a ’comharrachadh dòigh le claonadh coitcheann ann am bragan.

    Giorrachaidhean: AMPT, alpha-methyl-para-tyrosine; PET, tomagrafaireachd sgaoilidh positron.

Clàr 2. 

Co-dhàimh Pearson eadar caochladairean metabolach

 AgeBMICuairt-fala WaistA ’fastadh glùcoisFastadh insulin
Cuideam a-staigh-0.179 (P= .599)-0.571 (P = .067)-0.602† (P = .050)-0.517 (P = .103)-0.926*** (P = .0001)
Fastadh insulin0.422 (P = .196)0.529 (P = .095)0.795** (P = .003)0.598† (P = .052) 
Fastadh glucose0.420 (P = .199)0.063 (P = .855)0.516 (P = .104)  
Cuairt-thomhas Waist0.756** (P = .007)0.466 (P = .149)   
Clàr-amais a 'bhuidhinn0.050 (P = .883)    

  • †Tha co-dhàimh aig ìre gluasadachd brìgh: 0.05 (earball 2).

  • **Tha co-dhàimh cudromach aig ìre 0.01 (earball 2).

  • ***Tha co-dhàimh cudromach aig ìre 0.001 (earball 2).

Bha naoi de na cuspairean 11 a ’toirt seachad an dà chuid scan PET bun-loidhne a bharrachd air scan fo ìsleachadh dopamine brosnaichte le AMPT; thug seo seachad tuairmsean de dopamine endogenous ann an D.2/3R anns an VS aig bun-loidhne (ie, an atharrachadh sa cheud ann an [11C] - (+) - PHNO BPND ro agus às deidh dòrtadh dopamine). Measadh air còmhnaidh dopamine bun-loidhne D.2/3Bha ceangal adhartach eadar R anns an VS agus IS (r(7) =. 84, P= .005) (Figear 1), a co-dhàimh a dh ’fhuirich às deidh smachd staitistigeil neo-eisimeileach airson aois (r(6) =. 86, P= .007), BMI (r(6) =. 72, P= .04), cuairt-thomhas waist (r (6) =. 75, P= .03), agus ìrean plasma de AMPT (r(6) =. 84, P= .009). Aig an aon àm, thathas a ’meas gu bheil seilbh dopamine bun-loidhne aig D.2/3Chaidh R anns an VS a cho-cheangal gu dona le ìrean insulin luath (r(7) = -. 85, P= .004) ach cha deach a cheangal ri ìrean fastachd glùcois (r(7) = -. 49, P= .18). Cha robh ceangal eadar còmhnaidh dopamine anns an VS agus BMI (r(7) =. 09, P= .80) no cuairt-thomhas sa mheadhan (r(7) = -. 30, P= .41).

Figear 1. 

Dàimh eadar cugallachd insulin tuairmseach (IS) agus dopamine endogenous aig D.2/3 gabhadan (D.2/3R) anns an striatum ventral (VS) de dhaoine fallain 9.

Gu sònraichte, tha na co-cheangalan gu h-àrd le tuairmseachadh còmhnaidh dopamine aig D.2/3Bha R air a stiùireadh sa mhòr-chuid le còmhnaidh dopamine anns an VS cheart ach chan e an VS. clì. Gu sònraichte, cha robh ceangal eadar còmhnaidh dopamine anns an VS chlì agus IS (r(7) =. 41, P= .28), ìrean luath de insulin (r(7) = -. 46, P= .22), no glucose (r(7) = -. 33, P= .39), ach bha dàimh adhartach eadar cleachdadh dopamine anns an VS cheart agus IS (r(7) =. 75, P= .01), co-dhàimh àicheil le ìrean fastachd insulin (r(7) = -. 73, P= .02), agus gun a bhith ceangailte ri ìrean glùcois (r(7) = - 39., P= .31).

Taobh a-staigh an làn sampall de chuspairean (n = 11), bun-loidhne [11C] - (+) - PHNO BPND anns an VS cheart bha ceangal àicheil aige ri IS measta (r(9) = -. 65, P= .02) (Figear 2). Mar sin, com-pàirtichean leis na h-ìrean as ìsle de dopamine endogenous ann an D.2/3Bha am BP as àirde aig R.ND aig bun-loidhne, co-chòrdail ri farpais nas lugha airson ceangal tracer le dopamine endogenous le IS lùghdaichte. Aig an aon àm, bha dàimh luath eadar ìrean insulin agus [11C] - (+) - PHNO BPND anns an VS cheart (r(9) =. 77, P= .006), ged nach robh ceangal ann ri ìrean glùcois luath (r(9) =. 27, P= .43). Gu sònraichte, [11C] - (+) - PHNO BPND anns an taobh chlì cha robh ceangal eadar VS agus IS (r(9) = -. 35, P= .29) no ìrean luath de insulin (r(9) =. 53, P= .09) agus glucose (r(9) =. 08, P= .81).

Figear 2. 

Dàimh eadar dopamine bun-loidhne D.2/3 gabhadain (D.2/3R) ri fhaighinn - [11C] - (+) - PHNO BPND - agus cugallachd insulin measta (IS) ann an daoine fallain 11.

Nochd mion-sgrùdaidhean sgrùdaidh nach robh IS tuairmseach air a cheangal le tuairmsean de dopamine endogenous aig D.2/3R anns a ’chaudate (r(7) =. 47, P= .20), putamen (r(7) =. 52, P= .15), no globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). Cha robh co-dhàimh sam bith ann cuideachd eadar tuairmsean air còmhnaidh dopamine anns na roinnean sin agus ìrean fastachd de insulin no glucose, a bharrachd air BMI agus cuairt-thomhas waist (uile P> .05; cha deach dàta a shealltainn).

Gus sgrùdadh a dhèanamh air mar a tha lughdachadh dopamine endogenous a ’toirt buaidh air IS, thug smachdan fallain 25 (aois chuibheasach = 31 ± 11; 9 boireann) cuideachd ìrean plasma luath de insulin agus glucose ro agus às deidh dòrtadh dopamine AMPT. Mheudaich AMPT ìrean plasma de insulin luath (gu mòr)t(24) = - 2.62, P= .01) ged nach eil e ag atharrachadh gu mòr ìrean plasma de glucose luath (t(24) = - 0.93, P= .36). Gu dearbh, lùghdaich AMPT gu mòr an tuairmse air IS (t(24) = 2.82, P= .01) (Figear 3). Cha do chuir toirt air falbh na cuspairean sin aig an robh barrachd air eadar-ama 2-seachdain eadar cruinneachadh obair fala atharrachadh mòr air na toraidhean a chaidh ainmeachadh (cha deach dàta a shealltainn).

Figear 3. 

A ’bhuaidh a th’ aig dòrtadh dopamine acrach tro alpha-methyl-para-tyrosine (AMPT) air cugallachd insulin a thathar a ’meas (IS), agus ìrean plasma luath de insulin agus glucose, ann an daoine fallain 25 (tha bàraichean mearachd a’ riochdachadh SD). Airson cuspairean 8, chaidh na luachan iar-ìsleachadh IS aca an aghaidh a ’ghluasaid choitcheann: mheudaich 6 agus dh’ fhuirich 2 mar an ceudna.

Deasbaireachd

A ’cleachdadh an radiotracer agonist [11C] - (+) - PHNO agus paradigm ìsleachaidh dopamine acrach, tha sinn a ’dearbhadh airson a’ chiad uair gu bheil ceangal adhartach eadar IS agus ìrean dopamine endogenous aig D2/3R anns an VS. Às aonais reamhrachd no dysregulation glucose follaiseach, tha ìrean dopamine endogenous nas ìsle anns an VS co-cheangailte ri IS nas ìsle. Tha an lorg nobhail seo a rèir sgrùdaidhean in vivo PET roimhe a ’sgrùdadh bun-loidhne D.2/3R ri fhaighinn anns an VS de dhaoine reamhar (Dunn et al., 2012) agus a ’toirt taic do cho-dhùnaidhean daonna postmortem a bh’ ann roimhe (Lackovic et al., 1990) a bharrachd air toraidhean preclinical ann am beathaichean (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). A rèir co-dhùnaidhean PET, bha deuchainneach lughdachadh dopamine endogenous ann an sampall de dhaoine fallain co-cheangailte ri IS lùghdaichte.

Tha fianais a ’nochdadh gu bheil strì an aghaidh insulin eanchainn a’ tachairt le strì an aghaidh insulin iomaill, le daoine fa leth a tha an aghaidh insulin a ’nochdadh metabolism glùcois nas lugha anns an VS agus cortex prefrontal mar fhreagairt do insulin iomall (Anthony et al., 2006). Gu inntinneach, meadhan D.2/3Faodaidh agonism R ann an criathragan dùmhlachdan glùcois àrdachadh air an iomall, chan ann a-mhàin san eanchainn (Arneric et al., 1984; Saller agus Kreamer, 1991). Anns a ’cho-theacsa seo, tha e airidh air beachd a thoirt seachad gu bheil bromocriptine, agonist gabhadair dopamine nonspecific, air a chomharrachadh airson làimhseachadh tinneas an t-siùcair (Grunberger, 2013; Kumar et al., 2013). Mar sin, is dòcha gum bi buaidh clionaigeach aig atharrachadh gnìomhachd dopamine / gabhadair insulin ann an VS dhaoine ann an làimhseachadh eas-òrdugh metabolach. Bu chòir a thoirt fa-near, ged a tha dopamine anns na accumbens air atharrachadh le atharrachaidhean ann an glùcois fala mar fhreagairt do hyperinsulinemia, faodaidh an dàimh seo a bhith iom-fhillte, le buaidhean tìm (acute vs chronic) agus dòs (physiolog vs vs supraphysiolog) an dà chuid a ’nochdadh gu bhith cudromach (Bello agus Hajnal, 2006).

Tha crìochan an sgrùdaidh làithreach againn a ’toirt a-steach gun a bhith a’ samplachadh dhaoine le dysregulation glucose; a rèir sin, tha e duilich iomradh a thoirt air buaidhean clionaigeach a tha sònraichte do pathology cardiometabolic. Tha beachd ann gum bi sgrùdaidhean san àm ri teachd a ’sgrùdadh mar a tha diofar ìrean de dysmetabolism glucose (me, strì an aghaidh insulin, prediabetes, tinneas an t-siùcair) co-cheangailte ri ìrean dopamine endogenous agus leigeil às dopamine ann an VS dhaoine. A bharrachd air an sin, bu chòir do sgrùdaidhean san àm ri teachd sgrùdadh a dhèanamh a bheil na luachan sin ag atharrachadh an aghaidh làimhseachadh airson easbhaidhean metabolach. A bharrachd air an sin, tha e cudromach sgrùdadh a dhèanamh thairis air speactram de dysregulation glucose ann an daoine mar a tha dùmhlachd dopamine agus obrachadh anns an VS a ’buntainn ri mood, brosnachadh, agus giollachd duais. Mu dheireadh, tha an sampall againn san sgrùdadh làithreach beag. Ged nach do rinn sinn smachd gu sònraichte air ioma-choimeas, tha e cudromach toirt fa-near gum maireadh an dàimh a chaidh fhaicinn eadar IS agus dopamine endogenous meastaichte anns an VS mairsinn ceartachadh Bonferroni (air a cheartachadh P stairsneach luach airson brìgh: P= .01 (0.05 / 4 ROI). Bu chòir do sgrùdaidhean AMPT san àm ri teachd a tha a ’sgrùdadh a’ cheangail eadar dopamine endogenous san eanchainn agus IS feuchainn ri meudan sampall nas motha fhastadh. Air sgàth cho beag de shampall againn, stad sinn bho bhith a ’sgrùdadh dhàimhean eadar bun-loidhne [11C] - (+) - PHNO BPND agus IS ann an ROI a bharrachd air an VS. Gu sònraichte, àm ri teachd [11C] - (+) - Bu chòir do sgrùdaidhean PHNO a ’cleachdadh meudan sampaill nas motha sgrùdadh a dhèanamh air a’ cheangal eadar IS agus bun-loidhne BPND anns an substantia nigra agus hypothalamus: roinnean far a bheil 100% den [11C] - (+) - PHNO BPND comharra air sgàth D.3R vs D.2R (Searle et al., 2010; Tziortzi et al., 2011). Gu ar n-eòlas, cha do rinn sgrùdaidhean sgrùdadh a bheil dàimh eadar-dhealaichte eadar meadhan D.3R vs D.2R abairt le strì an aghaidh insulin iomaill ann am beathaichean no daoine. Tha seo airidh air sgrùdadh, bho D.3Dh ’fhaodadh gum bi pàirt aig R ann an secretion insulin air an iomall (Ustione agus Piston, 2012), agus D.3Thathas air a bhith a ’comharrachadh luchagan cnagadh R mar phenotype a tha buailteach do reamhrachd (McQuade et al., 2004).

Dè an dàimh a tha eadar insulin, atharrachaidhean ann an dùmhlachdan dopamine, agus duais bìdh? Tha e coltach gu bheil atharrachaidhean ann an insulin ag atharrachadh gnìomhachd an t-siostam dopamine mesolimbic, a ’toirt buaidh air biadhadh agus duais bìdh (Figlewicz et al., 2006; Labouebe et al., 2013). Chaidh a mholadh gum faod insulin bacadh a chur air neurons dopamine anns an sgìre teasach ventral (VTA) agus mar sin lughdachadh dopamine a leigeil a-steach do na accumbens (Palmiter, 2007). Gu sònraichte, thathas air sealltainn gu bheil in-stealladh insulin a-steach don VTA a ’cur bacadh air cus de bhiadhan àrd-geir milis ann an creimich saillte gun a bhith ag atharrachadh biadhadh acrach (Mebel et al., 2012). A bharrachd air an sin, tha radain hypoinsulinemic a ’nochdadh barrachd biadhaidh co-cheangailte ri gnìomhachd atharraichte nan niuclas accumbens (Pal et al., 2002). Tha dàta ann an creimich fallain a ’moladh gum faod in-stealladh insulin iomaill àrdachadh dopamine a mheudachadh anns na nucleus accumbens (Potter et al., 1999), agus dh ’fhaodadh insulin per se a bhith buannachdail (Jouhaneau agus Le Magnen, 1980; Castonguay agus Dubuc, 1989). Mar sin, chan eil na dearbh dhòighean anns am bi gnìomhachd gabhadair insulin gruamach no cronach a ’toirt buaidh air an t-siostam dopamine mesolimbic agus ìrean dopamine ann gu tur soilleir. A bharrachd air an sin, chan eil e soilleir ciamar a dh ’fhaodadh na siostaman sin atharrachadh ann an stàitean metabolail fallain vs an fheadhainn a tha tinn.

Tha grunn sgrùdaidhean air sgrùdadh a dhèanamh air mar a tha insulin a ’toirt buaidh air DAT agus giùlan co-cheangailte ri duais airson drogaichean mì-ghnàthachaidh a tha ag obair air DAT, leithid cocaine agus amphetamine (Daws et al., 2011). Mar eisimpleir, bidh creimich hypoinsulinemic a ’fèin-rianachd nas lugha de amphetamine (Galici et al., 2003), fhad ‘s a tha àrdachadh insulin anns na accumbens a’ neartachadh impulsivity air a bhrosnachadh le cocaine (Schoffelmeer et al., 2011). Ach, ged a tha fios dè na slighean moileciuil leis an urrainn insulin atharrachadh a dhèanamh air gnìomh agus faireachdainn DAT, chaidh toraidhean measgaichte a choimhead thar sgrùdaidhean a ’cleachdadh an dàrna cuid làimhseachadh insulin gruamach no cronach airson an striatum (Galici et al., 2003; Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011; Owens et al., 2012; O'Dell et al., 2014) agus VTA (Figlewicz et al., 1996, 2003; Mebel et al., 2012). Chan eil mòran de na sgrùdaidhean sin air sgrùdadh eadar-dhealaichte a dhèanamh air mar a tha insulin a ’toirt buaidh air DAT anns an striatum dorsal vs an VS, no an accumbens core vs shell. Dh ’fhaodadh seo a bhith na adhbhar eadar-dhealachaidh a dh’ fhaodadh a bhith ann, oir dh ’fhaodadh gum bi faireachdainn, riaghladh agus gnìomh an DAT eadar-dhealaichte ann an diofar fo-roinnean striatal (Nirenberg et al., 1997; Siciliano et al., 2014). Gu ar n-eòlas, cha do rinn sgrùdadh ìomhaighean eanchainn daonna in vivo sgrùdadh air a ’cheangal eadar strì an aghaidh insulin agus ruigsinneachd DAT striatal. Tha toraidhean a thaobh an dàimh eadar BMI agus ruigsinneachd DAT striatal ann an daoine measgaichte (Chen et al., 2008; Thomsen et al., 2013; van de Giessen et al., 2013), ged nach do rinn na sgrùdaidhean sin sgrùdadh air an VS. Gu inntinneach, tha luchd-cleachdaidh amphetamine ag aithris gu bheil mòran reamhrachd cloinne agus ag ithe psychopathology (Ricca et al., 2009), a ’soilleireachadh tuilleadh na h-eadar-dhealachaidhean cudromach giùlain is neurochemical eadar duais bìdh is drogaichean (Volkow et al., 2013b).

Dh ’fhaodadh an lorg làithreach gu bheil IS nas ìsle ceangailte ri dopamine lùghdaichte anns an VS buaidh a thoirt air teòiridhean mu bhiadh agus drogaichean. Chaidh a ràdh gu bheil barrachd BMI agus giùlan overeating co-cheangailte ri comas synthesis dopamine presynaptic lùghdaichte ann an striatum dhaoine fallain (Wilcox et al., 2010; Wallace et al., 2014). Dàta bho Wang agus co-obraichean (2014) moladh gu bheil daoine reamhar a ’nochdadh leigeil ma sgaoil dopamine lagaichte anns an VS mar fhreagairt air caitheamh calorie an coimeas ri daoine neo-bhitheach. A bharrachd air an sin, a ’cleachdadh SPECT, chaidh a mholadh gu bheil boireannaich reamhar a’ nochdadh nas lugha de sgaoileadh dopamine striatal mar fhreagairt air amphetamine (van de Giessen et al., 2014). Is dòcha gu bheil seo mar sgàthan air an sgaoileadh VS dopamine blunted a chithear ann an creimich diabetic agus ann an daoine le tràilleachd dhrogaichean mar fhreagairt do psychostimulants (Volkow et al., 2009). Bidh e cudromach a bhith a ’soilleireachadh a bheil daoine le tinneas an t-siùcair cuideachd a’ nochdadh brùthadh de sgaoileadh dopamine striatal mar fhreagairt air biadh, cuisean bìdh, agus / no psychostimulants. Còmhla, tha sgrùdaidhean ìomhaighean eanchainn in vivo ann an daoine a ’moladh gu bheil reamhrachd agus is dòcha strì an aghaidh insulin co-cheangailte ri synthesis dopamine lùghdaichte, leigeil ma sgaoil, agus tòna endogenous anns an VS.

Ged nach do lorg sinn dàimh sam bith eadar IS agus ìrean de dopamine endogenous anns an striatum dorsal, tha e cudromach a chomharrachadh gu bheil grunn sgrùdaidhean bheathaichean air aithris a thoirt air atharrachaidhean ann an dopamine striatal dorsal agus gnìomhachd neurons anns an substantia nigra a thaobh strì an aghaidh insulin (Morris et al., 2011). Gu sònraichte, thathas air faighinn a-mach gu bheil ceangal dopamine ann an daoine mar fhreagairt air biadh anns an striatum droma ceangailte ri ìrean de thlachd bìdh (Small et al., 2003). Is dòcha, tha IS lùghdaichte a ’toirt buaidh air gnìomhachd dopamine VS an toiseach, le atharrachaidhean ann an gnìomhachd dopamine dorsal striatal dìreach ri fhaicinn le barrachd strì an aghaidh insulin. Tha e comasach gun deach an sgrùdadh seo a dhaingneachadh agus / no nach do rinn e sampall de raon farsaing de IS gus buaidh a lorg anns an striatum droma.

Tha buaidh chudromach aig an dàta seo air na h-eas-òrdughan neuropsychiatric sin anns am faodadh strì an aghaidh insulin a bhith co-sheòrsach no co-aontach. Mar eisimpleir, tha grunn loidhnichean fianais a ’moladh ceanglaichean eadar strì an aghaidh insulin agus leasachadh galar Pharkinson (Santiago agus Potashkin), galar Alzheimer (Willette et al., 2014), agus trom-inntinn (Pan et al., 2010). A ’co-chòrdadh ris a’ bheachd gum faodadh strì an aghaidh insulin a bhith co-cheangailte ri dopamine striatal lùghdaichte, tha e tàmailteach a bhith a ’dèanamh a-mach gum faodadh IS nas ìsle buaidh dìon a thoirt air inntinn-inntinn ann an daoine le sgitsophrenia. Mar eisimpleir, anns a ’chiad phrògram ann an Sìona, daoine nach robh a-riamh a’ faighinn leigheas le sgitsophrenia, chaidh barrachd strì an aghaidh insulin a cheangal ri nas lugha de chomharran adhartach (Chen et al., 2013). Tha e air a dhearbhadh gu math gu bheil daoine le sgitsophrenia, a bharrachd air an càirdean gun bhuaidh (Fernandez-Egea et al., 2008), nas dualtaiche eas-òrdughan metabolach a bhith aca; chaidh seo a lorg mus deach a chleachdadh le anti-seicotach agus an dèidh smachd a chumail air cleachdaidhean dòigh-beatha (Kirkpatrick et al., 2012). A bharrachd air an sin, faodaidh eadar-dhealachaidhean ann am fulangas glùcois eadar-dhealachadh a dhèanamh air fo-bhuidhnean de dhaoine le sgitsophrenia air an comharrachadh le cùrsaichean eadar-dhealaichte de dhinneasachd comharran (Kirkpatrick et al., 2009). Ann an co-theacsa nan co-dhùnaidhean sin, còmhla ris an amharc eachdraidheil gum faod comas a tha air a bhrosnachadh le insulin comharraidhean saidhc-inntinn a lughdachadh (West et al., 1955), tha e tarraingeach a bhith a ’dèanamh a-mach gum faodadh pàirt a bhith aig soidhneadh insulin sa mheadhan air neurons dopamine ann am pathology agus làimhseachadh sgitsophrenia (Lovestone et al., 2007). Tha sgrùdaidhean PET san àm ri teachd a ’sgrùdadh an eadar-obrachadh eadar psychopathology agus strì an aghaidh insulin air ìrean dopamine sa mheadhan gu cinnteach a’ nochdadh gu bheil feum air.

Gu crìch, a ’cleachdadh PET agus dùbhlan ìsleachaidh dopamine acrach, tha sinn air dearbhadh airson a’ chiad uair gu bheil tuairmsean de IS co-cheangailte ri ìrean dopamine endogenous aig D2/3R ann an VS dhaoine fallain. A bharrachd air an sin, faodaidh lughdachadh dopamine endogenous ann an daoine fallain atharrachadh a dhèanamh air IS. Air an toirt còmhla, tha na co-dhùnaidhean sin a ’riochdachadh ceum tòiseachaidh cudromach ann a bhith a’ soilleireachadh mar a dh ’fhaodadh inbhe metabolach eadar-obrachadh le prìomh thinneasan inntinn leithid sgitsophrenia.

Aithris Ùidh

Tha an Dr Nakajima ag aithris gun d ’fhuair e tabhartasan bho Chomann Iapan airson Brosnachadh Saidheans agus Maoin Rannsachaidh Ospadal Inokashira agus honoraria neach-labhairt bho GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer, agus Yoshitomiyakuhin taobh a-staigh na bliadhnaichean 3 a chaidh seachad. Tha an Dr. Graff-Guerrerro an-dràsta a ’faighinn taic rannsachaidh bho na buidhnean maoineachaidh taobh a-muigh a leanas: Institiud Sgrùdaidh Slàinte Chanada, Institiud Nàiseanta Slàinte na SA, agus Instituto de Ciencia y Tecnologıa para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). Tha e cuideachd air airgead-dìolaidh seirbheisean proifeasanta fhaighinn bho Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc, agus Lundbeck; taic tabhartais bho Janssen; agus dìoladh neach-labhairt bho Eli Lilly. Tha an Dr Remington air taic rannsachaidh, cìsean comhairleachaidh, no cìsean neach-labhairt fhaighinn bho Chomann Tinneas an t-Siùcair Canada, Institiudan Rannsachadh Slàinte Chanada, Hoffman-La Roche, Laboratorios Farmacéuticos Rovi, Cungaidh-leigheis, Bith-eòlas Neurocrine, Novartis Canada, Maoin Ospadal Rannsachaidh - Stèidheachd Canada airson Ùr-ghnàthachadh, agus Comann Schizophrenia Ontario. Chan eil com-pàirtean farpaiseach aig na h-ùghdaran eile ri fhoillseachadh.

Acknowledgments

Chaidh an sgrùdadh seo a mhaoineachadh le Institiudan Rannsachadh Slàinte Chanada (MOP-114989) agus Institiud Nàiseanta Slàinte na SA (RO1MH084886-01A2). Tha na h-ùghdaran a ’toirt taing do luchd-obrach Ionad PET aig an Ionad airson Tràilleachd agus Slàinte Inntinn airson taic theicnigeach ann an cruinneachadh dàta. Tha iad cuideachd a ’toirt taing mhòr dha Yukiko Mihash, Wanna Mar, Thushanthi Balakumar, agus Danielle Uy airson an taic.

Is e artaigil fosgailte a tha seo air a riarachadh fo chumhachan Cead Creative Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), a tha a ’ceadachadh ath-chleachdadh, cuairteachadh agus ath-riochdachadh gun bhacadh ann am meadhan sam bith, cho fad‘ s a tha an obair thùsail air a ghairm gu ceart.

iomraidhean

  1. ↵
    1. Anthony K,
    2. Reed LJ,
    3. Dunn JT,
    4. Bingham E,
    5. Hopkins D,
    6. Marsden PK,
    7. Amiel SA

    (2006) Meudachadh air freagairtean bho insulin ann an lìonraidhean eanchainn a ’cumail smachd air miann agus duais ann an strì an aghaidh insulin: bunait cerebral airson smachd neo-chothromach air toirt a-steach biadh ann an syndrome metabolic? Diabetes 55: 2986-2992.

  2. ↵
    1. SP Arneric,
    2. Chow SA,
    3. Bhatnagar RK,
    4. Webb RL,
    5. Fischer LJ,
    6. JP fada

    (1984) Fianais gu bheil gabhadairean dopamine sa mheadhan ag atharrachadh gnìomhachd neuronal dòigheil chun medulla adrenal gus dòighean glucoregulatory atharrachadh. Neuropharmacology 23: 137-147.

  3. ↵
    1. Bello NT,
    2. Hajnal A.

    (2006) Bidh atharrachaidhean ann an ìrean glùcois fala fo hyperinsulinemia a ’toirt buaidh air dopamine accumbens. Sgaoileadh 88: 138-145.

  4. ↵
    1. Bitar M,
    2. Koulu M,
    3. Rapoport SI,
    4. Linnoila M.

    (1986) Atharrachadh air a bhrosnachadh le tinneas an t-siùcair ann am metabolism monoamine eanchainn ann am radain. J Pharmacol Exp Ther 236: 432-437.

  5. ↵
    1. Bradberry CW,
    2. Karasic DH,
    3. Deutch AY,
    4. Rothaich RH

    (1989) Atharrachaidhean sònraichte sgìreil ann an synthesis dopamine mesotelencephalic ann am radain diabetic: co-cheangal ri tyrosine ro-ruigsinneach. J Neural Transm Gen Sect 78: 221-229.

  6. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Nakajima S,
    3. Borlido C,
    4. Remington G,
    5. Gerretsen P,
    6. Wilson A,
    7. Houle S,
    8. Menon M,
    9. Mamo D,
    10. Graff-Guerrero A.

    (2014) A ’dèanamh tuairmse air ìrean dopamine endogenous aig D2 agus D3 Receptors ann an daoine a’ cleachdadh an radiotracer agonist [C] - (+) - PHNO. Neuropsychopharmacology 30: 125.

  7. ↵
    1. Caravaggio F,
    2. Raitsin S,
    3. Gerretsen P,
    4. Nakajima S,
    5. Wilson A,
    6. Graff - Guerrero A.

    (2015) Bidh ceangal striatum ventral de agonist gabhadair dopamine d2 / 3 ach chan eil antagonist a ’ro-innse clàr-amais cuirp àbhaisteach. Eòlas-inntinn Biol 77: 196-202.

  8. ↵
    1. Castonguay TW,
    2. Dubuc PU

    (1989) Fèin-rianachd insulin: buaidhean air paramadairean bìdh. Miann 12: 202.

  9. ↵
    1. Chen CC,
    2. Yang JC

    (1991) Buaidhean tinneas an t-siùcair mellitus goirid agus maireannach air monoamines eanchainn luch. Brain Res 552: 175-179.

  10. ↵
    1. Chen PS,
    2. Yang YK,
    3. Yeh TL,
    4. Lee IH,
    5. Yao WJ,
    6. Chiu NT,
    7. Lu RB

    (2008) Co-dhàimh eadar clàr-amais cuirp agus còmhdhail còmhdhail dopamine striatal ann an saor-thoilich fallain - sgrùdadh SPECT. Neuroimage 40: 275-279.

  11. ↵
    1. Chen S,
    2. Broqueres-You D,
    3. Yang G,
    4. Wang Z,
    5. Li Y,
    6. Wang N,
    7. Zhang X,
    8. Yang F,
    9. Tan Y.

    (2013) Dàimh eadar strì an aghaidh insulin, dyslipidaemia agus symptom adhartach ann an euslaintich ciad-aithris antipsicotic-naive Sìneach le sgitsophrenia. Res Psychiatry 210: 825-829.

  12. ↵
    1. Crandall EA,
    2. Fernstrom JD

    (1983) Buaidh tinneas an t-siùcair deuchainneach air ìrean amino-aigéid cùbhraidh is slabhraidh geugach ann am fuil radan agus eanchainn. Diabetes 32: 222-230.

  13. ↵
    1. Cuimeanach P,
    2. Wong DF,
    3. Dannals RF,
    4. Gillings N,
    5. Hilton J,
    6. Scheffel U,
    7. Gjedde A.

    (2002) A ’cho-fharpais eadar dopamine endogenous agus radioligands airson ceangal sònraichte ri gabhadairean dopamine. Ann Acad Acad Sgi 965: 440-450.

  14. ↵
    1. Daws LC,
    2. Avison MJ,
    3. Robasdan SD,
    4. Niswender KD,
    5. Galli A,
    6. Saunders C.

    (2011) Comharradh insulin agus cuir-ris. Neuropharmacology 61: 1123-1128.

  15. ↵
    1. Dunn JP,
    2. Kessler RM,
    3. ID feurer,
    4. Volkow ND,
    5. Patterson BW,
    6. Ansari MS,
    7. Li R,
    8. Comharran-Shulman P,
    9. Abumrad NN

    (2012) Dàimh comas dopamine seòrsa 2 ceangailteach le hormonaichean neuroendocrine luath agus cugallachd insulin ann an reamhrachd daonna. Cùram Diabetes 35: 1105-1111.

  16. ↵
    1. Fernandez-Egea E,
    2. Bernardo M,
    3. Parellada E,
    4. Justicia A,
    5. Garcia-Rizo C,
    6. Esmatjes E,
    7. Conget I,
    8. Kirkpatrick B.

    (2008) Eas-òrdughan glùcois ann am peathraichean dhaoine le sgitsophrenia. Res Schizophr 103: 110-113.

  17. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Brot MD,
    3. McCall AL,
    4. Szot P.

    (1996) Tha tinneas an t-siùcair ag adhbhrachadh atharrachaidhean eadar-dhealaichte ann an neurons CNS noradrenergic agus dopaminergic anns an radan: sgrùdadh moileciuil. Brain Res 736: 54-60.

  18. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Evans SB,
    3. Murphy J,
    4. Hoen M,
    5. Baskin DG

    (2003) A ’cur an cèill gabhadan airson insulin agus leptin anns an sgìre teasach ventral / substantia nigra (VTA / SN) den radan. Brain Res 964: 107-115.

  19. ↵
    1. Figlewicz DP,
    2. Bennett JL,
    3. Naleid AM,
    4. Davis C,
    5. Grimm JW

    (2006) Bidh insulin intraventricular agus leptin a ’lughdachadh fèin-rianachd sucrose ann am radain. Sgaoileadh 89: 611-616.

  20. ↵
    1. Galici R,
    2. Galli A,
    3. Jones DJ,
    4. Sanchez TA,
    5. Saunders C,
    6. Frazer A,
    7. Gould GG,
    8. Lin RZ,
    9. An Fhraing CP

    (2003) Lùghdachadh roghnach ann am fèin-rianachd amphetamine agus riaghladh gnìomh còmhdhail dopamine ann am radain diabetic. Neuroendocrinology 77: 132-140.

  21. ↵
    1. Garcia BG,
    2. Wei Y,
    3. Moron JA,
    4. Lin RZ,
    5. Javitch JA,
    6. Galli A.

    (2005) Tha Akt riatanach airson modaladh insulin de ath-sgaoileadh uachdar cealla còmhdhail dopamine daonna air a bhrosnachadh le amphetamine. Mol Pharmacol 68: 102-109.

  22. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Willeit M,
    3. Ginovart N,
    4. Mamo D,
    5. Mizrahi R,
    6. Rusjan P,
    7. Vitcu I,
    8. Seeman P,
    9. Wilson AA,
    10. Kapur S.

    (2008) Ceangal sgìre eanchainn den agonist D2 / 3 [11C] - (+) - PHNO agus an antagonist D2 / 3 [11C] ann an daoine fallain. Mapaichean 29: 400-410.

  23. ↵
    1. Graff-Guerrero A,
    2. Redden L,
    3. Abi-Saab W,
    4. Katz DA,
    5. Houle S,
    6. Barsoum P,
    7. Bhathena A,
    8. Palaparthy R,
    9. Saltarelli MD,
    10. Kapur S.

    (2010) Bacadh de [11C] (+) - PHNO ceangailteach ann an cuspairean daonna leis an antagonist gabhadair dopamine D3 ABT-925. Int J Neuropsychopharmacol 13: 273-287.

  24. ↵
    1. Grunberger G.

    (2013) Terapaidhean nobhail airson riaghladh seòrsa 2 diabetes mellitus: pàirt 1. pramlintide agus bromocriptine-QR. J Diabetes 5: 110-117.

  25. ↵
    1. Guinne RN,
    2. Lammertsma AA,
    3. Hume SP,
    4. Cunningham VJ

    (1997) Ìomhaigh parametric de cheangal ligand-receptor ann am PET a ’cleachdadh modail sgìre iomraidh simplichte. Neuroimage 6: 279-287.

  26. ↵
    1. Guo J,
    2. Simmons WK,
    3. Herscovitch P,
    4. Màrtainn A,
    5. Talla KD

    (2014) Pàtran co-dhàimh gabhadair coltach ri dopamine D2 le reamhrachd daonna agus giùlan ithe failleanach. Mol Psychiatry 19: 1078-1084.

  27. ↵
    1. Innis RB,
    2. et al.

    (2007) Ainm-ainm co-aontachd airson ìomhaighean in vivo de radioligands ceangailteach reversible. Metab sruthadh fala cereb 27: 1533-1539.

  28. ↵
    1. Johnson PM,
    2. Coinneach PJ

    (2010) Gabhadairean dopamine D2 ann an dòs duais coltach ri tràilleachd agus ithe èigneachail ann am radain reamhar. Nat Neurosci 13: 635-641.

  29. ↵
    1. Jouhaneau J,
    2. Le Magnen J.

    (1980) Riaghladh giùlain air ìre glùcois fala ann am radain. An t-Urr Neurosci Biobehav 1: 53-63.

  30. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Fernandez-Egea E,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Bernardo M.

    (2009) Diofar eadar-dhealachaidhean ann am fulangas glùcois eadar easbhaidh agus sgitsophrenia nondeficit. Res Schizophr 107: 122-127.

  31. ↵
    1. Kirkpatrick B,
    2. Miller BJ,
    3. Garcia-Rizo C,
    4. Fernandez-Egea E,
    5. Bernardo M.

    (2012) A bheil fulangas glùcois annasach ann an euslaintich antipsicotic-naive le eòlas-inntinn neo-èifeachdach air a chuingealachadh le droch chleachdaidhean slàinte? Tarbh Schizophr 38: 280-284.

  32. ↵
    1. Konner AC,
    2. Seas S,
    3. Tovar S,
    4. Mesaros A,
    5. Sanchez-Lasheras C,
    6. Evers N,
    7. Verhagen LA,
    8. Bronneke HS,
    9. Kleinridders A,
    10. Hampel B,
    11. Kloppenburg P,
    12. Bruning JC

    (2011) Dreuchd airson soidhneadh insulin ann an neurons catecholaminergic ann an smachd air homeostasis lùth. Cell Metab 13: 720-728.

  33. ↵
    1. Kono T,
    2. Takada M.

    (1994) Ìsleachadh dopamine ann an neurons nigrostriatal anns an radan diabetic ginteil. Brain Res 634: 155-158.

  34. ↵
    1. Kumar VSH,
    2. M BV,
    3. A NP,
    4. Aithal S,
    5. SR Baleed,
    6. Patil UN

    (2013) Bromocriptine, agonist gabhadair dopamine (d2), air a chleachdadh leis fhèin agus ann an co-bhonn le glipizide ann an dòsan fo-therapach gus hyperglycemia a leasachadh. J Clin Diagn Res 7: 1904-1907.

  35. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Ballachan EK,
    3. Juorio AV

    (1985) An dùmhlachd de dopamine, 5-hydroxytryptamine, agus cuid de na metabolitean searbhagach aca ann an eanchainn radain diabetic ginteil. Res Neurochem 10: 611-616.

  36. ↵
    1. Kwok RP,
    2. Juorio AV

    (1986) Co-chruinneachadh de tyramine striatal agus metabolism dopamine ann am radain diabetic agus buaidh rianachd insulin. Neuroendocrinology 43: 590-596.

  37. ↵
    1. Labouebe G,
    2. Liu S,
    3. Dias C,
    4. Zou H,
    5. Wong JC,
    6. Karunakaran S,
    7. Clee SM,
    8. Phillips AG,
    9. Boutrel B,
    10. Borgland SL

    (2013) Bidh insulin a ’toirt air adhart trom-inntinn fad-ùine de neurons dopamine sgìre teasach ventral tro endocannabinoids. Nat Neurosci 16: 300-308.

  38. ↵
    1. Lackovic Z,
    2. Salkovic M,
    3. Kuci Z,
    4. Relja M.

    (1990) Buaidh tinneas an t-siùcair mellitus a mhaireas ùine mhòr air radan agus monoamines eanchainn daonna. J Neurochem 54: 143-147.

  39. ↵
    1. Lammertsma AA,
    2. Hume SP

    (1996) Modail teannachaidh iomraidh simplichte airson sgrùdaidhean gabhadair PET. Neuroimage 4: 153-158.

  40. ↵
    1. Laruelle M,
    2. CD D'Souza,
    3. Baldwin RM,
    4. Abi-Dargham A,
    5. Kanes SJ,
    6. CL Fingado,
    7. Seibyl JP,
    8. Zoghbi SS,
    9. Bowers MB,
    10. Jatlow P,
    11. Charney DS,
    12. Innis RB

    (1997) Ìomhaigh còmhnaidh gabhadair D2 le dopamine endogenous ann an daoine. Neuropsychopharmacology 17: 162-174.

  41. ↵
    1. Lenoir M,
    2. Serre F,
    3. Cantin L,
    4. Ahmed SH

    (2007) Tha binneas dian a ’dol thairis air duais cocaine. PLoS One 2.

  42. ↵
    1. Cìs JC,
    2. Matthews DR,
    3. BP Hermans

    (1998) Bidh measadh ceart air modal homeostasis (HOMA) a ’cleachdadh a’ phrògram coimpiutair. Cùram Diabetes 21: 2191-2192.

  43. ↵
    1. Lim DK,
    2. Lee KM,
    3. Ho IK

    (1994) Atharraichean anns na prìomh shiostaman dopaminergic anns na radain diabetic a tha air an adhbhrachadh le streptozotocin. Arch Pharm Res 17: 398-404.

  44. ↵
    1. Lovestone S,
    2. Killick R,
    3. Di Forti M,
    4. Moireach R.

    (2007) Sgitsophrenia mar eas-òrdugh dysregulation GSK-3. Trends Neurosci 30: 142-149.

  45. ↵
    1. Martinez D,
    2. Greene K,
    3. Broft A,
    4. Kumar D,
    5. Liu F,
    6. Narendran R,
    7. Slifstein M,
    8. Van Heertum R,
    9. Kleber HD

    (2009) Ìre nas ìsle de dopamine endogenous ann an euslaintich le eisimeileachd cocaine: co-dhùnaidhean bho ìomhaighean PET de gabhadairean D (2) / D (3) às deidh dòrtadh dopamine acrach. Am J Psychiatry 166: 1170-1177.

  46. ↵
    1. Matthews DR,
    2. Hosker JP,
    3. Rudenski AS,
    4. BA Naylor,
    5. Treacher DF,
    6. Turner RC

    (1985) Measadh modail homeostasis: strì an aghaidh insulin agus gnìomh beta-cealla bho bhith a ’fastadh glucose plasma agus dùmhlachd insulin ann an duine. Diabetologia 28: 412-419.

  47. ↵
    1. Mawlawi O,
    2. Martinez D,
    3. Slifstein M,
    4. Broft A,
    5. Chatterjee R,
    6. Hwang DR,
    7. Huang Y,
    8. Simpson N,
    9. Ngo K,
    10. Van Heertum R,
    11. Laruelle M.

    (2001) A ’dèanamh dealbh de sgaoileadh dopamine mesolimbic daonna le tomagrafaidheachd sgaoilidh positron: I. Cruinneas agus mionaideachd tomhais paramadair gabhadair D (2) ann an striatum ventral. Metab sruthadh fala cereb 21: 1034-1057.

  48. ↵
    1. McQuade JA,
    2. Benoit SC,
    3. Xu M,
    4. Woods SC,
    5. Seeley RJ

    (2004) Daithead àrd-geir brosnaichte adiposity ann an luchagan le aimhreit cuimsichte den ghine gabhadair dopamine-3. Behav Brain Res 151: 313-319.

  49. ↵
    1. Mebel DM,
    2. Wong JC,
    3. Dong YJ,
    4. Borgland SL

    (2012) Bidh insulin anns an sgìre teasach ventral a ’lughdachadh biadhadh hedonic agus a’ cuir casg air dùmhlachd dopamine tro bhith a ’faighinn barrachd ath-ghabhail. Eur J Neurosci 36: 2336-2346.

  50. ↵
    1. Mokdad AH,
    2. Bowman BA,
    3. Ford ES,
    4. Vinicor F,
    5. Comharraidhean JS,
    6. Koplan JP

    (2001) Galaran leantainneach reamhrachd agus tinneas an t-siùcair anns na Stàitean Aonaichte. JAMA 286: 1195-1200.

  51. ↵
    1. Morris JK,
    2. Bomhoff GL,
    3. Gorres BK,
    4. Davis VA,
    5. Kim J,
    6. Lee PP,
    7. Brooks WM,
    8. Gerhardt GA,
    9. Geiger PC,
    10. Stanford JA

    (2011) Tha strì an aghaidh insulin a ’toirt buaidh air gnìomh dopamine nigrostriatal. Sgaoileadh 231: 171-180.

  52. ↵
    1. Murzi E,
    2. Contreras Q,
    3. Teneud L,
    4. Valecillos B,
    5. Parada MA,
    6. De Parada BP,
    7. Hernandez L.

    (1996) Bidh tinneas an t-siùcair a ’lughdachadh dopamine extracellular limbic ann am radain. Neurosci Lett 202: 141-144.

  53. ↵
    1. Nirenberg MJ,
    2. Chan J,
    3. Pohorille A,
    4. Vaughan RA,
    5. Uhl GR,
    6. Kuhar MJ,
    7. Pickel VM

    (1997) An neach-còmhdhail dopamine: bun-structar coimeasach de axons dopaminergic ann an cuibhreannan limbic agus motair de na nucleus accumbens. J Neurosci 17: 6899-6907.

  54. ↵
    1. O'Dell LE,
    2. Natividad LA,
    3. JA Pipkin,
    4. Ròmanach F,
    5. Torres I,
    6. Jurado J,
    7. Torres OV,
    8. Friedman TC,
    9. Tenayuca JM,
    10. Nadsaidheach A.

    (2014) Fèin-rianachd nicotine leasaichte agus siostaman dopaminergic air an toirt thairis ann am modail radan de thinneas an t-siùcair. Biol Addict 19: 1006-1019.

  55. ↵
    1. Owens WA,
    2. Sevak RJ,
    3. Galici R,
    4. Chang X,
    5. Javors MA,
    6. Galli A,
    7. An Fhraing CP,
    8. Daws LC

    (2005) Easbhaidhean ann am fuadach dopamine agus locomotion ann am radain hypoinsulinemic modaladh nobhail unmask de luchd-còmhdhail dopamine le amphetamine. J Neurochem 94: 1402-1410.

  56. ↵
    1. Owens WA,
    2. Williams JM,
    3. Saunders C,
    4. Avison MJ,
    5. Galli A,
    6. Daws LC

    (2012) Teasairginn gnìomh còmhdhail dopamine ann am radain hypoinsulinemic le inneal D2 receptor-ERK-eisimeil. J Neurosci 32: 2637-2647.

  57. ↵
    1. Pal GK,
    2. Pal P,
    3. Madanmohan

    (2002) Atharrachadh air giùlan gabhaltach le niuclas accumbens ann am radain diabetic àbhaisteach agus streptozotocin. Biol Innseanach J Exp 40: 536-540.

  58. ↵
    1. Palmiter RD

    (2007) A bheil dopamine na mheadhanaiche buntainneach a thaobh giùlan beathachaidh? Trends Neurosci 30: 375-381.

  59. ↵
    1. Pan A,
    2. Lucas M,
    3. Grian Q,
    4. van Dam RM,
    5. Franco OH,
    6. Manson JE,
    7. Willett WC,
    8. Ascherio A,
    9. Hu FB

    (2010) Ceangal dà-thaobhach eadar trom-inntinn agus tinneas an t-siùcair mellitus seòrsa 2 ann am boireannaich. Arch Intern Med 170: 1884-1891.

  60. ↵
    1. Potter GM,
    2. Moshirfar A,
    3. Castonguay TW

    (1999) Bidh insulin a ’toirt buaidh air tar-chur dopamine anns na nucleus accumbens agus an striatum. Sgaoileadh 65: 811-816.

  61. ↵
    1. Ricca V,
    2. Castellini G,
    3. Mannucci E,
    4. Monami M,
    5. Ravaldi C,
    6. Gorini Amedei S,
    7. Lo Sauro C,
    8. Rotella CM,
    9. Faravelli C.

    (2009) derivatives amphetamine agus reamhrachd. Miann 52: 405-409.

  62. ↵
    1. Saller CF.

    (1984) Tha gnìomhachd dopaminergic air a lughdachadh ann am radain diabetic. Neurosci Lett 49: 301-306.

  63. ↵
    1. Saller CF,
    2. Kreamer LD

    (1991) Co-chruinneachaidhean glùcois san eanchainn agus san fhuil: riaghladh le subtypes gabhadair dopamine. Brain Res 546: 235-240.

    1. Santiago JA,
    2. JA Potashkin

    Modhan stèidhichte air siostam gus na ceanglaichean moileciuil ann an galar Pharkinson agus tinneas an t-siùcair a dhì-chòdachadh. Neurobiol Dis. 2014 Apr 6. pii: S0969 - 9961 (14) 00080-1. doi: 10.1016 / j.nbd.2014.03.019.

  65. ↵
    1. Schoffelmeer AN,
    2. Drukarch B,
    3. De Vries TJ,
    4. Hogenboom F,
    5. Clàran D,
    6. Pattij T.

    (2011) Bidh insulin a ’dèanamh atharrachadh air gnìomh còmhdhail monoamine a tha mothachail air cocaine agus giùlan èiginneach. J Neurosci 31: 1284-1291.

  66. ↵
    1. Seaquist ER

    (2014) A ’dèiligeadh ri eallach tinneas an t-siùcair. JAMA 311: 2267-2268.

  67. ↵
    1. Searle G,
    2. Bìobhair JD,
    3. Comley RA,
    4. Bani M,
    5. Tziortzi A,
    6. Slifstein M,
    7. Mugnaini M,
    8. Griffante C,
    9. Wilson AA,
    10. Merlo-Pich E,
    11. Houle S,
    12. Guinne R,
    13. Rabiner EA,
    14. Laruelle M.

    (2010) Ìomhaigh gabhadairean dopamine D3 ann an eanchainn an duine le tomagrafaidheachd sgaoilidh positron, [11C] PHNO, agus antagonist gabhadair D3 roghnach. Eòlas-inntinn Biol 68: 392-399.

  68. ↵
    1. Sevak RJ,
    2. Owens WA,
    3. Koek W,
    4. Galli A,
    5. Daws LC,
    6. An Fhraing CP

    (2007) Fianais airson eadar-mheadhanachadh gabhadair D2 de àbhaisteachadh amphetamine air a bhrosnachadh le gnìomh locomotion agus còmhdhail dopamine ann am radain hypoinsulinemic. J Neurochem 101: 151-159.

  69. ↵
    1. Shotbolt P,
    2. Tziortzi AC,
    3. Searle GE,
    4. Colasanti A,
    5. van der Aart J,
    6. Abanades S,
    7. Plisson C,
    8. Miller SR,
    9. Huiban M,
    10. Bìobhair JD,
    11. Guinne RN,
    12. Laruelle M,
    13. Rabiner EA

    (2012) Coimeas taobh a-staigh cuspair de [(11) C] - (+) - PHNO agus [(11) C] cugallachd raclopride gu dùbhlan amphetamine acrach ann an daoine fallain. Metab sruthadh fala cereb 32: 127-136.

  70. ↵
    1. CA Siciliano,
    2. Calipari ES,
    3. Jones SR

    (2014) Tha comasachd amphetamine ag atharrachadh le ìre gabhail dopamine thar fo-roinnean striatal. J Neurochem 2: 12808.

  71. ↵
    1. DM beag,
    2. Jones-Gotman M,
    3. Dagher A

    (2003) Tha sgaoileadh dopamine air a bhrosnachadh le biadhadh ann an striatum dorsal a ’ceangal ri ìrean tlachd bìdh ann an saor-thoilich daonna fallain. Neuroimage 19: 1709-1715.

  72. ↵
    1. Studholme C,
    2. Hill DL,
    3. Hawkes DJ

    (1997) Clàradh trì-thaobhach fèin-ghluasadach de dh ’ìomhaighean eanchainn tomagrafaidheachd sgaoilidh magnetach agus positron le bhith a’ dèanamh optimization multiresolution de cheumannan coltach ri voxel. Med Phys 24: 25-35.

  73. ↵
    1. Thomsen G,
    2. Ziebell M,
    3. Jensen PS,
    4. da Cuhna-Bang S,
    5. Knudsen GM,
    6. Pinborg LH

    (2013) Chan eil co-dhàimh sam bith eadar clàr-amais cuirp agus còmhdhail còmhdhail dopamine striatal ann an saor-thoilich fallain a ’cleachdadh SPECT agus [123I] PE2I. reamhrachd 21: 1803-1806.

  74. ↵
    1. Trulson ME,
    2. CD Himmel

    (1983) Lùghdaich ìre synthesis dopamine eanchainn agus àrdachadh [3H] ceangailteach spiroperidol ann am radain streptozotocin-diabetic. J Neurochem 40: 1456-1459.

  75. ↵
    1. Tziortzi AC,
    2. Searle GE,
    3. Tzimopoulou S,
    4. Salinas C,
    5. Bìobhair JD,
    6. Jenkinson M,
    7. Laruelle M,
    8. Rabiner EA,
    9. Gunna RN

    (2011) Ìomhaigh gabhadairean dopamine ann an daoine le [11C] - (+) - PHNO: briseadh sìos comharra D3 agus anatomy. Neuroimage 54: 264-277.

  76. ↵
    1. Ustione A,
    2. Piston DW

    (2012) Bidh synthesis dopamine agus gnìomhachadh gabhadair D3 ann am beta-cheallan pancreatic a ’riaghladh secretion insulin agus oscillations intracellular [Ca (2 +)]. Mol Endocrinol 26: 1928-1940.

  77. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Hesse S,
    3. Caan MW,
    4. Zientek F,
    5. Dickson JC,
    6. Tossici-Bolt L,
    7. Sera T,
    8. Asenbaum S,
    9. Guignard R,
    10. Akdemir UO,
    11. Knudsen GM,
    12. Nobili F,
    13. Pagani M,
    14. Vander Borght T,
    15. Van Laere K,
    16. Varrone A,
    17. Tatsch K,
    18. Booij J,
    19. Sabri O.

    (2013) Chan eil ceangal sam bith eadar ceangal còmhdhail dopamine striatal agus clàr-amais cuirp: sgrùdadh Eòrpach ioma-ionad ann an saor-thoilich fallain. Neuroimage 64: 61-67.

  78. ↵
    1. van de Giessen E,
    2. Celik F,
    3. Schweitzer DH,
    4. van den Brink W,
    5. Booij J.

    (2014) Dopamine D2 / 3 gabhadair ri fhaighinn agus dopamine air a bhrosnachadh le amphetamine ann an reamhrachd. J Psychopharmacol 28: 866-873.

  79. ↵
    1. Verhoeff NP,
    2. Kapur S,
    3. Hussey D,
    4. Lee M,
    5. Christensen B,
    6. Psych C,
    7. Papatheodorou G,
    8. Zipursky RB

    (2001) Modh sìmplidh airson cleachdadh bun-loidhne de gabhadairean dopamine D2 neostriatal a thomhas le dopamine in vivo ann an cuspairean fallain. Neuropsychopharmacology 25: 213-223.

  80. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Baler R,
    5. Telang F

    (2009) Ìomhaigh àite dopamine ann an ana-cleachdadh dhrugaichean is tràilleachd. Neuropharmacology 1: 3-8.

  81. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013a) Tha meudachd addictive reamhrachd. Eòlas-inntinn Biol 73: 811-818.

  82. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Tomasi D,
    4. Baler RD

    (2013b) Reamhrachd agus cuir-ris: tar-chuir neurobiologic. Obes Urr 14: 2-18.

  83. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Aartan E,
    3. Dang LC,
    4. Greer SM,
    5. Jagust WJ,
    6. D'Esposito M.

    (2014) Dopamine striatal droma, roghainn bìdh agus tuigse slàinte ann an daoine. PLoS One 9.

  84. ↵
    1. Uallas TM,
    2. Cìs JC,
    3. Matthews DR

    (2004) Cleachdadh agus droch dhìol modaladh HOMA. Cùram Diabetes 27: 1487-1495.

  85. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Logan J,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Zhu W,
    7. Netusil N,
    8. Fowler JS

    (2001) dopamine eanchainn agus reamhrachd. Lancet 357: 354-357.

  86. ↵
    1. Wang GJ,
    2. Tomasi D,
    3. Convit A,
    4. Logan J,
    5. Wong CT,
    6. Shumay E,
    7. Fowler JS,
    8. Volkow ND

    (2014) Bidh BMI a ’dèanamh atharrachadh air atharrachaidhean dopamine a tha an urra ri Calorie ann an Accumbens bho gabhail a-steach glucose. PLoS One 9.

  87. ↵
    1. Werther GA,
    2. Hogg A,
    3. Oldfield BJ,
    4. McKinley MJ,
    5. Figdor R,
    6. Allen AM,
    7. Mendelsohn FA

    (1987) Ionadail agus comharrachadh gabhadan insulin ann an eanchainn radan agus gland pituitary a ’cleachdadh autoradiography in vitro agus densitometry coimpiutair. Endocrinology 121: 1562-1570.

  88. ↵
    1. FH an Iar,
    2. Bond ED,
    3. Shurley JT,
    4. CD Meyers

    (1955) Insulin coma therapy ann an sgitsophrenia; sgrùdadh leanmhainn ceithir-bliadhna-deug. Am J Psychiatry 111: 583-589.

  89. ↵
    1. Wilcox CE,
    2. Braskie MN,
    3. Kluth JT,
    4. Jagust WJ

    (2010) Giùlan adhartach agus Dopamine Striatal le 6- [F] -Fluoro-Lm-Tyrosine PET. J Obes 909348: 4.

  90. ↵
    1. Willette AA,
    2. Johnson SC,
    3. Birdsill AC,
    4. Sager MA,
    5. Crìosdaidh B,
    6. Baker LD,
    7. Ceàird S,
    8. O J,
    9. Statz E,
    10. Hermann BP,
    11. Jonaitis EM,
    12. Koscik RL,
    13. La Rue A,
    14. Asthana S,
    15. Bendlin BB

    (2014) Tha strì an aghaidh insulin a ’ro-innse tasgadh amyloid eanchainn ann an inbhich meadhan-aois anmoch. Dement Alzheimers 17: 02420– –02420.

  91. ↵
    1. Williams JM,
    2. Owens WA,
    3. Turner GH,
    4. Saunders C,
    5. Dipace C,
    6. Blakely RD,
    7. An Fhraing CP,
    8. Gore JC,
    9. Daws LC,
    10. Avison MJ,
    11. Galli A.

    (2007) Bidh hypoinsulinemia a ’riaghladh còmhdhail dopamine air a bhrosnachadh le amphetamine. PLoS Biol 5.

  92. ↵
    1. Wilson AA,
    2. Garcia A,
    3. Jin L,
    4. Houle S.

    (2000) synthesis radiotracer bho [(11) C] –iodomethane: dòigh fuasglaidh glacaidh gu math sìmplidh. Nucl Med Biol 27: 529-532.

  93. ↵
    1. Wilson AA,
    2. McCormick P,
    3. Kapur S,
    4. Willeit M,
    5. Garcia A,
    6. Hussey D,
    7. Houle S,
    8. Seeman P,
    9. Ginovart N.

    (2005) Radiosynthesis agus luachadh air [11C] - (+) - 4-propyl-3,4,4a, 5,6,10b-hexahydro-2H-naphtho [1,2-b] [1,4] oxazin-9-ol mar radiotracer a dh’fhaodadh a bhith ann airson ìomhaighean in vivo an stàit àrd-dàimh dopamine D2 le tomagrafaidheachd sgaoileadh positron. J Med Chem 48: 4153-4160.

  94. ↵
    1. Ziauddeen H,
    2. Farooqi IS,
    3. PC Fletcher

    (2012) Reamhrachd agus an eanchainn: dè cho cinnteach ‘sa tha am modal tràilleachd? Nat Urr Neurosci 13: 279-286.

Faic Abstract