Eòlas-inntinn Biol. Làmh-sgrìobhainn ùghdar; ri fhaighinn ann am PMC 2014 Jan 8.
Eòlas-inntinn Biol. 2013 Cèitean 1; 73 (9): 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027.
Air fhoillseachadh air-loidhne 2013 Jan 8. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027
PMCID: PMC3885159
NIHMSID: NIHMS537768
Gheibhear an dreach deasaichte deireannach den artaigil seo den artaigil aig Eòlas-inntinn Biol
Faic an aithris “Bidh modalan ainmhidhean a ’stiùireadh na slighe gu tuilleadh tuigse air cuir-ris bidhe a bharrachd air a bhith a’ toirt seachad fianais gum faod drogaichean a thèid a chleachdadh gu soirbheachail ann an tràillean a bhith soirbheachail ann a bhith a ’làimhseachadh ana-caitheamh"Ann Eòlas-inntinn Biol, leabhar 10 air duilleag e11.
Abstract
Cùl-fhiosrachadh
Tha mòran ùidh ann a bhith a ’sgrùdadh an urrainn dha biadhadh le duais duais plastachd druglike a thoirt gu buil san eanchainn. Tha an siostam searbhag gamma-aminobutyric (GABA) anns an t-slige niuclas accumbens (Acb), a bhios ag atharrachadh siostaman biadhaidh hypothalamic, ann an deagh shuidheachadh airson smachd homeostatic “usurp” a thoirt air biathadh. Ach a dh ’aindeoin sin, chan eil fios a bheil neuroadaptations air a bhrosnachadh le biadhadh a’ tachairt san t-siostam seo.
Dòighean-obrach
Bha buidhnean fa leth de radain air an cumail suas le libitum fosgailte do bhuillean làitheil de gheir le geir, cuideam creachadair, no dòrtadh sligean taobh a-staigh Acb de d-amphetamine (2 no 10 μg) no an agonist μ-opioid D- [Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enkephalin (DAMGO, 2.5 μg), an uairsin a ’faighinn dùbhlan le dòrtadh slige taobh a-staigh Acb den GABAA agonist, muscimol (10 ng).
toraidhean
A bhith a ’nochdadh geir milisichte le biadhadh làidir air a bhrosnachadh le muscimol. Bha cugallachd an làthair 1 seachdain às deidh don chlàr beathachaidh palatable stad ach bha e air crìonadh le seachdainean 2. Cha do sheall radain a bha fosgailte do gheir milis freagairt atharrachadh beathachaidh do bhochdainn bìdh. Bha dòrtadh a-rithist de shligean taobh a-staigh Acb de DAMGO (2.5 μg) cuideachd a ’toirt mothachadh do bhiadhadh muscimol slige taobh a-staigh Acb. Ach, cha do dh ’atharraich infusions d-amphetamine slige taobh a-staigh Acb (2 no 10 μg) no nochdadh eadar-amail air brosnachadh aversive (cuideam creachadair) cugallachd ri muscimol.
Co-dhùnaidhean
Bidh biadhadh palatable a ’toirt a-steach hypersensitivity de fhreagairtean GABA slige Acb; faodaidh a ’bhuaidh seo a bhith a’ toirt a-steach sgaoileadh peptidean opioid a tha air am brosnachadh le biadhadh. Chan eil arousal àrdaichte, eòlasan casgach, no barrachd sgaoileadh catecholamine leis fhèin gu leòr airson a ’bhuaidh a thoirt gu buil, agus chan eil draibhear beathachaidh air a bhrosnachadh le acras gu leòr gus a’ bhuaidh fhoillseachadh. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’nochdadh seòrsa ùr de neuroadaptation air a bhrosnachadh le biadh taobh a-staigh an Acb; Thathas a ’còmhradh mu na buaidhean a dh’ fhaodadh a bhith ann airson a bhith a ’tuigsinn buaidhean tar-chuir eadar duais bìdh agus duais dhrogaichean.
Thathas den bheachd gur e prìomh fheart a tha a ’cur ris an“ tinneas tuiteamach ”reamhrachd gnàthach tricead biadhan saor, làn palatable, làn lùth a bhios a’ draibheadh giùlan biadhaidh nonhomeostatic tro na togalaichean làidir buannachdail aca (1-3). Leis gu bheil na biadhan sin a ’dol an sàs anns na h-aon phrìomh shlighean a tha ceangailte ri tràilleachd (4-6), tha ùidh mhòr air a bhith ann a bhith a ’dearbhadh a bheil an in-ghabhail aca a’ toirt a-steach atharrachaidhean neuroplastic coltach ris an fheadhainn a tha air an dèanamh le drogaichean mì-ghnàthachaidh. Is e na siostaman a tha a ’faighinn an aire as motha a thaobh seo na siostaman dopamine agus opioid anns an niuclas accumbens (Acb). Tha grunn bhuidhnean air sealltainn gu bheil barrachd is barrachd de bhiadhadh palatable, gu h-àraidh air biadh le siùcar no geir, ag atharrachadh gu làidir daineamaigs neurotransmitter, cugallachd gabhadain, agus faireachdainn gine taobh a-staigh nan siostaman sin agus a ’toirt a-mach pàtrain biadhaidh bingelike agus atharrachaidhean giùlain eile a tha coltach ri pròiseasan coltach ri tràilleachd. (7-13).
Is e prìomh chluicheadair eile ann an smachd neural air giùlan appetitive an siostam searbhag gamma-aminobutyric Acb-ionadail (GABA). Tha casg mòr air neurons slige Acb le agonists GABA a ’faighinn freagairt beathachaidh mòr ann am radain sgaiteach; tha a ’bhuaidh seo a’ dol am measg nan sionndroman as drùidhtiche de hyperphagia air a bhrosnachadh le drogaichean a thàinig bho àite sam bith sa brain (14-19). Tha an hyperphagia seo a ’tighinn, gu ìre, bho bhith a’ fastadh siostaman hypothalamic le còd peptide a tha an sàs ann an riaghladh cothromachadh lùtha (20-22). A bharrachd air an sin, is e an t-slige Acb anterior an aon làrach telencephalic a tha aithnichte gus taic a thoirt do GABA air a bhrosnachadh le ath-bheòthachadh blas hedonic (23). Mar sin chaidh an slige Acb a mholadh mar nód riatanach anns an lìonra forebrain a bhios ag atharrachadh siostaman cothromachadh lùtha sìos an abhainn le co-thaobhadh ri suidheachaidhean buaidh / brosnachail (24-26). Mar sin dh'fhaodadh nód lìonra leis na togalaichean sin a bhith na àite deatamach airson neuroplasticity a tha air a bhrosnachadh le biathadh; gu h-iongantach, ge-tà, cha deach sgrùdadh a dhèanamh air siostam GABA slige Acb a thaobh seo.
B ’e an t-amas a bh’ againn san sgrùdadh seo measadh a dhèanamh air a bheil eòlas a-rithist le biadhadh nonhomeostatic air a stiùireadh le duais a ’toirt a-steach neuroadaptations ann an siostaman GABA slige Acb. Fhuair sinn a-mach gu bheil clàr beag de dh ’ionnsaigh geir-milis milis eadar-amail gu làidir a’ mothachadh freagairtean biadhaidh a thig bho bhrosnachadh dìreach GABAA gabhadairean anns an t-slige Acb. Rinn sinn sgrùdadh air na modhan giùlain agus pharmacologic a tha mar bhunait air a ’bhuaidh seo, le cuideam air a’ chom-pàirt a dh ’fhaodadh a bhith aig innealan opiatergic agus dopaminergic slige taobh a-staigh Acb.
Modhan agus Stuthan
Cuspairean
Bha radain fireann Sprague-Dawley (Harlan Laboratories, Madison, Wisconsin) le cuideam 300 gu 325 g nuair a ràinig iad ann an càraidean ann an cèidsichean soilleir le ruigsinneachd ad libitum air biadh is uisge (ach a-mhàin deuchainnean sònraichte mar a chaidh a mhìneachadh às deidh sin) ann an solas agus teòthachd -controlled vivarium. Chaidh an cumail suas fo chearcall aotrom / dorcha 12-h (solais air adhart aig 7: 00 AM). Bha a h-uile goireas agus modh-obrach a rèir an stiùireadh a thaobh cleachdadh agus cùram bheathaichean bho Institiudan Nàiseanta Slàinte na SA agus bha iad fo stiùir agus air an aontachadh le Comataidh Institiùid Cùram is Cleachdadh Bheathaichean Oilthigh Wisconsin.
Dearbhadh lannsaireachd agus suidheachaidh
Chaidh cannulae treòrachaidh stàilinn stainless dà-thaobhach a bha ag amas air an t-slige Acb (23-trast-thomhas) a chuir a-steach a rèir modhan àbhaisteach stereotaxic [airson mion-fhiosrachadh, faic Baldo agus Kelley (27)]. B ’e + 3.2 (anteroposterior) co-chomharran an làraich infusion (ann am millimeters bhon bregma); + 1.0 (lateromedial); −5.2 bho uachdar claigeann (dorsoventral). Chaidh stoidhlichean uèir a chuir anns a ’chanàl gus casg a chuir air bacadh, agus fhuair radain seachad airson suas ri 7 latha mus deidheadh deuchainn a dhèanamh. Aig deireadh gach deuchainn, chaidh greisean gnìomhachais cannulae a dhearbhadh le bhith a ’coimhead air earrannan eanchainn le dath Nissl fo mhiocroscop aotrom (airson tuilleadh fiosrachaidh, faic Supplement 1). Chaidh radain le greisean gnìomhachais cannulae a leigeil sìos bhon sgrùdadh staitistigeil; tha na meudan buidhne a tha air an toirt seachad san roinn seo a ’riochdachadh na meudan buidhne deireannach às deidh do chuspairean le greisean gnìomhachais ceàrr fhàgail air falbh.
Drogaichean agus Microinfusions
Chaidh in-stealladh stàilinn stainless (30-trast-thomhas) ìsleachadh gus 2.5 mm a leudachadh seachad air bàrr an cannulae treòrachaidh. Chaidh in-stealladh cuideam dà-thaobhach a dhèanamh a ’cleachdadh pumpa microdrive. Chaidh drogaichean a thoirt a-steach aig ìre .32 μL gach mionaid. B ’e fad iomlan an in-stealladh 93 sec, a’ leantainn gu tomhas infusion iomlan de .5 μL gach taobh. Às deidh infusions, chaidh innealan-stealladh fhàgail nan àite airson 1 min gus leigeil leis an stealladh a sgaoileadh mus deidheadh stoidhlichean ùra a chuir nan àite. Chaidh Muscimol, D- [Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enkephalin (DAMGO), agus d-amphetamine (AMPH) uile a sgaoileadh ann an saline sterile .9%.
Clàr beathachaidh palatable
Bha radain fosgailte do dhà sheisean 30-min (seisean madainn is feasgar) gach latha airson làithean leantainneach 5. Chaidh na seiseanan seo a chumail ann am Plexiglas a ’dèanamh deuchainn air cèidsichean a bha co-ionann ris na cèidsichean dachaigh, ach a-mhàin le làir clèithe uèir gus leigeil le dòrtadh bìdh a bhith furasta a chruinneachadh. Rè seisean na maidne (11: 00 - 11: 30 AM), chaidh radain a thabhann an dàrna cuid geir milisichte (buidheann deuchainneach; n = 14) no chow àbhaisteach (buidheann smachd; n = 14) agus cead ithe gu saor. B ’e daithead deuchainneach Teklad (TD 99200) a bh’ anns an t-saill mhìnichte le giorrachadh le 10% sucrose, le dùmhlachd lùth de 6.2 kcal / g (airson tuilleadh fiosrachaidh, faic Supplement 1). Bha uisge ri fhaighinn airson gach buidheann. Chaidh an uairsin air ais gu na cèidsichean dachaigh aca, le biadh is uisge rim faighinn gu saor. Anns na seiseanan feasgair (3: 00 - 3: 30 PM), chaidh radain a chuir a-rithist anns na cèidsichean deuchainn, ach fhuair an dà bhuidheann chow àbhaisteach (agus uisge). Mar sin, dh ’fhiosraich radain anns a’ bhuidheann deuchainneach an dà chuid biadh blasda agus chow àbhaisteach san àrainneachd deuchainn. Chaidh seo a dhèanamh gus a ’bhuidheann deuchainneach a cheangal ri bhith a’ faighinn chow anns na cèidsichean deuchainn, oir chaidh chow a chleachdadh anns an dàrna ìre den deuchainn (faic “Dùbhlan Muscimol Dose Ìosal san Àrainneachd Deuchainn,” gu h-ìosal). Chaidh gabhail a-steach anns na cèidsichean deuchainn a chlàradh gach latha. Bha chow àbhaisteach (daithead obair-lann creimich Teklad) agus uisge rim faighinn an-còmhnaidh anns na cèidsichean dachaigh.
Clàr nochdaidh stressor
Bha an làimhseachadh seo coltach ris a ’chlàr beathachaidh palatable 5-latha, ach a-mhàin gu robh radain sa bhuidheann deuchainneach (n Fhuair = 11) brosnachadh brosnachail (cuideam creachadair), an àite biadh blasda, ann an seiseanan na maidne. Chaidh gach radan a chur gach latha ann an cèidse clèithe meatailt dìon (7 ann an × 8 ann an × 9 a-steach) a chaidh a chuir airson 5 min taobh a-staigh cèidse dachaigh an ferret (creachadair nàdarra radain). Bha na cèidsichean dìon a ’leigeil leis na beathaichean a bhith a’ faicinn, a ’cluinntinn, agus a’ fàileadh a chèile ach a ’toirmeasg conaltradh corporra. Tha fios gu bheil an ìre nochdaidh seo ag àrdachadh ìrean corticosterone plasma gu mòr agus a ’brosnachadh arousal agus faireachas nas àirde a mhaireas airson co-dhiù 30 min nas fhaide na crìoch an nochdaidh ferret (28,29). Smachd radain (n Chaidh = 10) a chur ann an cèidsichean dìon beaga co-ionann agus chaidh an gluasad gu seòmar nobhail, ach neodrach (ie, gun ferrets). Às deidh ferret 5-min no nochdadh neodrach, chaidh radain deuchainneach agus smachd a thoirt a-mach às na cèidsichean beaga agus an cur sa bhad anns na cèidsichean deuchainn Plexiglas àbhaisteach (faic “Clàr Biadhaidh Palatable” airson mion-fhiosrachadh) ann an seòmar deuchainn eadar-dhealaichte an dàrna cuid an seòmar ferret no neodrach , airson seisean 30-min (11: 00 - 11: 30 AM). Bha biadh (rat chow àbhaisteach) agus uisge rim faighinn gu saor. Chaidh na radain gu lèir a thilleadh chun na cèidsichean dachaigh aca às deidh an t-seisean seo. Gus tuilleadh atharrais a dhèanamh air a ’chlàr beathachaidh palatable, chaidh na radain uile an uairsin a thoirt a-steach do dhàrna seisean làitheil 30-min (3: 00 - 3: 30 PM) anns na h-aon chèidsichean deuchainn ris na cèidsichean maidne aca, ach gun nochd ferret (no neodrach) . A-rithist, bha biadh agus uisge rim faighinn gu saor airson an t-seisean feasgair seo. Chaidh radain a thilleadh chun na cèidsichean dachaigh aca nuair a chaidh an deuchainn a chrìochnachadh.
Regimen AMPH air ath-aithris
Bha an làimhseachadh seo coltach ris a ’chlàr beathachaidh palatable 5-latha, ach a-mhàin gum biodh radain anns a’ bhuidheann deuchainneach a ’faighinn in-ghabhail sligean làitheil taobh a-staigh Acb de AMPH, an àite biadh palatable, airson na seiseanan làitheil aca sa mhadainn. Infusions slige intra-Acb de AMPH (2 no 10 μg, n = 11 airson gach dòs) no saline (n Chaidh = 20) a thoirt seachad dìreach mus deach na radain a chuir a-steach do na cèidsichean deuchainn airson na seiseanan maidne aca (11: 00 - 11: 30 AM). Bha radan àbhaisteach agus uisge rim faighinn gu saor rè na h-ùine seo, agus chaidh in-ghabhail a chlàradh. Chaidh sgrùdadh a dhèanamh air trom-inntinn a bha air a bhrosnachadh le AMPH le neach-deuchainn a bha dall ri làimhseachadh, a ’cleachdadh dòigh-obrach giùlan-samplachadh ùine anns an deach an àireamh de cheithir giùlan (crosadh cèidse, togail, sniffing stiùirichte, agus grooming) a chlàradh ann an 20-sec bionaichean ùine gach 5 min airson gach radan. Chaidh radain bhon deuchainn cuideam creachadair ath-chleachdadh airson buidheann 2-μg AMPH.
Fhuair a h-uile radan an dàrna sealladh làitheil air na cèidsichean deuchainn (3: 00 - 3: 30 PM) le chow àbhaisteach agus uisge an làthair ach às aonais dòrtadh dhrogaichean. Chaidh radain a thilleadh chun na cèidsichean dachaigh aca nuair a chaidh an deuchainn a chrìochnachadh.
Dùbhlan Muscimol dòs ìseal san àrainneachd deuchainn
Às deidh làithean 5 de bhith a ’nochdadh geir reamhar, cuideam creachadair, no làimhseachadh AMPH a-rithist, fhuair radain dùbhlain slige dà-thaobhach taobh a-staigh Acb le saline agus muscimol (10 ng / .5 μL gach taobh) san àrainneachd deuchainn. Chaidh saline a thoirt don h-uile radan air an t-siathamh latha (ie, latha 1 às deidh dha na h-atharrachaidhean làimhseachaidh 5-latha aca a stad), agus muscimol slige taobh a-staigh Acb air an t-seachdamh latha. Air gach aon de na làithean sin, fhuair radain a-steach na sligean intra-Acb aca dìreach mus deach an suidheachadh anns na cèidsichean deuchainn airson an t-seisean feasgair cleachdte aca (3: 00 - 3: 30 PM). Cha deach seiseanan maidne a thoirt seachad air na làithean sin. Bha biadh (chow àbhaisteach) agus uisge rim faighinn gu saor. Chaidh gabhail a-steach a thomhas, agus chaidh radain a thilleadh gu na cèidsichean dachaigh aca nuair a chaidh an deuchainn a chrìochnachadh. Chaidh Chow a chleachdadh airson an ìre seo den deuchainn leis gu robh a h-uile buidheann air chow fhaighinn roimhe seo san àrainneachd deuchainn, agus mar sin a ’cur às do cho-fhaireachdainn nobhail bìdh. A bharrachd air an sin, leis gu robh ìrean bun-loidhne de chow ìosal, bha nas lugha de chothrom ann coinneachadh ri buaidhean mullach airson hyperphagia air a bhrosnachadh le muscimol.
Fo-sheata de na radain a tha fosgailte don chlàr beathachaidh palatable (n = 10 geir milisichte, n = Fhuair smachdan 10 chow) infusions saline agus muscimol a bharrachd 7 làithean às deidh deireadh a ’phròtacal nochdaidh geir-milis gun nochdadh geir-milis eadar iad. Chaidh an treas sreath de shailleadh saline / muscimol a thoirt dha na radain sin 14 làithean às deidh deireadh a ’phròtacail, a-rithist às aonais foillseachadh geir-milis eadar-amail.
Thoir fa-near nach robh òrdugh dòrtadh saline agus muscimol air a chothromachadh (ie, saline an-còmhnaidh a ’tighinn an-toiseach), gus an lorgadh co-theacsa sam bith a dh’ fhaodadh a bhith ann no freagairtean biadhaidh le cue air a bhrosnachadh air an latha dùbhlan saline às aonais an mìneachadh mìneachaidh de muscimol roimhe. dùbhlan. Thoir fa-near cuideachd airson a ’bhuidheann 10-μg AMPH, chaidh dùbhlan muscimol a bharrachd (50 ng) a thoirt seachad air Latha 8.
Dùbhlan Bochdainn Bidhe san Àrainneachd Deuchainn
Chaidh radain a thoirt a-steach don chlàr beathachaidh palatable airson làithean 5 mar a chaidh a mhìneachadh na bu tràithe (n = 10 airson a ’bhuidheann le geir milis, n = 11 airson buidheann smachd chow). Air an t-siathamh latha, fhuair a h-uile beathach saline agus chaidh deuchainn a dhèanamh orra anns an t-seisean feasgair cleachdte aca (3: 00 - 3: 30 PM) le chow àbhaisteach agus uisge ri fhaighinn. Cha deach seisean maidne a thoirt seachad. An ath rud, fhuair a h-uile radan dùbhlan bochdainn bidhe anns an deach biadh a thoirt a-mach às na cèidsichean dachaigh 18 uairean mus dèan iad deuchainn (ie, air feasgar latha dùbhlan saline). Air an ath latha, chaidh brùchdadh saline slige taobh a-staigh Acb a thoirt dha na radain sin a bha gann de bhiadh agus chaidh an cur anns na cèidsichean deuchainn (le chow àbhaisteach agus uisge an làthair) aig àm deuchainn an fheasgair, gun seisean maidne. Chaidh gabhail a-steach a thomhas, agus chaidh radain a thilleadh gu na cèidsichean dachaigh aca nuair a chaidh an deuchainn a chrìochnachadh.
Tar-mhothachadh DAMGO / Muscimol
Chleachd sinn dealbhadh beagan eadar-dhealaichte airson an deuchainn seo, oir tha 2.5-μg DAMGO ag adhbhrachadh sedation air a ’chiad nochdadh dhrogaichean aig radain; bidh an sedation seo a ’lughdachadh ann an timcheall air 30 gu 45 min (leis an sin bidh radain a’ tòiseachadh ag ithe airson ~ 90 min). Air an adhbhar sin, chleachd sinn aon seisean làitheil 2-uair-a-thìde gun seisean feasgair. Fhuair radain a bha air an cumail suas le libitum ceithir dòrtadh de shligean taobh a-staigh Acb (aon fhilleadh san latha, a h-uile latha eile) de gach cuid sterile .9% saline (n = 7) no DAMGO (2.5 μg / .5 μL gach taobh; n = 6). Às deidh an uisgeachadh, chaidh radain a chuir sa bhad ann an cèidsichean deuchainn airson 2 h (11: 00 AM - 1: 00 PM) le ruigsinneachd air chow agus uisge àbhaisteach. Dà fhichead sa h-ochd uairean a-thìde às deidh an làimhseachadh mu dheireadh, fhuair na cuspairean dòrtadh slige taobh a-staigh Acb de shalainn steril agus chaidh an cur anns na cèidsichean deuchainn airson uairean 2 le chow àbhaisteach agus uisge. Dà latha às deidh sin, chaidh dùbhlan a thoirt dhaibh le muscimol (10 ng / .5 μL), a-rithist air a chur dìreach às deidh a bhith air a thoirt a-steach do na cèidsichean deuchainn airson uairean 2 le chow àbhaisteach agus uisge. Air gach latha deuchainn, chaidh in-ghabhail a chlàradh, agus chaidh radain a thilleadh chun na cèidsichean dachaigh aca dìreach às deidh deireadh an t-seisein deuchainn.
Mion-sgrùdadh staitistigeil
Chaidh mion-sgrùdaidhean dà-fhactar de chaochlaideachd (làimhseachadh × latha, no eachdraidh làimhseachaidh × dùbhlan dhrogaichean, mar a bha iomchaidh) le coimeasan dealbhaichte a chleachdadh gus eadar-dhealachaidhean eadar làimhseachadh deuchainneach (daithead, làimhseachadh dhrogaichean, cuideam) agus smachdan fa leth a mheasadh. Chaidh Alpha a shuidheachadh aig p <.05. Chaidh sgrùdaidhean a dhèanamh a ’cleachdadh bathar-bog StatView (Institiud SAS, Cary, Carolina a Tuath).
toraidhean
Bidh buillean eadar-amail de ghabhail a-steach geir milisichte a ’mothachadh an fhreagairt beathachaidh a thig bho Muscimol Shell Intra-Acb
Chaidh gabhail ri geir milisichte ann an seiseanan biadhaidh na maidne thairis air a ’phròtacal ruigsinneachd eadar-amail 5-latha [F(4,52) = 13.3; p <.0001; Figear 1A]. Air a ’chòigeamh latha, b’ e 4.9 g an ìre cuibheasach geir-milis, co-ionann ri 30.4 kcal, an coimeas ris an in-ghabhail cuibheasach de 1.8 kcal de chow anns a ’bhuidheann smachd. Gu cudromach, cha robh eadar-dhealachaidhean iomlan ann an cuideam bodhaig eadar na buidhnean geir-milis agus chow rè a ’phròtacal 5-day [F(1,26) = .3; chan eil e cudromach (ns)], agus chan eil eadar-obrachadh daithead × latha air cuideam bodhaig [F(4,104) = 1.2; ns]. Mar sin, bha coltas ann gun robh radain anns a ’bhuidheann deuchainneach a’ dèanamh dìoladh airson an ìre de chalaraidhean a bha iad a ’faighinn a-steach, is dòcha le bhith a’ lughdachadh an in-ghabhail ad libitum chow anns na cèidsichean dachaigh (ie, cha tug na h-amannan goirid de nochd geir-milis buaidh coltach ri reamhrachd). Airson na seiseanan feasgair, anns an deach chow a thabhann don dà bhuidheann, cha robh eadar-dhealachaidhean eadar buidhnean ann an in-ghabhail agus cha robh eadar-obrachadh daithead × latha (Fs = .2 - 1.3; ns). Mar sin, cha tug am follais saill milis sa mhadainn buaidh air an ìre ìosal de bhiadhadh a chithear anns na seiseanan inntrigidh chow feasgar.
Nuair a chaidh am protocol ruigsinneachd eadar-amail seo a chrìochnachadh, chaidh dùbhlan a thoirt dha radain gu lèir le dòrtadh slige taobh a-staigh Acb de shalainn agus muscimol (10 ng). Cha do sheall radain a bha fosgailte do gheir milis freagairt atharraichte biadhaidh do dhùbhlan saline an coimeas ri smachdan fosgailte do chow. Ach, sheall iad mothachadh làidir, fìor chudromach do ghabhail a-steach biadh air a bhrosnachadh le muscimol (daithead × eadar-obrachadh dhrogaichean [F(1,26) = 13.6, d = .001; Figear 2 airson coimeasan sònraichte]. Cha robh buaidh sam bith air uisge a-steach. Mar a chithear ann an Figear 2, bha mothachadh muscimol fhathast an làthair 7 làithean às deidh an regimen geir-milis [[F(1,18) = 9.3; p = .007]; 14 làithean às deidh an nochdadh, ge-tà, bha an fhreagairt cugallach air lughdachadh [F(1,14) = 1.6; ns]. Mu dheireadh, cha do sheall radain a bha fosgailte don regimen geir-milis freagairt freagairt biadhaidh leasaichte gu dùbhlan bochdainn bìdh 18-uair an coimeas ris na co-aoisean fosgailte aca le chow [F(1,19) = .004, ns; Figear 2].
Tar-mhothachadh eadar gabhadair μ-Opioid agus brosnachadh gabhadair GABA anns an t-slige Acb
Mar a chithear ann Figear 3, chruthaich DAMGO slige taobh a-staigh Acb hyperphagia làidir air gach aon de na làithean stealladh 4 den ìre “DAMGO a-rithist” [F(1,11) = 62.3; p <.0001]. Às deidh na leigheasan cunbhalach sin, thug sinn dùbhlan dha na radain le saline agus muscimol; airson na dùbhlain sin, thug mion-sgrùdadh caochlaideachd prìomh bhuaidhean làidir de eachdraidh làimhseachaidh broilleach [F(1,11) = 7.8; p = .018] agus dùbhlan dhrogaichean [F(1,11) = 12.1; p = .005], ach gun eadar-obrachadh [F(1,11) = 1.4; ns]. Ach a dh ’aindeoin sin, sheall coimeasan dealbhaichte eadar an DAMGO agus buidhnean saline airson gach aon de na h-in-stealladh dùbhlan gu robh gabhail a-steach biadh mar fhreagairt do dhùbhlan muscimol slige taobh a-staigh Acb gu math nas àirde ann am radain a bha air an làimhseachadh le DAMGO an coimeas ri radain a bha air an ro-aithris le saline (p <.05) ach nach robh an fhreagairt do dhùbhlan saline eadar-dhealaichte eadar na buidhnean.
Às-làthaireachd de hip-mhothachadh Muscimol an dèidh ath-aithris, nochdadh cuideam eadar-amail no infusions AMPH Shell Intra-Acb
Chaidh dà dheuchainn a dhèanamh gus deuchainn a dhèanamh air buaidhean nochd creachadair agus làimhseachadh AMPH a-rithist air freagairteachd an dèidh sin do muscimol. An toiseach, chaidh radain tro regimen nochdaidh creachadair eadar-amail 5-latha agus an uairsin dùbhlain saline slige taobh a-staigh Acb agus dùbhlain muscimol (10 ng). Mar a chithear ann an Figear 4, cha do dh ’atharraich an eachdraidh seo de nochdadh cuideam air freagairt beathachaidh gu dùbhlan muscimol às deidh sin [F(1,19) = 1.1, ns]. An ath rud, chaidh na h-aon radain a thoirt a-steach do regimen 5-latha de in-ghabhail làitheil AMPH slige taobh a-staigh Acb (2 μg). Mar a bhiodh dùil, rinn AMPH gnìomhachd motair làidir mar a chithear ann an “sgòran gnìomhachd measgaichte” de bhith a ’dol thairis air cèidse, ag àrach, a’ sniffing stiùirichte agus a ’sgeadachadh na bainnse (faic Dòighean agus Stuthan) an coimeas ri radain a bha air an làimhseachadh le saline [F(1,22) = 53.9; p <.0001; Figear 5A], a ’nochdadh gu robh an dòs gu soilleir gnìomhach ann an giùlan. Ach, cha do dh ’atharraich leigheasan géar AMPH giùlan gabhaltach [làimhseachadh × eadar-obrachadh latha: F(4,76) = .5, ns; cha deach dàta a shealltainn]. Às deidh dhaibh crìoch a chuir air an ìre de làimhseachadh AMPH- no làimhseachadh saline den deuchainn, chaidh dùbhlan a thoirt dha gach radan le saline slige taobh a-staigh Acb agus muscimol. Cha do dh ’atharraich AMPH cugallachd gu mòr ri biathadh air a bhrosnachadh le muscimol (Figear 5B). Bha buaidh làimhseachaidh sònraichte pretreatment × [F(1,19) = 3.6; p = .02]; ge-tà, sheall coimeasan dealbhaichte gu robh an eadar-obrachadh seo gu ìre mhòr mar thoradh air eadar-dhealachadh mòr taobh a-staigh chuspairean ann am freagairtean do dhùbhlain saline an aghaidh muscimol anns a ’bhuidheann AMPH (p = .0009). Ach, cha robh eadar-dhealachadh mòr eadar na buidhnean saline agus AMPH mar fhreagairt don dùbhlan muscimol (p = .11).
Gus tuilleadh sgrùdadh a dhèanamh air buaidhean ioma-fhilleadh AMPH air cugallachd muscimol (a ’beachdachadh gun deach radain le cuideam ath-chleachdadh airson deuchainn AMPH agus dh’ fhaodadh an t-eòlas cuideam roimhe seo na freagairtean AMPH aca atharrachadh), chaidh dàrna deuchainn a dhèanamh ann am buidheann fa leth de radain naive anns an robh chaidh cuspairean fo rèim 5-latha de in-ghabhail sligean taobh a-staigh Acb de dòs AMPH nas àirde (10 μg), air a leantainn le dùbhlain shligean taobh a-staigh Acb le saline agus dà dòs de muscimol (10 agus 50 ng). A-rithist, chunnaic sinn gnìomhachd motair làidir làidir mar fhreagairt do na h-in-ghabhail AMPH [F(1,22) = 83.7; p <.0001; Figear 6], ach gun bhuaidh sam bith air biathadh [F(4,76) = 1.7, ns]. Nuair a chaidh dùbhlan a thoirt dha na radain sin le muscimol slige taobh a-staigh 10-ng no 50-ng, cha do sheall iad freagairtean biadhaidh cugallach [F(2,38) = 1.4; ns]. Mar smachd adhartach, bha radain anns a ’bhuidheann AMPH an uairsin air an toirt a-steach don regimen geir-milis 5-latha (agus radain anns a’ bhuidheann saline gu regimen chow); Chaidh dùbhlan a thoirt dha na radain uile an uairsin le dòrtadh slige taobh a-staigh Acb de muscimol 10-ng. Chunnaic sinn freagairt biadhaidh muscimol cugallach anns na radain sin às deidh nochdadh geir milisichte [F(1,19) = 5.8; p = .027; inset, Figear 6], a ’sealltainn gu robh na h-aon radain nach do nochd mothachadh an dèidh a bhith a’ faighinn a-steach grunn AMPH comasach air a bhith a ’leasachadh agus a’ cur an cèill mothachadh muscimol mar fhreagairt air foillseachadh geir-milis.
Àiteachan Cannulae
Figear 7 a ’sealltainn mapadh sgeamaigeach de shuidheachadh cannulae bho gach deuchainn san sgrùdadh seo. Mar a chithear san fhigear, bha a ’mhòr-chuid de ghreisean gnìomhachais (95%) taobh a-staigh an dàrna leth den t-slige Acb medial, a’ toirt a-steach an roinn rostral as fhaide air falbh. Thuit còig sa cheud de ghreisean gnìomhachais dìreach gu meadhan-ìre ìre anteroposterior na slige, taobh a-staigh na roinne a bheir seachad freagairtean fàbharach ach a tha rostral chun sòn a bheir giùlan coltach ri dìon (18). Bha àiteachan taobh a-staigh nan sònaichean sin air an riochdachadh gu cothromach anns a h-uile deuchainn, agus cha robh eadar-dhealachaidhean eagarach ann am buaidhean giùlain no cungaidh-leigheis mar thoradh air caochlaidheachd àite anns an axis anteroposterior.
Deasbaireachd
Anns an sgrùdadh seo, tha sinn a ’nochdadh seòrsa ùr de atharrachadh a tha air a bhrosnachadh le biathadh san eanchainn. Bha buillean bho àm gu àm de chaitheamh geir milisichte a ’mothachadh gu làidir a’ bhuaidh beathachaidh a tha air adhbhrachadh le dùbhlan muscimol dòs ìseal anns an t-slige Acb; bha a ’bhuaidh mhothachail an ìre mhath co-ionann ris an toradh a chaidh a dhèanamh le dòs còig uiread de muscimol ann am radain naive. Cha robh coltas gu robh an hypersensitivity seo mar thoradh neo-shònraichte air iomadachadh coitcheann no iomadachadh àrainneachd co-cheangailte ris an t-sealladh geir-milis eadar-amail. A rèir sin, a ’nochdadh barrachd is barrachd air brosnachaidhean brosnachail (foillseachadh cuideam eadar-amail), eadhon an fheadhainn le faochadh brosnachail adhartach (slige taobh a-staigh Acb AMPH) (30-33), cha robh iad gu leòr airson mothachadh a thoirt do bhiadhadh le muscimol. An coimeas ri sin, thug in-ghabhail DAMGO slige taobh a-staigh Acb, a fhuair biadhadh aig ìre mothachaidh-inntrigidh an deuchainn, tar-mhothachadh làidir gu muscimol. Mar sin, tha feum air seilbh cumanta de ghabhail a-steach geir milis agus toirt a-steach μ-opioid chow, a bharrachd air an àrdachadh air arousal coitcheann, airson inntrigeadh mothachaidh GABA. Gu h-obann tha seo a ’sealltainn nach eil togalaichean orosensory no postestive a tha sònraichte do shiùcar no geir riatanach airson a bhith a’ leasachadh mothachadh muscimol. An àite sin, is dòcha gum bi an uidheamachd brosnachaidh cumanta air ath-aithris a dhèanamh air comharran μ-opioid anns an t-slige Acb, air a thoirt a-mach an dàrna cuid le rianachd DAMGO exogenous no sgaoileadh peptide μ-opioid endogenous air a bhrosnachadh le gorging geir-milis.
A thaobh seo, chaidh a dhearbhadh gu bheil brosnachadh gabhadairean μ-opioid taobh a-staigh Acb aig ìre an Acb a ’toirt a-mach mothachadh opioid agus freagairt beathachaidh cumhaichte don dùbhlan saline às deidh sin (34). Tha na buaidhean sin neo-eisimeileach dopamine (35), mar a tha pròiseasan Acb-ionadail, μ-opioid-meadhanaichte leithid àrdachadh reactivity blas hedonic (30,36,37). Ann an seagh coitcheann, tha fàilligeadh infusions AMPH a-rithist gus a bhith a ’mothachadh biadhadh air a bhrosnachadh le muscimol ag aontachadh leis na co-dhùnaidhean sin; mar sin, is dòcha gum bi tar-mhothachadh opioid-GABA a ’riochdachadh seòrsa de neuroadaptation neo-eisimeileach dopamine anns an Acb. Gu inntinneach, cha do choimhead sinn ri freagairt biadhaidh cumhaichte do dhùbhlan saline ann am radain a bha air an làimhseachadh le DAMGO. Thoir fa-near, ge-tà, gum faod inntrigeadh a ’bhuaidh biadhaidh le suidheachadh opioid a bhith caochlaideach agus feumach air barrachd air ceithir leigheasan a-rithist (V. Bakshi, conaltradh pearsanta, Ògmhios 2012). A dh ’aindeoin sin, tha na toraidhean sin a’ nochdadh nach eil feum air buaidh beathachaidh cumhaichte (co-dhiù, aon a dh ’fhaodadh a bhith air fhoillseachadh le dùbhlan saline) airson a bhith a’ cur an cèill tar-mhothachadh opioid-GABA. A bharrachd air an sin, cha do choimhead sinn a-riamh air freagairtean biadhaidh leasaichte ann am radain a bha fosgailte do gheir ann an seiseanan feasgair chow, no mar fhreagairt air dùbhlain saline no acras, a ’nochdadh ìre de shònrachas anns an dòigh togail airson freagairt biadhaidh cugallach.
Tha e coltach gu bheil an t-inneal neòil a tha mar bhunait air giùlan beathachaidh a chaidh a chruthachadh le muscimol agus làimhseachadh amino-aigéid eile anns an t-slige Acb mar thoradh air cothromachadh cothromachadh excitatory meadhan-mheadhanaichte AMPA agus GABA-meadhanaichte air neurons meadhanach spìosrach. Nuair a tha a ’bhuaidh lom mar lughdachadh ann an gnìomhachd nan neurons sin, an dàrna cuid le casg air a mheadhanachadh le GABA no le bacadh air gabhadairean glutamate de sheòrsa AMPA, thèid hyperphagia làidir a bhrosnachadh (14,23,38,39). Air an adhbhar sin, is e mìneachadh parsimonious airson na toraidhean againn gu bheil gnìomhachd a-rithist de gabhadairean μ-opioid (le DAMGO air a rianachd gu exogenously no le bhith a ’leigeil a-mach peptide opioid endogenous air a lorg le gorging geir-milis) a’ cur an gnìomh an dàrna cuid atharrachadh dìreach ann an GABAA cugallachd gabhadair per se, no atharrachadh nas fharsainge ann an cothromachadh tar-chuir excitatory / inhibitory gus am bi an stairsneach airson in-chasg GABA-meadhanaichte nas fhasa a choileanadh. Bidh làimhseachadh agonist opioid ath-aithris (morphine) a ’toirt a-mach cuid de bhuaidhean anns an stiùireadh seo, leithid àrdachadh GABAA làraich ceangailteach agus gabhail ri cloride air a bhrosnachadh le muscimol ann an synaptosomes (40), àrdachadh GABAA Abairt δ-subunit anns an t-slige Acb (41), agus an taobh a-staigh den fho-ionad GluR1 de gabhadairean AMPA anns an t-slige Acb (42). Dh ’fhaodadh gin de na h-innealan sin (no an cothlamadh aca) aig ìre an t-slige Acb hypersensitivity a thoirt gu casg neòil air a bhrosnachadh le muscimol. Ach a dh ’aindeoin sin, tha mìneachadh eile comasach; mar eisimpleir, dh ’fhaodadh gum bi neuroadaptations taobh a-staigh nodan“ toraidh ”den lìonra tro bheil giùlan biadhaidh Acb-mediated air a chuir an cèill (leithid an hypothalamus lateral). Tha feum air sgrùdaidhean a bharrachd gus an comas seo a dhearbhadh.
A thaobh iomchaidheachd clionaigeach nan co-dhùnaidhean sin, is e comas inntinneach a th ’ann gum bi hypersensitivity GABA anns an t-slige Acb a’ leasachadh mar fhreagairt air suidheachaidhean àrainneachdail a bhrosnaicheas àrdachaidhean eadar-amail, mean air mhean ann an comharran μ-opioid, leithid “binges” cunbhalach de bhiadhadh palatable.. Tha mi a 'Anns a ’cho-theacsa seo, dh’ fhaodadh an t-atharrachadh GABA a bhith na dhòigh air adhart airson tuilleadh giùlan mì-rianail. Dh ’fhaodadh gum bi buaidh aig na toraidhean againn cuideachd air a bhith a’ tuigsinn buaidhean “crossover” eadar duais bìdh agus drogaichean mì-ghnàthachaidh sònraichte. Is e deoch làidir aon neach follaiseach (EtOH), agus tha na buaidhean aca air an atharrachadh leis an dà chuid siostaman μ-opioid agus GABA anns an Acb (43-45). Gu h-inntinneach, tha cuid de sgrùdaidhean air comainn a chlàradh am measg cravings bìdh, bingeing, agus cleachdadh deoch làidir pathologic ann an daoine (46,47). Ann an sgrùdaidhean bheathaichean, bidh an dàrna cuid GABA no bacadh gabhadain opioid anns an t-slige Acb a ’lughdachadh in-ghabhail EtOH [(48,49), ach faic Stratford agus Wirtshafter (50)], agus, gu h-iongantach, tha EtOH gu fèin-rianachd dìreach a-steach don t-slige Acb (51). A bharrachd air an sin, sheall sgrùdadh tomagrafaireachd sgaoilidh positron o chionn ghoirid gu bheil comharran μ-opioid anns an Acb a ’dol còmhla ri toirt a-steach deoch làidir milis (52). Aig an ìre cealla, chaidh a dhearbhadh gu bheil Acb GABA ionadail-shligeanA bidh gabhadairean anns a bheil an sub subitit ag atharrachadh buaidh giùlain caitheamh EtOH le dòs ìseal (53); mar a chaidh ainmeachadh roimhe, tha abairt den ghine airson an subunit seo air a riaghladh anns an t-slige Acb le brosnachadh gabhadair μ-opioid a-rithist (41). Mar sin, tha e comasach gum faodadh peptidean μ-opioid a leigeil ma sgaoil le “grèim bidhe” le biadh palatable ann an co-theacsa òl EtOH no caitheamh deochan milis EtOH (leithid an fheadhainn a tha air am margaidheachd do luchd-òil òganach) a bhith an sàs ann an leasachadh neuroadaptations a tha an urra ri opioid. ann an cuairtean le còd amino acid Acb shell. Tha am beachd seo, ged a tha e tuairmeasach, a ’leantainn gu fàisneachdan dearbhaidh a thaobh co-theacsa a dh’ fhaodadh a bhith ann far am b ’urrainn do mhothachadh GABA ann an cuairtean duais eanchainn de dhaoine so-leònte comas a thoirt do bhiadhan palatable a bhith nan“ droga geata ”airson àrdachadh binges bìdh agus toirt a-steach EtOH.
Material a bharrachd
Faidhle leasachail
Acknowledgments
Fhuair an obair seo taic bho àireamhan Tabhartasan Institiud Nàiseanta Slàinte DA 009311 agus MH 074723. Chaidh fo-sheata den dàta seo a thaisbeanadh ann an cruth eas-chruthach aig coinneamh 2009 de cho-labhairt Comann airson Sgrùdadh Giùlan Ionnsaigh ann am Portland, Oregon.
Footnotes
Tha na h-ùghdaran ag aithris nach eil ùidhean ionmhasail bith-cheimigeach no strì eadar com-pàirtean ann.
Fiosrachadh a bharrachd air a ghairm san artaigil seo ri fhaighinn air-loidhne.
iomraidhean
;
