An Siostam Opioid agus Toirt-bìdh Bidhe: Duilgheadasan agus Innealan Hedonic (2012)

Abstract

Tha opioids cudromach ann am pròiseasan duais a tha a ’leantainn gu giùlan addictive leithid fèin-rianachd opioids agus drogaichean mì-ghnàthachaidh eile a’ toirt a-steach nicotine agus deoch làidir. Tha opioids cuideachd an sàs ann an lìonra neural a tha air a sgaoileadh gu farsaing a bhios a ’riaghladh giùlan ithe, a’ toirt buaidh air gach cuid innealan homeostatic agus hedonic. Anns an t-seagh seo, tha opioids gu sònraichte an sàs ann am modaladh biadhan a tha gu math palatable, agus tha antagonists opioid a ’lughdachadh an dà chuid a bhith a’ gabhail dhrogaichean addictive agus miann airson biadh palatable. Mar sin, dh ’fhaodadh craving airson biadh palatable a bhith air a mheas mar sheòrsa de chur-ris co-cheangailte ri opioid. Tha trì prìomh theaghlaichean de ghabhadan opioid (µ, ĸ, agus δ) agus tha gabhadairean µ nas buailtiche a thaobh duais. Bidh rianachd µ-agonists roghnach a-steach don NAcc de radain a ’toirt a-steach biadhadh eadhon ann am beathaichean sgaiteach, fhad‘ s a tha rianachd µ-antagonists a ’lughdachadh na tha de bhiadh ann. Tha sgrùdaidhean cungaidh-leigheis cuideachd a ’moladh àite airson gabhadairean ĸ- agus δ-opioid. Tha dàta tòiseachaidh bho mhodalan bualadh transgenic a ’moladh gu bheil luchainn aig nach eil cuid de na gabhadairean sin a’ seasamh an aghaidh reamhrachd le geir àrd.

Ro-ràdh

Chaidh opioids a chleachdadh mar mhion-sgrùdairean airson linntean, agus tha eachdraidh 5,000-bliadhna aig a ’char as lugha air a bhith a’ cleachdadh opium mar àidseant tranquilizer. Anns na 1970s, chaidh a lorg gu robh beathaichean a ’dèanamh synthesis de opioids endogenous [1]. Tha peptidean opioid endogenous a ’toirt a-steach endorphins, enkephalins, dynorphins, agus endomorphins agus bidh iad ag obair tro thrì gabhadan eadar-dhealaichte, µ-, δ- agus gabhadair ĸ-opioid (MOR, DOR agus KOR), a tha nam buill de shàr-theaghlach de phròtain G-coup. gabhadairean. Tha β-Endorphin air a chuir an cèill ann an ceallan ann an niuclas arcuate an hypothalamus agus anns an t-siostam eanchainn. Bidh e ag obair tro MOR agus a ’toirt buaidh air miann a bharrachd air giùlan gnèitheasach. Tha Enkephalin air a sgaoileadh gu farsaing air feadh an eanchainn agus ag obair tro MOR agus DOR. Bidh Dynorphin ag obair tro KOR agus lorgar e anns a ’chorda droma agus ann am mòran phàirtean den eanchainn, a’ toirt a-steach an hypothalamus [1].

Chan e ithe sìmplidh, stereotypical a th ’ann an ithe. Tha e ag iarraidh gum bi seata de ghnìomhan air an coileanadh leis na siostaman nearbhach meadhanach agus iomaill gus co-òrdanachadh tòiseachadh tachartas bìdh, solar bìdh, caitheamh a ’bhidhe a chaidh fhaighinn, agus crìoch a chur air a’ bhiadh [2]. Is e giùlan a th ’anns a’ mhòr-chuid de na gnìomhan sin às deidh dhaibh a dhol à bith. A rèir sin, tha aithne uile-choitcheann a-nis gu bheil an CNS gu h-iomlan, seach ionad air leth, ie an hypothalamus, an sàs ann an smachd giùlan ithe. Am measg an àireamh mhòr de ghnìomhan bith-eòlasach, thathas ag aithneachadh gu bheil pàirt cudromach aig an t-siostam opioid ann am pròiseasan duais neural a tha a ’leantainn gu giùlan addictive leithid fèin-rianachd agonists opioid gu dìreach agus drogaichean mì-ghnàthachaidh eile leithid nicotine agus deoch làidir. Tha mòran de na structaran neòil a tha an sàs ann an giùlan addictive cuideachd an sàs ann an duais bìdh. Bidh antagonists gabhadain opioid a ’lughdachadh an dà chuid gabhail dhrogaichean addictive agus miann airson biadh palatable. Tha dàta a chaidh a chruinneachadh anns na bliadhnachan mu dheireadh air sealltainn gu bheil antagonists opioid, leithid naloxone no naltrexone, a ’lughdachadh na tha de bhiadh blasta ann, ach tha agonists gabhadain opioid, leithid morphine no analogues enkephalin synthetigeach, a’ meudachadh caitheamh bìdh. Bidh rianachd teann de morphine agus drogaichean agonist opioid coitcheann eile a ’meudachadh toirt a-steach biadh agus cuideam ann an dòigh naloxone-reversible. An coimeas ri sin, tha làimhseachadh morphine cronach a ’lughdachadh toirt a-steach biadh agus cuideam bodhaig. Gu sònraichte, dh ’adhbhraich rianachd morphine cronach pàtran beathachaidh neo-riaghailteach, fhad‘ s a bha in-stealladh cuid de na h-agonists sin a-steach do na nucleus accumbens a ’leantainn gu àrdachadh nas motha ann a bhith a’ biathadh daithead làn geir an coimeas ri daithead le geir ìosal no daithead làn gualaisg. Chaidh an abairt MOR agus an ligand preproenkephalin a mheudachadh anns na nucleus accumbens, cortex prefrontal, agus hypothalamus luchainn bho dhamaichean a bha ag ithe an daithead làn geir. Air an toirt còmhla, tha an dàta seo a ’ciallachadh eadar-cheangal làidir am measg slighean opiate, homeostasis cuideam bodhaig, agus in-ghabhail beathachaidh, gu sònraichte an fheadhainn a tha buannachdail [3]. Tha an eadar-cheangal seo air leantainn chun a ’bheachd gum faodadh pàirt a bhith aig dysfunction den eanchainn opioidergic ann am pathophysiology reamhrachd agus stàitean galair eile co-cheangailte ri cuideam corp atharraichte.

Bidh an lèirmheas seo a ’cuimseachadh air àite cungaidh-leigheis agus endogenous gabhadairean opioid ann an cothromachadh lùtha agus an dòigh-obrach a tha a’ meadhanachadh an gnìomhan (fig. 1). A bharrachd air an sin, bheir sinn geàrr-chunntas air sgrùdaidhean deuchainn clionaigeach o chionn ghoirid a tha air toraidhean gealltanach a nochdadh ann an euslaintich reamhar. Le bhith a ’tuigsinn àite agus dòighean mionaideach nan gabhadairean opioid dh’ fhaodadh gun tèid targaidean ùra a chomharrachadh a dh ’fhaodadh a bhith ag amas air slighean hedonic sònraichte an dà chuid ann an creimich agus ann an daoine.

Gabhadairean opioid agus giùlan biadhaidh: gnìomhan homeostatic agus Hedonic

Tha na gabhadairean opioid air an sgaoileadh gu farsaing air feadh an t-siostam nearbhach meadhanach, agus tha iad suidhichte ann an grunn raointean eanchainn co-cheangailte ri riaghladh homeostasis lùth. Chaidh àite gabhadairean opioid ann an cothromachadh lùtha a nochdadh grunn deicheadan air ais (ath-sgrùdadh ann an [1,4]). A ’chiad aithisg a’ sealltainn gu bheil bacadh de ghabhadan opioid a ’lughdachadh na tha de bhiadh a’ cleachdadh naloxone, antagonist gabhadair opioid coitcheann [5]. Bhon uairsin, tha grunn sgrùdaidhean air faighinn a-mach gu bheil an dà chuid rianachd siostamach agus intracerebroventricular de antagonists gabhadair opioid coitcheann a ’lughdachadh toirt a-steach biadh agus cuideam bodhaig ann am modalan creimich, a’ toirt a-steach Zucker reamhar ginteil agus radain reamhar a tha air am brosnachadh le daithead [6,7,8,9,10]. A rèir sin, bidh agonists de na gabhadairean opioid a ’meudachadh toirt a-steach biadh [11]. A bharrachd air an sin, tha an MOR bha gine, gu sònraichte genotypes de rs1799971 ann an exon 1 agus rs514980 agus rs7773995 ann an intron 1, ceangailte gu dearbhach ri BMI agus reamhrachd [12].

Ged nach eilear a ’tuigsinn gu soilleir an dòigh mionaideach moileciuil leis am bi opioids a’ lughdachadh na tha de bhiadh ann, tha na siostaman meadhanach opioid agus melanocortin ag eadar-obrachadh gu cinnteach. Tha melanocortins nan teaghlach de phròtainean a tha a ’lughdachadh miann, agus tha an ro-ruithear aca, ainmichte pro-opiomelanocortin (POMC), a’ còdachadh an dà chuid hormona brosnachail alpha-melanocyte a lùghdaicheas toirt a-steach biadh agus beta-endorphin a bheir buaidh, am measg rudan eile, mood agus biadh.. Gu h-inntinneach, tha neurons POMC a ’cur an cèill MORs postynaptic a tha freagairteach do agonists roghnach a bhios a’ hyperpolarize neurons POMC agus a ’cur casg air losgadh gnìomh a dh’ fhaodadh a bhith ann. A bharrachd air an sin, tha gnìomhachadh nan trì subtypes gabhadain opioid, a tha an làthair ann an ionadan GABAergic, a ’cur bacadh air na neurons presynaptic POMC. Tha na buaidhean post- agus presynaptic seo aig agonists opioid, còmhla ris an fhìrinn gu bheil neurons POMC a ’dèanamh synthesis agus a’ leigeil a-mach opioid endogenous, a ’nochdadh an eadar-cheangal cudromach eadar an dà shiostam, agus a’ leantainn gu measadh air nàdar an eadar-obrachaidh seo [13]. Gus an ìre de bhiadh a lughdachadh, bidh na melanocortins ag obair sa mhòr-chuid tro dhà gabhadair, an gabhadair melanocortin 3 agus 4 (MC3R agus MC4R). Tha brosnachadh toirt a-steach biadh air a bhrosnachadh le peptide co-cheangailte ri agouti (AgRP), antagonist endogenous de MC3R agus MC4R air a lughdachadh leis an làimhseachadh le naloxone [14,15]. Tha e coltach gur e na gabhadairean opioid a tha an urra ris an eadar-obrachadh seo am MOR agus KOR, leis gun do chuir bacadh an dà gabhadair còmhla ri chèile biadh a chaidh a bhrosnachadh le AgRP [16]. Ach, cha do rinn bacadh gach gabhadair opioid air leth atharrachadh air gnìomh orexigenic AgRP [16]. Bha an eadar-obrachadh dlùth eadar an siostam opioid agus melanocortin air a dhaingneachadh tuilleadh le bhith a ’faicinn buaidh orexigenic beta-endorphin (MOR ligand) air a shèideadh le agonist airson MC3R agus MC4R [17]. A rèir sin, chuir an làimhseachadh le antagonist MOR roghnach às do ghnìomhachd orexigenic antagonist MC3R / MC4R [17].

Is e prìomh eadar-mheadhanair eile de ghiùlan biadhaidh agus cothromachadh lùtha neuropeptide Y (NPY). Tha NPY agus AgRP co-shuidhichte anns a ’niuclas arcothaate hypothalamic, agus tha an dà neuropeptides nam factaran orexigenic làidir. Tha grunn aithisgean ann a tha a ’sealltainn gu bheil buaidh orexigenic NPY an urra ris an t-siostam opioid. Mar eisimpleir, bidh rianachd meadhan is iomall naloxone a ’lughdachadh giùlan biadhaidh air a bhrosnachadh le NPY [18,19,20,21]. Is e na gabhadairean opioid as cudromaiche a tha a ’toirt meadhan air gnìomhan NPY MOR agus KOR, mar a chaidh a dhearbhadh leis an fhìrinn gu robh norBIN (antagonist KOR) agus β-FNA (antagonist MOR) èifeachdach ann a bhith a’ brùthadh biadhadh air a bhrosnachadh le NPY, ach rinn naltrindole (antagonist DOR) no atharraich buaidhean NPY [18].

Tha Orexin A na neuropeptide orexigenic eile suidhichte anns an hypothalamus lateral. Tha diofar aithisgean air sealltainn gu bheil giùlan biadhaidh air a bhrosnachadh le orexin air a mhodaladh le opioids. Le in-stealladh hypothalamic de orexin mheudaich faireachdainn gine enkephalin anns an sgìre teasach ventral, niuclas paraventricular agus niuclas meadhanach an amygdale, a ’moladh a bhith an sàs anns a’ bhuaidh orexigenic aige [22]. Le bhith a ’cumail ris an seo, chuir naltrexone an gnìomh orexigenic aig orexin A [23]. Gu h-inntinneach, chuir naltrexone cuideachd bacadh air buaidhean orexin A nuair a chaidh a rianachd gu dìreach anns na nucleus accumbens, a ’nochdadh gum feum orexin a bhith ag obair tro raointean co-cheangailte ri feartan buannachdail bìdh gus giùlan beathachaidh a bhrosnachadh [23]. Gu h-obann, chan eil opioids a ’dèanamh eadar-mheadhanachadh air buaidhean orexigenic de hormona melanin-concentrating, neuropeptide eile suidhichte anns an hypothalamus lateral [24]. B ’e lorg cudromach eile a bh’ ann gu robh brosnachadh toirt a-steach geir àrd air adhbhrachadh le rianachd DAMGO, agonist MOR, anns na nucleus accumbens a ’feumachdainn soidhne orexin neo-iomlan anns an sgìre teasach ventral [25], a ’moladh gu bheil an eadar-obrachadh eadar an siostam opioid agus orexin ag atharrachadh an dà chuid slighean homeostatic agus hedonic.

A bharrachd air a bhith a ’riaghladh toirt a-steach biadh le comharran homeostatic, tha àite cudromach aig opioids ann an taobhan hedonic de dh’ innealan ithe agus duais, ag atharrachadh an dà chuid blasad fuasglaidhean blas agus biadh [26,27,28]. Tha a bhith a ’faighinn biadhadh hedonic a’ toirt a-steach gnìomhachd an t-slighe dopamine mesolimbic, an ro-mheasadh dopaminergic bhon àite teasach ventral gu na nucleus accumbens, a tha dualtach a bhith mar an eadar-mheadhanair as cudromaiche de chuairteachadh bìdh duais. Bidh opioids endogenous a ’riaghladh an t-slighe dopamine mesolimbic aig gach cuid ìrean na sgìre teasach ventral agus na niuclas accumbens [29]. Mar sin, chaidh a ’mhòr-chuid de na sgrùdaidhean a dhèanamh a’ stealladh agonists / antagonists receptor opioid anns an dà roinn sin den t-slighe dopamine mesolimbic. Tha cuid de aithisgean a ’moladh gu bheil buaidhean opioids air feartan buannachdail bìdh nas cumhachdaiche na a’ bhuaidh a th ’aca air riaghladh chomharran homeostatic. A thaobh seo, tha naloxone a ’cuir a-steach fuasgladh sucrose nas èifeachdaiche na toirt a-steach uisge [30] agus a ’blocadh an roghainn airson fuasgladh saccharin [31]. Chaidh lùghdachadh coltach ri roghainn airson sucrose a choimhead cuideachd às deidh làimhseachadh le naltrexone [32]. An coimeas ri sin, tha rianachd DAMGO, agonist MOR, anns na nucleus accumbens a ’meudachadh toirt a-steach saccharin [33], agus tha an stealladh DAMGO anns an sgìre teasach ventral cuideachd a ’faighinn freagairt biadhaidh ann am beathaichean a tha gu tur sgaiteach [34]. Bidh opioids cuideachd ag atharrachadh roghainn airson cuid de dhaithead sònraichte an coimeas ri daithead chow, mar a tha air a dhearbhadh leis gu bheil làimhseachadh radain le naltrexone gu mòr a ’lughdachadh na tha de bhiadh sucrose [35]. Ach, cha do rinn deuchainn-lannan eile an eadar-obrachadh eadar opioids agus roghainn bìdh a nochdadh [36,37] no togail roghainn àite co-cheangailte ri sucrose [38]. A bharrachd air an sin, cha do dh ’atharraich an antagonist receptor opioid naltrexone biadhadh air a bhrosnachadh le ghrelin anns an t-slighe duais mesolimbic [39]. Tha Ghrelin, hormone peptidic a thig bho stamag a tha a ’meudachadh toirt a-steach biadh, ag obair tron ​​gabhadair ghrelin agus tha e air a chuir an cèill gu mòr taobh a-staigh an hypothalamus, ach cuideachd ann an diofar raointean den t-siostam dopamine mesolimbic. Mar sin, bidh ghrelin a ’brosnachadh giùlan biadhaidh nuair a thèid a stealladh anns an sgìre teasach ventral no an niuclas accumbens [39,40]. Ach, cha do chuir pretreatment le naltrexone anns an sgìre teasach ventral no an niuclas accumbens bacadh air gnìomh orexigenic ghrelin [39]. T.an seo, tha na co-dhùnaidhean sin a ’nochdadh nach eil an siostam opioid riatanach airson gnìomhan ghrelin air feartan buannachdail bìdh, ged a tha feum air sgrùdaidhean san àm ri teachd a’ measadh buaidhean aig ‘àiteachan teth’ sònraichte san eanchainn mus urrainnear co-dhùnaidhean nas daingne a ruighinn.

Is e cùis chudromach ris am feumar dèiligeadh gu bheil a ’mhòr-chuid de na h-antagonists opioid air aithris gu bheil iad a’ lughdachadh gabhail a-steach biadh geàrr-ùine, ach tha coltas ann nach eil mòran dhiubh a ’lughdachadh in-ghabhail fad-ùine. Ach, tha obair le fòcas air cuid de antagonists opioid synthetigeach, na 3,4-dimethyl-4-phenylpiperidines, air èifeachdas fad-ùine a nochdadh. Gu sònraichte, lùghdaich LY255582, a tha ann an vivo mar antagonist MOR agus KOR, a ’toirt a-steach biadh agus cuideam bodhaig thar ùine 7-latha nuair a chaidh a stealladh gu intraventricularly aon uair san latha [41]. Lùghdaich an todhar seo cuideachd gabhail a-steach biadh agus cuideam corp nuair a chaidh a thoirt seachad gu subcutaneously gu radain Zucker reamhar rè ùine làimhseachaidh 30-latha [8]. San aon dòigh, lorg aithisg eile gu robh radain a bha a ’biadhadh air daithead làn geir a’ faighinn làimhseachadh beòil beòil le LY255582 airson làithean 14 a ’lughdachadh geir bodhaig le bhith a’ lughdachadh na tha de bhiadh ann agus a ’brosnachadh cleachdadh lipid [9]. A bharrachd air an sin, chuir LY255582 cuideachd casg air a bhith a ’caitheamh daithead a bha gu math blasta às deidh làimhseachadh latha 4 agus chuir e bacadh air gnìomhachd neurons dopamine mesolimbic anns na nucleus accumbens a bha air am brosnachadh le daithead àrd palatable [10]. Mar sin, tha e coltach gu bheil LY255582 na dhroga anorectic làidir agus gnìomhach.

Opioids agus eas-òrdughan ithe

Tha dàta a chaidh a chruinneachadh o chionn ghoirid air atharrachadh a nochdadh ann an abairt diofar shlighean neuropeptide agus neurotransmitter ann an suidheachaidhean neuropsychiatric co-cheangailte ri ana-cainnt giùlain leithid anorexia nervosa (AN) agus bulimia nervosa (BN). Gu sònraichte, bha a ’mhòr-chuid de dh’ euslaintich le AN agus BN a ’taisbeanadh fèin-antibodies an aghaidh hormona brosnachail alpha-melanocyte (α-MSH), peptide melanocortin a lùghdaicheas gabhail a-steach biadh agus a tha fo smachd peptidean opioid endogenous ag obair tro gach cuid ro- agus gabhadairean postynaptic [42]. Le bhith a ’cumail ris an seo, tha dàta a gheibhear ann am modalan deuchainneach a’ toirt taic don bheachd gu bheil opioids, a bharrachd air a bhith orexigenic per se (gu sònraichte airson biadh palatable) no comasach air feartan hedonic ‘intrinsic’ de bhiadhan atharrachadh, cuideachd an sàs ann am blas ionnsaichte ionnsaichte. pròiseasan a tha mar bhunait ri gabhail agus taghadh bìdh [43].

Chaidh a mholadh gum bi AN ag èirigh mar thoradh pathologach air inneal prìomhaideach opioid-meadhanaichte gus dèiligeadh ri gainnead bìdh geàrr-ùine ris nach robh dùil, a ’toirt a-steach eadar-mheadhanachadh de dh’ atharrachaidhean cothromachaidh lùtha geàrr-ùine no lughdachadh faireachdainn àicheil co-cheangailte ri bochdainn bìdh. Faodar am moladh seo a cheangal ris an àite a dh ’fhaodadh a bhith aig opioids ann an ithe a tha air adhbhrachadh le cuideam, ach tha iom-fhillteachd agus neo-chunbhalachd an litreachais mu aimhreit pharmacologach den t-siostam opioid ann an anorexia ga dhèanamh duilich làn mheasadh a dhèanamh air a’ mhodail seo. A bharrachd air an sin, ann an daoine, chaidh aithris a thoirt air lùghdachadh ann an ceangal MOR anns an cortex insula ann an euslaintich daonna le bulimia, agus chaidh seo a cho-cheangal gu h-iongantach le giùlan luath. Chan eil e soilleir fhathast a bheil seo mar thoradh air fo-riaghladh co-cheangailte ris an stàit de na gabhadan às deidh fastadh no a bhith a ’nochdadh staid crabhaidh. Cuideachd neo-shoilleir tha buaidh antagonists opioid ann an làimhseachadh euslaintich bulimic far a bheil deuchainnean air toraidhean mì-chiallach a thoirt gu buil.

Ged nach eil a ’chùis airson àite opioids ann an AN fhathast soilleir, tha a’ chùis airson dreuchd ann a bhith ag ithe cus, air a mhìneachadh mar ghiùlan biadhaidh maladaptive a tha a ’gabhail a-steach a bhith ag ithe biadh a tha gu math blasta, làn caloric a tha beairteach ann an siùcairean, geir no an dà chuid ann an ùine chuingealaichte den ùine, nas cumhachdaiche. Tha seo gu sònraichte buntainneach leis gu bheil uimhir ri 6.6% den t-sluagh àbhaisteach a ’dol an sàs ann an giùlan rag-ithe. A bharrachd air an sin, tha giùlan ithe rag cuideachd na phrìomh phàirt de reamhrachd. Gu dearbh, thathas a ’faicinn reamhrachd ann an 65% de dh’ euslaintich le eas-òrdughan ithe binge le adhartas nas motha thar ùine agus ithe rag-leanmhainn. Thog Waller agus co-obraichean [co-shìntean eadar giùlan rag-ithe agus ana-cleachdadh stuthan [44], a chuir cuideam air gum faodadh pàirtean de bhith ag ithe cus a bhith a ’coinneachadh ri slatan-tomhais breithneachaidh DSMIII airson ana-cleachdadh stuthan agus a bheachdaich air a’ chomas gum faodadh dysfunction opioid a bhith na bhunait airson a bhith ag ithe cus. Tha dàta a fhuaireadh ann am modalan beathach air sealltainn gu robh an t-antagonist MOR agus KOR, nalmefene chan e a-mhàin a ’lughdachadh giùlan rag ach cuideachd a’ meudachadh biadh a-steach don daithead nach b ’fheàrr leotha. Tha na buaidhean sin buailteach a bhith air am meadhanachadh le bhith a ’cur bacadh air MORs anns an sgìre teasach ventral, a’ leantainn gu dì-ghalarachadh interneurons GABAergic agus às deidh sin a ’lughdachadh leigeil às dopamine anns na nucleus accumbens.

Sheall sgrùdaidhean ann an euslaintich bulimic a chaidh an làimhseachadh le antagonists gabhadan opioid lùghdachadh ann am meud agus tricead binging às deidh rianachd naltrexone, agus leasachaidhean anns a ’mhòr-chuid de chlàran-amais co-cheangailte ri binge. Bha seo a ’toirt a-steach an dà chuid àireamh binges agus purges a bharrachd air a’ cho-mheas de bhith a ’biadhadh gu ithe àbhaisteach [45]. Bha na h-antagonists sin cuideachd èifeachdach ann a bhith a ’lughdachadh fad binge ann an euslaintich bulimic agus luchd-ithe reamhar reamhar, ged a chaidh aithris air cuid de thoraidhean mì-chiallach. Ged nach eil na h-adhbharan airson na neo-chunbhalachd sin soilleir, bu chòir a thoirt fa-near gu bheil sgrùdadh o chionn ghoirid air clàradh tricead nas motha de G-allele ‘buannachd gnìomh’ de polymorphism singilte nucleotide A118G den MOR ann an euslaintich reamhar le ithe rag. Bha na h-euslaintich sin cuideachd ag aithris sgòran nas motha air tomhas fèin-aithris de ithe hedonic [46]. Tha feum air sgrùdaidhean san àm ri teachd le caractar làidir phenotype agus genotype gus na h-euslaintich sin a gheibh buannachd bho làimhseachadh le drogaichean a tha ag amas air an t-siostam opioid a mhìneachadh agus a lorg nas fheàrr.

Opioids agus gabhail a-steach biadh ann an daoine

Tha sgrùdaidhean cungaidh-leigheis air àite opioids a tha a ’riaghladh giùlan biadhaidh ann an daoine air a bhith air an cuingealachadh sa mhòr-chuid ri antagonists gabhadair opioid coitcheann leithid naloxone (intravenously), naltrexone agus nalmefene (beòil) (ath-sgrùdadh ann an [4,47]). Chaidh na sgrùdaidhean sin uile a dhèanamh ann an àireamh ìosal de dh ’euslaintich le cuideam àbhaisteach, ach lorg a’ mhòr-chuid dhiubh lùghdachadh ann an gabhail a-steach biadh geàrr-ùine, fhad ‘s nach deach buaidh mhòr sam bith fhaicinn air acras [4]. Bha an lùghdachadh ann an in-ghabhail bìdh gu math cunbhalach, le raon de 11 - 29%, a ’moladh àite soilleir airson gabhadairean opioid ann an giùlan biadhadh daonna. Ach, tha dragh cudromach air a thogail leis gu bheil cuid [48,49,] ach chan eil a h-uile [50,] air sealltainn gun do dh ’adhbhraich naltrexone nausea. Thug mu 19% de chuspairean cunntas air nausea às deidh rianachd naltrexone, an coimeas ri 9% a ’faighinn placebo [49,51]. Ged nach do lorg na sgrùdaidhean sin co-dhàimh eadar lughdachadh in-ghabhail bìdh agus nausea, bidh feum air tuilleadh sgrùdaidhean gus soilleireachadh gu soilleir ma dh ’fhaodadh an taobh-bhuaidh seo cur ris a’ chasg a tha air a bhrosnachadh le naltrexone ann an toirt a-steach biadh. Chaidh gnìomhan naloxone agus naltrexone air giùlan beathachaidh a sgrùdadh cuideachd ann an euslaintich reamhar. Bha an dà chuid antagonists gabhadair opioid comasach air faighinn a-steach biadh, agus dh ’innis cuid de na cuspairean reamhar sin lùghdachadh san acras. Ach, chaidh nausea a choimhead ann an grunn euslaintich às deidh rianachd dhrogaichean [4,52].

Ged a tha buaidhean naltrexone air in-ghabhail bìdh geàrr-ùine soilleir, chan eil e a ’toirt a-mach call cuideim cunbhalach, eadhon aig dòsan àrd (ie 300 mg / latha) [53,54,55]. Ach, tha coltas gu bheil leigheas measgachadh le naltrexone agus bupropion (antidepressant a tha a ’ceangal gu roghnach ris an neach-còmhdhail dopamine) gu math èifeachdach agus tha e an-dràsta fo dheuchainn ìre III. Bidh naltrexone / bupropion ceangailte a ’toirt a-mach àrdachadh co-aontach ann an losgadh POMC neurone, lùghdachadh synergistic ann an toirt a-steach biadh ann an criathran, agus call cuideam nas motha ann an cuspairean daonna reamhar [56]. Tha grunn sgrùdaidhean clionaigeach neo-eisimeileach air deuchainn a dhèanamh air a ’mheasgachadh seo anns na bliadhnachan mu dheireadh. Ann an aon de na h-aithisgean sin, chaidh euslaintich 419 le reamhrachd neo-fhillte a làimhseachadh le placebo no trì dòsan de naltrexone a chaidh a leigeil ma sgaoil sa bhad còmhla ri 400 mg / latha bupropion seasmhach-leigeil a-mach airson suas ri seachdainean 48. Anns an sgrùdadh ìre II seo air cuspairean reamhar, dh ’adhbhraich leigheas measgachadh call cuideim mòran nas motha na placebo, monotherapy naltrexone, no monotherapy bupropion [56]. Rinn sgrùdadh clionaigeach eile o chionn ghoirid deuchainn 56-seachdain, air thuaiream, air a riaghladh le placebo a rinn sgrùdadh air èifeachdas agus sàbhailteachd naltrexone plus bupropion mar leasachan air atharrachadh giùlan dian (BMOD). Chaidh com-pàirtichean reamhar 793 a làimhseachadh an dàrna cuid le placebo plus BMOD, no naltrexone leantainneach-sgaoilte (32 mg / day) còmhla ri bupropion leantainneach-sgaoilte (360 mg / day) a bharrachd air BMOD. Às deidh seachdainean 56, sheall an làimhseachadh naltrexone / bupropion còmhla lùghdachadh nas àirde ann an cuideam bodhaig agus leasachadh ann an comharran cunnart galar cardiometabolic [57]. Ach, bha an làimhseachadh leis na drogaichean sin co-cheangailte ri barrachd aithisgean de nausea na sin le placebo. Gu ruige seo, b ’e an aithisg clionaigeach leis a’ mheud sluaigh as motha an sgrùdadh Contrave Obesity Research I (COR-I), a rinn measadh air buaidh làimhseachadh naltrexone / bupropion air cuideam bodhaig ann an 1,742 reamhar agus com-pàirtichean reamhar [58]. Chaidh na h-euslaintich sin a sgaoileadh ann an deuchainn ìre III air thuaiream, dà-dall, air a riaghladh le placebo a chaidh a dhèanamh aig làraich 34 anns na SA. Chaidh com-pàirtichean a shònrachadh air thuaiream ann an co-mheas 1: 1: 1 gus naltrexone (32 mg / latha) a leigeil ma sgaoil a bharrachd air bupropion leantainneach-leigeil a-mach (360 mg / latha), naltrexone seasmhach-leigeil ma sgaoil (16 mg / latha) a bharrachd air sgaoileadh seasmhach bupropion (360 mg / day), no a ’maidseadh placebo dà uair san latha, air a thoirt seachad gu beòil airson seachdainean 56. Coltach ris na sgrùdaidhean roimhe, sheall euslaintich a chaidh an làimhseachadh leis a ’mheasgachadh de naltrexone / bupropion lùghdachadh nas àirde ann an cuideam bodhaig [58]. Ach, a-rithist thug ceudad mòr de na cuspairean a chaidh a làimhseachadh (timcheall air 28%) cunntas air nausea, an coimeas ri 5% de dhaoine le làimhseachadh placebo. Bha ceann goirt, constipation, dizziness, vomiting, agus beul tioram nas trice anns na buidhnean naltrexone plus bupropion na anns a ’bhuidheann placebo [58]. Air an toirt còmhla, tha an dàta seo a ’nochdadh an fheum air tuilleadh leasachaidh agus measaidh air an t-siostam opioid mar thargaid dhrogaichean gus faighinn thairis air draghan dealbhaidh sgrùdaidh a’ toirt a-steach: cleachdadh antagonists opioid nonselective, fàilligeadh a bhith a ’toirt a-steach buidheann fo smachd placebo, cleachdadh àireamh gu math ìosal de chuspairean. agus / no gun a bhith a ’toirt a-steach euslaintich srathaichte leithid euslaintich reamhar binge.

Modalan làimhseachaidh ginteil airson sgrùdadh metabolach den t-siostam Opioid

Chaidh toraidhean cungaidh-leigheis a neartachadh le bhith a ’cleachdadh luchagan a chaidh an làimhseachadh gu ginteil. Gu sònraichte, chaidh na h-atharrachaidhean metabolach ann an luchainn easbhaidh ann am MOR agus KOR a sgrùdadh le bhith a ’cleachdadh diofar diets. Tha a ’chiad aithisg a’ sgrùdadh buaidh easbhaidh MOR air cothromachadh lùtha a ’dol air ais bho 2005 agus lorg e nach robh MOR riatanach airson cothromachadh lùtha a riaghladh nuair a bhiodh na luchagan air am biathadh air daithead àbhaisteach [59]. Ach, bha luchagan le dìth MOR a ’seasamh an aghaidh reamhrachd a bha air a bhrosnachadh le daithead mar thoradh air an abairt nas àirde de CPT-1 anns na fèith cnàimhneach, a’ moladh oxidachadh searbhag geir ann an coimeas ri luchagan seòrsa fiadhaich [59]. A bharrachd air a ’bhuaidh buannachdail seo air cuideam bodhaig, leasaich dìth MOR cuideachd fulangas glùcois às deidh daithead làn geir [59]. Gu cudromach, bha na buaidhean sin uile neo-eisimeileach bho bhith a ’faighinn a-steach biadh bho nach eil luchagan le dìth MOR a’ sealltainn atharrachadh sam bith ann an giùlan biadhaidh. San aon dòigh, tha buidheann neo-eisimeileach air sealltainn gun d ’fhuair luchagan le dìth MOR a bha fosgailte do dhaithead palatable àrd caloric nas lugha cuideam agus mais geir an coimeas ri luchagan seòrsa fiadhaich [60]. A bharrachd air an sin, leasaich dìth MOR fulangas glùcois nuair a chaidh na luchagan a bhiadhadh air an daithead seo. Ann an aonta leis an sgrùdadh roimhe, bha na gnìomhan sin uile neo-eisimeileach bho bhith a ’faighinn a-steach biadh. Ach, sheall an obair seo gun d ’fhuair luchagan le dìth MOR air daithead àbhaisteach barrachd cuideam bodhaig agus adiposity fhad‘ s a bha iad ag ithe barrachd chow [60]. Mu dheireadh, rinn aithisg eile sgrùdadh air buaidh easbhaidh MOR air feartan brosnachail toirt a-steach biadh agus giollachd hedonic giùlan biadhaidh [61]. Fhuair na h-ùghdaran sin a-mach fo chlàr ath-neartachaidh sònraichte gun robh luchainn MOR-easbhuidh a ’sealltainn brosnachadh nas lugha airson a bhith ag ithe an dà chuid daithead àbhaisteach agus cruinneagan sucrose [61]. Ach, sheall luchainn aig nach robh MOR comasan inntinneil gun atharrachadh, a ’nochdadh gu bheil an t-slighe MOR endogenous a’ meadhanachadh brosnachadh airson ithe ach nach eil e riatanach airson feartan hedonic bìdh [61].

Air an làimh eile, chaidh a dhearbhadh o chionn ghoirid gu bheil abachadh ginteil KOR ann an luchagan ag atharrachadh lùth, glucose agus metabolism lipid mar fhreagairt air daithead làn geir. Bha luchagan le dìth KOR a ’seasamh an aghaidh àrdachadh cuideam eadhon às deidh dhaibh a bhith fosgailte do dhaithead àrd geir, agus bha seo air a stiùireadh le cumail suas caiteachas lùtha agus ìrean gnìomhachd locomotor [62]. A bharrachd air an sin, bha luchainn às aonais KOR agus air am biathadh air daithead làn geir air lughdachadh a dhèanamh air stòradh geir hepatic mar thoradh air lùghdachadh ann an cruthachadh triglyceride agus àrdachadh ann an searbhag β-oxidation aigéid geir san ae [[62]. Gu h-iomlan, faodar a cho-dhùnadh gu bheil atharrachaidhean mòra ann an cuideam bodhaig neo-làthaireach an dà chuid ann an luchagan le dìth KOR agus cuideachd ann an luchagan mutant combinatorial aig nach eil na trì gabhadairean opioid, MOR, DOR agus KOR, nuair a thèid biadh àbhaisteach le geir ìosal geir a bhiadhadh. Ach, ann an suidheachaidhean de chaitheamh fada de dhaithead àrd geir, is dòcha gum biodh antagonists gabhadair opioid feumail ann a bhith a ’lughdachadh a’ mhilleadh metabolach a tha air adhbhrachadh le reamhrachd air a bhrosnachadh le daithead.

A bharrachd air buaidhean easbhaidh KOR, chaidh beachdachadh cuideachd air na h-atharrachaidhean metabolach a tha air adhbhrachadh le dìth dynorphin, ligand endogenous den KOR. A ’dol an aghaidh luchagan le dìth KOR, cha do sheall luchainn le giorrachadh ginteil de dynorphin atharrachadh sam bith ann an cuideam bodhaig nuair a bhiadhadh iad air daithead làn geir [63]. Ach, chaidh ìrean serum de dh ’aigéid shailleil an-asgaidh a lughdachadh ann an luchagan le dìth dynorphin air am biathadh air daithead làn geir, a’ nochdadh toradh searbhag geir nas ìsle a-steach don chuairteachadh no barrachd oxidation searbhag geir [63]. Ged nach deach sgrùdadh a dhèanamh air na figheagan far an urrainnear atharrachaidhean ann an oxidachadh searbhag geir atharrachadh, gu h-iomlan, faodar a bhith den bheachd gu bheil pàirt cudromach aig slighe endogenous dynorphin-KOR ann am modaladh metabolism searbhag geir. Chaidh na co-dhùnaidhean as buntainniche ann an luchagan le aimhreit de dynorphin a choimhead rè fastadh. Mar fhìrinn, tha dìth dynorphin a ’lughdachadh mais geir agus cuideam bodhaig rè luath 24-uair [63]. Cha robh na buaidhean sin air an adhbhrachadh le atharrachaidhean ann an caiteachas lùtha no gnìomhachd locomotor, ach le barrachd gnìomhachd an t-siostam nearbhach co-fhaireachdainn. A bharrachd air an sin, chaidh a lorg gu bheil co-mheas iomlaid analach nas ìsle aig fireannaich, ach chan e boireannaich, easbhaidheach ann an dynorphin, a ’nochdadh staid far a bheil gluasad lipid as fheàrr leotha [63]. Tha e cudromach toirt fa-near nach eil sgrùdaidhean sam bith rim faighinn anns an litreachas a thaobh freagairt luchainn KOR-deficient gu fastadh, ach a ’toirt aire gu bheil antagonists KOR a’ lughdachadh an hyperphagia a tha air adhbhrachadh le fastadh ann am radain [64] agus gu bheil luchagan mutant KOR cuideachd a ’nochdadh atharrachaidhean ann am metabolism searbhag geir, tha e coltach gu bheil e so-chreidsinneach gum faodadh luchainn aig nach eil an KOR freagairt coltach ri luchagan le dìth dynorphin.

Aithrisean crìochnachaidh

Tha cudromachd an t-siostam opioid endogenous ag atharrachadh giùlan biadhaidh agus paramadairean eile a tha deatamach airson riaghladh cothromachadh lùtha air a nochdadh gu cinnteach le grunn aithisgean preclinical agus clionaigeach (geàrr-chunntas ann am fig. 1). Ach, tha beàrnan cudromach fhathast anns an eòlas againn mu ghrunn chùisean co-cheangailte ri opioid. Mar eisimpleir, tha e coltach gu bheil dìth iomlan MOR agus KOR ag adhbhrachadh atharrachaidhean cudromach ann an cothromachadh lùtha, gu sònraichte nuair a bhios luchagan gam biadhadh air daithead le beairteas geir. Ach, cha deach sgrùdadh a dhèanamh air a ’phàirt a dh’ fhaodadh a bhith aig easbhaidh DOR, agus a rèir dàta cungaidh-leigheis, dh ’fhaodadh gum biodh e comasach atharrachaidhean metabolach cudromach a lorg às deidh briseadh DOR. Bu chòir a dhaingneachadh cuideachd, a dh ’aindeoin an ìre mhòr de dhàta a chaidh a chruinneachadh thairis air na beagan bhliadhnaichean a dh’ fhalbh a thaobh com-pàirteachadh gabhadairean opioid mar phrìomh chluicheadairean ann an duais bìdh / deoch làidir, tha draghan làidir ann a thaobh an ìre gu bheil toradh sgrùdaidhean le codlaid faodar antagonists a mhìneachadh mar fhianais airson dreuchd dhìreach de opioids no a bheil iad sin mar thoradh air na fo-bhuaidhean co-cheangailte ri rianachd nan drogaichean sin. Ged a tha an cothromachadh fianais a ’nochdadh gun deach buaidhean giùlain de antagonists opioid a nochdadh gu neo-eisimeileach bho fo-bhuaidhean, bu chòir tuilleadh sgrùdaidhean le giorrachadh ginteil sònraichte de na gabhadairean opioid eadar-dhealaichte aig cruinneachaidhean neuronal sònraichte (niuclasan) a dhèanamh ann am beathaichean deuchainneach an coimeas ri cungaidh-leigheis àbhaisteach dòighean-obrach gus dèanamh cinnteach gum faodar an dàta a chaidh a chruthachadh a mhìneachadh gu ceart. Gu sònraichte buntainneach tha suidheachadh gabhadairean opioid ann an grunn raointean den t-siostam dopamine mesolimbic mar an sgìre teasach ventral agus an niuclas accumbens. Bidh ùidh mhòr ann a bhith a ’gineadh agus a’ caractar luchainn aig nach eil MOR, KOR no DOR anns na raointean eanchainn sònraichte sin gus tuigse nas mionaidiche fhaighinn air na bunaitean moileciuil ag atharrachadh gnìomhan an t-siostam opioid endogenous air feartan hedonic bìdh. Cuideachd, bu chòir aire a thoirt do chùis gnè oir tha fios gun robh agonists KOR ann an fireannaich a ’toirt a-steach barrachd casg air biadh na bha ann am boireannaich. San aon dòigh, thathas air lorg gu bheil ligands measgaichte KOR / MOR a ’toirt a-mach analgesia nas motha ann am boireannaich na ann an fir. An coimeas ri sin, ann am beathaichean, thathas air lorg gu bheil agonists KOR roghnach a ’toirt a-mach barrachd buaidh antinociceptive ann an fireannaich na ann am boireannaich. Còmhla, tha na sgrùdaidhean a ’sealltainn gu bheil eadar-dhealachaidhean comharraichte gnè- agus gnè ann am buaidhean bith-eòlasach meadhanaichte receptor opioid [65].

Mu dheireadh, tha dàta clionaigeach a ’daingneachadh na toraidhean a gheibhear ann am beathaichean deuchainn-lann, a’ nochdadh gu bheil bacadh nan gabhadairean opioid a ’lughdachadh na tha de bhiadh ann an euslaintich caol agus reamhar. Nas cudromaiche, tha co-dhùnaidhean o chionn ghoirid air sealltainn gu bheil comas aig a ’mheasgachadh de naltrexone agus bupropion call cuideim a bhrosnachadh ann an euslaintich reamhar. Tha an dòigh-obrach seo, a tha mar-thà ann an deuchainn ìre III, air dòchasan ùra a thogail airson làimhseachadh reamhrachd. Gu dearbh, tha am prìomh dhuilgheadas a thathar a ’sùileachadh a’ buntainn ris na fo-bhuaidhean a lorgar ann an ceudad de na h-euslaintich sin a thug cunntas air nausea còmhla ri mì-chofhurtachdan eile nach robh cho tric. Tha seo a ’soilleireachadh an fheum air todhar ùr a leasachadh, me agonists neo-dhruim, comasach air èifeachdas leigheasach a choileanadh aig dreuchdan gabhadain nas ìsle, a bu chòir leantainn gu ìomhaigh sàbhailteachd agus fulangas nas fheàrr. Ged a tha feum air sgrùdaidhean a bharrachd gus soilleireachadh cho cudromach sa tha na buaidhean neo-mhiannach sin aig àm leasachadh an leigheis, is dòcha gum biodh e cudromach sgrùdadh a dhèanamh am bu chòir an làimhseachadh seo a chomhairleachadh a-mhàin ann an cuid de dh ’euslaintich reamhar, ach chan ann ann an cuid eile le eachdraidh clionaigeach sònraichte.

Buidheachas

Fhuair an obair seo taic bho thabhartasan bho Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 agus SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB 208063N. / 2010), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI14), agus Seachdamh Prògram Frèam na Coimhearsnachd Eòrpaich (FP061700 / 7-2007) fo aontaidhean tabhartais n ° 2013 (CD: 'Neurofast'). Tha CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición na iomairt aig ISCIII, Madrid, san Spàinn.

Aithris Pearsanta

Chan eil na h-ùghdaran a 'nochdadh strì eadar com-pàirtean

iomraidhean