Modalan Dopamine A ’gabhail Cunnairt mar Ghnìomh de Thèarainteachd Lorg-loidhne Bun-loidhne (2013)

J Neurosci. 2013 Lùnastal 7; 33 (32): 12982 - 12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

Abstract

Tha sireadh mothachaidh caractar, air a mhìneachadh mar fheum airson mothachaidhean eadar-mheasgte, iom-fhillte agus dian, a ’riochdachadh gluasad hedonic an ìre mhath neo-leasaichte ann an rannsachadh neur-eòlas giùlan daonna. Tha e co-cheangailte ri cunnart nas motha airson raon giùlan a ’toirt a-steach cleachdadh stuthan, gambling, agus cleachdadh feise cunnartach. Tha eadar-dhealachaidhean fa leth ann an sireadh mothachaidh fèin-aithris air a bhith ceangailte ri gnìomh dopamine eanchainn, gu sònraichte aig gabhadairean coltach ri D2, ach gu ruige seo chan eil fianais adhbharach ann airson àite dopamine ann an giùlan sireadh mothachaidh ann an daoine. An seo, rinn sinn sgrùdadh air buaidhean an cabergoline agonist D2 / D3 roghnach air coileanadh gnìomh roghainn cunnartach probabilistic ann an daoine fallain a ’cleachdadh dealbhadh mothachail taobh a-staigh, fo smachd placebo.

Thug Cabergoline buaidh mhòr air an dòigh anns an robh com-pàirtichean a ’cothlamadh diofar chomharran soilleir a thaobh coltachd agus call nuair a bha iad a’ taghadh eadar roghainnean freagairt co-cheangailte ri toraidhean mì-chinnteach. Gu cudromach, bha na buaidhean sin gu mòr an urra ri sgòr sireadh mothachaidh bun-loidhne. Uile gu lèir, mheudaich cabergoline cugallachd roghainn gu fiosrachadh mu coltachd buannachadh; agus a ’lughdachadh leth-bhreith a rèir meud nan call a dh’ fhaodadh a bhith co-cheangailte ri diofar roghainnean. T.chaidh na buaidhean as motha den druga fhaicinn ann an com-pàirtichean le sgòran a bha a ’sireadh mothachadh. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’toirt seachad fianais gum faodar giùlan cunnartach ann an daoine a làimhseachadh gu dìreach le droga dopaminergic, ach gu bheil èifeachdas a leithid de làimhseachadh an urra ri eadar-dhealachaidhean bun-loidhne ann an trai a tha a’ sireadh mothachaidh.t. Tha seo a ’daingneachadh cho cudromach sa tha e beachdachadh air eadar-dhealachaidhean fa leth nuair a thathar a’ sgrùdadh làimhseachadh co-dhùnaidhean cunnartach, agus dh ’fhaodadh gum bi e iomchaidh airson leasachadh cungaidhean-leigheis airson eas-òrdughan a tha a’ gabhail a-steach cus cunnairt ann an daoine, leithid gambling pathological.

Ro-ràdh

Tha beàrnan inntinneach ann eadar cunntasan àbhaisteach mu cho-dhùnaidhean agus giùlan daonna làitheil (Kahneman agus Tversky, 1984). Mar eisimpleir, dè a bhios a ’brosnachadh dhaoine a dhol gu dàibheadh ​​san adhar, ag ithe biadh spìosrach, no ciudha airson uairean a thìde airson turas rolair-còrsair a mhaireas mionaidean? Is e prìomh bhun-bheachd ann an sgrùdadh pearsantachd a bhith ann an caractar a tha an sàs ann an iomairt hedonic gus “mothachaidhean dian” a shireadh agus gabhail ris a ’chomas air toraidhean casgach (cunnart) fhaighinn air sgàth eòlasan mothachaidh mar sin (Zuckerman, 1974).

Tha taic airson a ’bheachd air aon tarraing a’ buntainn ri brosnachadh airson dian eòlas thar modhan mothachaidh a ’tighinn bho bhith a’ faicinn covariance de thoitean, deoch làidir, agus caitheamh caffeine; cleachdadh dhrogaichean; agus giùlan gnè cunnartach ann an inbhich agus deugairean (Carmody et al., 1985; Gillespie et al., 2012; King et al., 2012). Tha fianais airson atharrachadh concomitant ann am fulangas cunnairt air a thoirt seachad le ceangal eadar sireadh mothachaidh fèin-aithris àrd (SS) agus ìrean nas àirde de chaitheamh stuthan a dh ’fhaodadh a bhith cronail, cus gambling, agus giùlan mì-chùramach eile (Coventry agus Brown, 1993; Roberti, 2004; Ersche et al., 2010).

Chaidh eadar-dhealachaidhean fa leth ann an sireadh mothachaidh a cheangal ri gnìomh dopamine eanchainn (DA), gu sònraichte aig gabhadairean coltach ri D2 (D2 / D3 / D4). Ann an daoine, tha trait SS co-cheangailte ri eadar-dhealachadh ginteil aig loci gabhadair D2 agus D4 (Ratsma et al., 2001; Hamidovic et al., 2009; Derringer et al., 2010), agus gabhadair D2 / 3 striatal “ri fhaighinn,” mar a chaidh a mheasadh tro 11C-raclopride PET (Gjedde et al., 2010). Ann an creimich, thathas air sealltainn gu bheil gnìomhaiche làidir a tha a ’freagairt dhuaisean mothachaidh gun chumhachan mothachail air an dà chuid flupenthixol antipsicotic (antagonist gabhadair D1 - D5) agus amphetamine (Olsen and Winder, 2009; Shin et al., 2010). Ach, aig an àm seo chan eil fianais adhbharach ann an daoine airson dreuchd DA ann a bhith ag atharrachadh giùlan mar ghnìomh de tharraing SS.

Anns an sgrùdadh seo, chleachd sinn cabergoline - droga aig a bheil an dà chuid barrachd dàimh agus barrachd càirdeas sònraichte airson gabhadairean coltach ri D2 na riochdairean a chaidh a chleachdadh ann an sgrùdaidhean roimhe (Kvernmo et al., 2006) - gus toraidhean neo-chinnteach a leudachadh roimhe air làimhseachadh cungaidh-leigheis giùlan cunnartach le agonists D2 (Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008). Gu cudromach, thug sinn aire cuideachd don chomas atharrachadh ann am buaidhean dhrogaichean le tarraing SS fèin-aithris.

Stèidhichte air fianais ìomhaighean gnìomh bho àireamhan euslaintich a tha a ’faighinn làimhseachadh agonist dopamine cronach (Abler et al., 2009), rinn sinn ro-innse gum biodh cabergoline a ’meudachadh buaidh fiosrachaidh mu choltas dhuaisean, agus is dòcha cuideachd a’ lughdachadh buaidh droch bhuaidhean a dh ’fhaodadh a bhith ann, rè roghainn cunnartach no mì-chinnteach. Ged a tha sgrùdaidhean roimhe air aithris air freagairtean nas motha do dhrogaichean brosnachaidh DAergic ann an saor-thoilich àrd SS (HSS), chaidh a mholadh cuideachd gum faodadh luchd-siridh mothachaidh nas ìsle siostam DA striatal fhaighinn nas àirde (Gjedde et al., 2010; faic cuideachd Còmhradh), a bhiodh a ’ro-innse freagairt nas motha do agonists sònraichte ann an cuspairean SS ìosal (LSS). Fhuair sinn a-mach gun tug cabergoline buaidh mhòr air cugallachd roghainn a thaobh fiosrachadh mu choltachd agus call a dh ’fhaodadh a bhith ann, agus gu robh meud nan buaidhean sin gu mòr an urra ri eadar-dhealachaidhean bun-loidhne ann an SS fèin-aithris.

Stuthan agus Dòighean-obrach

Com-pàirtichean.

B ’e com-pàirtichean fireannaich fallain 20 (aois chuibheasach, 26.7 bliadhna; SD, 5.67 bliadhna). Bha slatan-tomhais às-dùnadh a ’toirt a-steach prìomh thinneas gnàthach, tachartas làithreach no eachdraidheil de thinneas inntinn-inntinn, agus / no cleachdadh dhrogaichean cur-seachad barrachd air aon uair anns na mìosan 6 a chaidh seachad. Thug a h-uile cuspair cead sgrìobhte fiosraichte agus chaidh an sgrùdadh aontachadh le comataidh beusachd Colaiste Oilthigh Lunnainn.

Dealbhadh.

Chaidh an sgrùdadh a dhèanamh a rèir dealbhadh taobh a-staigh cuspairean dà-dall fo smachd placebo. Air a ’chiad seisean, chaidh com-pàirtichean a sgrìobadh airson contraindications dhrogaichean, thug iad cead fiosraichte, agus bha iad eòlach air a’ phàtran co-dhùnaidh cunnartach. Chuir cuspairean crìoch cuideachd air Sgèile Impulsivity Barratt (BIS-11) agus UPPS (èiginn; (dìth) ro-aithris; (dìth) buanseasmhachd; sireadh mothachaidh) ceumannan fèin-aithris (Patton et al., 1995; Whiteside agus Lynam, 2001), tomhas de chomas cuimhne obrach (rèis dhigit air adhart a rèir Sgèile Fiosrachaidh Inbhe Wechsler-III; The Psychological Corporation, 1997), agus tomhas neo-labhairteach àbhaisteach de chomas inntinn (Matrics Adhartach Adhartach 12-nì Raven; Pearson Education, 2010 ). Air an dàrna agus an treas seisean (deuchainn), ràinig com-pàirtichean sa mhadainn agus chaidh clàr a thoirt dhaibh anns an robh 20 mg de domperidone (antiemetic), air a leantainn 20 mionaid às deidh sin an dàrna cuid 1.5 mg de cabergoline no placebo (bha tablaidean drogaichean is placebo neo-aithnichte. ). Chaidh an dòs seo a thaghadh airson a bhith nas motha na an dòs a chaidh a thoirt seachad ann an sgrùdadh roimhe far an deach buaidhean neo-chunbhalach air giùlan fhaicinn (1.25 mg; Frank agus O'Reilly, 2006), le cuir a-steach masking domperidone gus lasachadh an aghaidh fo-bhuaidhean corporra a dh ’fhaodadh a bhith ann.

Gus leigeil le ìrean plasma drogaichean an dùmhlachd as àirde a ruighinn, thòisich deuchainnean air 2 h às deidh an dàrna clàr a shlugadh (Andreotti et al., 1995). Air gach seisean deuchainn, chuir com-pàirtichean crìoch air ceumannan sgèile analog lèirsinneach de mood, buaidh, fo-bhuaidhean corporra, agus eòlas air làimhseachadh dhrogaichean / placebo. Chaidh òrdugh dhrogaichean / placebo a cho-chothromachadh thar chuspairean, le ùine nighe as lugha de sheachdainean 2 eadar an dà sheisean deuchainn.

Paradigm co-dhùnaidh cunnartach.

Chaidh co-dhùnaidhean cunnartach a dhearbhadh a ’cleachdadh a’ ghnìomh roghainn dearbhaidh a chaidh a mhìneachadh roimhe le Rogers agus co-obraichean (Rogers et al., 2003; Murphy et al., 2008). Ann an ùine ghoirid, air gach deuchainn, chaidh iarraidh air cuspairean taghadh eadar dà gheam a chaidh a thaisbeanadh aig an aon àm. Bha gach gamble air a riochdachadh gu fradharcach le histogram, agus bha an àirde dhiubh a ’nochdadh coltachd coimeasach àireamh shònraichte de phuingean a chosnadh. Bha meud nan buannachdan a dh ’fhaodadh a nochdadh ann an uaine os cionn gach histogram, le meud nan call a dh’ fhaodadh a bhith air a chomharrachadh gu h-ìosal ann an dearg.

Air gach deuchainn, bha aon gamble an-còmhnaidh a ’toirt a-steach cothrom 50: 50 airson puingean 10 a bhuannachadh no a chall (an gamble“ smachd ”, luach ris an robh dùil 0). Bha an gamble eile (“deuchainneach”) eadar-dhealaichte ann an (1) coltachd buannachadh (0.6 no 0.4), (2) meud buannachdan a dh ’fhaodadh a bhith ann (puingean 30 no 70), agus (3) meud call a dh’ fhaodadh a bhith ann (puingean 30 no 70) .

Chaidh na togalaichean gamble sin a chuir tarsainn gu tur, a ’toirt a-mach ochd seòrsaichean deuchainn. Chaidh fios air ais lèirsinneach (buannachadh / call) a thoirt seachad às deidh gach roghainn a dhèanamh, agus chaidh an àireamh iomlan de phuingean ruith ath-sgrùdaichte a thaisbeanadh ron ath dheuchainn.

Chrìochnaich cuspairean ceithir blocaichean de dheuchainnean 20, agus chaidh innse dhaibh gum biodh an sgòr iomlan as àirde a bha iad a ’coileanadh air a thionndadh gu sgillinnean agus air a phàigheadh ​​aig deireadh na h-obrach mar bhuannachd airgid. Chaidh amannan breithneachaidh (freagairt) a chlàradh cuideachd.

Mion-sgrùdadh dàta roghainn.

Chaidh dàta a sgrùdadh mar roghainn co-rèireach den gamble “deuchainneach” mar ghnìomh coltachd buannachaidh, meud buannachdan a dh ’fhaodadh a bhith ann, agus meud nan call a dh’ fhaodadh a bhith ann. Gu sònraichte, chaidh dàta roghainn co-rèireach a thoirt a-steach do ANOVA a chaidh ath-thomhas le factaran taobh a-staigh de dhrogaichean, coltachd buannachadh, meud buannachdan ris am biodh dùil, agus meud nan call a bha dùil. Chaidh òrdugh làimhseachaidh a thoirt a-steach mar fhactar eadar-chuspair anns a ’mhodail. Chaidh mion-sgrùdadh den aon seòrsa a dhèanamh airson an dàta ùine freagairt. Chaidh roghainnean a mheasadh cuideachd a rèir an luach ris an robh dùil agus “cunnart” nan gamble taghte, leis an fhear mu dheireadh air a mhìneachadh mar SD de na toraidhean a dh ’fhaodadh a bhith aig gach gamble taghte. Chaidh a h-uile mion-sgrùdadh buaidhean sìmplidh a chaidh aithris tro choimeasan pairwise a ’cleachdadh atharrachadh Bonferroni airson ioma-choimeas. Chaidh dàta bho aon chuspair a thruailleadh agus mar sin chaidh an dùnadh a-mach às an sgrùdadh.

toraidhean

Dàta roghainn co-rèireach

Cha deach prìomh bhuaidh chudromach sam bith ann an òrdugh dhrogaichean, no eadar-obrachadh eadar factaran òrdugh dhrogaichean is dhrogaichean, a lorg (an dà chuid p > 0.09). Gus cumhachd a mheudachadh, chaidh òrdugh dhrogaichean a thoirt a-mach às a ’mhodail airson mion-sgrùdaidhean às deidh sin. San fharsaingeachd, thagh com-pàirtichean an gamble “deuchainneach” gu math nas trice nuair a bha coltachd buannachaidh àrd an coimeas ri nuair a bha e ìosal (F(1,18) = 40.305, p <0.001, ηp2 = 0.691). Bha am pàtran seo de cho-dhùnaidhean air a chuir ris gu mòr fo cabergoline an coimeas ri placebo (droga * coltachd buannachadh; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 = 0.272).

Thagh cuspairean cuideachd an gamble “deuchainneach” gu math nas trice nuair a bha na buannachdan ris an robh dùil mòr na nuair a bha na buannachdan ris an robh dùil beag (F(1,18) = 50.522, p <0.001, ηp2 = 0.736). Ach, cha robh fianais làidir ann gu robh am pàtran roghainn seo eadar-dhealaichte fo cabergoline (meud droga * de na buannachdan a dh ’fhaodadh a bhith ann, F(1,18) = 3.615, p = 0.074).

Mu dheireadh, thagh saor-thoilich an gamble “deuchainneach” gu math nas lugha gu tric nuair a bha na call a bha iad a ’sùileachadh mòr na nuair a bhiodh na call ris an robh dùil beag (F(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Chaidh am pàtran seo de cho-dhùnaidhean a lughdachadh gu mòr fo cabergoline (meud droga * de chall a dh ’fhaodadh a bhith ann, F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). Airson geàrr-chunntas de na buaidhean sin faic Figear 1.

Figear 1.  

Roghainn iomchaidh den gamble “deuchainneach” a rèir feartan gamble, fo placebo agus cabergoline. **p <0.001, *p <0.05.

Cha robh buaidh sam bith aig cabergoline air a ’chuibhreann iomlan de roghainnean den gamble“ deuchainneach ”(p = 0.480), no eadar-obrachaidhean cudromach àrd-ìre sam bith a ’toirt a-steach bàillidh droga (a h-uile càil p > 0.2).

Eadar-obrachadh le eadar-dhealachaidhean fa leth

Chaidh a lorg gu robh subscore UPPS SS ag eadar-obrachadh gu mòr leis an dà bhuaidh aig droga air giùlan roghainn [droga * coltachd buannachadh (pwin) * sgòr SS, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; call dhrogaichean * sgòr SS, F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; le bhith a ’dèanamh coimeas, aois, IQ measta, comas cuimhne obrach, agus neo-aithris iomlan fèin-aithris uile p > 0.3].

Gu dearbh, tha e coltach gu bheil eadar-obrachadh dhrogaichean leis na factaran pwin agus meud nan call ris a bheil dùil air a stiùireadh sa mhòr-chuid le cuspairean le sgòran SS nas ìsle (Fig. 2A). Nochd mion-sgrùdadh buaidhean sìmplidh, nuair a bha iad a ’mìneachadh buidhnean LSS agus HSS le sgaradh meadhanach de sgòran SS, thagh LSS barrachd gheamannan“ deuchainneach ”nuair a bha pwin àrd (F(1,17) = 5.996, p = 0.025) agus nas lugha nuair a bha pwin ìosal (F(1,17) = 7.808, p = 0.012) air droga an taca ri placebo. An coimeas ri sin, cha robh am buidheann HSS eadar-dhealaichte anns an roghainn aca de roghainnean pwin ìosal no àrd eadar suidheachaidhean drogaichean agus placebo (p > 0.2).

Figear 2.  

A, Buaidhean cabergoline air giùlan roghainn chuspairean, air a roinn ann am buidhnean HSS agus LSS tro sgaradh meadhanach de sgòran subscale UPPS SS. Airson cuspairean LSS a-mhàin, chaidh atharrachadh mòr a dhèanamh air giùlan roghainn a rèir fiosrachadh mu dheidhinn ...

Sheall LSS cuideachd gluasadan neo-shònraichte a thaobh a bhith a ’taghadh nas lugha de gheamannan nuair a bhiodh call beag ann (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546), agus barrachd gheamannan nuair a bha call mòr ann (F(1,17) = 3.052, p = 0.090; Fig. 2A), air cabergoline an coimeas ri placebo. Cha robh gin de na buaidhean sin a ’buntainn ri brìgh sa bhuidheann HSS (p > 0.2). Cha robh eadar-dhealachadh mòr eadar buidhnean HSS agus LSS a thaobh sgòran subscale fèin-aithris sam bith eile, aois, rèis dhigit, no IQ tuairmseach (uile p > 0.3).

Gus tomhas a dhèanamh air na buaidhean sin aig ìre fa leth, chaidh dà chlàr de mheudachd buaidh dhrogaichean air roghainn a thomhas airson gach cuspair (eadar-dhealachadh ann am meud buaidh atharrachadh ann an coltachd buannachadh, no meud call a dh ’fhaodadh a bhith ann, air roghainn co-rèireach an deuchainn gamble eadar suidheachaidhean drogaichean agus placebo). Fhuaireadh sgòr SS mar ro-innseiche mòr den dà chlàr-amais sin (r2adj = 0.229, p = 0.022; r2adj = 0.336, p = 0.005; mion-sgrùdadh sreathach ath-tharraingeach), ach gun tuairmse IQ, rèis digit, no sgòr neo-aithriseach fèin-aithris eile (a h-uile gin p > 0.1). Anns gach cùis, thug cabergoline buaidh nas motha air com-pàirtichean le sgòran a bha a ’sireadh mothachadh nas ìsle (Fig. 2B). Cha robh ceangal mòr eadar an dà chlàr fhèin (p = 0.117).

Amannan deasbaid

Cha robh buaidh mhòr sam bith ann an coltachd buannachadh, meud buannachdan a dh ’fhaodadh a bhith ann, no meud call a dh’ fhaodadh a bhith ann air amannan beachdachaidh nan com-pàirtichean (uile F <1), agus gun bhuaidh chudromach sam bith aig cabergoline air àm freagairt (p = 0.204). Cha robh buaidhean eadar-obrachaidh cudromach sam bith aig drogaichean, togalaichean gamble, agus sgòr SS air amannan beachdachaidh (uile p > 0.3).

Luach agus cunnart ris a bheil dùil

Bha luach ris an robh dùil de gheamachan gu mòr ceangailte gu sreathach ri roghainn co-rèireach fon dà chuid placebo agus cabergoline (r2adj = 0.890, p <0.001; r2adj = 0.737, p = 0.004; co-èifeachdan toirt air ais nach eil gu math eadar-dhealaichte, p = 0.924). Cha robh cunnart bho Gamble (SD) gu mòr ceangailte ri roghainn co-rèireach fo aon staid dhrogaichean (p > 0.5). Cha robh buaidh mhòr sam bith aig droga air an luach cuibheasach ris am biodh dùil (p = 0.582) no a ’ciallachadh cunnart bho gheamannan taghte (p = 0.376). Cha robh eadar-obrachadh mòr sam bith eadar sgòr dhrogaichean agus SS air na ceumannan sin (p > 0.2).

Eadar-dhealachaidhean fa leth aig a ’bhun-loidhne

Nuair a bha thu a ’beachdachadh air dàta bhon t-seisean placebo a-mhàin, cha robh eadar-obrachadh cudromach eadar sgòr SS agus buaidh thogalaichean gamble (pwin, meud buannachdan is call dùil) air roghainn (uile p > 0.1). Cha robh dàimhean sònraichte ann cuideachd eadar paramadairean aon roghainn (ie, cunnart cuibheasach gamble taghte, luach cuibheasach gamble taghte, agus puingean iomlan a bhuannaich) agus sgòr SS (uile p > 0.1). Ach, bha co-dhàimh àicheil cudromach eadar sgòr SS agus ùine beachdachaidh cuibheasach air placebo (r = −0.479, p = 0.038; Fig. 3A), nach robh follaiseach fo cabergoline (p > 0.5). Nochd ANOVA a-rithist agus a ’tomhas de ùine beachdachaidh cuibheasach leis a’ bhàillidh eadar-chuspair de bhuidheann SS gu robh cuspairean SS ìosal a ’sealltainn gluasad a dh’ ionnsaigh freagairt gu math nas slaodaiche air an t-seisean placebo a-mhàin (eadar-obrachadh buidheann druga * SS, F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Fig. 3B).

Figear 3.  

A, Tha ùine beachdachaidh roghainn cuibheasach air placebo air a cho-cheangal gu dona le sgòr UPPS SS (r = −0.479, p = 0.038). B, Sheall cuspairean LSS amannan beachdachaidh roghainn nas slaodaiche na cuspairean HSS air seiseanan placebo a-mhàin. **p <0.001, *p = 0.023. ...

Buaidhean cuspaireil

Aig stairsneach neo-cheartaichte, bha com-pàirtichean gu math nas socair (p = 0.033) agus codalach (p = 0.017), agus thug iad cunntas cuideachd air beagan a bharrachd ceann goirt (p = 0.020), air cabergoline an coimeas ri placebo. Ach, cha robh atharrachadh air gin de na ceumannan sin co-cheangailte gu mòr ri gin de na clàran buaidh dhrogaichean, no sgòr SS fèin-aithris (a h-uile càil) p > 0.4), a ’moladh nach do chuir seo ri aon chuid prìomh bhuaidhean cabergoline no ri eadar-dhealachaidhean fa leth ann am buaidh cabergoline. Cha deach buaidhean sònraichte droga a lorg air fo-bhuaidhean corporra sam bith eile a dh ’fhaodadh a bhith ann (p > 0.25), mood, no buaidh air lannan (p > 0.16; Cha deach 26 ceumannan gu h-iomlan) agus eòlas air làimhseachadh dhrogaichean / placebo a lorg gu robh eadar-dhealachadh mòr eadar seiseanan deuchainn (t1,18 = 1.681, p = 0.110).

Deasbaireachd

In an sgrùdadh seo, lorg sinn buaidhean mòra ann an aon dòs den cabergoline agonist D2 / D3 air dèanamh cho-dhùnaidhean fo chumhachan mì-chinnt no cunnart, a bha, gu deatamach, an urra ri eadar-dhealachaidhean bun-loidhne ann an tarraing SS fèin-aithris.. Uile gu lèir, b ’e a’ bhuaidh a bh ’aig cabergoline modaileadh giùlan roghainn a chuir an gnìomh a rèir comharran soilleir mu choltachd buannachadh, agus aig an aon àm gus atharrachadh roghainn a lughdachadh a rèir fiosrachadh mu mheud nan call a dh’ fhaodadh a bhith ann (Fig. 1). Gu cudromach, chaidh meud buaidh an druga a thomhas gu mòr le sgòr bun-loidhne UPPS SS (Fig. 2) - a bha a ’dèanamh suas tomhas mòr de chaochlaideachd ann am meud an dà bhuaidh a bh’ aig cabergoline air co-dhùnaidhean cunnartach (∼23 - 34%). Anns gach cùis, sheall daoine fa leth a thug cunntas air ìrean nas ìsle de tharraing SS buaidh nas làidire air cabergoline air an giùlan roghainn aca.

Tha buidheann fianais bho gach cuid sgrùdadh daonna is beathach a ’ciallachadh eadar-dhealachadh ann an neurotransmission meadhan-mheadhanaichte D2R ann an eadar-dhealachaidhean fa leth ann an giùlan SS (Ratsma et al., 2001; Blanchard et al., 2009; Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Ach, tha oidhirpean roimhe air roghainn cunnartach a làimhseachadh gu dìreach an dà chuid ann am beathaichean agus ann an daoine a ’cleachdadh dhrogaichean D2ergic air toraidhean neo-chunbhalach a thoirt gu buil (Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008; Naomh Onge agus Floresco, 2009; Simon et al., 2011). Dh ’fhaodadh seo a bhith gu ìre mar thoradh air eadar-dhealachaidhean ann am mìneachaidhean cunnairt (me, caochlaideachd ann am meud duais a dh’ fhaodadh a bhith an aghaidh cothrom air toradh casgach), no mar thoradh air buaidhean dòs-eisimeil ann an gnìomh dhrogaichean.

Tha an dà chuid gabhadairean D2 presynaptic agus postynaptic a ’ciallachadh gum faodadh droch bhuaidh a bhith aig cuir a-steach droga air sgaoileadh dopaminergic (Usiello et al., 2000). Fhad ‘s a bhios autoreceptors D2 presynaptic a’ riaghladh freagairtean DA mean air mhean, bidh D2Rs postynaptic a ’riaghladh an tonic DA tonic a tha an sàs ann an riochdachadh cunnart (Grace, 1991; Fiorillo et al., 2003; Schmitz et al., 2003; Schultz, 2010). Bidh seo a ’leantainn gu duilgheadasan ann a bhith a’ mìneachadh buaidhean dhrogaichean, gu sònraichte aig dòsan ìosal far nach bi ach autoreceptors inhibitory àrd-dàimh air am brosnachadh. Dh'fheuch sinn ri dèanamh cinnteach à brosnachadh D2Rs postynaptic le bhith a ’cleachdadh an cabergoline agonist D2 / D3 àrd-dàimh (Kvernmo et al., 2006), aig dòs nas àirde na sgrùdadh roimhe far an deach buaidh dhrogaichean neo-chunbhalach fhaicinn (Frank agus O'Reilly, 2006). Chaidh masking Domperidone a chleachdadh gus fo-bhuaidhean a dh ’fhaodadh a bhith neo-cheangailte, leithid nausea, a lughdachadh agus cha robh cuspairean iomlan aineolach mu làimhseachadh dhrogaichean / placebo. Cha do lorg sinn cuideachd fianais gu robh barrachd droch bhuaidh air an druga, a chaidh a ghabhail roimhe mar chomharradh air gnìomh dhrogaichean presynaptic sa mhòr-chuid (me, Hamidovic et al., 2008).

Is dòcha gu bheil an lorg againn air buaidh nas motha de cabergoline ann an LSS a ’cur beagan iongnadh oirnn le aithisgean roimhe gu bheil HSSn a’ nochdadh barrachd fhreagairtean fiseòlasach agus cuspaireil do luchd-brosnachaidh dopaminergic, leithid amphetamine (Kelly et al., 2006; Stoops et al., 2007), agus tha an sgòr SS sin a ’ceangal gu dearbhach ri sgaoileadh DA a tha air a bhrosnachadh le amphetamine san striatum (Riccardi et al., 2006). Ach, tha Gjedde agus co-obraichean air argamaid a dhèanamh o chionn ghoirid air bunait fianais PET gu bheil dùmhlachd gabhadair D2 / D3 nas ìsle aig LSS agus ìrean DA endogenous nas ìsle na an co-aoisean HSS, gus am bi “buannachd” an t-siostam DA (reactivity gu dopamine) ann tha an striatum co-cheangailte gu h-iongantach ri sgòr SS (Gjedde et al., 2010). Mar sin is dòcha gum faigh com-pàirtichean LSS buannachd DA àrd. Mar sin bhiodh dùil gum biodh agonists dìreach D2, mar a chaidh a chleachdadh san sgrùdadh againn, a ’toirt barrachd buaidh anns na daoine sin.

A ’toirt taic don bheachd seo, tha beagan fianais ann gum faodadh ìrean DA endogenous nas ìsle a bhith aig LSS na HSSn. Bidh LSSn a ’taisbeanadh ìrean platelet nas àirde de monoamine oxidase (catabolist DA; Zuckerman, 1985; Carrasco et al., 1999), agus tha inbhe LSS air a bhith co-cheangailte ri gnìomhachd dopa decarboxylase (DDC; enzyme cuibhreachaidh ìre airson synthesis DA) anns an striatum; tro gach atharrachadh san DDC gine fhèin (Derringer et al., 2010) agus am polymorphism Taq1a (Ratsma et al., 2001; Laakso et al., 2005; Eisenberg et al., 2007). Ach, chan eil fianais ann an-dràsta airson barrachd “buannachd” (mar eisimpleir, tro hypersensitivity gabhadain) ann an neurotransmission DA ann an daoine LSS mar thoradh air an seo.

Tha cuid de chuingealachaidhean aig an sgrùdadh againn. An toiseach, chan eil cabergoline gu tur sònraichte anns an dàimh D2R aige. Tha cuideachd gnìomhachd agonist cuibhrichte aige aig 5-HT2A, 5-HT2B, agus gabhadairean D1 (Kvernmo et al., 2006). Mar sin chan eil e comasach a bhith gu tur cinnteach mun uidheamachd a tha mar bhunait air a ’bhuaidh giùlain aige. San dàrna àite, ged nach do lorg sinn fianais sam bith gus taic a thoirt do bhuaidh eadar-dhealachaidhean fa leth bun-loidhne no barrachd agonism D2 air “cunnart” roghainn a thaobh eadar-dhealachadh ann am builean a dh ’fhaodadh a bhith ann, aig ceithir ìrean bha e coltach gun robh an coimeas seo mar bhunait, agus mar sin cha bu chòir gabhail ris an toradh seo mar dhearbhadh. . Dh ’fhaodadh deuchainnean san àm ri teachd a’ cleachdadh raon nas motha de chunnartan gamble tuilleadh sgrùdaidh a dhèanamh air seo. A bharrachd air an sin, leis an sampall againn de chuspairean 20, is dòcha nach biodh an sgrùdadh làn chumhachd agus bhiodh na co-dhùnaidhean aige na bhuannachd bho ath-riochdachadh san àm ri teachd.

A dh ’aindeoin cho iomchaidh‘ s a tha e a thaobh clionaigeach, tha làimhseachadh lèigheasach de bhith a ’dèanamh cho-dhùnaidhean fo chunnart an-dràsta an ìre mhath gann de dhaoine agus bheathaichean (Winstanley, 2011). Anns an sgrùdadh seo, bidh sinn a ’toirt seachad airson a’ chiad uair don fhianais againn gu bheil eadar-dhealachaidhean bun-loidhne ann an tarraing SS a ’toirt buaidh air an dòigh sa bheil làimhseachadh cungaidh-leigheis ag atharrachadh giùlan cunnartach. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’daingneachadh cho cudromach sa tha e beachdachadh air eadar-dhealachaidhean fa leth, leithid SS, nuair a thathar a’ sgrùdadh co-dhùnaidhean cunnartach, agus dh ’fhaodadh gum bi iad buntainneach airson leasachadh cungaidhean-leigheis airson eas-òrdughan a’ toirt a-steach cus gabhail cunnairt, leithid gambling pathological.

Footnotes

Fhuair an obair seo taic bho Urras Wellcome agus Comhairle Sgrùdaidh Meidigeach na Rìoghachd Aonaichte.

Bidh na h-ùghdaran a ’foillseachadh nach eil com-pàirtean ionmhasail a tha farpaiseach.

iomraidhean

  • Abler B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. Ann an cunnart airson gambling pathological: a ’dèanamh giollachd duais neural ìomhaighean fo agonists dopamine cronach. Brain. 2009; 132: 2396 - 2402. doi: 10.1093 / brain / awp170. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Andreotti AC, Pianezzola E, Persiani S, Pacciarini MA, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, agus tolerability of cabergoline, droga a tha a ’lughdachadh prolactin, às deidh rianachd dòsan beòil a tha a’ sìor fhàs (0.5, 1.0, agus 1.5 milligram) ann an saor-thoilich fireann fallain. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 841 - 845. doi: 10.1210 / jc.80.3.841. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Blanchard MM, Mendelsohn D, Stamp JA. Am modail HR / LR: tuilleadh fianais mar mhodal beathach a ’sireadh mothachaidh. Biobehav Neurosci An t-Urr. 2009; 33: 1145 - 1154. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.05.009. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Cleachdadh toitean còmhla, toitean, agus cofaidh ann am fir is boireannaich fallain a tha beò sa choimhearsnachd. Psychol Slàinte. 1985; 4: 323–335. doi: 10.1037 / 0278-6133.4.4.323. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Díaz-Marsá M, César J, López-Ibor JJ. Gnìomhachd monoamine oxidase platelet ìosal ann an luchd-sabaid a tha a ’sireadh mothachadh. Spectr CNS. 1999; 4: 21 - 24. [Sgaoileadh]
  • Coventry KR, Brown RI. Mothachadh a ’sireadh, gambling agus tràillean gambling. Tràilleachd. 1993; 88: 541 - 554. doi: 10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02061.x. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Derringer J, Krueger RF, Dick DM, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Kuperman S, Porjesz B, Schuckit MA, Bierut LJ, Bierut LJ. A ’ro-innse mothachadh a’ sireadh bho ghinean dopamine. Dòigh-obrach siostam tagraiche. Sci Psychol. 2010; 21: 1282 - 1290. doi: 10.1177 / 0956797610380699. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Eisenberg DT, Caimbeul B, Mackillop J, Lum JK, Wilson DS. Ràithe breith agus comainn gine gabhadair dopamine le neo-ghluasadachd, sireadh mothachaidh agus giùlan gintinn. PLoS a h-Aon. 2007; 2: e1216. doi: 10.1371 / journal.pone.0001216. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW. Endophenotypes cuir-ris drogaichean: comharran pearsantachd èiginneach an aghaidh mothachadh. Eòlas-inntinn Biol. 2010; 68: 770 - 773. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.015. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • CD Fiorillo, Tobler PN, Schultz W. Còdadh air leth de choltachd duais agus mì-chinnt le neurons dopamine. Saidheans. 2003; 299: 1898 - 1902. doi: 10.1126 / saidheans.1077349. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Frank MJ, O'Reilly RC. Cunntas meacanaigeach de dhreuchd dopamine striatal ann an eòlas daonna: sgrùdaidhean psychopharmacological le cabergoline agus haloperidol. Giùlan Neurosci. 2006; 120: 497–517. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.3.497. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Gillespie NA, Lubke GH, Gardner CO, Neale MC, Kendler KS. Modaileadh fàs buaidhean air thuaiream dà phàirt gus cunnartan co-cheangailte ri tòiseachadh deoch làidir is cainb a chomharrachadh, cleachdadh cuibheasach tùsail agus atharrachaidhean ann an caitheamh dhrogaichean ann an sampall de chàraid inbheach, fireann. Deoch làidir deoch làidir. 2012; 123: 220 - 228. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.11.015. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Møller A. Co-dhàimh le cumadh U-U eadar ruigsinneachd gabhadair dopamine ann an striatum agus sireadh mothachaidh. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 3870 - 3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Gràs AA. Sgaoileadh céimeach an aghaidh dopamine tonic agus atharrachadh uallach siostam dopamine: Beachd-bheachd airson etiology de sgitsophrenia. Neo-eòlas. 1991; 41: 1 - 24. doi: 10.1016 / 0306-4522 (91) 90196-U. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Buaidhean dòsan ìosal de meadhanach gu pramipexole air neo-ghluasadachd agus tuigse ann an saor-thoilich fallain. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45 - 51. doi: 10.1097 / jcp.0b013e3181602fab. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Hamidovic A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. Measadh air caochlaidheachd ginteil anns an gabhadair dopamine D2 a thaobh casg giùlan agus impulsivity / mothachadh a ’sireadh: sgrùdadh sgrùdaidh le d-amphetamine ann an com-pàirtichean fallain. Exp Clin Psychopharmacol. 2009; 17: 374 - 383. doi: 10.1037 / a0017840. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Kahneman D, Tversky A. Roghainnean, luachan, agus frèaman. Am Psychol. 1984; 39: 341 - 350. doi: 10.1037 / 0003-066X.39.4.341. [Crois Ref]
  • Kelly TH, Robbins G, Màrtainn CA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Eadar-dhealachaidhean fa leth ann an so-leòntachd ana-cleachdadh dhrugaichean: d-amphetamine agus inbhe sireadh mothachaidh. Psychopharmacology (Berl) 2006; 189: 17 - 25. doi: 10.1007 / s00213-006-0487-z. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Rìgh KM, Nguyen HV, Kosterman R, Bailey JA, Hawkins JD. Co-thachartas de ghiùlan cunnairt gnèitheasach agus cleachdadh stuthan thairis air inbhich a tha a ’tighinn am bàrr: fianais airson comainn ìre stàite agus tarraing. Tràilleachd. 2012; 107: 1288 - 1296. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2012.03792.x. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Kvernmo T, Härtter S, Burger E. Lèirmheas air na togalaichean gabhadain-ceangail agus pharmacokinetic aig agonists dopamine. Clin Ther. 2006; 28: 1065 - 1078. doi: 10.1016 / j.clinthera.2006.08.004. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Laakso A, Pohjalainen T, Bergman J, Kajander J, Haaparanta M, Solin O, Syvälahti E, Hietala J. Tha an allele A1 den ghine gabhadair dopamine D2 daonna co-cheangailte ri barrachd gnìomhachd de decarboxylase striatal L-amino acid ann an cuspairean fallain. Genomics Pharmacogenet. 2005; 15: 387 - 391. doi: 10.1097 / 01213011-200506000-00003. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. Dreuchd serotonin ann an roghainn cunnartach neo-riaghailteach: buaidh stuthan-leigheis tryptophan air “buaidh meòrachaidh” ann an inbhich saor-thoileach fallain. J Cogn Neurosci. 2008; 21: 1709 - 1719. [Sgaoileadh]
  • Olsen CM, Winder DG. Mothachadh luchd-obrach a ’sireadh fo-stratan neòil coltach ri drogaichean gnìomhach a tha a’ sireadh ann an luchagan C57. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 1685 - 1694. doi: 10.1038 / npp.2008.226. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Patton JH, Stanford MS, Barratt ES. Structar factaran Sgèile Impulsiveness Barratt. J Clin Psychol. 1995; 51: 768–774. doi: 10.1002 / 1097-4679 (199511) 51: 6 <768 :: AID-JCLP2270510607> 3.0.CO% 3B2-1. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Ratsma JE, van der Stelt O, Schoffelmeer AN, Westerveld And A, Boudewijn Gunning W. P3 comas co-cheangailte ri tachartas, dopamine D2 receptor A1 allele, agus sireadh mothachaidh ann an clann inbheach deoch-làidir. Deoch-làidir. 2001; 25: 960 - 967. [Sgaoileadh]
  • Riba J, Krämer UM, Heldmann M, Richter S, Münte TF. Bidh agonist dopamine a ’meudachadh gabhail cunnairt ach a’ brùthadh gnìomhachd eanchainn co-cheangailte ri duais. PLoS a h-Aon. 2008; 3: e2479. doi: 10.1371 / journal.pone.0002479. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Roberti JW. Lèirmheas air co-dhàimh giùlain agus bith-eòlasach a tha a ’sireadh mothachadh. J Res Pers. 2004; 38: 256 - 279. doi: 10.1016 / S0092-6566 (03) 00067-9. [Crois Ref]
  • Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian BJ, Carter CS. Bidh sàrachadh Tryptophan ag atharrachadh co-dhùnaidhean saor-thoilich fallain tro bhith ag atharrachadh giollachd dhuaisean. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 153 - 162. doi: 10.1038 / sj.npp.1300001. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Schmitz Y, Benoit-Marand M, Gonon F, Sulzer D. Riaghladh presynaptic de neurotransmission dopaminergic. J Neurochem. 2003; 87: 273 - 289. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.02050.x. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Comharran Schultz W. Dopamine airson luach duais agus cunnart: dàta bunaiteach agus o chionn ghoirid. Giùlan Brain Funct. 2010; 6: 24. doi: 10.1186 / 1744-9081-6-24. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Bidh rianachd Shin R, Cao J, Webb SM, Ikemoto S. Amphetamine a-steach don striatum ventral a ’comasachadh eadar-obrachadh giùlain le comharran lèirsinneach gun chumhachan ann am radain. PLoS a h-Aon. 2010; 5: e8741. doi: 10.1371 / journal.pone.0008741. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Sìm NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos C, Vokes CM, Taylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B. Mion-atharrachadh dopaminergic de cho-dhùnaidhean cunnartach. J Neurosci. 2011; 31: 17460 - 17470. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3772-11.2011. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Naomh Onge JR, Floresco SB. Mion-atharrachadh dopaminergic de cho-dhùnaidhean stèidhichte air cunnart. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 681 - 697. doi: 10.1038 / npp.2008.121. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Stoops WW, Lile JA, Robbins CG, Màrtainn CA, Rush CR, Kelly TH. Na buaidhean ath-neartachaidh, ìre cuspair, coileanadh, agus cardiovascular d-amphetamine: buaidh inbhe sireadh mothachaidh. Giùlan Addict. 2007; 32: 1177 - 1188. doi: 10.1016 / j.addbeh.2006.08.006. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Dreuchdan sònraichte an dà isoform de gabhadairean dopamine D2. Nàdar. 2000; 408: 199 - 203. doi: 10.1038 / 35041572. [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • SP Whiteside, Lynam DR. Am Modail Còig Factaran agus neo-ghnìomhachd: a ’cleachdadh modail structarail de phearsantachd gus impulsivity a thuigsinn. Pers Indiv eadar-dhealaichte. 2001; 30: 669 - 689. doi: 10.1016 / S0191-8869 (00) 00064-7. [Crois Ref]
  • Winstanley CA. Goireasach modailean radan de neo-ghluasadachd ann a bhith a ’leasachadh leigheasan cungaidh-leigheis airson eas-òrdughan smachd impulse. Br J Pharmacol. 2011; 164: 1301 - 1321. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01323.x. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Zuckerman M. An mothachadh a ’sireadh adhbhar. Prog Exp Pers Res. 1974; 7: 79 - 148. [Sgaoileadh]
  • Zuckerman M. Mothachadh a ’sireadh, mania, agus monoamines. Neuropsychobiology. 1985; 13: 121 - 128. doi: 10.1159 / 000118174. [Sgaoileadh] [Crois Ref]