Dopamine, ùine, agus spionnadh ann an daoine (2010)

J Neurosci. 2010 OgM 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pine A.1, Shiner T., Seymour B., Dolan RJ.

Fiosrachadh ùghdarrais

Abstract

Tha neurotransmission dopamine mì-rianail an sàs ann a bhith a ’meadhanachadh neo-ghluasadachd thar raon de ghiùlan agus eas-òrdugh a’ toirt a-steach tràilleachd, gambling èiginneach, eas-òrdugh aire / eas-fhulangas, agus syndrome dysregulation dopamine. Ged a tha na teòiridhean a th ’ann mu dhreuchd dopamine a’ nochdadh dòighean stèidhichte air ionnsachadh duais neo-sheasmhach no casg giùlan, chan eil iad a ’tabhann cunntas iomchaidh air an hypersensitivity pathological gu dàil ùineail a tha na phenotype giùlan deatamach a chithear anns na h-eas-òrdughan sin. An seo tha sinn a ’toirt seachad fianais gum faod dreuchd airson dopamine ann a bhith a’ cumail smachd air a ’cheangal eadar àm dhuaisean san àm ri teachd agus an luach pearsanta aca a’ bheàrn mìneachaidh seo a dhùnadh. A ’cleachdadh gnìomh roghainn eadar-ghnèitheach, tha sinn a’ dearbhadh gu bheil gnìomhachd dopamine a tha ag adhartachadh gu lèigheil a ’meudachadh neo-ghnìomhachd le bhith ag àrdachadh buaidh lùghdachaidh dàil nas motha air luach duais (lasachadh ùineail) agus an riochdachadh neural co-fhreagarrach aige san striatum. Bidh seo a ’leantainn gu staid far a bheil cus lasachadh de dhuaisean fad às, an taca ri nas luaithe. Mar sin tha na co-dhùnaidhean againn a ’nochdadh dòigh ùr-nodha leis am bi dopamine a’ toirt buaidh air co-dhùnaidhean daonna a dh ’fhaodas cunntas a thoirt air eas-òrdughan giùlain co-cheangailte ri siostam dopamine hyperfunctioning.

Ro-ràdh

Tha an call àbhaisteach de fèin-smachd agus neo-ghluasadachd co-cheangailte ri gnìomh dopamine eas-sheasmhach air a dhearbhadh le eas-òrdughan leithid tràilleachd, eas-òrdugh aire / eas-fhulangas (ADHD), agus syndrome dysregulation dopamine (Winstanley et al., 2006; Dagher agus Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Anns an dàrna fear, tha leigheas ath-àiteachaidh dopamine ann an làimhseachadh galar Pharkinson (PD) a ’toirt air cuid de dh’ euslaintich a bhith buailteach do ghiùlan èiginneach, a tha ga nochdadh fhèin mar cus gambling, ceannach, ithe, agus giùlan geàrr-shealladh eile. Ach, tha an phenotype farsaing de neo-ghluasadachd a tha a ’comharrachadh an giùlan sin a’ toirt a-steach measgachadh de phròiseasan co-dhùnaidh sònraichte a dh ’fhaodar a sgaradh gu neurobiologically agus pharmacologically (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a, 2006; Dalley et al., 2008). Tha iad sin a ’toirt a-steach dìth casg air freagairtean motair adhartach, cus cuideam de dhuaisean an coimeas ri call, fàilligeadh a bhith a’ fàs nas slaodaiche an aghaidh còmhstri cho-dhùnaidhean, agus claonadh a bhith a ’taghadh nas lugha - nas luaithe thar dhuaisean nas motha - nas fhaide air adhart.

Ann am prionnsapal, faodaidh cuid de na h-easbhaidhean a chaidh ainmeachadh roimhe a bhith co-cheangailte ri buaidhean dopaminergic tro dhreuchd stèidhichte dopamine ann an ionnsachadh duais (Dearg, 2004; Frank et al., 2007; Dagher agus Robbins, 2009). Ach, neo-ghnìomhachd ùineail (no roghainn) - an roghainn airson duaisean nas lugha - nas luaithe na buannachdan nas motha - nas fhaide air adhart, mar thoradh air cus lasachadh de dhuaisean san àm ri teachd (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Cardinal et al., 2004) - tha seo gu math nas duilghe cunntas a thoirt air a thaobh ionnsachadh, ged a tha e fhathast na fheart cudromach de dh ’impulsivity dopaminergic putative. Gu dearbh, tha deuchainnean obair-lann de roghainn eadar-roinneil a ’nochdadh gu bheil coltas gu bheil ìrean lasachaidh ùine anabarrach àrd aig luchd-addicts agus fo-bhuidheann de dh’ euslaintich ADHD, is fheàrr leotha gu mòr duaisean nas lugha - nas luaithe (Sagvolden agus Sàirdseant, 1998; Bickel agus Marsch, 2001; Solanto et al., 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel et al., 2007). Tha seo a ’togail na ceist a bheil àite sònraichte aig dopamine ann an coimpiutaireachd mar a tha cho faisg air ùine de dhuais a’ buntainn ris an luach suimeil aige (ie, ìre lasachadh ùineail), neo-eisimeileach bhon tabhartas stèidhichte aige ri ionnsachadh duais.

Gus sgrùdadh a dhèanamh a bheil dopamine ag atharrachadh còdadh luach a tha an urra ri ùine, thug sinn seachad an ro-ruithear dopamine l-dopa, an antagonist dopamine haloperidol, agus placebo gu saor-thoilich fallain a ’coileanadh gnìomh roghainn eadar-roinneil. Bha an obair ag iarraidh air cuspairean fìor roghainnean a dhèanamh eadar diofar suimean airgid, air an tabhann thar amannan caochlaideach, sa mhòr-chuid a ’toirt a-steach roghainn eadar duaisean airgid nas lugha - nas luaithe an coimeas ri duaisean airgid nas fhaide air adhart. Tha roghainnean leithid seo air an deagh chomharrachadh le modailean a tha a ’toirt a-steach gach cuid buaidh lasachaidh ùine agus buaidhean lasachaidh àrdachadh meud duais (a’ lughdachadh goireasachd iomaill) (Pine et al., 2009). A rèir sin, tha goireas lasaichte no luach suimeil duais dàil air a dhearbhadh le toradh a ’bhàillidh lasachaidh (àireamh eadar neoni agus aon) agus goireasachd na duais. Ma tha dopamine ag atharrachadh roghainn neach anns a ’ghnìomh seo, is dòcha gu bheil e a’ nochdadh atharrachadh an dàrna cuid anns an ìre lasachaidh no anns a ’ghoireas / convexity goireasach (faic Stuthan agus Dòighean) - eadar-dhealachadh a b’ urrainn dhuinn sgrùdadh a dhèanamh an seo aig ìrean giùlain agus neurophysiologic, a ’cleachdadh ìomhaighean ath-shuidheachadh magnetach gnìomh (fMRI). A bharrachd air an sin, rinn sinn measadh an robh buaidh sam bith aig dopamine air an ìre de bhith a ’fàs nas slaodaiche mar thoradh air còmhstri co-dhùnadh (Frank et al., 2007; Pochon et al., 2008) gus eadar-dhealachadh a dhèanamh air feadh na cruinne bho bhuaidhean air leth air neo-ghluasadachd.

Stuthan agus Dòighean-obrach

Chleachd sinn fMRI fhad ‘s a bha cuspairean a’ taghadh eadar dà roghainn a chaidh a thaisbeanadh gu sreathach de dhiofar mheudan (bho £ 1 gu £ 150) agus dàil (bho sheachdain 1 gu bliadhna 1) (Fig. 1). Choilean gach cuspair an obair trì tursan (a ’buntainn ris na trì suidheachaidhean dhrogaichean). Gu tric bha na roghainnean sin nas lugha - nas luaithe an coimeas ri roghainnean nas motha. Chaidh aon de na cuspairean a thaghadh air thuaiream aig deireadh an deuchainn (anns gach seisean deuchainneach) agus chaidh a phàigheadh ​​airson fìor (ie, aig a ’cheann-latha ainmichte san àm ri teachd) le gluasad banca. Chleachd sinn roghainnean chuspairean gus ìre lasachaidh a mheasadh airson gach cuid meud agus ùine. Rinn sinn measadh air modail a bha a ’cothlamadh gnìomh goireis (ag atharrachadh meud gu goireasachd) le gnìomh lasachaidh hyperbolic àbhaisteach. Gu sìmplidh, is e an gnìomh airson goireas lasaichte (luach pearsanta) duais dàil (V) co-ionann ri D × U far a bheil D na fhactar lasachaidh eadar 0 agus 1 agus U tha goireasachd gun lasachadh. D mar as trice tha gnìomh hyperbolic den dàil air an duais agus a ’toirt a-steach paramadair an ìre lasachaidh (K), a bhios a ’dearbhadh dè cho luath sa bhios duine a’ lughdachadh dhuaisean san àm ri teachd. U tha (mar as trice) gnìomh cuasach de mheud duais agus tha e an urra ri paramadair fa leth (r) a bhios a ’dearbhadh concavity / convexity na gnìomh, no an ìre de ghoireasachd iomaill a tha a’ lughdachadh airson buannachdan agus mar thoradh air sin luach sa bhad aig an ìre as motha an coimeas ris an duais nas lugha. Mar as motha K or r, mar as motha a tha e coltach gum bi an neach fa leth a ’taghadh an roghainn as luaithe agus mar sin is ann as motha a tha an neach fa leth (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009). Ann an co-rèir ri teòiridh goireasachd, tha roghainn air a dhearbhadh a rèir prionnsapal meudachadh cleachdaidh far a bheil an roghainn leis a ’ghoireas lasaichte as motha air a thaghadh.

Figear 1 

Dealbhadh gnìomh. Chaidh seata de roghainnean binary eadar-ghnèitheach 220 a thoirt do chuspairean, a ’mhòr-chuid eadar duaisean nas lugha - nas luaithe agus nas motha - nas fhaide air adhart, a bha eadar-dhealaichte ann an suimean bho £ 1- £ 150 le dàil co-cheangailte de sheachdainean 1 - 52. Nota ...

Com-pàirtichean

Chaidh ceithir duine deug de shaor-thoilich fallain air an làimh dheis a thoirt a-steach don deuchainn (fireannaich 6; boireannaich 8; aois chuibheasach, 21; raon, 18 - 30). Chaidh cuspairean a chuir air adhart gus casg a chuir air daoine le eachdraidh roimhe de thinneas eanchainn no inntinn-inntinn. Thug a h-uile cuspair cead fiosraichte agus chaidh an sgrùdadh aontachadh le comataidh beusachd Colaiste Oilthigh Lunnainn. Leig aon chuspair a-mach às an sgrùdadh às deidh a ’chiad sheisean agus cha deach a thoirt a-steach do na toraidhean. Cha do chrìochnaich fear eile an seisean mu dheireadh (placebo) san sganair, ach chaidh an dàta giùlain aca bho gach seisean agus dàta ìomhaighean bho dhà sheisean a thoirt a-steach do na toraidhean.

Modh-obrach agus tuairisgeul gnìomh

Chaidh gach cuspair a dhearbhadh trì tursan. Nuair a ruigeadh iad gach turas, chaidh bileag stiùiridh a thoirt do chuspairean airson leughadh a ’mìneachadh mar a chuireadh an t-sèididh dhrogaichean an gnìomh. An uairsin chuir iad crìoch air sgèile analog lèirsinneach (Bond agus Lader, 1974) a bha a ’tomhas stàitean cuspaireil leithid mothachadh, agus an dèidh sin chaidh cèis a thoirt seachad anns an robh dà philean a bha an dàrna cuid 1.5 mg de haloperidol no placebo. Uair gu leth às deidh a ’chiad sheata de pills a ghabhail, chaidh cèis eile a thoirt do chuspairean anns an robh dà philean a bha an dàrna cuid Madopar (anns an robh 150 mg de l-dopa) no placebo. Bha na tablaidean placebo (vitimín C no multivitamins) eadar-dhealaichte bho na drogaichean. Gu h-iomlan, fhuair gach cuspair aon dòs de Madopar air aon seisean, aon dòs de haloperidol air fear eile, agus air aon seisean bha an dà sheata de chlàran placebo. Bha òrdugh gach staid dhrogaichean a thaobh an t-seisein deuchainn air a chothromachadh thar chuspairean agus cha robh fios aig an neach-deuchainn dealbhadh dà-dall a choileanadh. Thòisich deuchainnean 30 min às deidh an dàrna seata de chlàran a ghabhail a-steach. Bha na h-amannan ag amas air dùmhlachd plasma as àirde den druga a choileanadh timcheall air letheach slighe tron ​​deuchainn. Às deidh deuchainn, chuir cuspairean crìoch air sgèile analog lèirsinneach eile (co-ionann). Cha do thachair dà sheisean deuchainn taobh a-staigh seachdain 1 bho chèile.

Bha a ’ghnìomh giùlain sa mhòr-chuid mar a chaidh a mhìneachadh le Pine et al. (2009). Bha gach deuchainn a ’gabhail a-steach roghainn eadar duais nas lugha - nas luaithe agus duais nas motha - nas fhaide air adhart. Chaidh an roghainn a thaisbeanadh gu sreathach, ann an trì ìrean (Fig. 1). Anns a ’chiad dà ìre bha mion-fhiosrachadh mu gach roghainn, ie, meud na duais ann an notaichean agus an dàil a fhuaireadh e ann am mìosan agus seachdainean. Às deidh na roghainnean a thaisbeanadh, bhrosnaich treas scrion an cuspair gus taghadh eadar roghainn 1 (an roghainn a chaidh a thaisbeanadh an toiseach) no roghainn 2, tro bhogsa putan, a ’cleachdadh an làmh dheas. Bha dàil 3 s a ’leantainn gach aon de na trì ìrean. Cha b ’urrainnear an roghainn a dhèanamh ach rè na 3 s às deidh an scrion roghainn a thaisbeanadh. Aon uair ‘s gun deach roghainn a dhèanamh, chaidh an roghainn a chaidh a thaghadh a chomharrachadh ann an gorm. Cho fad ‘s gu robh ùine gu leòr ann, dh’ fhaodadh an cuspair inntinn atharrachadh. Bha dàil jittered de 1 - 4 s a ’leantainn na h-ìre roghainn, air a leantainn le taisbeanadh de chrois rèiteachaidh airson 1 s.

Anns an deuchainn bha deuchainnean 200 gu h-iomlan. B ’e Roghainn 1 an duais as lugha - nas luaithe ann an 50% de dheuchainnean. A bharrachd air an sin, thug sinn a-steach deuchainnean “glacadh” 20 eile, far an robh luach nas motha ann an aon de na roghainnean agus ri fhaighinn nas luaithe na am fear eile. Thachair na deuchainnean glacaidh seo timcheall air a h-uile deicheamh deuchainn agus leig iad leinn faighinn a-mach dè cho math ‘s a bha na cuspairean a’ cuimseachadh air a ’ghnìomh, leis a’ bharail gur e an àbhaist a bhith a ’fheàrr leis an duais nas motha - nas luaithe anns na roghainnean sin. Fhuair gach cuspair an aon roghainn de roghainnean air gach seisean deuchainn (ie, gach suidheachadh dhrogaichean) ach a-mhàin a ’chiad dà chuspair a fhuair seata eadar-dhealaichte de roghainnean air a’ chiad seisean deuchainn aca. Chaidh na luachan roghainn a chruthachadh a ’cleachdadh meudan air an cruthachadh air thuaiream ag atharrachadh bho £ 1 gu £ 150 ann an aonadan de £ 1 agus dàil eadar seachdain 1 gu 1 bliadhna ann an aonadan de sheachdainean singilte (ach air an taisbeanadh mar grunn mhìosan is sheachdainean), a-rithist le a sgaoileadh air thuaiream. Chuidich an nàdar air thuaiream seo de luachan ann a bhith a ’tomhas meud agus dàil orthogonalising. Gus roghainnean a chruthachadh eadar duaisean nas lugha - nas luaithe agus nas motha - nas fhaide air adhart, thug sinn a-steach an cuingeachadh gum bu chòir dàil a chuir air an roghainn le barrachd meud na an fheadhainn as lugha, agus a chaochladh airson na deuchainnean glacaidh. Chaidh cuspairean a shònrachadh do aon de dhà arrays roghainn a rèir na freagairtean aca taobh a-staigh deuchainnean cleachdaidh anns a ’chiad seisean aca. Chaidh seo a dhèanamh gus na roghainnean a chaidh a thaisbeanadh a cho-fhreagairt ri ìre neo-ghnìomhachd a ’chuspair.

Chaidh pàigheadh ​​a dhèanamh a ’cleachdadh crannchur gus aon deuchainn a thaghadh bho gach seisean deuchainn. Gus dligheachd eag-eòlasach a chuir an gnìomh, chleachd sinn siostam pàighidh a rinn cinnteach gun deidheadh ​​na roghainnean uile a dhèanamh ann an dòigh reusanta, le builean reusanta. Bha e deatamach don dealbhadh seo taghadh air thuaiream aon de na roghainnean a chaidh a dhèanamh tron ​​deuchainn, le fìor phàigheadh ​​den roghainn a chaidh a thaghadh airson an roghainn sin. Chaidh seo a choileanadh tro ghluasad banca a chaidh a dhèanamh aig an àm co-cheangailte ri, agus a bha a ’toirt a-steach meud an roghainn a chaidh a thaghadh. Chaidh taghadh pàighidh a bhuileachadh le bhith a ’cleachdadh crannchur làimhe às deidh crìoch a chur air a h-uile deuchainn. Anns a ’chrannchur bha bàlaichean le àireamhan 220, gach fear a’ riochdachadh aon deuchainn bhon ghnìomh. Bha am ball a chaidh a thaghadh a ’freagairt ris a’ chùis dhuais airson an t-seisein deuchainn sin. Chaidh meud agus dàil an roghainn a thagh an cuspair anns an deuchainn taghte a dhearbhadh agus a bhuileachadh le bhith a ’cleachdadh gluasad banca. Mar sin, chaidh am pàigheadh ​​a fhuair gach cuspair a dhearbhadh le measgachadh den chrannchur agus na roghainnean a rinn iad - làimhseachadh a rinn cinnteach gun robh cuspairean a ’làimhseachadh a h-uile roghainn mar fhìor. Chaidh an siostam pàighidh a dhealbhadh gus am faigheadh ​​gach cuspair £ 75 gach seisean gu cuibheasach. Cha deach pàigheadh ​​sam bith eile a thoirt seachad airson pàirt a ghabhail san deuchainn.

Mus deach cuspairean a thoirt a-steach don sganair, chaidh inneal a ’chrannchuir a shealltainn dhaibh agus chaidh mìneachadh a thoirt dhaibh air mar a bhiodh an gluasad banca air a chuir an gnìomh, gus fois-inntinn a thoirt dhaibh gu robh an siostam pàighidh is taghaidh fìor. Às deidh cleachdadh goirid de shia deuchainnean, chaidh an toirt a-steach don sganair far an do rinn iad dà sheisean de dheuchainnean 110 gach fear, a ’mairsinn gu h-iomlan ~ 50 min.

Modh ìomhaighean

Chaidh ìomhaighean gnìomh a dhèanamh le bhith a ’cleachdadh sganair MRI ceann-dìreach 3-tesla Siemens Allegra gus ìomhaighean echo-planar le cuideam T2 * (EPI) fhaighinn le eadar-dhealachadh ìre ocsaideanachadh fala (BOLD). Chleachd sinn sreath a chaidh a dhealbhadh gus cugallachd gnìomh a mheudachadh anns an cortex orbitofrontal (Deichmann et al., 2003). Bha seo a ’gabhail a-steach togail leacach ann an stiùireadh oblique aig 30 ° chun loidhne AC-PC cingulate-posterior cingulate posterior, a bharrachd air a bhith a’ cur a-steach cuisle ullachaidh le fad 1 ms agus leud −2 mT / m anns an taghadh sliseag. stiùireadh. Leig an t-sreath le sliseagan axial 36 de thiugh 3 mm agus rùn in-phlèana 3 mm fhaighinn le ùine ath-aithris (TR) de 2.34 s. Chaidh cuspairean a chuir ann an srian ceann aotrom taobh a-staigh an sganair gus gluasad cinn a chuingealachadh aig àm togail. Chaidh dàta ìomhaighean gnìomh fhaighinn ann an dà sheisean toirt 610 air leth. Fhuaireadh cuideachd ìomhaigh structarail le cuideam T1 agus mapaichean achaidh airson gach cuspair às deidh na seiseanan deuchainn.

Mion-sgrùdadh giùlain

Gus tomhas iomlan de roghainn èiginneach fhaighinn, chunnt sinn an àireamh de roghainnean a bu luaithe a chaidh a thaghadh a-mach à deuchainnean 220, fo gach suidheachadh dhrogaichean, airson gach cuspair. Chaidh deuchainnean far nach deach freagairt a thoirt a-mach às an t-suim seo anns na trì suidheachaidhean dhrogaichean. Mar eisimpleir, mura do fhreagair aon chuspair ann an àm airson àireamh deuchainn 35 anns an t-suidheachadh placebo, chaidh an deuchainn seo a thoirmeasg bhon chunntas anns an dà chumha eile airson a ’chuspair sin. Rinn seo cinnteach gun deach na coimeasan a dhèanamh a rèir deuchainn (leis gun deach an aon sreath de dheuchainnean a thoirt seachad anns gach seisean deuchainn) agus cha robh buaidh sam bith de dhroga air a ’cheum seo co-cheangailte ris an àireamh de roghainnean a chaidh a dhèanamh anns gach staid. Chaidh ANOVA a-rithist agus a chleachdadh gus eadar-dhealachaidhean sam bith anns a ’cheum iomlan seo a choimhead thairis air suidheachaidhean dhrogaichean.

Tomhas paramadair

Chuir sinn an gnìomh riaghailt co-dhùnadh softmax gus coltachd a shònrachadh (PO1 airson roghainn 1) ri gach roghainn den roghainn leis gu bheil luach an roghainn ann (VO1 airson roghainn 1) leis am bi

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi a ’riochdachadh luach roghainn (ie, duais le dàil) a rèir modail sònraichte de luachadh roghainn (faic gu h-ìosal). Tha an β tha paramadair a ’riochdachadh ìre stochasticity giùlan a’ chuspair (ie, cugallachd ri luach gach roghainn).

Chleachd sinn modail goireasachd lasaichte de luachadh roghainn, a dh ’innis sinn roimhe (Pine et al., 2009) mar a bhith a ’freagairt gu ceart air roghainnean cuspair san obair seo. Tha am modail seo ag ràdh gu bheil an goireas lasaichte (V) de dhuais meudachd (M) agus le dàil (d) a chur an cèill mar a leanas:

V=D(d)U(M)=1-e(-rM)r(1+Kd),
(2)

far a bheil

D=11+Kd

agus

U=1-e(-rM)r.

D faodar smaoineachadh mar am bàillidh lasachaidh - am bàillidh a tha an urra ri dàil (eadar 0 agus 1) leis a bheil an goireas air a lughdachadh ann am fasan àbhaisteach hyperbolic (Mazur, 1987). Paramadair an ìre lasachaidh K a ’tomhas claonadh neach airson lasachadh san àm ri teachd gus am bi neach le àrd K gu luath a ’lughdachadh dhuaisean mar a dh’ fhàsas iad nas fhaide air falbh. U na ghoireas gun lasachadh agus air a riaghladh le meud gach roghainn agus r, paramadair an-asgaidh a tha a ’riaghladh curvature an dàimh. Mar as motha an luach aig r, mar as motha a bhios an goireas goireasach, agus càite r tha àicheil, tha an goireas goireasach convex. Mar as motha r (os cionn neoni), is ann as motha a tha an ìre de ghoireasachd iomaill a tha a ’lughdachadh agus mar as impidhiche an neach fa leth a thaghas e. Thoir fa-near, a rèir modailean traidiseanta de luachadh roghainn eadar-roinneil, nach eil a ’toirt aire do lasachadh meud (Mazur, 1987), is e gnìomh a-mhàin a th ’ann an neo-ghluasadachd, air a mhìneachadh leis a’ chomas a bhith a ’taghadh an roghainn as lugha - nas luaithe K agus mar sin bhiodh dùil gum biodh ceangal ceart eadar an dithis. Air an adhbhar sin, K gu tric air a mheas mar thomhas den chomharra seo. Ach, bho chaidh lasachadh meud a shealltainn cuideachd gus toradh roghainn a dhearbhadh ann am beathaichean agus daoine (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009), is fheàrr leinn a bhith co-ionnan ri neo-ghnìomhachd le giùlan roghainn oir chan eil an ìre lasachaidh ùineail a ’dol gu foirfe leis a’ phrìomh thomhas seo.

Gus obrachadh a-mach na paramadairean coltachd as àirde airson gach modail a bharrachd air tomhas de fhreagarrachd, chaidh an tuairmse coltais as àirde a chleachdadh. Gach aon de na paramadairean (a ’toirt a-steach β) bha cead aige atharrachadh gu saor. Airson gach cuspair, chaidh an coltachd a thomhas airson gach aon de na roghainnean 220 a chaidh a thaghadh bho na roghainnean 220 (a ’toirt a-steach deuchainnean glacaidh), a’ cleachdadh am foirmle softmax agus air a bhuileachadh le gnìomhan optimization ann am Matlab (MathWorks). Chaidh an coltas log a thomhas a ’cleachdadh coltachd an roghainn a chaidh a thaghadh aig deuchainn t (PO(t)) bho Eq. 1 mar sin

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

Chaidh ANOVA ath-cheumannan a chleachdadh gus deuchainn a dhèanamh airson eadar-dhealachaidhean sam bith anns an ìre lasachaidh (K) agus an goireas concavity (r) thairis air suidheachaidhean dhrogaichean.

Airson adhbharan mion-sgrùdaidhean ìomhaighean agus ùine ath-bhualadh, chaidh tuairmse eile a dhèanamh far an deach na roghainnean bho gach cuspair anns gach suidheachadh a chuir còmhla (mar gum biodh iad air an dèanamh le aon chuspair) agus air am modaladh mar chuspair canonical gus luachan paramadair canonical a thomhas (a ’cleachdadh an dòigh-obrach iomchaidh gu h-àrd, tuairmse paramadair). Chaidh seo a dhèanamh gus lughdachadh a dhèanamh air an fhuaim a tha co-cheangailte ris a ’mhodh uidheamachaidh aig ìre aon chuspair. A bharrachd air an sin, cha robh sinn airson na h-eadar-dhealachaidhean giùlain a thoirt a-steach do na modalan ath-tharraing againn nuair a bha sinn a ’dèanamh anailis air an dàta fMRI, oir bha sinn a’ sireadh fianais neo-eisimeileach airson na toraidhean giùlain againn.

Mion-sgrùdadh ìomhaighean

Chaidh mion-sgrùdadh ìomhaighean a dhèanamh a ’cleachdadh SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Airson gach seisean, chaidh a ’chiad còig ìomhaighean a thilgeil a-mach gus cunntas a thoirt air buaidhean cothromachaidh T1. Chaidh na h-ìomhaighean a bha air fhàgail ath-dhealbhadh chun t-siathamh leabhar (gus ceartachadh airson gluasadan cinn), gun chleachdadh le bhith a ’cleachdadh mapaichean achaidh, air an àbhaistachadh gu spàsail gu teamplaid eanchainn àbhaisteach Institiùd Neurological Montreal (MNI), agus air an gluasad gu spàsail le kernel trì-thaobhach Gaussach de 8 mm làn- leud aig leth-ìre as àirde (FWHM) (agus ath-shuidheachadh, a ’leantainn gu 3 × 3 × 3 mm voxels). Chaidh artifacts tricead ìosal a thoirt air falbh le bhith a ’cleachdadh sìoltachan àrd-bhealaich 1 / 128 Hz agus chaidh autocorrelation temporal a bha bunaiteach don t-sreath ùine fMRI a cheartachadh le bhith a’ cleachdadh pròiseas AR (1).

Chaidh mapaichean iomsgaradh aon chuspair a chruthachadh a ’cleachdadh atharrachadh parametric ann an co-theacsa a’ mhodail sreathach coitcheann. Rinn sinn mion-sgrùdadh, a ’sgrùdadh eadar-dhealachadh ann am freagairt roinneil BOLD a bha buntainneach ri diofar riaghladairean ùidh: U, D, agus V airson a h-uile roghainn thairis air a h-uile suidheachadh dhrogaichean. Thug seo cothrom dhuinn roinnean a chomharrachadh a tha an sàs ann am measadh agus amalachadh diofar phàirtean de luach (anns an t-suidheachadh placebo) agus a bhith a ’coimhead airson eadar-dhealachaidhean sam bith anns na gnìomhan sin thairis air suidheachaidhean dhrogaichean.

U, D, agus V airson gach roghainn (dhà airson gach deuchainn) air an tomhas a ’cleachdadh tuairmsean paramadair canonical (K agus r) ann an co-theacsa ar modail goireas lasaichte agus air a dhearbhadh leis a ’ghnìomh freagairt hemodynamic canonical (HRF) aig toiseach gach roghainn. Chaidh a h-uile onsets a mhodaladh mar ghnìomhan maide agus chaidh a h-uile riaghladair san aon mhodail a orthogonalized (anns na h-òrdughan a chaidh ainmeachadh gu h-àrd) mus deach an sgrùdadh le SPM5. Gus ceartachadh airson artifacts gluasad, chaidh na sia paramadairean ath-thaobhadh a mhodaladh mar riaghladairean gun ùidh sam bith anns gach anailis. Ann an sgrùdadh a bharrachd, chuir sinn air falbh connspaid sam bith a dh’fhaodadh a bhith ann a thaobh orthogonalization nan regressors anns an anailis fMRI againn le bhith a ’cur an gnìomh modail ath-tharraing eile ach a-nis a’ toirt air falbh a ’cheum orthogonalization. An seo bha cead aig riaghladairean a bhith a ’farpais airson eadar-dhealachadh mar sin anns a’ mhodail nas gleidhidh seo chaidh co-phàirtean caochlaideachd co-roinnte a thoirt air falbh, a ’nochdadh dìreach pàirtean sònraichte de U, D, agus V. Fon mhodail seo, chunnaic sinn a-rithist na h-aon eadar-dhealachaidhean ann an D agus V thairis air suidheachaidhean dhrogaichean agus gun eadar-dhealachadh sam bith ann an U, ged a chaidh meud nan eadar-dhealachaidhean a lùghdachadh.

Aig an dàrna ìre (mion-sgrùdadh buidhne), chaidh roinnean a bha a ’nochdadh atharrachadh mòr le gach aon de na riaghladairean a chaidh a shònrachadh aig a’ chiad ìre a chomharrachadh tro sgrùdadh buaidhean air thuaiream air an β ìomhaighean bho na mapaichean iomsgaradh aon chuspair. Thug sinn a-steach an t-atharrachadh ann an tomhas impulsivity (eadar-dhealachadh anns an àireamh de dhaoine a chaidh a thaghadh nas tràithe) mar covariate nuair a bha sinn a ’coileanadh an eadar-dhealachadh co-cheangailte ri eadar-dhealachaidhean ann an deuchainnean l-dopa agus placebo. Bidh sinn ag aithris air toraidhean airson roinnean far a bheil an ìre as àirde de voxel t luach a rèir p <0.005 (neo-cheartaichte), leis a ’char as lugha de chòig meud. Chaidh co-chomharran atharrachadh bho raon MNI gu sreath stereotaxic de Talairach agus Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Bha na h-ìomhaighean structarail T1 air an toirt a-steach do na prìomh ìomhaighean EPI gnìomh airson gach cuspair agus air an àbhaistachadh a ’cleachdadh nam paramadairean a thàinig bho na h-ìomhaighean EPI. Chaidh sgìreachadh anatomical a dhèanamh le bhith a ’toirt thairis air an t mapaichean air ìomhaigh structarail àbhaisteach gu cuibheasach thar chuspairean agus le iomradh air atlas anatomical de Mai et al. (2003).

Dàta latency co-dhùnadh

Gus sgrùdadh a dhèanamh air buaidh còmhstri co-dhùnaidhean (duilgheadas roghainn) air latency co-dhùnadh, rinn sinn tomhas de dhuilgheadas airson gach aon de na roghainnean 220 le bhith a ’tomhas an eadar-dhealachaidh ann an goireas lasaichte (ΔV) den dà roghainn. Chaidh an tomhas seo a thomhas a ’cleachdadh a’ mhodail goireasach lasaichte agus na tuairmsean paramadair canonical (airson an aon adhbhar a chaidh an cleachdadh anns na mion-sgrùdaidhean fMRI). Chaidh ais-tharraing sreathach a dhèanamh an uairsin gus modail a dhèanamh den dàimh eadar latency co-dhùnadh airson gach roghainn agus an tomhas duilgheadas. Tha am paramadair a ’dèanamh tuairmse (βchaidh s) an uairsin a chleachdadh mar staitistig geàrr-chunntais agus chaidh mion-sgrùdadh dàrna ìre a dhèanamh tro aon-sampall t deuchainn a ’dèanamh coimeas eadar na βs an aghaidh neoni. Chaidh seo a dhèanamh air leth airson na buidhne anns gach staid dhrogaichean. Gus deuchainn a dhèanamh airson eadar-dhealachaidhean sam bith anns an dàimh eadar còmhstri agus latency thairis air suidheachaidhean dhrogaichean, chleachd sinn samples càraid t deuchainnean.

toraidhean

Rinn sinn mion-sgrùdadh an toiseach air buaidh làimhseachadh dhrogaichean air giùlan le bhith a ’beachdachadh air a’ chuibhreann de roghainnean nas lugha - nas luaithe an coimeas ri roghainnean nas motha - nas fhaide air adhart a chaidh a thaghadh, de roghainnean 220 gu h-iomlan, air an dèanamh anns gach staid. Nochd an dàta sin àrdachadh mòr anns an àireamh de roghainnean nas tràithe a chaidh a thaghadh ann an staid l-dopa an coimeas ris an t-suidheachadh placebo (cuibheasach 136 vs 110, p = 0.013) (Clàr 1, Fig. 2). Gu h-inntinneach, chaidh am pàtran seo a choimhead anns a h-uile cuspair far an gabhadh an coimeas seo a dhèanamh. Cha robh eadar-dhealachadh mòr eadar suidheachadh haloperidol agus placebo air an t-suidheachadh seo. Thoir fa-near, bha an aon roghainn roghainn anns a h-uile suidheachadh anns a 'ghnìomh.

Figear 2 

Coimeasan giùlain agus tuairmsean paramadair ann an suidheachaidhean placebo agus l-dopa. a, Bha cuspairean a ’coileanadh an aon sheata de roghainnean (220) fo na trì suidheachaidhean làimhseachaidh ach mar bu trice bhiodh iad a’ taghadh an fheadhainn as lugha - nas luaithe na nas motha - nas fhaide air adhart ...
Clàr 1 

Geàrr-chunntas de thoraidhean giùlain

An uairsin chleachd sinn an tuairmse coltais as àirde gus na paramadairean as freagarraiche a lorg (K agus r) airson a ’mhodail goireasach lasaichte, airson gach cuspair anns gach staid, gus faighinn a-mach an robh buaidh shònraichte air aon de na paramadairean sin a’ meadhanachadh an àrdachadh a chaidh fhaicinn ann an neo-ghluasadachd giùlain. Le bhith a ’dèanamh coimeas eadar na paramadairean tuairmseach a tha a’ cumail smachd air an ìre lasachaidh agus concavity goireasach thar cumhaichean, lorgadh buaidh sònraichte l-dopa air an ìre lasachaidh, gun bhuaidh sam bith air cuasach goireasachd (Clàr 1, Fig. 2, agus Clàr leasachail 1, ri fhaighinn aig www.jneurosci.org as stuth a bharrachd). Mar sin, fo l-dopa, chaidh ìre lasachaidh nas àirde fhaicinn an coimeas ri placebo (p = 0.01), a ’leantainn gu ìsleachadh nas motha de dhuaisean san àm ri teachd. Mar eisimpleir, le bhith a ’cleachdadh tuairmse paramadair canonical buidhne gus gnìomh lasachaidh a dhealbhadh airson gach staid dhrogaichean, chìthear gun robh e fo phlaide a dh’ fheumadh dàil de ~ 35 seachdainean airson duais £ 150 gus luach gnàthach (cuspaireil) fhaighinn de £ 100, ge-tà, fo l-dopa thachair an aon ìsleachadh le dàil de dìreach seachdainean 15 (Fig. 2). B ’e tuairmsean paramadair canonical a chaidh a chleachdadh airson na mion-sgrùdaidhean ìomhaighean 0.0293 airson K agus 0.0019 airson r (gach luach de K air aithris air an tomhas bho aonadan ùine de sheachdainean).

Ann an co-rèir ri Pine et al. (2009), bha tuairmsean paramadair airson gach cuspair (thar cumhaichean) nas àirde na neoni, a ’nochdadh an dà chuid buaidh mhòr aig lasachadh ùineail (p <0.001) agus neo-làthaireachd (concavity) de ghoireas sa bhad (p <0.05). Thoir fa-near, eu-coltach ri modalan traidiseanta de roghainn eadar-roinneil (Mazur, 1987), far nach eil ann an toradh roghainn ach gnìomh de K, tha am modail a thathar a ’cleachdadh an seo a’ toirt a-steach gu bheil an àireamh de roghainnean nas luaithe a thèid a thaghadh cuideachd an urra ri na r paramadair (faic Stuthan agus Dòighean) (Pine et al., 2009) agus mar sin K chan eil e ann fhèin na thomhas fìor de neo-ghluasadachd roghainn. Nas fhaide, tha cruinneas nam paramadairean tuairmseach an urra ri gach cuid seasmhachd agus cunbhalachd freagairtean chuspairean. Mar eisimpleir, bha na paramadairean tuairmseach ann an deuchainn placebo cuspair 13 neo-riaghailteach a thaobh a ’chòrr den dàta (Clàr leasachail 1, ri fhaighinn aig www.jneurosci.org as stuth a bharrachd), a ’nochdadh gum faodadh an cuspair seo a bhith air roghainnean neo-chunbhalach a dhèanamh san t-seisean seo. Nuair a thathar a ’dèanamh coimeas eadar cuspairean, thoir fa-near gu bheil an àireamh de roghainnean nas tràithe a chaidh a dhèanamh cuideachd an urra ris an roghainn a chaidh a stèidheachadh air a’ chuspair (aon de dhà).

A bharrachd air an sin, rinn sinn sgrùdadh an robh e slaodach ann an latencies co-dhùnaidhean mar a bha roghainnean a ’sìor fhàs doirbh - mar thoradh air a bhith a’ sìor fhàs nas dlùithe ann an luachan roghainn - agus an robh eadar-dhealachaidhean buidhne sam bith follaiseach air a ’cheum seo. Rinn sinn ais-tharraing gus measadh a dhèanamh air a ’cheangal eadar latency co-dhùnaidhean agus duilgheadas gach roghainn mar a chaidh a thomhas leis an eadar-dhealachadh ann an goireas lasaichte (ΔV) eadar an dà roghainn roghainn, air an tomhas a ’cleachdadh na luachan paramadair tuairmseach. Ann am placebo (p <0.001), l-dopa (p <0.001), agus haloperidol (p <0.001) cumhaichean, mheudaich latencies co-dhùnadh cuspairean mar ΔV air fàs nas lugha, is e sin, leis gu robh an eadar-dhealachadh ann an luach pearsanta eadar na roghainnean a ’fàs nas lugha. Ach, cha deach eadar-dhealachadh iomlan fhaicinn anns a ’cheum seo thairis air suidheachaidhean dhrogaichean. Tha seo a ’sealltainn, eu-coltach ri toradh an roghainn, nach tug làimhseachadh dopamine buaidh air an ùine a thugadh airson co-dhùnadh a chuideamachadh, no an comas“ na h-eich agad a chumail, ”agus tha e a’ daingneachadh a ’bheachd nach e togail aonadach a th’ ann an impulsivity ((Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Tha an amharc seo a rèir co-dhùnadh roimhe nach robh inbhe cungaidh dopamine ann am PD co-cheangailte ri atharrachadh ann an latencies co-dhùnadh ann an gnìomh roghainn eadar-dhealaichte (Frank et al., 2007).

Chaidh buaidhean cuspaireil a sgrùdadh le bhith a ’dèanamh coimeas eadar atharrachaidhean anns na trì factaran a chaidh an comharrachadh le Bond and Lader (1974), is e sin, furachail, contentedness, agus socair, an coimeas ris an atharrachadh ann an sgòran a chaidh fhaicinn ann an staid placebo. Chaidh eadar-dhealachaidhean a lorg ann an suidheachaidhean haloperidol an aghaidh placebo, far nach robh cuspairean cho furachail fo haloperidol (p <0.05).

Gus faighinn a-mach mar a bha impulsivity leasaichte fo l-dopa air a riochdachadh aig ìre neural, chuir sinn trì riaghladairean parametric (orthogonalized) an sàs, U, D, agus V, co-cheangailte ri taisbeanadh gach roghainn, mar a tha air iarraidh leis a ’mhodail againn, gu dàta ìomhaighean eanchainn. Chaidh na regressors a chruthachadh airson gach cuspair, anns gach suidheachadh, a ’cleachdadh luachan paramadair canonical a chaidh a thomhas bho roghainnean a h-uile cuspair thar gach seisean, ann an deuchainn air a’ bheachd-bheachd null nach eil gnìomhachd eanchainn eadar-dhealaichte eadar cumhaichean.

Ann an sgrùdadh tòiseachaidh, rinn sinn sgrùdadh air co-dhàimh airson na trì regressors sin ann an staid placebo gus ath-riochdachadh a dhèanamh air toraidhean roimhe (Pine et al., 2009). Na toraidhean againn (Toraidhean leasachail, ri fhaighinn aig www.jneurosci.org as stuth a bharrachd) co-chòrdail ris an fheadhainn a chaidh a shealltainn roimhe, ann an sin D, U, agus V uile ceangailte gu neo-eisimeileach le gnìomhachd anns a ’chrann niùclasach (am measg roinnean eile). Tha seo a ’toirt taic do shealladh hierarchical, aonaichte de luachadh roghainn far a bheil fo-phàirtean de luach air an còdachadh gu dòigheil agus an uairsin air an cur còmhla gus luach iomlan a thoirt seachad a thèid a chleachdadh gus roghainn a stiùireadh.

Bha na mion-sgrùdaidhean fMRI èiginneach a ’cuimseachadh air a’ phrìomh eadar-dhealachadh giùlain ann an luachadh roghainn fo l-dopa an coimeas ri suidheachaidhean placebo. Nuair a thathar a ’dèanamh coimeas eadar gnìomhachd neural airson U, D, agus V, chaidh eadar-dhealachaidhean mòra a lorg airson an dà chuid D agus V, lorg a tha a ’maidseadh toradh giùlain. Gu sònraichte, chunnaic sinn gnìomhachd leasaichte ann an roinnean co-cheangailte ris a ’bhàillidh lasachaidh D fo l-dopa an coimeas ri suidheachaidhean placebo (Fig. 3a agus Toraidhean leasachail, ri fhaighinn aig www.jneurosci.org as stuth a bharrachd) agus gun bhuaidh sam bith de haloperidol (is e sin, cha robh na co-èifeachdan toirt air ais anns an t-suidheachadh placebo agus haloperidol gu mòr eadar-dhealaichte). Bha na roinnean sin a ’toirt a-steach an striatum, insula, subgenual cingulate, agus cortices orbitofrontal lateral. Tha na toraidhean sin a ’sealltainn gu bheil an lughdachadh caractar ann an gnìomhachd nan roinnean sin mar dhuaisean a’ fàs nas dàil (no a ’meudachadh mar a thig iad nas fhaisge air ùine) (McClure et al., 2004; Tanaka et al., 2004; Kable agus Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (Faic cuideachd Toraidhean leasachail airson placebo, ri fhaighinn aig www.jneurosci.org as stuth a bharrachd) nas comharraichte anns an l-dopa an coimeas ri suidheachaidhean placebo, ann an dòigh a tha co-chosmhail ris an lorg giùlain, far an robh l-dopa a ’meudachadh roghainn airson duaisean nas luaithe le bhith a’ meudachadh ìre lasachaidh, agus mar sin a ’toirt seachad dhuaisean nas luaithe nas tarraingiche an coimeas ri duaisean nas fhaide air adhart. A bharrachd air an sin, dìreach mar nach robh eadar-dhealachadh mòr sam bith anns na tuairmsean r paramadair thar nan deuchainnean sin, cha do choimhead sinn eadar-dhealachadh mòr ann an U gnìomhachd eadar l-dopa agus deuchainnean placebo, a ’nochdadh nach tug l-dopa buaidh air còdachadh goireas duais.

Figear 3 

Eadar-dhealachaidhean ann an gnìomhachd neural eadar suidheachadh l-dopa agus placebo mar fhreagairt air luach suimeil agus am bàillidh lasachaidh (mapaichean parametric staitistigeil agus tuairmsean paramadair). a, Roinnean a bha a ’buntainn ris a’ bhàillidh lasachaidh (D) (ie, faisg air duais) ...

Sgrùdaidhean roimhe (Kable agus Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), a bharrachd air mion-sgrùdadh den bhuidheann placebo leotha fhèin, a ’toirt buaidh air roinnean striatal, am measg feadhainn eile, ann a bhith a’ còdachadh goireas lasaichte ((V). Nuair a thathar a ’dèanamh coimeas eadar roinnean a tha co-cheangailte ri V, chaidh gnìomhachd lùghdaichte a choimhead ann an roinnean caudate, insula, agus lateral inferior frontal, ann an l-dopa an coimeas ri suidheachaidhean placebo (Fig. 3b agus Toraidhean leasachail, ri fhaighinn aig www.jneurosci.org as stuth a bharrachd). Tha an toradh seo a ’sealltainn, airson duais de mheud is dàil sònraichte, gun deach gnìomhachd nas lugha ann an roinnean a bha a’ còdachadh luach suimeil (goireas lasaichte) a chruthachadh le l-dopa. Bha an lùghdachadh seo co-cheangailte ris an lasachadh ùineail leasaichte, agus lean e gu àrdachadh ann an taghadh roghainnean nas lugha - nas luaithe (èiginneach) anns an t-suidheachadh seo an coimeas ri placebo.

Leis gu robh an dàta fMRI a ’cleachdadh an aon sheata de pharamadairean canonical (thar gach suidheachadh, a’ dèanamh deuchainn air a ’bheachd-bheachd null gu bheil iad uile mar an ceudna), tha na co-dhùnaidhean sin a’ co-chòrdadh ris na toraidhean giùlain far am bi àrdachadh anns an ìre lasachaidh fo l-dopa a ’leantainn gu lùghdachadh ann an D, a ’leantainn gu lùghdachadh co-fhreagarrach ann an V agus, mar sin, barrachd roghainn càirdeach airson duaisean nas luaithe. Thoir fa-near, nam biodh dopamine a ’còdachadh goireasachd lasaichte leis fhèin, bhiodh dùil ri toradh eile, le barrachd gnìomhachd ann an staid l-dopa.

Sgrùdadh air na toraidhean giùlain (Clàr 1, Fig. 2) nochd e gu robh àrdachadh ann an impulsivity às deidh l-dopa air a chuir an cèill gu ìre nas motha ann an cuid de chuspairean na ann an cuid eile. Air a ’bhunait seo, rinn sinn mion-sgrùdadh covariate air na h-eadar-dhealachaidhean roimhe le bhith a’ tomhas sgòr eadar-dhealachaidh den àireamh de roghainnean nas luaithe a chaidh a thaghadh anns na deuchainnean placebo agus l-dopa. Mar as motha am meatrach seo, is ann as motha an àrdachadh ann an neo-ghluasadachd (ìre lasachaidh) air adhbhrachadh le l-dopa. Le bhith a ’toirt air ais an uiread seo mar covariate ann an coimeas eadar-dhealaichte D ann an suidheachaidhean l-dopa minus placebo (Fig. 3a), lorg sinn co-dhàimh chudromach le gnìomhachd san amygdala (dà-thaobhach) (Fig. 4). Leis gur dòcha gu robh an eadar-dhealachadh ann an sgòr roghainn thar chuspairean air a bhith gu ìre air sgàth gu robh cuspairean air an sònrachadh do aon de dhà sheata roghainn a dh ’fhaodadh a bhith ann, agus gus cumhachd àrdachadh (a bhith comasach air barrachd chuspairean a thoirt a-steach), rinn sinn a-rithist am mion-sgrùdadh seo, an turas seo a’ cleachdadh eadar-dhealachadh ann an tuairmse K luachan bho placebo gu deuchainnean l-dopa. Toradh an anailis seo (faic Toraidhean leasachail, ri fhaighinn aig www.jneurosci.org as stuth a bharrachd) a-rithist a ’sealltainn co-dhàimh làidir làidir eadar gnìomhachd amygdala agus ìre an àrdachaidh ann K bho placebo gu deuchainnean l-dopa. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’moladh gu bheil so-leòntachd cuspair fa leth gu impulsivity fo bhuaidh l-dopa air a mhodaladh leis an ìre de fhreagairt amygdala a thaobh cho faisg air ùine de dhuais.

Figear 4 

Caochlaideachd eadar-ghnèitheach ann an àrdachadh ann an impulsivity às deidh l-dopa. a, Mapa parametric staitistigeil a ’sealltainn raointean a tha a’ cur an cèill cugallachd iomlan ris a ’bhàillidh lasachaidh (ann an suidheachaidhean l-dopa minus placebo) agus a bha co-cheangailte ris an ìre gu bheil e ...

Deasbaireachd

Bidh teòiridhean gnàthaichte dopamine a ’cuimseachadh air a dhreuchd ann an ionnsachadh duais, far a bheilear den bheachd gu bheil dopamine a’ meadhanachadh comharra mearachd ro-innse a thèid a chleachdadh gus luachan stàitean agus gnìomhan a leigeas le ro-innse agus smachd, fa leth, rè co-dhùnaidhean ùrachadh. Chaidh na modailean sin a chleachdadh gus sealltainn mar a dh ’fhaodadh giollachd dopamine neo-àbhaisteach giùlan mì-mhodhail agus cuir-ris a thoirt seachad, stèidhichte air eòlas (ie, tro ionnsachadh) (Dearg, 2004; Frank et al., 2007; Dagher agus Robbins, 2009). An seo, chaidh sgrùdadh sònraichte a dhèanamh air taobh sònraichte de neo-ghnìomhachd, stèidhichte air an dàimh eadar àm nan duaisean agus an goireasachd, gu neo-eisimeileach bho fios air ais agus ionnsachadh. Ann an roghainn eadar-roinneil, feumaidh luchd-co-dhùnaidh taghadh eadar duaisean de dhiofar mheudan agus dàil. Tha seo air a choileanadh le bhith a ’lughdachadh luach suimean goireis san àm ri teachd (a rèir an dàil) gus coimeas a dhèanamh eadar na luachan làithreach aca. Taobh a-staigh an fhrèam seo, dh ’fhaodadh dopamine roghainn impulsive a mheudachadh ann an dà dhòigh eadar-dhealaichte (Pine et al., 2009), mar a leanas: mar thoradh air ìre nas àirde de ghoireasachd iomaill lùghdaichte airson buannachdan (a lughdaicheadh ​​luach sa bhad cuspaireil de mheudachd nas motha an coimeas ri duaisean meud nas lugha), no tro lasachadh ùineail nas fheàrr de dhuaisean san àm ri teachd. Tha na co-dhùnaidhean againn a ’moladh gum bi buaidh roghnach aig dopamine air an ìre lasachaidh, gun buaidh mhòr sam bith air a’ ghnìomh goireis. A bharrachd air an sin, bha na toraidhean giùlain sin a ’faighinn taic neo-eisimeileach leis an dàta fMRI leis gur e am prìomh eadar-dhealachadh a chaidh a chruthachadh le l-dopa atharrachadh de fhreagairtean neòil ann an roinnean co-cheangailte ri lasachadh dhuaisean agus, mar thoradh air sin, an luach suimeil iomlan aca, gun bhuaidhean sam bith rim faicinn airson fìor ghoireas dhuaisean. Ann an geàrr-chunntas, tha an sgrùdadh seo a ’toirt seachad fianais gu bheil dopamine a’ cumail smachd air mar a tha àm duais air a thoirt a-steach do thogail a luach deireannach. Tha seo a ’moladh dòigh ùr-nodha tro bheil dopamine a’ cumail smachd air roghainn daonna agus, a rèir sin, comharran mar neo-ghoireasachd.

Tha na toraidhean againn a ’cur cuideam ris a’ bheachd nach e togail aonadach a th ’ann an impulsivity agus a bharrachd air an sin gum faod diofar subtypes de impulsiveness a bhith air an sgaradh bho thaobh cungaidh-leigheis agus neurobiologically (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Cha robh buaidh dopamine ri fhaicinn ach ann an roghainn èiginneach mar a chaidh a thomhas a rèir toradh / roghainn roghainn ach cha tug iad buaidh air beachdachadh - “a’ cumail eich. ”(Frank et al., 2007) - bidh sin a ’tachairt nuair a tha roghainnean air an luachadh gu dlùth, a’ toirt air adhart co-dhùnadh - còmhstri (Botvinick, 2007; Pochon et al., 2008) cuideachd co-cheangailte ri meòrachadh no ullachadh impulsiveness (Evenden, 1999; Clark et al., 2006).

Chan eil sgrùdadh daonna sam bith air sealltainn gu bheil comas dopamine ann a bhith a ’neartachadh mì-mhisneachd ùineail. Tha làimhseachadh dopamine roimhe ann an creimich air buaidhean neo-chunbhalach a nochdadh ann an roghainn eadar-ghnèitheach, le cuid a ’sealltainn gu bheil àrdachadh dopamine a’ leantainn gu lùghdachadh ann an roghainn èiginneach no gu bheil tanachadh dopamine a ’leantainn gu àrdachadh (Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Wade et al., 2000; Eileanan et al., 2003; Winstanley et al., 2003; van Gaalen et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008), ach tha cuid eile a ’nochdadh a chaochladh, buaidh a tha an urra ri dòs, no buaidh sam bith (Logue et al., 1992; Charrier agus Thiébot, 1996; Evenden agus Ryan, 1996; Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Eileanan et al., 2003; Helms et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008). Dh ’fhaodadh grunn nithean cur ris na neo-chunbhalachd sin, is e sin, co dhiubh a tha an làimhseachadh a’ tachairt ro-ionnsachadh no postlearning, co dhiubh a tha cue an làthair rè an dàil, buaidhean droga presynaptic an aghaidh postynaptic, am paradigm a chaidh a chleachdadh, an droga a thathar a ’cleachdadh / gabhadair air a chuimseachadh, com-pàirteachadh serotonin , agus gu sònraichte an dosachadh dhrogaichean. Tha sgrùdaidhean daonna de roghainn eadar-roinneil air faicinn àrdachadh ann am fèin-smachd (de Wit et al., 2002) no gun èifeachd (Acheson agus de Wit, 2008; Hamidovic et al., 2008) nuair a bhios e ag adhartachadh gnìomh dopamine. Tha a ’mhòr-chuid de na sgrùdaidhean sin iom-fhillte leis an cleachdadh de stimulants monoaminergic mar amphetamine no methylphenidate, a thathas gu tric a’ smaoineachadh a lùghdaicheas neo-ghluasadachd. Dh ’fhaodadh na sgrùdaidhean sin a bhith air an dearbhadh le sgaoileadh concomitant de serotonin (Kuczenski agus Segal, 1997), a tha cuideachd an sàs ann am modaladh roghainn eadar-roinneil. Gu sònraichte, chaidh a dhearbhadh gum faod àrdachadh gnìomh serotonin lùghdachadh impulsiveness ann an roghainn eadar-roinneil no a chaochladh (a chaochladh ()Wogar et al., 1993; Richards agus Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho et al., 1999; Mobini et al., 2000) agus gum faod sgrios neurons serotonergic casg a chuir air buaidhean amphetamine (Winstanley et al., 2003). A bharrachd air an sin, thathas den bheachd, air bunait fianais fharsaing, gu bheil dòsan meadhanach de amphetamine a ’lughdachadh neurotransmission dopamine tro bhuaidhean presynaptic, a dh’ fhaodadh a bhith a ’mìneachadh na buaidhean a tha an urra ri dòsan ann an iomadh sgrùdadh roimhe a bharrachd air a èifeachdas teirpeach (ann an dòsan meadhanach) ann an a ADHD putatively hyperdopaminergic (Seeman agus Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto et al., 2001; de Wit et al., 2002). Cha deach l-Dopa a chleachdadh roimhe seo gus buaidh a thoirt air roghainn èiginneach, agus is dòcha a ’tabhann fianais nas làidire agus nas dìriche airson dreuchd dopamine. Ged a dh ’fhaodadh l-dopa leantainn gu àrdachadh ann an noradrenaline agus nach eilear a’ tuigsinn dè an dòigh gnìomh mionaideach a th ’ann, chan eilear den bheachd gu bheil pàirt mòr aig noradrenaline ann an riaghladh roghainn eadar-ghnèitheach (van Gaalen et al., 2006). A bharrachd air an sin, tha e comasach gum faodadh l-dopa a bhith air buaidhean cuspaireil adhbhrachadh nach deach an togail leis na lannan cuspaireil a chaidh a chleachdadh an seo.

Tha e coltach gu bheil sinn a ’nochdadh lùghdachadh co-fhreagarrach ann an neo-ghnìomhachd an coimeas ri placebo le rianachd an haloperidol dopaminergic putative a’ nochdadh grunn nithean. Tha iad sin a ’toirt a-steach buaidhean no dosage pharmacologach nonspecific agus farsaing - tha cuid de sgrùdaidhean a’ sealltainn gum faodadh haloperidol àrdachadh dopamine ann an dòsan beaga, mar thoradh air buaidhean presynaptic air an autoreceptor D2 (Frank agus O'Reilly, 2006). A bharrachd air an sin, is dòcha gu bheil na buaidhean cuspaireil a dh ’adhbhraich an droga, a’ gabhail a-steach lughdachadh rabhaidh, air an dàta a dhèanamh nas fuaimneacha. Bu chòir do sgrùdaidhean a bharrachd a bhith a ’cleachdadh antagonists dopamine nas sònraichte gus measadh a dhèanamh an urrainn do lughdachadh ann an gnìomh dopamine lùghdachadh a dhèanamh air impulsivity ann an daoine.

Tha fios gu bheil buaidh mhòr aig dopamine air giùlan duais prìomhach leithid dòigh-obrach agus consummation (Parkinson et al., 2002). Tha buaidhean leithid seo co-chòrdail ri àite farsaing ann an togail beathachaidh brosnachaidh (Berridge, 2007; Robinson agus Berridge, 2008) agus tha iad nas duilghe cunntas a thoirt orra a thaobh ionnsachadh, per se. Tha eadar-mheadhanachadh freagairtean neo-chumhaichte agus cumhaichte le dopamine a ’buntainn ris a’ bhun-bheachd de neo-ghnìomhachd Pavlovian, far a bheil freagairtean co-cheangailte ri luachan bun-sgoile, inneach a ’cruthachadh seata gnìomh sìmplidh, mean-fhàsach ag obair taobh ri taobh, agus uaireannan ann am farpais ri, innealan smachd eile, leithid cleachdadh- gnìomh stèidhichte agus air a stiùireadh le amasan (Dayan et al., 2006; Seymour et al., 2009). Gu cudromach, tha na “luachan agus gnìomhan Pavlovian” seo gu mòr an urra ri cho faisg air farsaingeachd agus ùine air duaisean agus, mar sin, tha iad a ’toirt seachad aon dòigh a dh’ fhaodadh a bhith ann tro am faodadh dopamine smachd a chumail air an ìre lasachaidh a rèir coltais. Ma tha pròiseas mar seo a ’toirt air falbh impulsivity air a bhrosnachadh le dopamine san obair seo, bhiodh e a’ moladh gum bi an siostam freagairt inneach (Pavlovian) seo ag obair ann an co-theacsa mòran nas fharsainge na tha sinn a ’tuigsinn an-dràsta, seach gu bheil na buannachdan san obair seo mar dhuaisean àrd-sgoile a’ tachairt aig 1 aig a ’char as lugha. seachdain. Tha am mìneachadh seo a ’seasamh an aghaidh a’ bheachd air àrdachadh roghnach dopaminergic de shiostam (stèidhichte ann an ceàrnaidhean limbic) nach eil a ’cur luach ach air duaisean geàrr-ùine (McClure et al., 2004). Bhiodh e duilich a leithid de chunntas siostam duel a cho-chòrdadh ri sgrùdaidhean roimhe (Kable agus Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), a tha a ’nochdadh gu bheil raointean limbic a’ cur luach air duaisean aig a h-uile dàil.

Tha cunntas mar seo a ’togail cheistean cudromach mu dheidhinn an so-leòntachd a tha an urra ri amygdala ri impulsivity air a bhrosnachadh le dopamine a chunnaic sinn san dàta againn. An seo, gnìomhachd amygdala mar fhreagairt do D co-cheangailte ris an ìre gu robh giùlan a ’fàs nas èasgaidh às deidh l-dopa. Ann an gluasad Pavlovian-ionnsramaid (PIT), iongantas a tha an urra ri ceangal eadar amygdala agus striatum (Cardinal et al., 2002; Seymour agus Dolan, 2008), agus aig a bheil fios gu bheil an abairt air a mhodaladh le dopamine (Dickinson et al., 2000; Lex agus Hauber, 2008), bidh luachan appetitive Pavlovian ag àrdachadh freagairt airson duaisean. Gu sònraichte, tha buailteachd fa leth don bhuaidh seo a ’buntainn ri gnìomhachd amygdala (Talmi et al., 2008), a ’moladh gum faodadh an amygdala atharrachadh a dhèanamh air an ìre gu bheil luachan duais bun-chumhaichte agus gun chumhachan a’ toirt buaidh air roghainn ionnsramaid (stèidhichte air cleachdadh agus amas). Ma tha seo fìor gu dearbh, tha e a ’dèanamh a-mach gum faodadh taisbeanadh co-aontach agus neo-eisimeileach de dhuaisean duais rè roghainn eadar-roinneil a bhith a’ brosnachadh impulsivity ùineail nas fheàrr tro inneal a tha an urra ri amygdala. Tha sinn a ’toirt fa-near fianais gu bheil leòintean amygdala basolateral a’ meudachadh neo-ghluasadachd roghainn ann an creimich (Winstanley et al., 2004b), amharc mu choinneamh na bhiodh sinn a ’dùileachadh stèidhichte air an dàta làithreach. An coimeas ri sin, chaidh aithris roimhe seo gu robh gnìomhachd amygdala a ’ceangal ri meud lasachadh ùineail ann an sgrùdadh fMRI (Hoffman et al., 2008). Tha na cùisean sin a ’toirt seachad bunait airson rannsachadh san àm ri teachd a dh’ fhaodas deuchainn eagarach a dhèanamh air na fàisneachdan diofraichte sin ann an daoine.

Mu dheireadh, tha na toraidhean sin a ’bruidhinn ri co-theacsa clionaigeach nas fharsainge agus a’ tabhann mìneachadh a thaobh carson a thathas a ’faicinn àrdachadh ann an giùlan èiginneach agus cunnartach ann an syndrome dysregulation dopamine, tràilleachd, agus ADHD, a tha uile co-cheangailte ri stàitean hyperdopaminergic air adhbhrachadh le tuiltean dopamine striatal no mothachadh (Solanto, 1998, 2002; Seeman agus Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson agus Berridge, 2008; Dagher agus Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). A ’toirt taic don tràchdas seo, Voon et al. (2009) lorg gu robh inbhe cungaidh dopamine ann an euslaintich PD le eas-òrdughan smachd impulse co-cheangailte ri ìrean nas àirde de lasachadh ùineail. Gu crìch, tha na toraidhean a tha air an taisbeanadh an seo a ’sealltainn comas dopamine gus impulsivity ann an daoine adhartachadh agus a’ tabhann sealladh ùr-nodha air a dhleastanas ann a bhith ag atharrachadh roghainn èiginneach ann an co-theacsa lasachadh ùineail. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’toirt a-mach gum faodadh daoine a bhith buailteach do amannan sealach de dh’ impulsivity nas motha nuair a bhios factaran a tha a ’meudachadh gnìomhachd dopamine, leithid feartan mothachaidh dhuaisean, an làthair aig àm co-dhùnaidh.

Material a bharrachd

fiosrachadh solarachaidh

Acknowledgments

Chaidh an obair seo a mhaoineachadh le Tabhartas Prògram Urras Wellcome gu RJD, agus fhuair AP taic bho sgoilearachd Comhairle Sgrùdaidh Meidigeach. Tha sinn a ’toirt taing do K. Friston, J. Roiser, agus V. Curran airson cuideachadh le dealbhadh agus mion-sgrùdaidhean, agus airson còmhraidhean lèirsinneach.

iomraidhean

  1. Bidh Acheson A, de Wit H. Bupropion a ’leasachadh aire ach chan eil e a’ toirt buaidh air giùlan èiginneach ann an inbhich òga fallain. Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 113 - 123. [Sgaoileadh]
  2. Ainslie G. Duais sònraichte: teòiridh giùlain de neo-ghluasadachd agus smachd ìmpidh. Tarbh Psychol. 1975; 82: 463 - 496. [Sgaoileadh]
  3. Berridge KC. An deasbad mu àite dopamine ann an duais: a ’chùis airson salchar brosnachaidh. Psychopharmacology. 2007; 191: 391–431. [Sgaoileadh]
  4. Bickel WK, LA Marsch. A dh ’ionnsaigh tuigse eaconamach giùlain mu eisimeileachd dhrogaichean: pròiseasan lasachadh dàil. Tràilleachd. 2001; 96: 73 - 86. [Sgaoileadh]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Giùlan agus neuroeconomics de chur-ris drogaichean: siostaman neural farpaiseach agus pròiseasan lasachadh ùineail. Deoch làidir deoch làidir. 2007; 90 (Suppl 1): S85 - S91. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  6. Bidh Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Methylphenidate a ’lughdachadh giùlan èiginneach ann am radain Wistar òg, ach chan ann ann an radain Wistar inbheach, SHR agus WKY. Psychopharmacology (Berl) 2007; 193: 215 - 223. [Sgaoileadh]
  7. Bond AJ, Lader MH. Cleachdadh lannan analog ann a bhith a ’luachadh faireachdainnean cuspaireil. Br J Med. Psychol. 1974; 47: 211 - 218.
  8. Botvinick MM. Sgrùdadh còmhstri agus dèanamh cho-dhùnaidhean: a ’rèiteachadh dà shealladh air gnìomh cingulate anterior. Cogn a ’toirt buaidh air giùlan neurosci. 2007; 7: 356 - 366. [Sgaoileadh]
  9. RN Cardinal, Robbins TW, Everitt BJ. A ’bhuaidh a th’ aig d-amphetamine, chlordiazepoxide, alpha-flupenthixol agus làimhseachadh giùlain air roghainn de dhaingneachadh dàil gun chomharradh agus gun ainm ann am radain. Psychopharmacology. 2000; 152: 362 - 375. [Sgaoileadh]
  10. RN Cardinal, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emotion agus togradh: àite an amygdala, striatum ventral, agus cortex prefrontal. Biobehav Neurosci An t-Urr. 2002; 26: 321 - 352. [Sgaoileadh]
  11. RN Cardinal, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Siostaman corticostriatal limbic agus dàil ann an daingneachadh. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 33 - 50. [Sgaoileadh]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Buaidhean dhrogaichean psychotropic air radan a ’freagairt ann am paradigm gnìomhaiche a’ toirt a-steach roghainn eadar luchd-neartachadh dàil. Giùlan Biochem Pharmacol. 1996; 54: 149 - 157. [Sgaoileadh]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Impulsivity meòrachaidh ann an luchd-cleachdaidh stuthan gnàthach agus a bha ann roimhe. Eòlas-inntinn Biol. 2006; 60: 515 - 522. [Sgaoileadh]
  14. Dagher A, Robbins TW. Pearsa, cuir-ris, dopamine: seallaidhean bho ghalar Pharkinson. Neuron. 2009; 61: 502–510. [Sgaoileadh]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Innealan neurobehavioral de impulsivity: siostaman fronto-striatal agus neuro-cheimigeachd gnìomh. Giùlan Biochem Pharmacol. 2008; 90: 250 - 260. [Sgaoileadh]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Mì-ghiùlan luach agus smachd an tiomnaidh. Netw Neural. 2006; 19: 1153 - 1160. [Sgaoileadh]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Optimized EPI airson sgrùdaidhean fMRI den cortex orbitofrontal. Neuroimage. 2003; 19: 430 - 441. [Sgaoileadh]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Bidh rianachd teann de d-amphetamine a ’lughdachadh impulsivity ann an saor-thoilich fallain. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 813 - 825. [Sgaoileadh]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Dì-cheangal Pavlovian agus ionnsachadh ionnsramaid fo agonists dopamine. Giùlan Neurosci. 2000; 114: 468 - 483. [Sgaoileadh]
  20. Evenden JL. Diofar sheòrsan de chasg. Psychopharmacology. 1999; 146: 348 - 361. [Sgaoileadh]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Cógas-eòlas giùlan èiginneach ann am radain: buaidh dhrogaichean air roghainn freagairt le dàil eadar-dhealaichte de dhaingneachadh. Psychopharmacology. 1996; 128: 161 - 170. [Sgaoileadh]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Riaghladh dopaminergic agus glutamatergic de cho-dhùnaidhean stèidhichte air oidhirp agus dàil. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1966 - 1979. [Sgaoileadh]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. Cunntas meacanaigeach de dhreuchd dopamine striatal ann an eòlas daonna: sgrùdaidhean psychopharmacological le cabergoline agus haloperidol. Giùlan Neurosci. 2006; 120: 497–517. [Sgaoileadh]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Cùm na h-eich agad: neo-ghluasadachd, brosnachadh eanchainn domhainn agus cungaidh-leigheis ann am parkinsonism. Saidheans. 2007; 318: 1309 - 1312. [Sgaoileadh]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Buaidhean dòsan ìosal de meadhanach gu pramipexole air neo-ghluasadachd agus tuigse ann an saor-thoilich fallain. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45 - 51. [Sgaoileadh]
  26. A ’cuideachadh CM, Reeves JM, Mitchell SH. Buaidh strain agus D-amphetamine air neo-ghnìomhachd (lasachadh dàil) ann an luchagan a-steach. Psychopharmacology (Berl) 2006; 188: 144 - 151. [Sgaoileadh]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Teòiridh agus modh anns an sgrùdadh cainneachdail air giùlan “roghainn èiginneach”: buaidh air psychopharmacology. Psychopharmacology. 1999; 146: 362 - 372. [Sgaoileadh]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Gnìomhachadh cortical rè lasachadh dàil ann an daoine fa leth a tha an urra ri methamphetamine. Psychopharmacology. 2008; 201: 183 - 193. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  29. Eileanan AR, Humby T, Wilkinson LS. A ’tomhas neo-ghnìomhachd ann an luchagan le bhith a’ cleachdadh gnìomh ath-neartachaidh dàil ann an gnìomh nobhail: buaidhean làimhseachadh giùlain agus d-amphetamine. Psychopharmacology (Berl) 2003; 170: 376 - 382. [Sgaoileadh]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Tha an co-dhàimh neural de luach suibseigeach rè roghainn eadar-roinneil. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625 - 1633. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Buaidhean methylphenidate air dopamine extracellular, serotonin, agus norepinephrine: Coimeas le amphetamine. J Neurochem. 1997; 68: 2032 - 2037. [Sgaoileadh]
  32. Gabhadairean Lex A, Hauber W. Dopamine D1 agus D2 anns a ’chridhe niuclas accumbens cridhe agus slige meadhain gluasad Pavlovian-ionnsramaid. Ionnsaich Mem. 2008; 15: 483 - 491. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Bidh cocaine a ’lughdachadh fèin-smachd ann am radain: aithisg tòiseachaidh. Psychopharmacology. 1992; 109: 245 - 247. [Sgaoileadh]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Atlas eanchainn an duine. Acadaimigeach Ed 2; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. Modh-obrach atharrachaidh airson a bhith a ’sgrùdadh dàil ath-neartachadh. Ann an: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, luchd-deasachaidh. Mion-sgrùdaidhean cainneachdail air giùlan. V. Buaidh dàil agus tachartasan eadar-theachd air luach neartachaidh. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. pp. 55 - 73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Bidh siostaman neòil air leth a ’cur luach air duaisean airgid sa bhad agus le dàil. Saidheans. 2004; 306: 503 - 507. [Sgaoileadh]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Buaidh ìsleachadh meadhan 5-hydroxytryptamine air roghainn eadar-ama: sgrùdadh cainneachdail. Psychopharmacology (Berl) 2000; 149: 313 - 318. [Sgaoileadh]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Syndrome dysregulation dopamine: sealladh farsaing air an tinneas tuiteamach, uidheamachdan agus riaghladh. Drogaichean CNS. 2009; 23: 157–170. [Sgaoileadh]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, Cardinal RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Tha ìsleachadh dopamine nucleus accumbens a ’toirt buaidh air gach cuid togail agus coileanadh giùlan dòigh-làimhseachaidh Pavlovian appetitive: buaidh air gnìomh dopamine mesoaccumbens. Giùlan Brain Res. 2002; 137: 149 - 163. [Sgaoileadh]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Còdachadh goireasachd iomaill thar ùine ann an eanchainn an duine. J Neurosci. 2009; 29: 9575 - 9581. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Ìomhaigh gnìomh de chòmhstri co-dhùnaidhean. J Neurosci. 2008; 28: 3468 - 3473. [Sgaoileadh]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Bidh Dexfenfluramine agus 8-OHDPAT a ’modaladh impulsivity ann am paradigm dàil duais: buaidh air conaltradh le caitheamh deoch làidir. Giùlan Pharmacol. 1996; 7: 395 - 399. [Sgaoileadh]
  43. Redish AD. Tha tràilleachd mar phròiseas coimpiutaireachd air a dhol oillteil. Saidheans. 2004; 306: 1944 - 1947. [Sgaoileadh]
  44. Richards JB, Seiden LS. Bidh sàrachadh serotonin a ’meudachadh giùlan èiginneach ann am radain. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Buaidhean methamphetamine air a ’mhodh-obrach atharrachaidh sùim, modail de ghiùlan èiginneach ann am radain. Psychopharmacology. 1999; 146: 432 - 439. [Sgaoileadh]
  46. Robinson TE, Berridge KC. An teòiridh mothachaidh brosnachaidh de chur-ris: cuid de chùisean gnàthach. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3137 - 3146. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  47. Sagvolden T, Sàirdseant JA. Dìth aire / eas-òrdugh mòr-èigneachaidh - bho eas-òrdughan eanchainn gu giùlan. Giùlan Brain Res. 1998; 94: 1 - 10. [Sgaoileadh]
  48. Seeman P, Madras BK. Cungaidh-leigheis an-aghaidh trom-inntinn: ceann-latha methylpheni agus amphetamine. Eòlas-inntinn Mol. 1998; 3: 386 - 396. [Sgaoileadh]
  49. Seeman P, Madras B. Bidh Methylphenidate ag àrdachadh dopamine a tha a ’leigeil sìos dopamine a tha air a bhrosnachadh le impulse: beachd-bharail. Giùlan Brain Res. 2002; 130: 79 - 83. [Sgaoileadh]
  50. Seymour B, Dolan R. Emotion, dèanamh cho-dhùnaidhean, agus an amygdala. Neuron. 2008; 58: 662 - 671. [Sgaoileadh]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Ionnsachadh altruistic. Giùlan aghaidh Neurosci. 2009; 3: 23. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  52. Solanto MV. Innealan neuropsychopharmacological de ghnìomhachd brosnachaidh dhrogaichean ann an eas-òrdugh mòr-easbhaidh aire: ath-sgrùdadh agus amalachadh. Giùlan Brain Res. 1998; 94: 127 - 152. [Sgaoileadh]
  53. Solanto MV. Dopamine dysfunction ann an AD / HD: a ’toirt a-steach sgrùdadh neur-saidheans clionaigeach agus bunaiteach. Giùlan Brain Res. 2002; 130: 65 - 71. [Sgaoileadh]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Dligheachas eag-eòlasach casg dàil agus casg freagairt mar cheuman de chasg ann an AD / HD: leasachadh air sgrùdadh làimhseachaidh ioma-ghluasadach NIMH air AD / HD. J Abnorm Child Psychol. 2001; 29: 215 - 228. [Sgaoileadh]
  55. Talairach J, Tournoux P. Atlas stereotaxic co-phlanar de eanchainn an duine. Buidheann Foillseachaidh Thieme; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Gluasad daonna-ionnsramaid Pavlovian. J Neurosci. 2008; 28: 360 - 368. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Tha ro-innse mu dhuaisean sa bhad agus san àm ri teachd gu eadar-dhealaichte a ’fastadh lùban ganglia cortico-basal. Nat Neurosci. 2004; 7: 887 - 893. [Sgaoileadh]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Com-pàirt èiginneach de neurotransmission dopaminergic ann an co-dhùnaidhean èiginneach. Eòlas-inntinn Biol. 2006; 60: 66 - 73. [Sgaoileadh]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Roghainn agus freagairt èiginneach ann an giùlan smachd impulse ceangailte ri agonist dopamine. Psychopharmacology (Berl) 2009; 207: 645 - 659. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Buaidhean dhrogaichean dopaminergic air dàil duais mar thomhas de ghiùlan èiginneach ann am radain. Psychopharmacology. 2000; 150: 90 - 101. [Sgaoileadh]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Tha ìsleachadh cruinne 5-HT a ’lùghdachadh comas amphetamine gus roghainn èiginneach a lughdachadh air gnìomh lasachadh dàil ann am radain. Psychopharmacology. 2003; 170: 320 - 331. [Sgaoileadh]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Impulsivity bloighteach: buaidhean eadar-dhealaichte de dh ’ìsleachadh meadhanach 5-HT air diofar cheumannan de ghiùlan èiginneach. Neuropsychopharmacology. 2004a; 29: 1331 - 1343. [Sgaoileadh]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Cardinal RN, Robbins TW. Dreuchdan eadar-dhealaichte de amygdala basolateral agus cortex orbitofrontal ann an roghainn èiginneach. J Neurosci. 2004b; 24: 4718 - 4722. [Sgaoileadh]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Modalan giùlain de neo-ghluasadachd a thaobh ADHD: eadar-theangachadh eadar sgrùdaidhean clionaigeach agus preclinical. Clin Psychol Urr. 2006; 26: 379 - 395. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Buaidhean leòintean de na slighean 5-hydroxytryptaminergic a tha a ’dìreadh air roghainn eadar luchd-neartachadh dàil. Psychopharmacology. 1993; 113: 239 - 243. [Sgaoileadh]