Ròl ghrelin ann an duais bidhe: buaidh ghrelin air fèin-rianachd sucrose agus buaidh mesolimbic dopamine agus acetylcholine gabhaltas gine (2012)

PMCID: PMC3298643

Tha an artaigil seo air a bhith air ainmeachadh artaigilean eile ann am PMC.

Rach gu:

Abstract

Tha buaidh mhòr aig co-dhùnadh ithe le factaran neo-homeostatic leithid blasad bìdh. Gu dearbh, faodaidh luach buannachdail agus brosnachail bidhe a dhol thairis air comharran homeostatic, a ’leantainn gu barrachd caitheamh agus mar sin, reamhrachd. Tha àite follaiseach aig Ghrelin, hormone orexigenic a thig bho gut, ann am biathadh homeostatic. O chionn ghoirid, ge-tà, tha e air nochdadh mar mhodal-atharrachaidh làidir den t-slighe duais dopaminergic mesolimbic, a ’moladh àite airson ghrelin ann an duais bìdh. An seo, dh ’fheuch sinn ri faighinn a-mach a bheil ghrelin agus na gabhadan aige cudromach airson a bhith a’ daingneachadh brosnachadh airson duais siùcar nàdurrach le bhith a ’sgrùdadh àite brosnachaidh gabhadair ghrelin (GHS-R1A) agus bacadh airson suidheachadh co-mheas adhartach sucrose, dòigh-obrach a thathar a’ cleachdadh gus tomhas brosnachaidh a thomhas gu faigh duais. Mheudaich ghrelin air an rianachd le iomall agus meadhan gu mòr freagairt luchd-obrach agus mar sin, brosnachadh brosnachaidh airson sucrose. A ’cleachdadh an antagonist GHS-R1A JMV2959, sheall sinn gun lùghdaich bacadh de chomharran GHS-R1A gu mòr am freagairt luchd-freagairt airson sucrose. Rinn sinn tuilleadh sgrùdaidh air buaidhean ghrelin air prìomh nodan duais mesolimbic, an sgìre teasach ventral (VTA) agus niuclas accumbens (NAcc), le bhith a ’luachadh buaidhean làimhseachadh ghrelin meadhain cronail air an abairt de ghinean a tha a’ còdachadh gabhadairean neurotransmitter prìomh dhuais, is e sin dopamine agus acetylcholine. Bha làimhseachadh Ghrelin co-cheangailte ri barrachd gabhadair dopamine D5 agus abairt gine receptor acetylcholine nAChRβ2 anns an VTA agus lughdaich abairt D1, D3, D5 agus nAChRα3 anns an NAcc. Tha an dàta againn a ’sealltainn gu bheil pàirt cudromach aig ghrelin ann am brosnachadh agus daingneachadh airson sucrose agus a’ toirt buaidh air a bhith a ’cur an cèill gineadan còdachadh dopamine agus acetylcholine ann an cuairteachadh duais mesolimbic. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’toirt a-mach gu bheil comas teirpeach aig antagonists ghrelin airson a bhith a’ làimhseachadh reamhrachd agus a bhith a ’cuir thairis cus de bhiadh milis.

Keywords: Acetylcholine, dopamine, brosnachadh bìdh, ghrelin, GHS-R1A, suidheachadh obrachaidh

RO-RÀDH

Tha e air a dhearbhadh gu làidir gu bheil pàirt cudromach aig an hormone cuairteachaidh ghrelin ann an riaghladh cothromachadh lùtha (Kojima et al. 1999; Nogueiras, Tschöp & Zigman 2008). Air a leigeil ma sgaoil sa mhòr-chuid leis an stamag (Dornonville de la Cour et al. 2001), tha ghrelin a ’faighinn buaidh làidir orexigenic an dà chuid ann an creimich agus ann an duine (Dreathan-donn et al. 2000, 2001) tro bhith a ’brosnachadh gabhadair an t-siostam nearbhach meadhanach (CNS) (Saloméet al. 2009a), an gabhadair dìomhair hormona fàis (GHS-R1A) (Howard et al. 1996). Gu dearbh, tha ghrelin a ’cuimseachadh air cuairtean hypothalamic agus stem eanchainn a tha an sàs ann am biathadh agus lùth homeostasis (Dickson, Leng & Robinson 1993; Bailey et al. 2000; Hewson & Dickson 2000; Faulconbridge et al. 2003, 2008). Tha giùlan biadhaidh, ge-tà, chan ann a-mhàin air a bhrosnachadh leis an fheum air ath-lìonadh beathachaidh (ie an fheum air homeostasis a thoirt air ais); faodaidh biadhan àrd-geir agus / no siùcar blasad a thoirt a-steach a dh ’aindeoin staid satiety (Zheng et al. 2009). Tha cus de dhaingneachadh nàdarra palatable mar siùcar na phrìomh fheart a tha a ’stiùireadh an tinneas reamhrachd gnàthach. Tha e fhathast ri cho-dhùnadh a bheil an siostam comharran ghrelin sa mheadhan cudromach airson caitheamh siùcar neo-homeostatic, mar sin a ’toirt seachad targaid therapach a dh’ fhaodadh a bhith cudromach gus toirt a-steach biadh milis caloric, palatable agus buannachdail.

Air a bhrosnachadh le co-dhùnaidhean o chionn ghoirid gu bheil ghrelin ag eadar-obrachadh le raointean mesolimbic a tha an sàs ann am biathadh neo-homeostatic / duais (Jerlhag et al. 2007), dh ’fheuch sinn ri àite ghrelin agus an gabhadan aige a mheasadh ann am brosnachadh bidhe agus giùlan air a stiùireadh le amasan airson duais sucrose. Tha na raointean mesolimbic seo air a bhith na fòcas airson sgrùdadh tràilleachd dhrogaichean o chionn fhada oir tha iad nam prìomh thargaid airson a ’mhòr-chuid de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh (Engel 1977; Koob 1992). Tha an t-slighe mesolimbic targaid airson ghrelin a ’toirt a-steach ro-mheasadh dopamine bhon sgìre teasach ventral (VTA) gu na niuclas accumbens (NAcc) (Jerlhag et al. 2006, 2007), slighe a bheir duais bho gach cuid drogaichean ceimigeach addictive agus duaisean nàdurrach, a ’toirt a-steach biadh (Koob 1992). Gu inntinneach, tha GHS-R1A air a chuir an cèill air neurons dopaminergic (Abizaid et al. 2006), a ’toirt buaidh dhìreach air ghrelin air siostam dopamine VTA. Tha an dàta immunoocheochemical seo air a neartachadh leis an fhianais giùlan agus electrophysiologic a tha a ’cruinneachadh mu bhuaidh ghrelin anns an VTA. Mar eisimpleir, bidh rianachd intra-VTA de ghrelin a ’meudachadh gnìomhachd neurons dopamine VTA (Abizaid et al. 2006) agus a ’meudachadh sgaoileadh dopamine a-steach don NAcc (Jerlhag et al. 2007). Bidh Ghrelin cuideachd a ’meudachadh gnìomhachd a’ cheangail cholinergic-dopaminergic, slighe duais chudromach. Gu dearbh, tha e coltach gu bheil co-dhiù pàirt de bhuaidhean ghrelin air dopamine air a mheadhanachadh leis an t-siostam cholinergic (Jerlhag et al. 2007).

Ged a chaidh a stèidheachadh gu bheil buaidh orexigenic làidir aig ghrelin nuair a tha biadh ri fhaighinn gu furasta, chan eil fios fhathast a bheil e comasach buaidh orexigenic ghrelin a leudachadh gus a bhith a ’toirt a-steach atharrachadh brosnachaidh agus a’ daingneachadh taobhan de dhaingneachaidhean nàdurrach leithid biadh milis palatable (ie ag iarraidh barrachd, agus an oidhirp / obair a tha duine deònach a chuir a-steach gus blas milis fhaighinn). Faodar èifeachdas brosnachaidh agus duais dhrogaichean tràilleachd a mheasadh anns a ’mhodal fèin-rianachd, suidheachadh obrachaidh. Tha cumhaichean obrachaidh mar phrìomh dhòigh-obrach airson mion-sgrùdadh giùlan brosnachail a bhios a ’measadh giùlan a chaidh fhaighinn agus saor-thoileach air a stiùireadh a dh’ ionnsaigh duais fhaighinn. Le bhith a ’tomhas na tha de dh’ obair deònach a chosg gus an duais fhaighinn, tha e a ’tabhann tomhas cothromach de luach duais (Hodos 1961). Tha roinnean Mesolimbic deatamach airson taobhan brosnachail de ghiùlan a ’toirt a-steach biathadh agus tha e soilleir gu bheil ghrelin a’ toirt buaidh air gnìomhachd neuronal ann an roinnean mesolimbic buntainneach. Is e an rud nach deach a shealltainn fhathast a ’bhuaidh dhìreach a tha aig ghrelin air a’ bhrosnachadh airson biadh le siùcar àrd. Is e prìomh amas an sgrùdaidh againn sgrùdadh a dhèanamh air a bheil pàirt aig an t-siostam chomharran ghrelin sa mheadhan ann an togalaichean neartachaidh hedonic / brosnachail no dearbhach duais bìdh le siùcar àrd agus co-dhiù an cuir iad às don t-siostam seo, a ’cleachdadh nobhail roghnach GHS-R1A JMV2959 (Saloméet al. 2009a), faodaidh iad a bhith a ’cuir stad air brosnachadh gus siùcairean fhaighinn. Tha antagonists GHS-R1A an-dràsta gam measadh gu teirpeach ann an euslaintich diabetic seòrsa 2 oir tha buaidh buannachdail aig toirt thairis air soidhneadh ghrelin air homeostasis glucose (Sun et al. 2006), buaidhean a bhiodh cuideachd buannachdail bho nas lugha de bhiadh milis. Tha grunn loidhnichean fianais a ’moladh gu bheil pàirt cudromach aig neurotransmission dopaminergic agus cholinergic ann an giùlan duais brosnachail. Mar sin, gus tuilleadh buaidh a thoirt air buaidhean ghrelin air cuairteachadh duais sa mheadhan, rinn sinn measadh air buaidh làimhseachadh ghrelin air atharrachaidhean gine gine dopamine agus acetylcholine ann am prìomh nodan duais, an VTA agus NAcc, às deidh làimhseachadh ghrelin.

DÒTHANAN

Animals

Bha radain inbheach inbheach Sprague-Dawley (200 - 250 g, Abhainn Charles, a ’Ghearmailt) a’ fuireach ann an cearcall aotrom / dorcha 12-uair le chow agus uisge cunbhalach rim faighinn ad libitum, ach nuair a tha a chaochladh air a chomharrachadh. Chaidh a h-uile modh beathach a dhèanamh le cead beusanta agus a rèir stiùiridhean Comataidh Cùram is Cleachdadh Ainmhidhean Institiùd Oilthigh Gothenburg.

-lann

Airson deuchainnean giùlain a tha ag amas air an CNS, an treas cannula iùil ventricular (26 trast-thomhas; Plastics One, Roanoke, VA, na SA; co-chomharran: air a ’mheadhan-loidhne, 2 mm posterior gu bregma, agus 5.5 mm ventral gu dura mater, le in-stealladh 7.5 mm chaidh ventral to the dura) a chuir a-steach fo anesthesia isoflurane. Bha cannulae ceangailte ris a ’chlaigeann le sgrìoban acrylic fiaclaireachd agus seudair agus dhùin iad le obturator, mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Skibicka, Alhadeff & Grill 2009). Chaidh suidheachadh a ’chanàl anns an treas ventricle a dhearbhadh seachdain às deidh obair-lannsa le bhith a’ tomhas freagairt glycemic meadhanaichte sympathoadrenal gu in-stealladh meadhanach de 5-thio-D-glucose [210 µg ann an 2 µl de charbad (saline)] (Ritter, Slusser & Stone 1981). Anns a ’phròtacal dearbhaidh àite seo, bha feum air àrdachadh postinjection de co-dhiù 100% de ìre glùcois plasma bun-loidhne airson in-ghabhail cuspair. Airson an deuchainn abairt gine, chaidh na radain anesthetized (60 - 75 mg / kg Ketalar agus 0.5 mg / kg Domitor ip; Pfizer, an t-Suain; Orion Co, An Fhionnlainn) agus cannula intracerebroventricular (ICV) cronach (Alzet Brain Infusion Kit II, Chaidh DURECT Corp, Cupertino, CA, na SA) a chuir a-steach don ventricle lateral a ’cleachdadh na co-chomharran a leanas: 0.6 mm posterior bho bregma, 1.4 mm lateral bhon mheadhan-loidhne, 2.3 ventral bhon chlaigeann. Chaidh an cannula a cheangal tro ghlacadair polyethylene gu minipump osmotic (Modail Pumpa Mini-Osmotic Alzet 2002, Durect, Cupertino, ìre sruth, 0.5 µl / uair airson làithean 14) air a chuir an sàs gu subcutaneously ann an cùl nam beathaichean.

Modail gnàthachaidh luchd-obrach

uidheam

Chaidh deuchainnean fuarachaidh luchd-obrach a dhèanamh ann an ochd seòmraichean fionnarachaidh obrachaidh a chaidh an dealbhadh airson radain (30.5 × 24.1 × 21.0 cm; Medical-Associates, Georgia, VT, na SA), a chaidh an cur ann an caibineat fuaim-lasachaidh, gun lasadh. Bha làr clèithe meatailt anns gach seòmar, dà luamhan a ghabhas toirt air ais le bleibean solais geal os an cionn agus inneal-reic pellet bìdh a bheir seachad peileagan sucrose 45 mg (GlaxoSmithKline, Test Diet, Richmond, IN, USA) chun treidhe bìdh. Bha cruinneachadh is giullachd dàta fo smachd bathar-bog MED-PC (Medical-Associates, Georgia, VT, USA).

trèanadh

Chaidh an dòigh-obrach airson cumhaichean obrachaidh atharrachadh bho (la Fleur et al. 2007) agus (Tracy et al. 2008). Chaidh a h-uile radan a thoirt a-steach gu paradigm cuibhreachadh bìdh tlàth nuair a chaidh cuideam tùsail a ’chuirp aca a lughdachadh mean air mhean gu 90% thairis air seachdain. Airson na radain le ICV-cannulated, thòisich an trèanadh seachdain às deidh an lannsaireachd. Mus deach an suidheachadh anns na bogsaichean obrachaidh, bha na radain fosgailte do na cruinneagan sucrose ann an àrainneachd cèidse dachaigh co-dhiù dà uair. An ath rud, dh ’ionnsaich na radain a bhith a’ brùthadh a-mach airson cruinneagan sucrose fo chlàr co-mheas FR1 le dà sheisean san latha. Ann an FR1, lean aon phreas air an luamhan gnìomhach gu lìbhrigeadh aon pellet sucrose. Mhair a h-uile seisean FR mionaidean 30 no gus an do choisinn na radain peileagan 100, ge bith dè a thachair an toiseach. Choilean a ’mhòr-chuid de na radain na slatan-tomhais peileagan 100 gach seisean às deidh seiseanan 10 gu 15. Chaidh pàipearan-naidheachd air an luamhan neo-ghnìomhach a chlàradh ach cha robh buil prògramaichte aca. Chaidh seiseanan clàr FR1 a leantainn le FR3 agus FR5 (ie trì agus còig preas gach pellet, fa leth). A-rithist, bha feum air co-dhiù freagairtean 100 gach seisean air a ’luamhan gnìomhach airson a dhol air adhart chun ath chlàr; cha robh a ’mhòr-chuid de radain a’ feumachdainn ach aon gu dà chlàr (an) FR3 agus FR5 gus an ìre seo a choileanadh. Chaidh clàr FR5 a leantainn leis a ’chlàr co-mheas adhartach (PR) nuair a tha cosgais duais air a mheudachadh mean air mhean airson gach duais a leanas gus faighinn a-mach dè an obair a tha an radan deònach a chuir a-steach gus an duais fhaighinn. Mheudaich an riatanas freagairt a rèir na co-aontar a leanas: co-mheas freagairt = [5e (àireamh infusion 0.2 ×)] - 5 tron ​​t-sreath a leanas: 1, 2, 4, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50 , 62, 77, 95, 118, 145, 178, 219, 268, 328. Thàinig an seisean PR gu crìch nuair nach do shoirbhich leis an radan duais a chosnadh taobh a-staigh mionaidean 60. Chaidh a ’phuing fois a mhìneachadh mar an co-mheas deireannach crìochnaichte mus tàinig an seisean gu crìch. Bha freagairt air a mheas seasmhach nuair nach robh an àireamh de pheilearan bìdh a chaidh a chosnadh gach seisean eadar-dhealaichte nas motha na 15% airson trì seiseanan leantainneach. Anns a ’mhòr-chuid de chùisean, shocraich freagairt taobh a-staigh còig gu seachd seiseanan. Chaidh deuchainn PR a dhèanamh aon seisean / latha. Mhair na seiseanan, gu cuibheasach, mionaidean 75, ged a dh ’fhuirich na radain gu lèir anns na bogsaichean obrachaidh gu mionaidean 120 gus an tigeadh na seiseanan gu crìch. Chaidh na radain an uairsin a ghluasad gu cèidsichean dachaigh airson tomhas aon uair a-thìde de bhiadhadh chow. Aig deireadh an trèanaidh agus mus deach deuchainn a dhèanamh, chaidh na radain a thilleadh gu ad libitum clàr beathachaidh.

Dealbhadh dearbhach

Fhuair a h-uile radan intraperitoneal (IP) no ann am buidheann fa leth de radain, in-stealladh treas ventricle (treas ICV) tràth anns a ’chearcall solais (airson deuchainnean ghrelin) agus fadalach anns a’ chearcall solais airson deuchainnean antagonist ghrelin 20 mionaidean mus do thòisich iad de dheuchainnean obraiche. Chaidh a h-uile suidheachadh a sgaradh le co-dhiù 48 uairean agus air a ruith ann an dòigh a bha air a chothromachadh (fhuair gach radan a h-uile cùmhnant air làithean deuchainn fa leth).

Deuchainn 1: buaidh rianachd ghrelin peripheral no meadhan air gnìomhaiche PR a ’freagairt airson sucrose ann am radain

Airson a h-uile radan, chaidh freagairtean brùthadh luamhan a sgrùdadh às deidh dà chumha: làimhseachadh IP le saline no acylated rat ghrelin (Tocris, Bristol, RA; cuideam corp 0.33 mg / kg aig 1 ml / kg). Chaidh an dòs IP ghrelin a chaidh a thaghadh a shealltainn roimhe seo gus freagairt beathachaidh a bhrosnachadh ann am radain (Dreathan-donn et al. 2000) agus cuideachd gus leigeil ma sgaoil dopamine accumbal agus gnìomhachd locomotor ann an luchagan (Jerlhag 2008). Às deidh deuchainn luchd-obrach, fhuair na radain cothrom an-asgaidh air chow, agus chaidh tomhas de chow a thomhas an dèidh uair a thìde. An ath rud, ann am buidheann fa leth de radain, rinn sinn sgrùdadh air freagairtean às deidh lìbhrigeadh dhrogaichean CNS cuimsichte às deidh trì cumhaichean mar a leanas: suidheachadh smachd le treas saline ventricle, 0.5 µg no 1.0 µg de ghrelin rat acylated (Tocris) ann an tomhas 1 µl. Chaidh sealltainn roimhe seo gu bheil na dòsan taghte de ghrelin a ’faighinn freagairtean beathachaidh (Nakazato et al. 2001). A thaobh an dà chuid sgrùdadh ICV agus IP ghrelin, chaidh deuchainnean brùthaidh luamhan a dhèanamh anns an stàit sgaiteach (ie nuair a bhiodh biadh air a stiùireadh le feartan buannachdail a ’bhidhe seach draibhearan homeostatic). Cuideachd, anns an dà sgrùdadh, às deidh deuchainn luchd-obrach, fhuair na radain cothrom an-asgaidh air chow, agus chaidh tomhas de chow a thomhas an dèidh uair a thìde.

Deuchainn 2: buaidh làimhseachadh iomaill no meadhan le antagonist gabhadair ghrelin (GHS-R1A) (JMV2959) air brosnachadh brosnachaidh airson duais sucrose ann am radain

Chaidh freagairtean luchd-obrach PR a sgrùdadh às deidh trì cumhaichean mar a leanas: suidheachadh smachd le saline IP, 1 mg / kg no 3 mg / kg de JMV2959 (AEZS-123, AeternaZentaris GmBH, Frankfurt, A ’Ghearmailt). Chaidh na dòsan JMV2959 a thaghadh stèidhichte air Jerlhag et al. (2009) agus Egecioglu et al. (2010) agus dàta tòiseachaidh, a chaidh a shealltainn roimhe seo a ’lughdachadh giùlan roghainn àite cumhaichte ach nach eil buaidh neo-eisimeileach air gnìomhachd locomotor. Às deidh deuchainn obraiche, fhuair na radain cothrom an-asgaidh air chow. Gus measadh a dhèanamh air buaidhean gnìomh antagonist meadhanach acrach dìreach, ann am buidheann fa leth de radain, chaidh giùlan obraiche a sgrùdadh às deidh na trì cumhaichean a leanas: suidheachadh smachd le in-stealladh saline ventricle, 5 µg no 10 µg de JMV2959 ann an tomhas 1 µl. Bha na dòsan taghte ICV de dòs JMV2959 stèidhichte air Saloméet al. (2009a) anns an deach gnìomh orexigenic de 1 µg ghrelin-riaraichte ICV a bhacadh. Às deidh deuchainn obraiche, chaidh cead an-asgaidh a thoirt dha na radain faighinn a-steach do chow agus chow às deidh uair a-thìde agus cuideachd aig 24 uairean às deidh a ’chiad stealladh. Chaidh sgrùdaidhean leis an antagonist GHS-R1A, an taca ris an fheadhainn a chaidh a choileanadh le ghrelin (faic na bu thràithe), a dhèanamh air na radain às deidh cuingealachadh bìdh 16-uair mus deach an stealladh gus dèanamh cinnteach gum biodh ìrean àrda de ghrelin a tha a ’cuairteachadh endogenous (Cummings et al. 2001).

Deuchainn 3: atharrachaidhean air an adhbhrachadh le ghrelin ann an abairt gineadan co-cheangailte ri dopamine- agus acetylcholine anns an VTA agus NAcc

An seo, cho-dhùin sinn a ’bhuaidh a th’ aig infusion ghrelin ICV cronail airson dà sheachdain air a bhith a ’cur an cèill ginean taghte a tha an sàs ann an sgaoileadh dopaminergic agus cholinergic ann an dà phrìomh nodan duais duais mesolimbic, an VTA agus NAcc. B ’e na gineadan taghte co-cheangailte ri dopamine ginean a bha a’ còdachadh nan gabhadairean dopamine (D1A, D2, D3, D5), catechol-O-methyltransferase, tyrosine hydroxylase (ann an VTA a-mhàin) agus monoamine oxidase A. B ’iad na ginean co-cheangailte ri acetylcholine: fo-fhilleadh gabhadan nicotinic. (α3 α6, β2, β3). Bha na ginean a thagh sinn a luachadh roimhe seo air a bhith an sàs ann am buaidhean ghrelin agus / no airson duais / giùlan brosnachaidh (Kelley et al. 2002; Figlewicz et al. 2006; Jerlhag et al. 2006, 2007; Sibilia et al. 2006; Dalley et al. 2007; Kuzmin et al. 2009; Lee et al. 2009; Nimitvilai & Brodie 2010; Perello et al. 2010). Chaidh protocol grìtheid ghrelin / saline cronach a chleachdadh an àite in-stealladh acrach gus barrachd chothroman fhaicinn a thaobh buaidh gine; A bharrachd air an sin, ma tha ghrelin na riaghladair cudromach den t-siostam dhuais san fhad-ùine, a ’brosnachadh overeating agus reamhrachd, tha coltas ann gum bi na buaidhean cronail aige gus prìomh uidheaman duais atharrachadh gu math cudromach.

Rianachd dhrugaichean agus sgaradh cnàmhan

Chaidh an catheter agus am pumpa osmotic a lìonadh le fuasgladh ghrelin daonna acetylated (tiodhlac bho Rose Pharma, Copenhagen, an Danmhairg) (8.3 µg / rat / day) no fuasgladh carbad saline (0.9% NaCl); chaidh sealltainn roimhe seo gu bheil an dòs agus fad an làimhseachaidh seo a ’toirt buaidh air faireachdainn gine anns an hypothalamus (Saloméet al. 2009b). Ceithir latha deug às deidh do na minipumps a bhith air an cuir a-steach, chaidh na radain a mharbhadh le neo-chomasachadh. Chaidh na h-brains a thoirt air falbh gu sgiobalta agus chaidh an VTA agus an NAcc a sgaoileadh le bhith a ’cleachdadh matrix eanchainn (chaidh crìochan gach sgìre a dhearbhadh stèidhichte air Paxinos & Watson 1986), reòta ann an leaghan nitrogen agus air a stòradh aig –80 ° C airson dearbhadh nas fhaide air abairt mRNA.

Iomallachd RNA agus abairt mRNA

Chaidh sampallan eanchainn fa leth a cho-sheòrsachadh ann an Qiazol (Qiagen, Hilden, a ’Ghearmailt) a’ cleachdadh TissueLyzer (Qiagen). Chaidh RNA iomlan a thoirt a-mach a ’cleachdadh RNeasy Lipid Tissue Mini Kit (Qiagen) no RNeasy Micro Kit (Qiagen), gach cuid le làimhseachadh DNAse a bharrachd (Qiagen). Chaidh càileachd agus meud RNA a mheasadh le tomhasan spectrophotometric (Nanodrop 1000, NanoDrop Technologies, Wilmington, DE, na SA). Airson synthesis cDNA, chaidh RNA iomlan a thionndadh air ais le bhith a ’cleachdadh hexamers air thuaiream (Applied Biosystems, Sundbyberg, an t-Suain) agus Superscript III reverse transcriptase (Invitrogen Life Technologies, Paisley, UK) a rèir tuairisgeul an neach-dèanamh. Chaidh Inhibitor Ribonuclease RNaseout ath-bheòthail (Invitrogen) a chuir ris gus casg a chuir air truailleadh meadhan-RNase. Chaidh na h-ath-bheachdan cDNA uile a ruith ann an trì uiread. Chaidh PCR ath-sgrìobhadh cùil fìor-ùine a dhèanamh a ’cleachdadh measaidhean TaqMan Custom Array. Chaidh an dealbhadh le seataichean dearbhaidh agus primer TaqMan airson ginean targaid a chaidh an taghadh bho chatalog air-loidhne (Biosystems Applied). Chaidh gach port air na h-àrd-chabhsairean TaqMan Array a luchdachadh le cDNA a ’freagairt ri 100 ng RNA iomlan còmhla ri uisge gun nuclease agus 50 µl TaqMan Gene Expression Master Mix (Biosystems Applied) gu tomhas deireannach de 100 µl. Chaidh na TaqMan Arrays a sgrùdadh a ’cleachdadh an t-siostam 7900HT le ùrachadh TaqMan Array (Biosystems Applied). B ’e suidheachadh rothaireachd teirmeach: 50 ° C airson dà mhionaid, 94.5 ° C airson 10 mionaidean, agus an uairsin 40 cearcall de 97 ° C airson 30 diogan agus 59.7 ° C airson aon mhionaid.

Chaidh luachan abairt gine a thomhas a rèir an ΔΔCt modh (Livak & Schmittgen 2001), far an deach am buidheann le làimhseachadh saline ainmeachadh mar an calibrator. Goirid, ΔCt a ’riochdachadh a’ chearcall stairsnich (Ct) den ghine targaid às aonais an gine iomraidh agus ΔΔCt a ’riochdachadh an ΔCt den bhuidheann làimhseachaidh ghrelin as aonais an calibrator. Chaidh meudan dàimheach a dhearbhadh a ’cleachdadh an tomhas meud co-aontar = 2−ΔΔCt. Airson an sampall calibrator, tha an co-aontar meud coimeasach = 2-0, a tha 1; mar sin, tha a h-uile sampall eile air a chuir an cèill an coimeas ri seo. Chaidh dehydrogenase glyceraldehyde-3-phosphate a chleachdadh mar ghine iomraidh.

staitistig

Chaidh a h-uile paramadair giùlain a sgrùdadh le mion-sgrùdadh caochlaideachd agus an uairsin post hoc Deuchainn Tukey no t-steach mar as iomchaidh. Chaidh mion-sgrùdaidhean staitistigeil a dhèanamh a ’cleachdadh bathar-bog Statistica (Tulsa, OK, na SA). Gus sgrùdadh a dhèanamh air buaidh làimhseachadh ghrelin sa mheadhan air faireachdainn gine, t-test air a chleachdadh, le P-values ​​air an tomhas a ’cleachdadh an ΔCt-values. Bha eadar-dhealachaidhean cudromach aig P <0.05. Tha dàta air a chuir an cèill mar mheadhan ± SEM.

TORAIDHEAN

Deuchainn 1: buaidh rianachd ghrelin peripheral no meadhan air gnìomhaiche PR a ’freagairt airson sucrose ann am radain

An seo, bidh sinn a ’cleachdadh paradigm a chaidh a chleachdadh ann an rannsachadh tràilleachd gus measadh a dhèanamh air àite ghrelin ann am brosnachadh biadh milis nàdarra agus a’ daingneachadh feartan siùcair. Gu sònraichte, gus faighinn a-mach àite rianachd ghrelin peripheral air èifeachdas duais sucrose, rinn sinn sgrùdadh air fèin-rianachd sucrose ann an clàr freagairt adhartach anns na radain 20 mionaidean às deidh in-stealladh IP de charbad no ghrelin. Chaidh a h-uile tomhas de ghiùlan obraiche àrdachadh gu mòr anns na radain às deidh in-stealladh ghrelin peripheral: brùthadh luamhan gnìomhach (P <0.05 airson a h-uile puing ùine), an àireamh de pheilearan siùcair a chaidh a chosnadh (P <0.005 airson a h-uile puing ùine) agus puing fois 120 mionaid (P <0.005, 32.53 ± 3.4 agus 41 ± 4.3 airson carbad agus ghrelin, fa leth; Fig. 1a, b). Tha an litreachas gu sònraichte a ’toirt taic do phrìomh làrach gnìomh airson buaidh orexigenic ghrelin. Ach, tha GHS-R1A cuideachd air a chuir an cèill taobh a-muigh an CNS ann an làraichean a tha buntainneach airson smachd air toirt a-steach biadh, mar eisimpleir, air an nerve vagus; mar sin, chan urrainnear a leigeil a-mach gu bheil pàirt de na buaidhean a chaidh fhaicinn aig IP ghrelin air am meadhanachadh leis na gabhadairean iomaill sin. Tha in-stealladh meadhanach de mheud ìosal agus dòs de ghrelin, ge-tà, a ’brosnachadh dìreach an CNS GHS-R1A. Mar sin, gus buaidh dìreach CNS de ghrelin a dhearbhadh air èifeachdas duais sucrose, rinn sinn sgrùdadh co-shìnte anns an robh carbad no ghrelin air a rianachd le in-stealladh treas ventricle, cuideachd 20 mionaid ron pharaid obrachaidh. A ’co-chòrdadh ri prìomh làrach de bheachd-bheachd buaidh, mheudaich in-stealladh ghrelin ICV gu radain (an dà chuid 0.5 µg agus 1.0 µg dòsan) gu mòr na ceumannan a chaidh ainmeachadh roimhe de ghiùlan obraiche (Fig. 2a, b). Nochd cùrsa ùine nam freagairtean luamhan gnìomhach ann an sgrùdadh ICV ghrelin ged a nochd a ’bhuaidh gu slaodach tro na puingean-tìm 10- agus 30-mionaid, ràinig e cudromachd aig mionaidean 60 [luamhan gnìomhach: mionaidean 10 F(2, 24) = 0.94, P = 0.41, 30 mionaidean F(2, 24) = 3.13, P = 0.06, 60 mionaidean F(2, 24) = 5.86, P <0.01, 90 mionaid F(2, 24) = 6.42, P <0.01, 120 mionaid F(2, 24) = 6.03, P <0.01; duaisean air an cosnadh: 10 mionaidean F(2, 24) = 0.26, P = 0.78, 30 mionaidean F(2, 24) = 2.76, P = 0.08, 60 mionaidean F(2, 24) = 8.31, P <0.005, 90 mionaid F(2, 24) = 10.16, P <0.001, 120 mionaid F(2, 24) = 11.93, P <0.001; agus briseadh: F(2, 24) = 7.22, P <0.005 (17.31 ± 1.53, 33.15 ± 5.52, 36 ± 6.95 airson carbad, 0.5 µg agus 1.0 µg ghrelin, fa leth)], cùrsa ùine a tha co-chòrdail ri aithisgean eile de latency biadhaidh air a bhrosnachadh le ghrelin nuair a thèid a lìbhrigeadh air an t-slighe seo (Faulconbridge et al. 2003). Anns an dà dheuchainn, bha gnìomhachd aig an luamhan neo-ghnìomhach beag agus cha robh eadar-dhealachadh mòr eadar na diofar bhuidhnean làimhseachaidh (IP 4.1 ± 1.1, 4.1 ± 1.1 airson carbad agus ghrelin, fa leth; ICV 3.9 ± 1.1, 2.1 ± 0.7, 3.5 ± 1.6 airson carbad, 0.5 µg agus 1.0 µg ghrelin, fa leth), a ’moladh nach toir an làimhseachadh atharrachaidhean neo-shònraichte air an stiùireadh ann an gnìomhachd. Dìreach às deidh deuchainn luchd-obrach, chaidh na radain a thilleadh chun na cèidsichean dachaigh aca agus thug iad cothrom an-asgaidh do chow; na radain air an stealladh le ghrelin, ge bith an ann air an iomall (P <0.05) no sa mheadhan [F(2, 24) = 12.64, P <0.001], cha mhòr nach dùblaich iad an ìre de chow anns a ’chiad uair an taca ris na buidhnean a bha a’ làimhseachadh carbaid (Figs 1c & 2c). A rèir dàta roimhe (Faulconbridge et al. 2003) a ’nochdadh gu bheil a’ mhòr-chuid de bhuaidh hyperphagic de in-stealladh ghrelin sa mheadhan a ’tachairt taobh a-staigh trì uairean a-thìde às deidh an in-stealladh, cha deach buaidh sam bith air in-ghabhail chow a thoirt fa-near san sgrùdadh againn aig trì gu 24 uairean às deidh rianachd ICV de gach dòs de ghrelin [17.4 ± 1.12, Carbad 18.42 ± 1.34, 19.12 ± 1.43, 0.5 µg agus 1.0 µg ghrelin, fa leth, F(2, 24) = 2.27, P = 0.13].

Figear 1 

Bidh in-stealladh ghrelin peripheral a ’meudachadh an spreagadh airson biadh palatable fhaighinn ann am modail suidheachadh obrachaidh co-mheas PR. Tha an àireamh de fhreagairtean air an luamhan gnìomhach (a) agus an àireamh de dhuaisean 45 mg sucrose a chaidh fhaighinn (b) air an àrdachadh gu mòr le ...
Figear 2 

Bidh lìbhrigeadh ghrelin CNS (an treas ICV) a ’meudachadh luach buannachdail sucrose ann am modail suidheachadh obrachaidh co-mheas PR. Tha an àireamh de fhreagairtean air an luamhan gnìomhach (a) agus an àireamh de dhuaisean sucrose 45 mg a chaidh fhaighinn (b) air an àrdachadh gu mòr leis an treas cuid ...

Deuchainn 2: buaidh làimhseachadh iomaill no meadhan le antagonist gabhadair ghrelin (GHS-R1A) (JMV2959) air brosnachadh brosnachaidh airson duais sucrose ann am radain

An ath rud, rinn sinn sgrùdadh air buaidhean blokcheyn pharmacologach de GHS-R1A air èifeachdas duais sucrose. Mar sin, chaidh fèin-rianachd sucrose ann an clàr freagairt adhartach a sgrùdadh anns na radain cuibhrichte bìdh thar oidhche gus dèanamh cinnteach gu bheil ìrean àrda de ghrelin a tha a ’cuairteachadh endogenous 20 mionaidean às deidh in-stealladh IP de charbad no 1 mg / kg no 3 mg / kg de JMV2959, GHS -R1A antagonist. Chaidh na ceumannan uile de ghiùlan obraiche a lughdachadh gu mòr anns na radain às deidh in-stealladh iomaill de JMV2959 [luamhan gnìomhach: còig mionaidean F(2, 24) = 11.53 P <0.0005, 120 mionaid F(2, 24) = 11.27, P <0.001; duaisean air an cosnadh: còig mionaidean F(2, 24) = 23.39 P <0.0005, 120 mionaid F(2, 24) = 9.26, P <0.001 agus briseadh aig 120: F(2, 24) = 5.98, P <0.01 (45.31 ± 6.45, 42.08 ± 5.80, 30.0 ± 5.89 airson carbad, 1 mg / kg agus 3 mg / kg JMV2959, fa leth)]. Post hoc sheall sgrùdadh gu robh a ’phrìomh bhuaidh air a stiùireadh leis an dòs 3 mg / kg (Fig. 3a, b). Gus faighinn a-mach àite a ’ghabhadain ghrelin sa mheadhan ann an èifeachdas duais sucrose, chaidh sgrùdadh coltach ris a dhèanamh anns an deach carbad no JMV2959 (5 µg no 10 µg) a thoirt don treas ventricle 20 mionaidean ro na tomhasan obrachaidh. Chaidh a h-uile ceum de ghiùlan obraiche a chaidh ainmeachadh roimhe a lughdachadh gu mòr anns na radain às deidh an treas dòrtadh ventricle acrach den dà dòs de JMV2959 (Fig. 4a, b). Bha a ’bhuaidh a chaidh fhaicinn sa bhad mar post hoc sheall mion-sgrùdadh eadar-dhealachaidhean mòra am measg nam buidhnean làimhseachaidh dìreach às deidh mionaidean 10 de ghnìomhachd anns an t-seòmar obrachaidh a chaidh a chumail suas rè na h-ùine deuchainn [luamhan gnìomhach: mionaidean 10 F(2, 24) = 10.16, P <0.0005, 30 mionaid F(2, 24) = 11.48, P <0.0005, 60 mionaid F(2, 24) = 9.11, P <0.001, 90 mionaid F(2, 24) = 8.30, P <0.001, 120 mionaid F(2, 24) = 4.95, P <0.05; duaisean air an cosnadh: 10 mionaidean F(2, 24) = 21.23, P <0.0001, 30 mionaid F(2, 24) = 25.08, P <0.0001, 60 mionaid F(2, 24) = 19.24, P <0.0001, 90 mionaid F(2, 24) = 20.04, P <0.0001, 120 mionaid F(2, 24) = 5.44, P <0.01; agus briseadh: F(2, 24) = 3.78, P <0.05 (51.4 ± 8.58, 38.13 ± 5.07, 33.67 ± 5.21 airson carbad, 5 µg agus 10 µg JMV2959, fa leth)].

Figear 3 

Lìbhrigeadh iomaill de antagonist gabhadair ghrelin, JMV2959. a ’lughdachadh an togradh gus biadh blasta fhaighinn ann am modail suidheachadh obrachaidh co-mheas PR. An àireamh de fhreagairtean air an luamhan gnìomhach (a) agus an àireamh de dhuaisean sucrose 45 mg a fhuaireadh ...
Figear 4 

Bidh bacadh meadhanach de GHS-R1A le JMV2959 a ’lughdachadh an togradh airson duais bìdh fhaighinn ann am modail suidheachadh obrachaidh co-mheas PR. Tha an àireamh de fhreagairtean air an luamhan gnìomhach (a) agus an àireamh de dhuaisean sucrose 45 mg a fhuaireadh (b) air an lughdachadh gu mòr ...

Mar a bhiodh dùil (Hodos 1961; Jewett et al. 1995), anns a h-uile buidheann làimhseachaidh, a ’toirt a-steach an dà chuid slighean rianachd IP agus ICV, bha buaidh bochdainn bìdh air freagairt luchd-obrach airson sucrose ri fhaicinn (Figs 3a & 4a) agus tha e eadar-dhealaichte bho na chaidh fhaicinn anns an stàit sgaiteach (Figs 1a & 2a). Bha gnìomhachd air an luamhan neo-ghnìomhach beag (IP 9.6 ± 3.0, 6.8 ± 2.2, 5.6 ± 1.9 airson carbad agus 1 mg / kg no 3 mg / kg JMV2959; ICV 6.4 ± 1.3, 4.6 ± 1.3, 4.4 ± 1.7 ± 5 ± 10 µg agus 2959 µg de JMV2959, fa leth) agus ge bith an robh iad air an rianachd air an iomall no sa mheadhan, cha robh buaidh mhòr aig JMVXNUMX air a ’ghnìomhachd sin (cha robh an gnìomhachd seo gu mòr eadar-dhealaichte eadar na diofar bhuidhnean làimhseachaidh). Airson an sgrùdadh ICV, dìreach às deidh an deuchainn obrachaidh, chaidh na radain a thilleadh gu na cèidsichean dachaigh aca agus thug iad cothrom an-asgaidh do chow; gu h-inntinneach, cha deach buaidh sam bith air in-ghabhail chow a thoirt fa-near aig aon uair (Fig. 4c) no puing ùine 24-uair (cha deach dàta a shealltainn). Dh ’fhaodadh seo a bhith a’ sealltainn, ged a tha feum air soidhneadh ghrelin airson brosnachadh bidhe a tha air a bhrosnachadh le bochdainn, chan eil e riatanach airson a ’bhiadhadh an-asgaidh a tha air adhbhrachadh le bochdainn bìdh 16 uairean a dh’ fhaodadh a bhith air sgàth innealan iomarcach eile a chaidh a chuir an gnìomh aig àm bochdainn. Chaidh a h-uile tomhas beathachaidh an-asgaidh a dhèanamh 140 mionaid às deidh an druga a thoirt a-steach agus mar sin chan urrainn dhuinn dùnadh a-mach gu bheil an dìth buaidh gu ìre mar thoradh air nighe a-mach às an druga.

Deuchainn 3: atharrachaidhean air an adhbhrachadh le ghrelin ann an abairt gineadan co-cheangailte ri dopamine- agus acetylcholine anns an VTA agus NAcc

Anns an sgrùdadh làithreach, rinn sinn sgrùdadh cuideachd a bheil na ginean co-cheangailte ri dopamine- agus acetylcholine air an atharrachadh le ghrelin ann am prìomh nodan mesolimbic, an VTA agus NAcc, le bhith a ’sgrùdadh buaidh làimhseachadh ghrelin meadhain cronail air a bhith a’ cur an cèill gabhadairean dopamine taghte agus enzyman an sàs. ann an cinneasachadh agus metabolism dopamine, ann am paradigm a chaidh a stèidheachadh mar-thà gus atharrachaidhean co-cheangailte ri ghrelin a thoirt gu buil ann an abairt gine anns an hypothalamus (Saloméet al. 2009b). Anns an VTA dopamine receptor D5 agus gabhadair acetylcholine nicotinic (nAChRβ2) bha barrachd abairt mRNA anns na radain a chaidh a làimhseachadh le ghrelin an coimeas ris a ’bhuidheann a chaidh a làimhseachadh le saline (Fig. 5a). Anns an NAcc, bha abairt mRNA lùghdaichte de na ginean a bha a ’còdachadh gabhadairean dopamine D1A, D3 agus D5 agus cuideachd an gabhadair acetylcholine nicotinic nAChRα3 anns na radain a chaidh a làimhseachadh le ghrelin an coimeas ris a’ bhuidheann a chaidh a làimhseachadh le saline (Fig. 5b).

Figear 5 

Mìneachadh gine co-cheangailte ri dopamine agus acetylcholine ann an VTA (a) agus NAcc (b) às deidh làimhseachadh ICV ghrelin no carbad. Tha dàta a ’riochdachadh meadhan atharrachadh fillte an coimeas ri làimhseachadh saline. D1, gabhadair dopamine D1; Gabhadair D2 dopamine D2; D3, dopamine ...

SGEULACHDAN

An seo, tha sinn a ’nochdadh àite airson an t-siostam comharran ghrelin sa mheadhan ann a bhith ag atharrachadh brosnachadh brosnachaidh agus a’ daingneachadh thogalaichean de dhuais sucrose agus a ’nochdadh buaidh làimhseachadh ghrelin meadhain cronail air abairt gine de gabhadairean dopaminergic agus cholinergic ann am prìomh nodan duais mesolimbic. Tha na co-dhùnaidhean a ’sealltainn gu bheil an dà chuid lìbhrigeadh meadhanach agus iomall ghrelin a’ meudachadh gu mòr an obair a tha beathach deònach a dhèanamh gus duais sucrose fhaighinn. A bharrachd air an sin, chuir bacadh siostamach no meadhan an gabhadair ghrelin stad air gnìomhaiche a ’freagairt airson sucrose. Mar sin, is dòcha gu bheil sinn a ’dèanamh a-mach gu bheil soidhneadh ghrelin endogenous cudromach airson brosnachadh brosnachaidh airson duais sucrose. Tha na co-dhùnaidhean againn a rèir a ’bheachd gur e pàirt cudromach de shiostam chomharran ghrelin sa mheadhan luach brosnachaidh dhuaisean a mheudachadh, a’ toirt a-steach biadh. Leis gu bheil cuingealachadh bìdh a ’meudachadh luach buannachdail sucrose (Hodos 1961; Jewett et al. 1995) agus gu bheil ìrean ghrelin air an àrdachadh aig àm cuingealachadh bìdh geàrr-ùine (Gualillo et al. 2002), tha e comasach, rè staid bacadh / bochdainn bìdh, gu bheil ghrelin mar aon de na factaran a tha a ’cur ri luach buannachdail brosnachadh bìdh / bìdh. Gu dearbh, le bhith a ’nochdadh ghrelin peripheral bha giùlan obraiche ag èirigh gu ìrean coltach ris an fheadhainn a chaidh fhaicinn ann am radain le dìth bìdh, agus air an làimh eile, lughdaich bacadh air soidhneadh ghrelin giùlan luchd-obrach gu ìrean a chaidh ainmeachadh anns na radain neo-bhochdainn.

Tha e a-nis a ’coimhead soilleir gu bheil àrdachadh ann am biadh le duilgheadas a rèir coltais a’ nochdadh mì-riaghladh de na prìomh dhòighean air duais bìdh, a ’toirt a-steach gach cuid feartan hedonic agus brosnachail. Seach gu bheil e coltach gu bheil biathadh an-asgaidh agus biadhadh le duais mar dà dhreach eadar-dhealaichte le smachd eadar-dhealaichte air fo-stratan neuroanatomical (Salamone et al. 1991), tha e cudromach sgrùdadh a dhèanamh air an dà chuid nuair a thathar a ’measadh àite riochdairean a tha an sàs ann an giùlan biadhaidh. Chaidh buaidhean orexigenic làidir Ghrelin a sgrùdadh gu ìre mhòr ann am modalan ruigsinneachd biadhaidh an-asgaidh anns am biodh e duilich eadar-dhealachadh a dhèanamh eadar a dhreuchd ann an ath-lìonadh beathachaidh an aghaidh biathadh le duais. Anns an sgrùdadh làithreach, lorg sinn gu bheil ligandan GHS-R1A a ’cur bacadh air a’ bhrosnachadh airson duais sucrose, a ’cleachdadh modail deuchainneach a chaidh a chleachdadh ann an co-theacsan eile gus sealltainn gu bheil iad ag iarraidh agus a’ brosnachadh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh. Tha àrdachadh ann an giùlan brosnachail cumanta an dà chuid tràilleachd dhrogaichean ceimigeach agus cuingealachadh caloric agus tha coltas ann gu bheil e a ’toirt a-steach a bhith a’ dol thairis air uidheaman neurobiologic. Anns an sgrùdadh a tha ann an-dràsta, lorg sinn cuideachd àrdachadh a thàinig bho ghrelin ann am biathadh an-asgaidh de bhiadh chow àbhaisteach anns na h-aon bheathaichean a chosg mòran a bharrachd obrach airson biadh anns an t-seòmar obrachaidh. Mar sin, tha an dàta againn, air a thoirt còmhla ri aithisgean nas tràithe de bhuaidhean ghrelin ann am modalan beathachaidh an-asgaidh (Dreathan-donn et al. 2000), comharraich gu bheil comas aig ghrelin atharrachadh an dà chuid biadhadh an-asgaidh a bharrachd air brosnachadh biadhaidh.

Leis gu bheil an gabhadair ghrelin GHS-R1A an làthair ann am prìomh raointean hypothalamic, hindbrain agus mesolimbic a tha an sàs ann an cothromachadh lùth agus duais (Zigman et al. 2006) agus gu bheil coltas ann gu bheil in-stealladh ventricular sa mheadhan de ligands GHS-R1A a ’faighinn ruigsinneachd farsaing air na raointean CNS sin, dh’ fhaodadh grunn shubstridean neuroanatomical buntainneach a bhith ann airson buaidh brosnachaidh duais sucrose ghrelin a chithear an seo. Tha e coltach gu bheil ghrelin ag obair gu dìreach air prìomh raointean mesolimbic mar a bhios ghrelin a ’gnìomhachadh neurons dopamine VTA (Abizaid et al. 2006) agus tha rianachd dìreach ghrelin chun VTA a ’meudachadh sgaoileadh dopamine accumbal (Jerlhag et al. 2007). Co-chòrdail ris an seo, tha sinn air aithris a dhèanamh roimhe air buaidhean ghrelin taobh a-staigh VTA gus caitheamh de bhiadh duais / palatable a mheudachadh ann am paradigms biadhaidh roghainn an-asgaidh agus cuideachd gu bheil leòintean de ghiùlan rannsachail a tha air a bhrosnachadh le ghrelin VTA de bhiadh palatable (Egecioglu et al. 2010). Dh ’fhaodadh gum bi an NAcc cuideachd na thargaid dhìreach airson ghrelin ann a bhith ag atharrachadh taobhan brosnachail de ghabhail a-steach biadh; nuair a thèid a stealladh gu dìreach a-steach don raon seo, bidh ghrelin a ’brosnachadh freagairt beathachaidh (Naleid et al. 2005), ged nach deach sgrùdadh a dhèanamh air làthaireachd GHS-R1A san raon seo ann an creimich le luchd-sgrùdaidh eile (Zigman et al. 2006) agus mar sin, feumar soilleireachadh a bharrachd.

Gu cunbhalach, leis an àite riatanach aige ann an giùlan brosnachail, chaidh grunn ghinean taobh a-staigh an t-siostam dopamine atharrachadh le làimhseachadh ghrelin sa mheadhan. Tha an dàta seo a ’togail a’ chothruim gur e dòigh-obrach fad-ùine a th ’ann an riaghladh abairt gabhadair dopamine leis am bi ghrelin a’ toirt buaidh air gnìomh agus comharran co-cheangailte ri duais. Tha luachadh gabhadairean dopamine chan ann a-mhàin cudromach aig làrach an leigeil ma sgaoil mar an NAcc ach cuideachd anns an VTA mar thoradh air leigeil às dopamine dendritic (Cragg & Greenfield 1997), tha e coltach gum bi e ag obair gu h-ionadail gus buaidh a thoirt air giùlan a tha air a bhrosnachadh le duais. An seo, lorg sinn barrachd faireachdainn de D5 anns an VTA às deidh làimhseachadh ghrelin. Tha gabhadairean dopamine D5 an làthair air cuirp cealla neurons dopaminergic VTA (Ciliax et al. 2000) agus tha feum air an gnìomhachd aca gus gnìomhachd VTA dopamine neuron a thoirt air ais às deidh ùine de desensitization (Nimitvilai & Brodie 2010). Anns an NAcc, thug sinn fa-near faireachdainn nas ìsle de D1. Gu dearbh, chaidh nas lugha de mhìneachadh air an gabhadair seo a nochdadh o chionn ghoirid anns an NAcc de radain a tha buailteach do reamhrachd ach chan eil iad an aghaidh reamhrachd air daithead geir àrd a ’nochdadh a’ phàirt a dh ’fhaodadh a bhith aige ann an NAcc ann an reamhrachd agus cus caitheamh (Alsio et al. 2010). Cuideachd, chaidh an abairt de ghinean a bha a ’còdachadh D3 a lughdachadh le ghrelin, lorg de dh’ ùidh shònraichte leis gu bheil na tha de gabhadairean D2 / D3 ri fhaighinn nas ìsle ann an luchd-cleachdaidh radan agus drogaichean daonna a ’ceangal ri barrachd impulsivity (Dalley et al. 2007; Lee et al. 2009). Gu inntinneach, chan fhaca sinn atharrachaidhean mòra anns na h-enzyman a bha an sàs ann an synthesis no cinneasachadh dopamine.

Tha àite cudromach an t-siostam acetylcholine airson duaisean dhrogaichean is bìdh air a chlàradh gu math; an seo, tha sinn a ’sealltainn gu robh làimhseachadh ghrelin co-cheangailte ri atharrachaidhean ann an abairt de ghinean a bha a’ còdachadh grunn fo-fhilleadh gabhadan acetylcholine nicotinic, a ’toirt seachad slighe eile leis an urrainn do ghrelin gnìomh duais atharrachadh. Faodaidh Ghrelin neurons dopaminergic VTA a riaghladh gu neo-dhìreach tron ​​ghnìomh aige air na neurons cholinergic anns an sgìre teascal lateodorsal (LDTg), sgìre a tha beairteach ann an GHS-R1A, a tha cudromach airson duais deoch làidir a tha a ’toirt a-steach ro-mheasadh cholinergic gu siostam dopamine VTA. Gu dearbh, roimhe seo, sheall sinn gu bheil in-stealladh dà-thaobhach ghrelin a-steach don LDTg ann an luchagan a ’brosnachadh sgaoileadh dopamine ann an dòigh a tha an urra ri cholinergic (Jerlhag et al. 2007, 2008) agus a ’meudachadh caitheamh deoch làidir ann am paragraf òl roghainn an-asgaidh (deoch làidir / uisge) (Jerlhag et al. 2009). Gu dearbh, tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid air buaidh a thoirt air a ’cheangal duais cholinergic-dopamineric ann an duais bìdh (Dickson et al. 2010). Is e comas inntinneach eile a th ’ann gum faod ghrelin àrdachadh a dhèanamh air soidhneadh cholinergic anns an VTA tro bhith a’ dol suas ann an gabhadan cholinergic. Gu dearbh, tha e coltach gu bheil an dàta gnàthachaidh gine againn a ’toirt taic don uidheamachd sin mar a chaidh ìrean VTA nAChRβ2 mRNA a mheudachadh anns na radain a chaidh a làimhseachadh le ghrelin.

Tha gnìomh neurons cholinergic NAcc agus acetylcholine anns an NAcc, air an làimh eile, air a bhith nas connspaideach le cuid de aithisgean a ’nochdadh àite acetylcholine ann a bhith a’ meudachadh giùlan stèidhichte air duais (Pratt & Kelley 2005; Pratt & Blackstone 2009) ach feadhainn eile a tha a ’nochdadh gum faodadh Ach ann an NAcc a bhith a’ cur bacadh air biadhadh agus a ’cluich pàirt ann an uidheamachd satiety (Helm et al. 2003; Hoelel et al. 2007). Gu dearbh, tha coltas gu bheil na toraidhean againn co-chòrdail ris an fhear mu dheireadh oir bha làimhseachadh ghrelin co-cheangailte ri abairt lùghdaichte de aon de na fo-stuthan gabhadair nicotinic, an nAChRα3. Tha e cudromach toirt fa-near nach eil na sgrùdaidhean abairtean gine, ged a tha iad gu math luachmhor ann a bhith a ’comharrachadh thargaidean sìos-shruth a dh’fhaodadh a bhith ann an ghrelin, dìreach a’ moladh an seòrsa dàimh (upregulation no downregulation) a dh ’fheumar airson a bhith a’ cur an cèill an fhreagairt orexigenic- / duais-dhìreach ach chan eil iad ga mhìneachadh oir bhiodh e duilich gluasad gu dìreach bho atharrachaidhean dìolaidh. Mar sin, tha na sgrùdaidhean abairtean gine againn a ’nochdadh ceangal agus a’ toirt seachad àrd-ùrlar airson sgrùdaidhean ginteil agus cungaidh-leigheis san àm ri teachd a ’dearbhadh àite nan ginean sin ann am buaidhean ghrelin air biathadh an-asgaidh agus le duais.

Ged a tha raointean hypothalamic agus brainstem as coltaiche a ’cur ri biathadh homeostatic, chan urrainn dhuinn dreuchd neo-dhìreach a thoirmeasg airson siostaman hypothalamic agus / no brainstem afferent ann am brosnachadh duais bìdh air a bhrosnachadh le ghrelin. Gu dearbh, tha am pròiseact orexinergic neurons a ’dol bhon hypothalamus lateral gu circuitry duais mesolimbic a’ toirt a-steach an VTA agus NAcc (Sìnei et al. 2003; Na Hearadh et al. 2005; Perello et al. 2010). Na neurons neuropeptide Y (NPY) / AgRP den niuclas arcuate, targaid eile airson ligands GHS-R1A (Dickson & Luckman 1997; Keen-Rhinehart & Bartness 2007a,b), is dòcha gu bheil pàirt cudromach aca cuideachd. Thathar air sealltainn gu bheil NPY a ’meudachadh èifeachdas duais de chow a bharrachd air sucrose (Brown, Fletcher & Coscina 1998), ach tha coltas gu bheil AgRP a ’meudachadh èifeachdas duais de bhiadh làn geir a-mhàin (Tracy et al. 2008). Tha e coltach gu bheil àite aig Ghrelin an dà chuid ann an duais sucrose (sgrùdadh làithreach) agus ann an duais àrd-geir (Perello et al. 2010); ge-tà, tha cudromachd buntainneach neurons NPY / AgRP airson na buaidhean seo de ghrelin fhathast ri fhaicinn. Ann an geàrr-chunntas, tha feartan brosnachaidh bìdh aig ghrelin a ’spangachadh thairis air pàirtean beathachaidh agus is coltaiche gu bheil e a’ toirt buaidh air grunn raointean eanchainn gus freagairt giùlan co-òrdanaichte a shioncronadh gus biadhadh adhartachadh.

Ged a tha còmhdhail ghrelin a-steach don eanchainn cuingealaichte (Banks et al. 2002), tha coltas gu bheil ghrelin peripheral a ’faighinn cothrom air agus a’ cuimseachadh air raointean mar an hippocampus (Diana et al. 2006) agus VTA (Jerlhag 2008). Ged a tha beagan deasbaid ann fhathast mu iomchaidheachd an nerve vagus mar shlighe neo-dhìreach airson prìomh bhuaidhean ghrelin (Dornonville de la Cour et al. 2005; Ceann-là et al. 2002; Arnold et al. 2006), tha coltas gu bheil gnìomh dìreach taobh a-staigh an CNS coltach leis gum faod buaidhean ghrelin peripheral air toirt a-steach biadh a bhith air an toirt seachad le rianachd intra-VTA de antagonists ghrelin (Abizaid et al. 2006). Tha Ghrelin air a thoirt a-mach taobh a-staigh an eanchainn (Cowley et al. 2003), ged a tha e fhathast ri dhearbhadh ciamar a tha seo air a riaghladh agus a bheil ghrelin stèidhichte air eanchainn a ’toirt seachad comharra cudromach a tha air a ghineadh sa mheadhan airson biadh a ghabhail a-steach agus airson a bhith ag ithe. Air a thoirt còmhla ris gu bheil an gabhadair ghrelin GHS-R1A gnìomhach gu gnìomhach (ie tha gnìomhachd aige às aonais ligand ghrelin) (Holst et al. 2003), tha a ’cheist ag èirigh a bheil cuairteachadh ghrelin a’ toirt seachad comharra gut-eanchainn buntainneach gu corporra airson brosnachadh brosnachaidh airson duais bìdh. Faodar toraidhean an sgrùdaidh seo, a tha a ’sealltainn buaidhean co-chosmhail air obair duais sucrose fhaighinn tro rianachd meadhanach agus iomaill de ligandan GHS-R1A, a dh’ fhaodadh a bhith ag innse gum faodadh an dà chuid a chaidh a leigeil ma sgaoil sa mheadhan a bharrachd air ghrelin a chaidh a leigeil a-mach air iomall buaidh a thoirt air brosnachadh bìdh.

Gu crìch, tha an dàta ùr againn a ’toirt seachad fianais ùr gu bheil soidhneadh ghrelin cudromach airson an spreagadh gus duais sucrose fhaighinn agus buaidh air abairt gine dopaminergic agus cholinergic ann an slighe duais mesolimbic. Tha na co-dhùnaidhean againn a ’brosnachadh cheistean cudromach a thaobh àite a’ ghrelin endogenous ann a bhith a ’dearbhadh an luach brosnachaidh airson duaisean nàdurrach leithid siùcar, ann an giùlan blasta àbhaisteach agus ann am pathophysiology eas-òrdughan ithe agus reamhrachd. Ged a tha obair mhòr ri dhèanamh fhathast gus na h-atharrachaidhean moileciuil san t-siostam dopamine agus acetylcholine a cheangal ri buaidh ghrelin air duais, tha an dàta againn a ’nochdadh dòigh ùr-nodha leis am bi ghrelin a’ toirt buaidh air giùlan duais. Tha a bhith a ’tuigsinn àite ghrelin ann am pròiseasan duais cudromach airson tuigse fhaighinn air neurobio-eòlas eas-òrdugh ithe agus tràilleachd dhrogaichean ceimigeach agus tha e na dhòigh air tuigse fhaighinn air etiology nan galairean sin agus airson leasachadh leigheasan nobhail. Mu dheireadh, dh ’fhaodadh gum bi buntainneas clionaigeach agus teirpeach aig a’ chomas a bhith a ’cuir thairis cus dhuilgheadasan de bhiadhan milis palatable a’ cleachdadh antagonists GHS-R1A airson na buaidhean buannachdail a tha a ’tighinn am bàrr bho leithid de smachd airson smachd glùcois fala (Sun et al. 2006) ann an euslaintich diabetic seòrsa 2 (Esler et al. 2007).

Acknowledgments

Rannsachadh le taic bho Chomhairle Rannsachaidh na Suaine airson Leigheas (VR 2006-5663; 2009-S266), Frèam 7th an Aonadh Eòrpach (FP7-HEALTH-2009-241592; FP7-KBBE-2009-3-245009), ALF Göteborg) Institiùd na Suaine agus Stèidheachd na Suaine airson Rannsachadh Ro-innleachdail gu Ionad Sahlgrenska airson Rannsachadh Cardiovascular agus Meatabolaig (A7601-305). Bu mhath leinn cuideachd taing a thoirt don Dr. Daniel Perrissoud (AeternaZentaris, GmBH, A ’Ghearmailt) airson a bhith a’ toirt seachad an antagonist GHS-R188A JMV1 agus Anders Friberg airson cuideachadh le cuir a-steach.

Tabhartas ùghdaran

Thòisich KPS, dhealbhaich, chluich agus rinn e sgrùdadh air a h-uile sgrùdadh giùlan. Rinn CH sgrùdadh agus sgrùdadh air a h-uile sgrùdadh faireachdainn gine. Chuir EE ri tòiseachadh air an sgrùdadh. Bha SLD na àrd ùghdar, agus thug e seachad stiùireadh agus taic ionmhais airson a h-uile sgrùdadh. Chaidh an làmh-sgrìobhainn a chruthachadh le KPS agus SLD, chuir na h-ùghdaran uile ris an teacsa mu dheireadh.

iomraidhean

  • Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Bidh Ghrelin ag atharrachadh gnìomhachd agus eagrachadh cur-a-steach synaptic de neurons dopamine midbrain fhad ‘s a tha iad a’ brosnachadh miann. J Clin Tasgadh. 2006; 116: 3229 - 3239. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Alsio J, Olszewski PK, Norback AH, Gunnarsson ZE, Levine AS, Pickering C, Schioth HB. Bidh abairt gine gabhadair Dopamine D1 a ’lùghdachadh anns a’ niuclas accumbens air a bhith a ’nochdadh fad-ùine air biadh blasda agus eadar-dhealaichte a rèir phenotype reamhrachd a tha air a bhrosnachadh le daithead ann am radain. Neo-eòlas. 2010; 171: 779 - 787. [Sgaoileadh]
  • Chan eil feum air luchd-taic Arnold M, Mura A, Langhans W, Geary N. Gut vagal airson a ’bhuaidh ithe-stimulatory aig Ghrelin a chaidh a thoirt a-steach gu intraperitoneally anns an radan. J Neurosci. 2006; 26: 11052 - 11060. [Sgaoileadh]
  • Bailey ART, Von Englehardt N, Leng G, Smith RG, Dickson SL. Bidh gnìomhachd dìomhair hormona fàis den niuclas arcuate agus brainstem a ’tachairt tro shlighe neo-noradrenergic. J Neuroendocrinol. 2000; 12: 191 - 197. [Sgaoileadh]
  • Banks WA, Tschop M, Robinson SM, Heiman ML. Tha meud agus stiùireadh còmhdhail ghrelin thairis air a ’chnap-starra fuil-eanchainn air a dhearbhadh leis an structar bunasach sònraichte aige. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 302: 822 - 827. [Sgaoileadh]
  • Brown CM, Fletcher PJ, Coscina DV. Chan eil gnìomhaiche neuropeptide Y-brosnaichte a ’freagairt airson sucrose air a mheadhanachadh le dopamine. Peptides. 1998; 19: 1667 - 1673. [Sgaoileadh]
  • Ciliax BJ, Nash N, Heilman C, Sunahara R, Hartney A, Tiberi M, Rye DB, Caron MG, Niznik HB, Levey AI. Immunocalocalization gabhadair Dopamine D (5) ann an eanchainn radan agus muncaidh. Synapse. 2000; 37: 125 - 145. [Sgaoileadh]
  • Cowley MA, Smith RG, Diano S, Tschop M, Pronchuk N, Grove KL, Strasburger CJ, Bidlingmaier M, Esterman M, Heiman ML, Garcia-Segura LM, Nillni EA, Mendez P, Low MJ, Sotonyi P, Friedman JM, Liu HY, Pinto S, Colmers WF, Cone RD, Horvath TL. Tha an sgaoileadh agus an dòigh gnìomh de ghrelin anns an CNS a ’nochdadh cuairteachadh hypothalamic nobhail a’ riaghladh homeostasis lùth. Neuron. 2003; 37: 649 - 661. [Sgaoileadh]
  • Cragg SJ, Greenfield SA. Smachd autoreceptor eadar-dhealaichte air sgaoileadh dopamine somatodendritic agus axon terminal ann an substantia nigra, sgìre teascal ventral, agus striatum. J Neurosci. 1997; 17: 5738 - 5746. [Sgaoileadh]
  • Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, Schmidova K, Wisse BE, Weigle DS. Tha àrdachadh preprandial ann an ìrean plasma ghrelin a ’moladh àite ann an tòiseachadh bìdh ann an daoine. Tinneas an t-siùcair. 2001; 50: 1714 - 1719. [Sgaoileadh]
  • Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, Abakumova I, Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y, Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW . Bidh gabhadairean nucleus accumbens D2 / 3 a ’ro-innse impulsivity trait agus daingneachadh cocaine. Saidheans. 2007; 315: 1267 - 1270. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Ceann-latha Y, Murakami N, Toshinai K, Matsukura S, Niijima A, Matsuo H, Kangawa K, Nakazato M. Dreuchd an nerve vagal gastric afferent ann am biathadh air a bhrosnachadh le ghrelin agus secretion hormona fàis ann am radain. Gastroenterology. 2002; 123: 1120 - 1128. [Sgaoileadh]
  • Diano S, Farr SA, Benoit SC, McNay EC, da Silva I, Horvath B, Gaskin FS, Nonaka N, Jaeger LB, Banks WA, Morley JE, Pinto S, Sherwin RS, Xu L, Yamada KA, Sleeman MW, Tschop MH, Horvath TL. Bidh Ghrelin a ’cumail smachd air dùmhlachd synapse spine hippocampal agus coileanadh cuimhne. Neo-eòlas nàdair. 2006; 9: 381 - 388. [Sgaoileadh]
  • Dickson SL, Hrabovszky E, Hansson C, Jerlhag E, Alvarez-Crespo M, Skibicka KP, Molnar CS, Liposits Z, Engel JA, Egecioglu E. Bacadh de chomharran gabhadair acetylcholine nicotine sa mheadhan a ’toirt a-steach biadh a tha air a bhrosnachadh le ghrelin ann an creimich. Neo-eòlas. 2010; 171: 1180 - 1186. [Sgaoileadh]
  • Dickson SL, Leng G, Robinson ICAF. Bidh rianachd siostamach de peptide a tha a ’leigeil ma sgaoil hormona fàis a’ gnìomhachadh neurons arcuate hypothalamic. Neo-eòlas. 1993; 53: 303 - 306. [Sgaoileadh]
  • Dickson SL, Luckman SM. Inntrigeadh de dh ’aigéad ribonucleic teachdaire c-fos ann an neuropeptide Y agus hormona fàis (GH) - a’ leigeil às neurons bàillidh anns a ’chnap-starra rat arcuate às deidh in-stealladh siostamach de dhìomhaireachd GH, a’ leigeil a-mach peptide-6. Endocrinology. 1997; 138: 771 - 777. [Sgaoileadh]
  • CD Dornonville de la Cour, Björkqvist M, Sandvik AK, Bakke I, Zhao CM, Chen D, Håkanson R. Tha ghrelin ann an ceallan coltach ri stamag radan agus chan eil iad ag obair fo smachd gastrin. Regul Pept. 2001; 99: 141 - 150. [Sgaoileadh]
  • Tha làimhseachadh Dornonville de la Cour, Lindqvist A, Egecioglu E, Tung YCL, Surve V, Ohlsson C, Jansson JO, Erlanson-Albertsson C, Dickson SL, Hakanson R. Ghrelin a ’cur cùl ris an lùghdachadh ann an àrdachadh cuideam agus geir bodhaig ann an luchagan gastrectomised. Gut. 2005; 54: 907 - 913. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Egecioglu E, Jerlhag E, Skibicka S, Salomé N, Haage D, Bohlooly YM, Andersson D, Bjursell M, Perrissoud D, Engel JA, Dickson SL. Bidh Ghrelin a ’meudachadh na tha de bhiadh blasta ann an creimich. Addict Biol. 2010; 15: 304 - 311. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Engel JA. Adhartasan o chionn ghoirid ann an Sgrùdadh Deoch Làidir (Sreath Còmhdhail Eadar-nàiseanta Excerpta Medica) Amsterdam: Excerta Medica; 1977. Taobhan neurochemical den europhoria air an adhbhrachadh le drogaichean a tha an urra ri eisimeileachd; pp. 16 - 22.
  • Esler WP, Rudolph J, Claus TH, Tang WF, Barucci N, Brown SE, Bullock W, Daly M, DeCarr L, Li YX, Milardo L, Molstad D, Zhu J, Gardell SJ, Livingston JN, Sweet LJ. Bidh antagonists gabhadair ghrelin beag-mholacilean a ’leasachadh fulangas glùcois, a’ cumail grèim air miann, agus a ’brosnachadh call cuideim. Endocrinology. 2007; 148: 5175 - 5185. [Sgaoileadh]
  • Faulconbridge LF, Cummings DE, Kaplan JM, Grill HJ. Buaidhean hyperphagic de rianachd ghrelin brainstem. Tinneas an t-siùcair. 2003; 52: 2260 - 2265. [Sgaoileadh]
  • Faulconbridge LF, Grill HJ, Kaplan JM, Daniels D. Tha lìbhrigeadh brainstem caudal de ghrelin a ’brosnachadh faireachdainn fos ann an niuclas an t-slighe solitary, ach chan ann ann an niuclas arcuate no paraventricular an hypothalamus. Brain Res. 2008; 1218: 151 - 157. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Figlewicz DP, Bennett JL, Naleid AM, Davis C, Grimm JW. Bidh insulin intraventricular agus leptin a ’lughdachadh fèin-rianachd sucrose ann am radain. Giùlan Physiol. 2006; 89: 611 - 616. [Sgaoileadh]
  • Gualillo O, Caminos JE, Nogueiras R, Seoane LM, Arvat E, Ghigo E, Casanueva FF, Dieguez C. Buaidh cuingealachadh bìdh air ghrelin ann am radain boireann àbhaisteach agus ann an torrachas. Obes Res. 2002; 10: 682 - 687. [Sgaoileadh]
  • Na Hearadh GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Dreuchd ann an ìmpidh othail hypothalamic orexin ann an duais iarraidh. Nàdar. 2005; 437: 556 – 559. [Sgaoileadh]
  • Helm KA, Rada P, Hoebel BG. Tha cholecystokinin còmhla ri serotonin anns an hypothalamus a ’cuingealachadh sgaoileadh dopamine accumbens fhad‘ s a tha e a ’meudachadh acetylcholine: inneal satiation a dh’ fhaodadh a bhith ann. Brain Res. 2003; 963: 290 - 297. [Sgaoileadh]
  • Hewson AK, Dickson SL. Bidh rianachd eagarach de ghrelin a ’toirt a-steach pròtainean Fos agus Egr-1 anns a’ chrann niùclasach hypothalamic de radain a tha air am biathadh agus air am biathadh. J Neuroendocrinol. 2000; 12: 1047 - 1049. [Sgaoileadh]
  • Hodos W. Co-mheas adhartach mar thomhas de neart duais. Saidheans. 1961; 134: 943 - 944. [Sgaoileadh]
  • Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Accumbens cothromachadh dopamine-acetylcholine ann an dòigh-obrach agus seachnadh. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 617 - 627. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Holst B, Cygankiewicz A, Jensen TH, Ankersen M, Schwartz TW. Comharradh àrd stèidhte air an gabhadair ghrelin –– comharrachadh agonist neo-dhruim làidir. Mol Endocrinol. 2003; 17: 2201 - 2210. [Sgaoileadh]
  • Howard AD, Feighner SD, Cully DF, Arena JP, Liberator PA, Rosenblum CI, Hamelin M, Hreniuk DL, Palyha OC, Anderson J, Paress PS, Diaz C, Chou M, Liu KK, McKee KK, Pong SS, Chaung LY , Elbrecht A, Dashkevicz M, Heavens R, Rigby M, Sirinathsinghji DJS, Dean DC, Melillo DG, Patchett AA, Nargund R, Griffin PR, DeMartino JA, Gupta SK, Schaeffer JM, Smith RG, VanderPloeg LHT. Gabhadair ann am pituitary agus hypothalamus a bhios ag obair ann an sgaoileadh hormona fàis. Saidheans. 1996; 273: 974 - 977. [Sgaoileadh]
  • Jerlhag E. Tha rianachd siostamach de ghrelin a ’brosnachadh roghainn àite cumhaichte agus a’ brosnachadh dopamine accumbal. Addict Biol. 2008; 13: 358 - 363. [Sgaoileadh]
  • Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Andersson M, Svensson L, Engel JA. Bidh Ghrelin a ’brosnachadh gnìomhachd locomotor agus dopamine-overflow accumbal tro shiostaman cholinergic sa mheadhan ann an luchagan: buaidh air a bhith an sàs ann an duais eanchainn. Addict Biol. 2006; 11: 45 - 54. [Sgaoileadh]
  • Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Bidh rianachd Ghrelin a-steach do raointean teasach a ’brosnachadh gnìomhachd locomotor agus a’ meudachadh dùmhlachd extracellular de dopamine anns na nucleus accumbens. Addict Biol. 2007; 12: 6 - 16. [Sgaoileadh]
  • Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Svensson L, Engel JA. Tha gabhadairean acetylcholine nicotinic MII-mothachail Alpha-conotoxin an sàs ann a bhith a ’meadhanachadh brosnachadh locomotor air a bhrosnachadh le ghrelin agus dopamine a’ cur thairis ann an niuclas accumbens. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 508 - 518. [Sgaoileadh]
  • Jerlhag E, Egecioglu E, Landgren S, Salomé N, Heilig M, Moechars D, Datta R, Perrissoud D, Dickson SL, Engel JA. Riatanas airson soidhneadh ghrelin sa mheadhan airson duais deoch làidir. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 11318 - 11323. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Jewett DC, Cleary J, Levine AS, Schaal DW, Thompson T. Buaidhean neuropeptide Y, insulin, 2-deoxyglucose, agus bochdainn bìdh air giùlan a tha air a bhrosnachadh le biadh. Psychopharmacology. 1995; 120: 267 - 271. [Sgaoileadh]
  • Keen-Rhinehart E, Bartness TJ. Tha MTII a ’dèanamh àrdachadh ann an àrdachadh ghrelin- agus bochdainn bidhe air a bhrosnachadh le cruinneachadh bìdh agus toirt a-steach biadh. Giùlan Horm. 2007a; 52: 612 - 620. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Keen-Rhinehart E, Bartness TJ. Tha gabhadair NPY Y1 an sàs ann an àrdachadh ghrelin- agus fasting-induced ann an sealgaireachd, cruinneachadh bìdh, agus toirt a-steach biadh. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007b; 292: R1728 - 1737. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. Mion-atharrachadh opioid air gràinean blas taobh a-staigh an striatum ventral. Giùlan Physiol. 2002; 76: 365 - 377. [Sgaoileadh]
  • Kojima M, Hosoda H, Ceann-latha Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Tha Ghrelin na peptide acylated a tha a ’leigeil ma sgaoil bho stamag. Nàdar. 1999; 402: 656 - 660. [Sgaoileadh]
  • Koob GF. Drogaichean mì-ghnàthachaidh –– anatomy, pharmacology agus gnìomh slighean duais. Trends Pharmacol Sci. 1992; 13: 177 - 184. [Sgaoileadh]
  • Kuzmin A, Jerlhag E, Liljequist S, Engel J. Buaidhean gabhadairean nACh roghnach subunit air fèin-rianachd ethanol obrachail agus giùlan deoch-làidir coltach ri ath-sgaoileadh. Psychopharmacology. 2009; 203: 99 - 108. [Sgaoileadh]
  • la Fleur SE, Vanderschuren LJ, Luijendijk MC, Kloeze BM, Tiesjema B, Adan RA. Eadar-obrachadh dà-thaobhach eadar giùlan air a bhrosnachadh le biadh agus reamhrachd air a bhrosnachadh le daithead. Int J Obes. 2007; 31: 1286 - 1294. [Sgaoileadh]
  • Lee B, London ED, Poldrack RA, Farahi J, Nacca A, Monterosso JR, Mumford JA, Bokarius AV, Dahlbom M, Mukherjee J, Bilder RM, Brody AL, Mandelkern MA. Tha ruigsinneachd gabhadair striatal dopamine d2 / d3 air a lughdachadh ann an eisimeileachd methamphetamine agus tha e ceangailte ri neo-ghluasadachd. J Neurosci. 2009; 29: 14734 - 14740. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Mion-sgrùdadh air dàta faireachdainn gine càirdeach a ’cleachdadh PCR cainneachdail fìor-ùine agus an dòigh 2 (-delta delta C (T)). Dòighean. 2001; 25: 402 - 408. [Sgaoileadh]
  • Nakazato M, Murakami N, Ceann-latha Y, Kojima M, Matsuo H, Kangawa K, Matsukura S. Dreuchd airson ghrelin ann an riaghladh meadhanach beathachaidh. Nàdar. 2001; 409: 194 - 198. [Sgaoileadh]
  • Naleid AM, Grace MK, Cummings DE, Levine AS. Bidh Ghrelin a ’toirt a-steach biadhadh anns an t-slighe duais mesolimbic eadar an sgìre teasach ventral agus an niuclas accumbens. Peptides. 2005; 26: 2274 - 2279. [Sgaoileadh]
  • Nimitvilai S, Brodie MS. A ’cuir stad air casg dopamine fada de neurons dopaminergic den sgìre teascal ventral. J Pharmacol Exp Ther. 2010; 333: 555 - 563. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Nogueiras R, Tschöp MH, Zigman JM. Riaghladh meadhan an t-siostam nearbhach de metabolism lùth –– ghrelin an aghaidh leptin. Ann NY Acad Sci. 2008; 1126: 14 - 19. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Paxinos G, Watson C. The Rat Brain ann an Co-chomharran Stereotaxic. New York: Clò Acadaimigeach, New York; 1986.
  • Perello M, Sakata I, Birnbaum S, Chuang JC, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, Woloszyn J, Yanagisawa M, Lutter M, Zigman JM. Bidh Ghrelin a ’meudachadh luach buannachdail daithead làn geir ann an dòigh a tha an urra ri orexin. Eòlas-inntinn Biol. 2010; 67: 880 - 886. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Pratt WE, Blackstone K. Nucleus accumbens acetylcholine agus toirt a-steach biadh: tha tòna muscarinic lùghdaichte a ’lughdachadh biadhadh ach chan eil e a’ sireadh biadh. Giùlan Brain Res. 2009; 198: 252 - 257. [Sgaoileadh]
  • Pratt WE, Kelley AE. Bidh antagonism gabhadair muscarinic striatal a ’lughdachadh toirt a-steach biadh 24-h ann an co-cheangal ri abairt gine preproenkephalin lùghdaichte. Eur J Neurosci. 2005; 22: 3229 - 3240. [Sgaoileadh]
  • Ritter RC, Slusser PG, Stone S. Glucoreceptors a ’cumail smachd air biadhadh agus fuil-glucose –– àite anns a’ chrann-deiridh. Saidheans. 1981; 213: 451 - 453. [Sgaoileadh]
  • Bidh Salamone JD, Steinpreis RE, McCullough LD, Smith P, Grebel D, Mahan K. Haloperidol agus niuclas accumbens dòrtadh dopamine a ’cuir casg air luamhan a’ brùthadh airson biadh ach a ’meudachadh caitheamh bìdh an-asgaidh ann am modh roghainn bìdh ùr-nodha. Psychopharmacology. 1991; 104: 515 - 521. [Sgaoileadh]
  • Salomé N, Haage D, Perrissoud D, Moulin A, Demange L, Egecioglu E, Fehrentz JA, Martinez J, Dickson SL. Gnìomhan anorexigenic agus electrophysiologic de antagonists receptor ghrelin nobhail (GHS-R1A) ann am radain. Eur J Pharmacol. 2009a; 612: 167 - 173. [Sgaoileadh]
  • Salomé N, Hansson C, Taube M, Gustafsson-Ericson L, Egecioglu E, Karlsson-Lindahl L, Fehrentz JA, Martinez J, Perrissoud D, Dickson SL. Air an uidheamachd mheadhain a tha mar bhunait ri buaidhean reamhrachd reamhrachd ghrelin ann am radain: seallaidhean ùra bho sgrùdaidhean a ’gabhail brath air antagonist gabhadair ghrelin làidir. J Neuroendocrinol. 2009b; 21: 777–785. [Sgaoileadh]
  • Tha Sibilia V, Lattuada N, Rapetti D, Pagani F, Vincenza D, Bulgarelli I, Locatelli V, Guidobono F, Netti C. Ghrelin a ’cur bacadh air pian inflammatory ann am radain: com-pàirteachadh an t-siostam opioid. Neuropharmacology. 2006; 51: 497 - 505. [Sgaoileadh]
  • Skibicka KP, Alhadeff AL, Grill HJ. Bidh tar-sgrìobhadh Hindbrain cocaine- agus amphetamine-riaghlaichte a ’brosnachadh hypothermia air a mheadhanachadh le gabhadairean GLP-1. J Neurosci. 2009; 29: 6973 - 6981. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Sun Y, Asnicar M, Saha PK, Chan L, Smith RG. Tha ablation de ghrelin a ’leasachadh phenotype diabetic ach chan e reamhar de luchainn ob / ob. Metab cealla. 2006; 3: 379 - 386. [Sgaoileadh]
  • Toshinai K, Ceann-latha Y, Murakami N, Shimada M, Mondal MS, Shimbara T, Guan JL, Wang QP, Funahashi H, Sakurai T, Shioda S, Matsukura S, Kangawa K, Nakazato M. Ghrelin air a bhrosnachadh le biadh tro mheadhanan an t-slighe orexin. Endocrinology. 2003; 144: 1506 - 1512. [Sgaoileadh]
  • Tracy AL, Clegg DJ, Johnson JD, Davidson TL, Benoit SC. Bidh an antagonist melanocortin AgRP airson geir, ach chan e a (83 - 132) a ’meudachadh gualaisg freagairt, ath-neartachadh. Giùlan Biochem Pharmacol. 2008; 89: 263 - 271. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Dreathan-donn AM, Seula LJ, Cohen MA, Brynes AE, Frost GS, Murphy KG, Dhillo WS, Ghatei MA, Bloom SR. Bidh Ghrelin a ’neartachadh miann agus a’ meudachadh na tha de bhiadh ann an daoine. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 5992 - 5995. [Sgaoileadh]
  • Dreathan-donn AM, CJ Beag, Ward HL, Murphy KG, Dakin CL, Taheri S, Kennedy AR, Roberts GH, Morgan DGA, Ghatei MA, Bloom SR. Tha an nobhail hypothalamic peptide ghrelin a ’brosnachadh toirt a-steach biadh agus secretion hormona fàis. Endocrinology. 2000; 141: 4325 - 4328. [Sgaoileadh]
  • Zheng H, Lenard NR, Shin AC, Berthoud HR. Smachd blas agus riaghladh cothromachadh lùtha ann an saoghal an latha an-diugh: tha eanchainn air a stiùireadh le duais a ’dol thairis air comharran ath-chuir. Int J Obes. 2009; 33 (Suppl. 2): S8 - S13. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Zigman JM, Jones JE, Lee CE, Saper CB, Elmquist JK. A ’cur an cèill mRNA gabhadair ghrelin anns an radan agus eanchainn na luchaige. J Comp Neurol. 2006; 494: 528 - 548. [Sgaoileadh]