Fianais Neuroimaging air atharrachadh Fronto-Cortical agus Striatal air an dèidh fèin-rianachd cocaine fada anns an Rat (2011)

Neuropsychopharmacology. 2011 Samhain; 36 (12): 2431 - 2440.

Air fhoillseachadh air-loidhne 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Tha an artaigil seo air a bhith air ainmeachadh artaigilean eile ann am PMC.

Rach gu:

Abstract

Bidh tràilleachd cocaine gu tric air a mhodaladh ann am paradigms deuchainneach far am bi creimich ag ionnsachadh fèin-rianachd (SA) an druga. Ach, chan eil fios fhathast dè an ìre gu bheil na modailean sin ag ath-riochdachadh na h-atharrachaidhean gnìomh a chaidh fhaicinn ann an sgrùdaidhean neuroimaging clionaigeach air tràilleachd cocaine. Chleachd sinn ìomhaighean ath-shuidheachadh magnetach (MRI) gus measadh a dhèanamh air gnìomhachd eanchainn basal agus falaichte ann am radain a bha fo smachd sgeama SA fada, leudaichte le cocaine. Gu sònraichte, thomhais sinn tomhas-fala cerebral basal (bCBV), co-dhàimh stèidhichte de metabolism basal, agus rinn sinn measadh air ath-ghnìomhachd an t-siostam dopaminergic le bhith a ’mapadh freagairt MRI pharmacologach (phMRI) a chaidh a dhùsgadh leis an amphetamine dopamine-releaser. Bha cuspairean fosgailte do chocaine a ’taisbeanadh bCBV lùghdaichte ann an raointean fronto-cortical, nucleus accumbens, ventral hippocampus, agus thalamus. Sheall a ’bhuidheann cocaine cuideachd freagairt gnìomh lagaichte do amphetamine ann an sgìrean ventrostriatal, buaidh a bha ceangailte gu mòr ri toirt a-steach cocaine gu h-iomlan. Chaidh dàimh neo-sheasmhach eadar bCBV anns an thalamus reticular agus an fhreagairt aghaidh a fhuair amphetamine a lorg ann an cuspairean smachd ach chan ann anns a ’bhuidheann cocaine, a’ moladh gum faodadh an eadar-chluich bacaidh taobh a-staigh a ’chuairt aire seo a bhith air a chuir an cunnart leis an druga. Gu cudromach, cha do nochd mion-sgrùdadh histopathological atharrachaidhean mòra air an leabaidh meanbh-bhitheòlasach ann an eanchainn chuspairean a tha fosgailte do chocaine, a ’moladh nach urrainnear na toraidhean ìomhaighean a chomharrachadh dìreach airson milleadh bhìorasach a tha air adhbhrachadh le cocaine. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’clàradh gu bheil SA cocaine, ruigsinneachd leudaichte anns an radan a’ toirt a-mach atharrachaidhean fronto-cortical agus striatal a tha a ’frithealadh mar substrate neurobiologic so-chreidsinneach airson a bhith a’ cur an cèill giùlan dhrogaichean èiginneach ann am beathaichean deuchainn-lann.

Keywords: cocaine, fMRI, phMRI, dopamine, tràilleachd, radan

RO-RÀDH

Bidh cleachdadh cocaine cronail a ’toirt a-mach atharrachaidhean neurobiologic fad-ùine a thathas a’ smaoineachadh a tha mar bhunait air call smachd air in-ghabhail dhrogaichean a tha a ’mìneachadh eisimeileachd cocaine (Koob et al, 1998). Tha sgrùdaidhean neuroimaging daonna air tòiseachadh a ’tilgeil solas air nàdar nan atharrachaidhean sin agus an dàimh aca ri giùlan no comharraidhean sònraichte. Tha grunn luchd-sgrùdaidh air aithris a thoirt air lughdachadh lùghdachaidh frontostriatal agus metabolism ann an ana-cleachdadh cocaine.A ’streach et al, 1993; Lunnainn et al, 1999; Volkow et al, 1992). Tha gnìomh aimhreit nan roinnean toisich air a bhith ceangailte ris na h-easbhaidhean neuropsychological leantainneach agus smachd lag air gabhail dhrogaichean a bhios gu tric ag adhbhrachadh ath-tharraing (A ’streach et al, 1993; Kalivas, 2004). Sgrùdaidhean tomagrafaireachd sgaoileadh posron (PET) le D roghnach2 Tha ligandan dopamine (DA) air dearbhadh gu bheil cuspairean le tràilleachd cocaine a ’nochdadh lùghdachadh leantainneach ann an D.2 Cothrom air gabhadair DA (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004) agus lùghdaich e uallach dopaminergic anns na nucleus accumbens agus co-phàirtean eile den 'cuairt duais' (Volkow et al, 1997), co-chòrdail ri cugallachd lùghdaichte do luchd-neartachadh nàdurrach a chaidh fhaicinn anns na cuspairean sin (Volkow et al, 2007). Tha rannsachadh o chionn ghoirid a ’moladh gum faodadh ceangal gnìomh atharraichte de chuairtean catecholamine a bhith mar bhunait air bacadh toirmisgte gnìomh cortical a chaidh fhaicinn ann an luchd-ana-cleachdadh cocaine, lorg a tha a’ nochdadh slighean nobhail airson na pròiseasan neuroadaptational co-cheangailte ri stàitean addictive (Tomasi et al, 2010; Gu et al, 2010).

Tha mì-ghnàthachadh cocaine gu tric air a mhodaladh gu preclinically ann am paraidean deuchainn far a bheil radain air an trèanadh gus an druga fhèin a thoirt seachad (SA). Le bhith a ’fastadh diofar phàtranan SA, tha luchd-deuchainn air a bhith comasach air grunn fheartan comharraichte de dhrogaichean a ghintinn, a’ gabhail a-steach a bhith a ’sireadh dhrogaichean èiginneach (Vanderschuren agus Everitt, 2004), cleachdadh dhrogaichean gun riaghladh (Ahmed agus Koob, 1998), agus barrachd brosnachaidh gu SA an druga (MacPheadrais agus Markou, 2003). Tha na feartan sin a ’dèanamh na modailean sin nan inneal deuchainneach de dhligheachd aghaidh sàr-mhath gus sgrùdadh a dhèanamh air na tachartasan neuroplastic co-cheangailte ri toirt a-steach saor-thoileach dhrogaichean (Roberts et al, 2007). Ach, tha co-dhàimh clionaigeach sònraichte de chur-ris cocaine, leithid uallach DA blunted sgìrean striatal a chaidh a choimhead ann an sgrùdaidhean PET (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004), chan eil e coltach gu bheil iad air am modaladh gu h-iomchaidh le paradigms traidiseanta cocaine geàrr-ùine, ruigsinneachd cuibhrichte, far an àbhaist a bhith a ’faicinn freagairtean dopaminergic‘ cugallach ’(ie, àrdachadh) (Narendran agus Martinez, 2008). A bharrachd air an sin, chan eil fios fhathast dè an ìre gu bheil na modailean sin ag ath-riochdachadh nan ioma-atharrachaidhean neurofunctional a chaidh fhaicinn ann an sgrùdaidhean neuroimaging daonna.

Anns an sgrùdadh làithreach, chleachd sinn ìomhaighean ath-shuidheachadh magnetach (MRI) gus gnìomh eanchainn basal agus falaichte a mhapadh ann am modail radan de SA cocaine. Chaidh protocol fada (52 làithean), ruigsinneachd leudaichte (12 h) SA a chleachdadh gus feartan mì-ghnàthachadh cocaine àrd-dòs ann an daoine a mhodaladh (Gawin agus Ellinwood, 1988; Briand et al, 2008). Chaidh amannan casg a chuir a-steach a-rithist gus droch bhuaidhean puinnseanta an druga a lughdachadh agus gus dèanamh cinnteach à brosnachadh seasmhach gus dòsan àrda de chocaine a rianachd (Roberts et al, 2007). Às deidh ùine detoxification 10-latha, thomhais sinn tomhas fala cerebral basal microvascular (bCBV), comharra neo-dhìreach de bhith a ’gabhail fois air obair eanchainn (Gaisler-Salomon et al, 2009; beaga et al, 2004), agus rinn e measadh air ath-ghnìomhachd an t-siostam dopaminergic le bhith a ’mapadh an fhreagairt gnìomh a fhuaireadh leis an DA-releaser amphetamine a’ cleachdadh protocol MRI pharmacology stèidhichte air CBV (phMRI) (CBM) (Gozzi et al, 2010; Schwarz et al, 2004). Chaidh mion-sgrùdaidhean co-dhàimh eadar freagairtean fois (bCBV) agus amphetamine-evoked (rCBV) a dhèanamh ann an oidhirp gus dysregulation a chomharrachadh ann an cuairtean a bhios a ’cumail smachd air fastadh agus freagairteachd gnìomh raointean eanchainn sònraichte. Mu dheireadh, post-mortem chaidh sgrùdaidhean histopathological a dhèanamh gus measadh a dhèanamh air a ’bhuaidh a dh’ fhaodadh a bhith aig buaidhean dìreach vascùrach agus neurotoxic SA fada cocaine gu na co-dhùnaidhean ìomhaighean.

MATHANAN AGUS MODHAN

Chaidh deuchainnean a dhèanamh a rèir riaghailtean na h-Eadailt a ’riaghladh sochair agus dìon bheathaichean. Chaidh protocolaidhean ath-sgrùdadh cuideachd le comataidh cùram bheathaichean ionadail, a rèir stiùiridhean Prionnsapalan Cùram Bheathaichean Saotharlann (foillseachadh NIH 86 - 23, ath-sgrùdaichte 1985).

Cocaine SA

Uidheam airson cocaine SA

Chaidh radain a chaidh tro SA cocaine a dhearbhadh ann an seòmraichean obrachaidh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Moretti et al, 2010). Anns gach seòmar deuchainneach (Med Associates, St Albans, VT) bha solas cue air a chuir os cionn gach luamhan, agus le modal tòna 2900-Hz. Chaidh pumpa infusion a cheangal tro ghlacadair a-muigh gu swivel leaghan aon-seanail (Instech Laboratories, Coinneamh Plymouth, PA). Bha smachd air togail dàta agus paramadairean clàr-obrach le bathar-bog Med-PC (Med Associates).

Modh cocaine SA

Bha radain fireann 30 fireann Lister-Hooded (Charles-River, Margate, Kent, RA) le cuideam 275 - 300 g air an cumail leotha fhèin ann an seòmar fo smachd teothachd agus taiseachd le uisge ri fhaighinn. ad libitum. Bha beathaichean air an cuingealachadh ri biadh tron ​​deuchainn gus cuideam corp seasmhach de 300 g (± 10 g) a chumail suas.

Às deidh dhaibh ruighinn, chaidh radain a chuir a-steach airson seachdain 1 agus an dèidh sin chaidh an cuir a-steach le catheter anns an vein jugular mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Moretti et al, 2010). Às deidh ùine ath-bheothachaidh 7-latha, chaidh radain a ghiùlan chun t-seòmar obrachaidh. Chaidh modh-obrach Cocaine SA a thòiseachadh fo chlàr ath-neartachaidh co-mheas stèidhichte (FR) 1. Bha a h-uile preas air an luamhan gnìomhach co-cheangailte ri lionnachadh 0.1 ml de fhuasgladh hydrocloride cocaine (3 mg / ml, a ’freagairt ri 300 μg gach infusion agus 1 mg / kg ann am radain le cuideam 300 g) a bharrachd air soillseachadh aig an aon àm den bhrosnachadh (cue) ) solas agus cuir às don t-solas seòmar airson 20 s. Cha robh buaidh sam bith aig luchd-naidheachd air an luamhan 'neo-ghnìomhach'. Às deidh gach dòrtadh dhrogaichean (‘lìbhrigeadh duais’) chaidh tarraing air ais luamhan 20-s. Chaidh a ’chiad trì seiseanan‘ trèanaidh ’a thoirt gu crìch an dèidh 50 infusions no 2 h bho thoiseach an t-seisein. Anns na 30 seisean às deidh sin, chaidh an ùine inntrigidh cocaine a leudachadh gu 12 h (1800–0600 h), lùghdaich dòs an aonaid gu 0.150 μg / infusion (0.1 ml de fhuasgladh cocaine 1.5 mg / ml, a ’freagairt ri 0.5 mg / kg ann am radain cuideam 300 g), agus mean air mhean mheudaich FR gu 3 (seiseanan 4–6) agus mu dheireadh gu 5 (27 seisean air fhàgail).

Chaidh cuspairean a chaill patency catheter no a bha a ’nochdadh mì-fhallain (ie, a’ sealltainn comharran gabhaltachd) a thoirt a-mach às an sgrùdadh (cuspairean 11 gu tur). Chaidh amannan staonadh 48 - 72 h a thoirt a-steach a-rithist air làithean 16 (seisean 14, 72 h), 23 (seisean 18, 72 h), agus 31 (seisean 23, 48 h) gus an cunnart bho deoch làidir a tha air adhbhrachadh le cocaine a lughdachadh. Chaidh seisean 30 a leantainn le staonadh nas fhaide (làithean 5) le dà sheisean a bharrachd. Chaidh an leithid de dh ’amannan a thoirt a-steach air sgàth gu robh feum air àm scanadh MRI agus protocol na SA a cho-chòrdadh thairis air an àireamh an ìre mhath mòr de chuspairean air am fastadh. Chaidh ùine detoxification 10-latha taobh a-staigh cèidse na dachaigh a thoirt a-steach ron deuchainn ìomhaighean.

Modh SA carbad

Chaidh buidheann de radain 14 a chleachdadh mar bhuidheann fiosrachaidh bun-loidhne. Chaidh na cuspairean a chuir an sàs le catheter jugular agus fo smachd na h-aon mhodhan trèanaidh agus SA (a ’toirt a-steach àireamh, fad seiseanan na SA, agus staonadh) mar a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd, ach a-mhàin cleachdadh carbad (saline, 0.1 ml) an àite cocaine rè obraiche seiseanan.

Ìomhaigh Ath-bheothachaidh Maireannach

Ullachadh bheathaichean

Chaidh sgrùdaidhean ìomhaighean a dhèanamh 10 làithean às deidh an seisean SA mu dheireadh. Chaidh ullachadh bheathaichean agus paramadairean togail MRI a mhìneachadh roimhe seo ann am barrachd mionaideachd (Gozzi et al, 2010; Schwarz et al, 2004). Goirid, chaidh radain a thoirt a-steach le 3% halothane, tracheotomized, agus air a fhionnarachadh gu h-ealanta le inneal-anail meacanaigeach. Chaidh an artaireachd femoral agus an vein a chàrnadh agus chaidh na beathaichean a pairilis le D-tubocurarine. Às deidh lannsaireachd, chaidh ìre halothane a shuidheachadh gu 0.8%. Bha teòthachd bodhaig a h-uile cuspair air a chumail suas taobh a-staigh raon eòlas-inntinn agus bhathar a ’cumail sùil leantainneach air bruthadh-fala arterial (MABP) tron ​​artaireachd femoral.

Togail ìomhaigh MR

Chaidh sreathan ùine anatomical agus fMRI fhaighinn air siostam Bruker Avance 4.7 Tesla. Bha na beathaichean air an suidheachadh buailteach ann an taic gleidhidh a chaidh a dhèanamh a dh'aona-ghnothach, agus chaidh coil dà-lùb lùbte lùbte 'Rat Brain' (Bruker, Ettlingen, a 'Ghearmailt) a chuir suas air mullach claigeann a' bheathaich agus a cheangal ri neach-gleidhidh a 'bheathaich. Chaidh neach-gleidhidh a ’bheathaich an uairsin a chuir a-steach ann an resonator birdcage 72 mm (Bruker) a chaidh a chleachdadh airson sgaoileadh radiofrequency a-mhàin. Tha an dà coil nan co-phàirtean àbhaisteach air an toirt seachad leis an neach-dèanamh.

AT2fhuaireadh tomhas cuideam anatomical le cuideam a ’cleachdadh an t-sreath RARE (TR = 5461 ms, TE= 72 ms, factar RARE 8, FOV 40 mm, matrix 256 × 256, sliseagan 20 mm co-shìnte 1) air a leantainn le togail sreath-ùine (TR= 2700 ms, TE= 111 ms, factar RARE 32, dt = 27) leis an aon chòmhdach spàsail, a ’toirt a-mach tomhas picteil gnìomh de ≈1 mm3. B ’e ùine togail sreath-ùine MRI iomlan 58 min (ath-aithris 128) airson gach buidheann.

Às deidh còig ìomhaighean iomraidh, chaidh 2.67 ml / kg den àidseant eadar-aghaidh Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, An Fhraing) a thoirt a-steach gus na h-atharrachaidhean comharran fMRI a dhèanamh mothachail do mheud fuil cerebral (rCBV) (Mandeville et al, 1998; Schwarz et al, 2003). Chaidh D-amphetamine (0.5 mg / kg) a thoirt seachad gu intravenously 25 min às deidh in-stealladh àidseant eadar-aghaidh, agus chaidh dàta MRI fhaighinn thar ùine de 25 min às deidh an dùbhlan. Chaidh an dòs de -amphetamine a thaghadh stèidhichte air roimhe ann am vivo sgrùdaidhean (Schwarz et al, 2004; Gozzi et al, 2011). Bidh an dòs a ’dèanamh cinnteach à gnìomhachd làidir eanchainn, nach toir e a-mach freagairtean rCBV‘ mullach ’(Micheli et al, 2007), agus a ’faighinn freagairtean thar-ghluasadach MABP a tha air an dìoladh gu dachaigh fo anesthesia halothane (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999).

Mion-sgrùdadh Dàta

CBV basal

Chaidh dàta ìomhaigh sreath-ùine bCBV airson gach deuchainn a sgrùdadh taobh a-staigh frèam a ’mhodail sreathach coitcheann (Worsley et al, 1992). Chaidh cuspairean fa leth a dhèanamh àbhaisteach gu spàsail gu seata teamplaid MRI eanchainn radotaxic (Schwarz et al, 2006a). Chaidh atharrachaidhean dian chomharran a thionndadh gu bCBV (t) air bunait piogsail mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Chen et al, 2001; Mandeville et al, 1998). Chaidh sreath ùine bCBV a thomhas thairis air uinneag ùine 4.5-min a ’tòiseachadh 6.8 min às deidh in-stealladh àidseant eadar-aghaidh. Chaidh leabhraichean cuibheasach bCBV airson cuspairean fa leth a chruthachadh le bhith a ’faighinn cuibheas de na puingean-tìm 10 a rèir ùine. Chaidh toirt a-steach sreathach a thoirt a-steach gus cunntas a thoirt air nigheadaireachd àidseant.Schwarz et al, 2003). Chaidh staitistig buidhne Voxel-wise a dhèanamh a ’cleachdadh FSL (Mac a 'Ghobhainn et al, 2004) a ’cleachdadh co-dhùnadh Bayesian multilevel, le rèidh spàsail 0.7 mm, a Z stairsneach> 1.6, agus stairsneach brìgh ceartachaidh de p= 0.01.

freagairt phMRI gu D-amphetamine

Chaidh atharrachaidhean dian comharra MRI a thionndadh gu CBV fractional (rCBV) mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Mandeville et al, 1998) agus detrended gus cunntas a thoirt air cuir às do àidseant eadar-aghaidh bhon amar fala (Schwarz et al, 2003). Chaidh sreath ùine neo-sheasmhach, rCBV airson dùbhlan amphetamine a thomhas a ’còmhdach prechallenge 12.5-min agus uinneag postchallenge 24-min. Chaidh staitistig Voxel-glic a dhèanamh a ’cleachdadh FEAT le smoothing spàsail 0.7 mm agus a’ cleachdadh gnìomh modail (Figear Leasachail S1) a ’glacadh ìomhaigh ùineail freagairt rCBV air a bhrosnachadh le amphetamine (Schwarz et al, 2006b). Chaidh coimeasan buidhne àrd-ìre a dhèanamh le co-dhùnadh ioma-ìre Bayesian agus stairsneach aig Z> 1.6 le stairsneach brìgh ceartachaidh de p= 0.01. Gus deuchainn a dhèanamh gu sònraichte air beachd-smuain de reactivity striatal atharraichte gu D-amphetamine ann am radain cocaine, chaidh masg binary 3D de phrìomh sgìre subcortical (striatum, thalamus, hippocampus, hypothalamus an striatum, pallidum ventral, BNST, agus amygdala) a chruthachadh le bhith a ’cleachdadh ath-thogail didseatach de atlas eanchainn radan (Schwarz et al, 2006a) agus air a chleachdadh airson sreath ùine rCBV a ro-innse ro sgrùdadh FSL aig àrd-ìre. Bidh am modh-obrach seo a ’meudachadh cumhachd staitistigeil an anailis le bhith a’ lughdachadh an àireamh de ioma-choimeas (Huettel et al, 2004). Gus sgrùdadh a dhèanamh air sònrachas roinneil a ’bhuaidh ann an dòigh gun bheachd-bharail agus a’ riaghladh lughdachadh coitcheann ann am freagairt amphetamine air feadh an eanchainn, chaidh an aon anailis a-rithist air seataichean dàta rCBV neo-masgaichte (Figear Leasachail S5). Tha meud ùidh (VOI) a ’ciallachadh gun deach luachan bCBV agus cùrsaichean ùine airson an dùbhlan amphetamine a thoirt a-mach mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Schwarz et al, 2006a; Gozzi et al, 2008). Chaidh eadar-dhealachaidhean staitistigeil ann am meadhan bCBV a mheasadh a ’cleachdadh deuchainn ANOVA aon-slighe agus an uairsin deuchainn Fisher airson ioma-choimeas.

Mion-sgrùdadh co-dhàimh

Chaidh mapaichean de fhreagairtean rCBV co-cheangailte bCBV agus D-amphetamine-brosnaichte thar cuspairean a thomhas taobh a-staigh frèam GLM aig ìre buidhne le iomradh air bCBV ann an roinnean riochdachail a ’cleachdadh FSL (Schwarz et al, 2007a, 2007b). Chaidh grunn VOIan riochdachail a thaghadh stèidhichte air toraidhean nam mapaichean bCBV eadar-bhuidheann (medial prefrontal, insular, orbitofrontal, cortex somatosensory, putamen caudate, nucleus accumbens, thalamus reticular, agus thalamus posteroventral). Airson gach VOI, bha am matrix dealbhaidh a ’toirt a-steach regressor a’ glacadh a ’bhuidheann a’ ciallachadh comharra bCBV anns an structar anatomical agus fear eile anns a bheil an vectar bCBV neoni-cuibheasach air feadh an N cuspairean sa bhuidheann bhon structar iomraidh taghte. Tha an Zchaidh ìomhaighean staitistigeil a thomhas tro eadar-dhealachaidhean a ’glacadh co-cheangalan adhartach is àicheil leis an fhreagairt iomraidh, agus chaidh stairsneach a chuir orra Z> 1.6 agus stairsneach brìgh ceartachaidh de p= 0.01. Chaidh plotaichean ath-tharraingeach loidhneach de fhreagairtean co-dhàimheil bCBV agus rCBV a thomhas le bhith a ’dealbhadh bCBV agus a’ ciallachadh freagairt rCBV gu amphetamine thar chuspairean fa leth, agus an fheadhainn mu dheireadh air an cur an cèill mar fhreagairt cuibheasach thairis air uinneag ùine 20 min (4 - 24 min postinjection).

Histopathology

Chaidh measadh histopathological a dhèanamh air cuspair cocaine 10 agus smachdan 8 air an taghadh air thuaiream mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Barroso-Moguel et al, 2002). Às deidh an deuchainn MRI, chaidh radain a chumail fo anesthesia domhainn (halothane 5%), agus chaidh dòrtadh aortic 15-min de mheadhanan fixative (10% buffered formalin) a dhèanamh, agus an uairsin dòrtadh 5-min de shalainn. Chaidh brains briste a thoirt air falbh agus an stòradh ann am fuasgladh ceartachaidh airson tuilleadh 24 - 72 h. Chaidh bearradh eanchainn an uairsin a dhèanamh a ’cleachdadh matrix eanchainn (ionnstramaidean ASI) a chaidh a dhealbhadh airson radain le cuideam 200 - 400 g. Chaidh sampaill feansa a chuir a-steach paraffin, a roinn ann an sliseagan 5-μm-thin, agus air an staining le measgachadh de hematoxylin - eosin agus Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). B ’e na roinnean sliseag agus eanchainn a chaidh a sgrùdadh an cortex cingulate agus prefrontal, caudate putamen, corpus callosum, hippocampus (C2), cerebellum (ceallan purkinje), agus substantia nigra. Chaidh an sgrùdadh a dhèanamh le dà eòlaiche-eòlaiche lighiche-dall.

TORAIDHEAN

Cocaine cronail na SA

Chrìochnaich a h-uile cuspair seiseanan SA cocaine 33 gu soirbheachail thar ùine de làithean 52. Rinn clàr na SA a chaidh a chleachdadh cinnteach gun robh cocaine a ’faighinn a-steach fada agus seasmhach tron ​​sgrùdadh (Figear 1). B ’e an in-ghabhail tionalach cuibheasach de chocaine SA gach cuspair 1138.4 ± 33.3 mg / rat. Bha coltas gu robh an dà chuid preas ìre gnìomhach agus toirt a-steach cocaine gu ìre mhath seasmhach rè an deuchainn, ged a chomharraich ais-tharraing sreathach lag ach cudromach (p<0.03, F = 4.62) gluasad a dh ’ionnsaigh barrachd in-ghabhail cocaine thar ùine nuair a chaidh coimeas a dhèanamh eadar a h-uile seisean aon-ghnèitheach (seiseanan 4–31, FR 3-5, amannan casg binge 48–72 h) (Figear Leasachail S2).

Figear 1 

(a) An àireamh de phreasaichean luamhan gnìomhach a chaidh a chlàradh ann am buidheann SA cocaine (N= 19) agus smachd (SA saline, N= 14) taobh a-staigh seiseanan na SA. Chaidh modh-obrach Cocaine SA a thòiseachadh fo chlàr ath-neartachaidh co-mheas stèidhichte (FR) 1. A ’chiad trì seiseanan trèanaidh ...

CBV basal

Gus sgrùdadh a dhèanamh air buaidh rianachd cocaine cronail air gnìomhachd eanchainn basal, thomhais sinn bCBV ann an cocaine SA agus cuspairean smachd agus rinn sinn map de na roinnean a bha a ’nochdadh eadar-dhealachaidhean cudromach gu staitistigeil eadar buidhnean. Sheall radain le cocaine na SA lùghdachadh mòr air bCBV ann an grunn raointean eanchainn an coimeas ri radain smachd (Figearan 2 agus And3) .3). Bha a ’bhuaidh follaiseach anns na medial-prefrontal, cingulate, cortex orbitofrontal, septum, hippocampus ventral, prìomh roinn de na nucleus accumbens, a bharrachd air ann an nuclei raphe agus raointean thalamic reticular. Cha deach eadar-dhealachadh sam bith ann am CBV iomlan eadar buidhnean fhaicinn (p= 0.23, Oileanach t-test). Cha deach co-dhàimh sam bith a lorg eadar bCBV agus toirt a-steach cocaine gu h-iomlan anns na VOIs a chaidh a sgrùdadh (P> 0.16, a h-uile VOI).

Figear 2 

Sgaoileadh anatomical de na roinnean a tha a ’taisbeanadh bCBV gu math nas ìsle ann am radain gu fèin-rianachd cocaine (cocaine SA; N= 20) vs cuspairean smachd (SA carbad; N= 14; Z> 1.6, ceartachadh brabhsair p= 0.001) ann an còmhnard riochdachail ...
Figear 3 

Mean bCBV ann an leabhraichean anatomical riochdaire 3D (VOIs, Schwarz et al, 2006a) airson cocaine SA (N= 20) agus cuspairean smachd (SA saline; N= 14). AcbC, cridhe na niuclas accumbens; AcbSh, slige nan niuclas accumbens; Amy, amygdala; Cg, cortex cingulate; ...

Freagairt gnìomh do D-Amphetamine

Gus sgrùdadh a dhèanamh air reactivity dopaminergic striatal, chaidh dùbhlan a thoirt dha cocaine SA agus radain smachd leis an amphetamine DA-releaser, agus chaidh làthaireachd atharrachaidhean gnìomh ann am meud an fhreagairt rCBV a fhuair an droga a mheasadh tro staitistig voxel-glic. Co-chòrdail ri sgrùdaidhean roimhe (Schwarz et al, 2004), thug amphetamine gu buil gnìomhachd làidir de raointean subcortical agus cortical anns gach buidheann de chuspairean (Figear Leasachail S3). Bha radain a bha fosgailte do chocaine a ’nochdadh freagairt gnìomh lùghdaichte do amphetamine san striatum an coimeas ri radain smachd (Figear 4 agus Figear Leasachail S3). Bha a ’bhuaidh cuideachd ri fhaicinn ann am pròifilean ùine rCBV neo-leasaichte (Figear Leasachail S4). Ann am radain a bha a ’toirt cocaine gu fèin-rianachd, chaidh meud an fhreagairt striatal gu amphetamine a lorg gu robh ceangal eadar-fhighte ri toirt a-steach tionalach cocaine (p= 0.03, Figear 4). Chaidh foci a bharrachd de fhreagairt gnìomh nas lugha a thoirt do amphetamine ann an cortex mothachaidh-motair agus orbitofrontal (Figearan Leasachail S3 agus S5).

Figear 4 

Sealladh orthogonal (a: còmhnard, b: coronal, c: sagittal) de roinnean eanchainn subcortical a ’taisbeanadh freagairt rCBV lagaichte do D-amphetamine ann am radain a’ dèanamh fèin-rianachd cocaine (cocaine SA; N= 20) vs cuspairean smachd (SA carbad; N= 14; ...

Thug rianachd amphetamine àrdachadh thar-ghluasadach ann am MABP (Figear Leasachail S6). Cha robh a ’bhuaidh air a cheangal gu sealach ris an fhreagairt gnìomh, agus bha e gu math taobh a-staigh raon autoregulatory sruthadh fala anns a bheil freagairtean vasopressive air an dìoladh gu dachaigh gun a bhith a’ toirt a-mach atharrachaidhean mòra rCBV (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999). Gasaichean fala arterial (tdaCO2 agus tdaO2) air an tomhas ro agus às deidh an t-sreath ùine fMRI (Clàr Leasachail S1). Chan eil eadar-dhealachadh cudromach gu staitistigeil ann an cuibheas ro-no às dèidh togail paCO2 chaidh luachan eadar buidhnean a lorg (p> 0.1, a h-uile buidheann; ANOVA aon-shligheach).

Co-dhàimh eadar gnìomhachd basal agus falaichte

Ann an oidhirp gus co-dhàimh a stèidheachadh eadar gnìomhachd gnìomh basal agus falaichte agus sgrùdadh a dhèanamh air dysregulations ann an smachd an dà stàit sin, thomhais sinn an dàimh eadar bCBV agus freagairt air a bhrosnachadh le amphetamine ann an smachd agus beathaichean a bha a ’toirt cocaine gu fèin-obrachail. Cha deach co-dhàimh sam bith eadar bCBV agus freagairtean rCBV a bha air am brosnachadh le amphetamine a lorg anns gach buidheann ann an gin de na roinnean a chaidh a sgrùdadh, ach a-mhàin an thalamus reticular agus posterior-ventral a nochd, ann an cuspairean smachd, dàimh neo-dhruim le rCBV air a bhrosnachadh le amphetamine ann an fronto raointean ceàrnach (Figearan Leasachail S7 agus S8). Cha robh co-dhàimh mar sin an làthair anns a ’bhuidheann cocaine SA (Figear Leasachail S8).

Histopathology

Cha do rinn measadh histopathological de chùis geal is liath eanchainn, roinnean glial agus interstitial, a bharrachd air structaran macro- agus meanbh-bhitheach, ependymal, agus meningeal cuideam air lotan neurocellular, interstitial, no microvascular anns gach buidheann. Gu sònraichte, cha deach comharran sam bith de pyknosis cealla no atrophy, atharrachadh fiber, necrosis, agus edema eadar-roinneil a choimhead ann an gin de na roinnean eanchainn a chaidh a sgrùdadh, no atharrachaidhean air an leabaidh microvascular agus capillary (ie, dilation no droma membran basal, hemorrhage, tiugh endothelial no fibrosis balla, thrombi no occlusions, agus necrosis no vacuolation de cheallan endothelial).

SGEULACHDAN

Tha an sgrùdadh a th ’ann an-dràsta a’ dèanamh a-mach gu bheil SA cocaine cronail, leudaichte le ruigsinneachd anns an radan a ’toirt a-mach atharrachaidhean neuroimaging a tha gu math coltach ri toraidhean ìomhaighean comharraichte ann an tràillean cocaine daonna. Gu sònraichte, chunnaic sinn lùghdachadh mòr air bCBV, comharra air gnìomh eanchainn fois, ann an roinnean aig a bheil prìomh thabhartas ann an gnìomhan inntinneil nas àirde agus smachd bacaidh (raointean fronto-cortical), craving agus dùil (raointean fronto-hippocampal), agus duais (mesolimbic sgìrean). A bharrachd air an sin, bha cocaine SA co-cheangailte ri ath-bhualadh striatal lùghdaichte gu brosnachadh dopaminergic, agus làthaireachd atharrachaidhean gnìomh putative anns an eadar-chluich inhibitory eadar thalamus reticular agus gnìomhachadh raointean fronto-cortical. Tha na toraidhean againn a ’toirt seachad fianais neuroimaging de dh’ atharrachaidhean iomadach ann an obair eanchainn radan às deidh in-ghabhail cocaine cronail agus saor-thoileach a tha a ’frithealadh mar substrate neurobiologic so-chreidsinneach airson a bhith a’ cur an cèill giùlan dhrogaichean èiginneach ann am beathaichean deuchainn-lann.

Gu tric bidh mì-ghnàthachadh cocaine cronail air a mhodaladh ann am paraidean giùlain far a bheil creimich air an trèanadh gus an druga fhèin a thoirt seachad gu saor-thoileach. An seo, chuir sinn an gnìomh protocol SA cocaine fada, leudaichte le amannan fada air falbh (Parsons et al, 1995; Wilson et al, 1994; Wilson agus Kish, 1996) gus feartan droch dhìol cocaine àrd ann an daoine aithneachadh. Chaidh aithris gu bheil paraidean fada SA ag ath-riochdachadh prìomh fheartan clionaigeach de chur-ris cocaine a ’toirt a-steach cleachdadh dhrogaichean èiginneach a dh’ aindeoin gu bheil iad an aghaidh na h-àrainneachd (Vanderschuren agus Everitt, 2004), agus comas àrd a dhol air ais gu bhith a ’sireadh dhrogaichean (Deroche-Gamonet et al, 2004). Am protocol cronach a chaidh a chleachdadh (a ’còmhdach ≈10% de bheatha inbheach radan, Sharp agus La Regina, 1998) a ’ceadachadh atharrais a dhèanamh air àireamhan euslaintich le eachdraidh chudromach (> 6 mìosan) de chur-ris cocaine mar an fheadhainn a tha mar as trice clàraichte ann an sgrùdaidhean neuroimaging daonna, mar sin a’ meudachadh buntainneachd eadar-theangachadh nan toraidhean againn. A bharrachd air an sin, tha fios gu bheil cleachdadh ruigsinneachd leudaichte air cocaine (ie, ⩾6 h) gu sònraichte a ’modail feartan sònraichte neurobehavioral air tràilleachd, leithid atharrachaidhean leantainneach ann an gnìomhan inntinneil (Briand et al, 2008; Seòras et al, 2007), barrachd brosnachaidh airson cocaine (MacPheadrais agus Markou, 2003), agus àrdachadh ann an gabhail dhrogaichean (Ahmed agus Koob, 1998). Chaidh amannan cunbhalach de staonadh èiginneach a thoirt a-steach gus droch bhuaidhean puinnseanta an druga a lughdachadh agus gus dèanamh cinnteach à brosnachadh seasmhach gus dòsan àrd de chocaine a rianachd (Roberts et al, 2007). Ged a tha an ìre iomlan de chocaine a chaidh a choileanadh leis a ’phròtacal a th’ ann an-dràsta nas àirde na na chaidh fhaicinn le paradigms ruigsinneachd ghoirid, tha na luachan a chaidh a choileanadh fada gu leòr bho chuingealachadh puinnseanta cruaidh (Mantsch et al, 2004; Wee et al, 2007), a tha a ’mìneachadh an dìth marbhtach a chaidh a choimhead san sgrùdadh seo.

An coimeas ri protocolaidhean ruigsinneachd gun chrìoch, far a bheil in-ghabhail dhrogaichean a ’nochdadh àireamhan àrd agus ìosal de in-ghabhail air làithean eile (Wilson et al, 1994), rinn am protocol ruigsinneachd leudaichte a chaidh a chleachdadh an seo cinnteach gum biodh SA seasmhach de dòsan àrda de chocaine. An coimeas ris na chaidh aithris le buidhnean eile (Ahmed agus Koob, 1998; Ferrario et al, 2005; Wee et al, 2007), cha do choimhead sinn fianais mhì-shoilleir mu àrdachadh dòs, ged a bha coltas ann gu robh gluasad a dh ’ionnsaigh barrachd cocaine thar seiseanan leantainneach (Figear Leasachail S2).

Is e aon chuingealachadh air a ’mhodal a chaidh a chleachdadh nach robh e a’ toirt a-steach tomhasan giùlain de chleachdadh dhrogaichean a dh ’aindeoin droch bhuaidh (me,‘ an aghaidh peanas ’) Deroche-Gamonet et al, 2004), caractar giùlain a thathas a ’meas mar shlatan-tomhais breithneachaidh riatanach de chur-ris ann an daoine (Comann Eòlas-inntinn Ameireaga, 2008). Leis gu bheil am feart seo an làthair ann an ca. 20% de radain a tha fosgailte do chocaine (Deroche-Gamonet et al, 2004; Ahmed, 2010), tha coltas ann gum bi na h-atharrachaidhean ìomhaighean a tha air am mapadh san obair seo a ’toirt a-steach tabhartasan bho fo-sheataichean de chuspairean a tha a’ taisbeanadh a ’ghiùlan seo. Ach, tha co-dhùnadh fhathast a bheil am feart seo air a chomharrachadh le atharrachaidhean gnìomh sònraichte air leth bhon fheadhainn a chaidh a chomharrachadh san sgrùdadh seo.

Chaidh ùine nighe 10-latha a thoirt a-steach ron sgrùdadh ìomhaighean gus faighinn a-mach dè a ’bhuaidh a th’ aig giùlan cocaine air a ’char as lugha agus a’ lughdachadh an eadar-theachd a dh ’fhaodadh a bhith ann de chomharran eas-fhulangas cruaidh air ceumannan gnìomh eanchainn. Tha a ’mhòr-chuid de na h-atharrachaidhean neurochemical agus giùlan a dh’ fhaodadh a bhith co-cheangailte ri tarraing air ais a ’tòiseachadh cha mhòr sa bhad, stùc eadar 6 agus 72 h às deidh crìoch a chur air ruigsinneachd dhrogaichean, agus mar as trice sguir iad taobh a-staigh 2 - 7 latha bhon t-seisean cocaine mu dheireadh (Baumann agus Rothman, 1998; Na Hearadh agus Aston-Jones, 1993; Malin et al, 2000; Mutschler agus Miczek, 1998; Markou agus Koob, 1992). Mar sin chan eil e coltach gum bi buaidhean mòra anns na co-dhùnaidhean ìomhaighean bho uireasbhuidhean neurobiologic thar-ghnèitheach co-cheangailte ri staonadh cocaine àrd. Air an làimh eile, thathas an dùil gum bi tabhartasan bho phròiseasan neuroadaptational nas fhaide (ie, brosnachadh craving cocaine) anns na h-atharrachaidhean gnìomh a chaidh fhaicinn, a chaidh a dhearbhadh a bhith a ’togail suas às deidh stad cocaine (Lu et al, 2004), agus a tha buntainneach gu h-eadar-theangachadh oir faodaidh iad a bhith co-cheangailte ri claonadh ath-sgaoileadh.

Tha ceumannan MRI de bCBV a ’ceadachadh mapadh àrd-rèiteachaidh de ghnìomhachd eanchainn fois a tha gu dlùth a’ ceangal ri metabolism lùth roinneil agus sruthadh fala cerebral (Gaisler-Salomon et al, 2009; Hyder et al, 2001; Gonzalez et al, 1995). Sheall an dàta againn gu robh làthaireachd bCBV lùghdaichte anns na gyrus cingulated, cortex prefrontal, cortex orbitofrontal, a bharrachd air ann an raointean striatal agus hippocampal de chuspairean SA cocaine. Tha a ’bhuaidh frontostriatal ann an aonta sàr-mhath le sgrùdadh neuroimaging clionaigeach air tràilleachd cocaine, far an robhar a’ cumail sùil air gnìomhan aghaidh is striatal gu cunbhalach (A ’streach et al, 1993; Tumeh et al, 1990; Lunnainn et al, 1999; Volkow et al, 1992, 1988) agus chaidh a lorg gu robh e a ’ceangal ri easbhaidhean inntinneil, èigneachadh, agus call smachd bacaidh air gabhail dhrogaichean a dh’ fhaodadh leantainn air ais gu ath-bhualadh (Goldstein et al, 2010; Kalivas et al, 2005; Kalivas, 2004; Hong et al, 2010; A ’streach et al, 1993). Gu cudromach, chaidh easbhaidhean inntinneil a choimhead ann am radain a leigeadh le ruigsinneachd leudaichte (ach gun a bhith cuibhrichte) gu cocaine (Briand et al, 2008; Seòras et al, 2007), iongantas a bha a ’toirt a-steach cuimhne obrach agus gnìomhan aire seasmhach (dà ghnìomh prefrontal cortex-eisimeil) a bharrachd air ceumannan aithneachadh nithean (gnìomh a tha an urra ri hippocampus). Tha com-pàirteachadh shiostaman hippocampal cuideachd co-chòrdail ris an àite a th ’aig an structar eanchainn seo ann an suidheachadh co-theacsail agus cuimhne, dà dhreuchd a tha air an atharrachadh le bhith a’ cleachdadh cocaine agus a thathas a ’creidsinn gu bheil pàirt aca ann an sgàineadh ciùin (ath-sgrùdadh le Koob agus Volkow, 2010). Mar an ceudna, cha robh dùil ris a ’bCBV lùghdaichte anns na nucleus accumbens, leis gu robh an eadar-cheangal stèidhichte eadar gnìomhachd fronto-cortical agus losgadh agus leigeil ma sgaoil cealla ventrostriatal DA (Kalivas et al, 2005; Peoples et al, 2007). A ’cumail ri seo, sheall sgrùdaidhean ìomhaighean PET o chionn ghoirid ìrean nas ìsle de DA endogenous ann an tràillean cocaine an coimeas ri cuspairean coimeas (Martinez et al, 2009) agus sheall sgrùdadh prìomhaideach gun robh lughdachadh cleachdadh glùcois anns na ceàrnaidhean striatal air cleachdadh cocaine cronail, feart a thàinig gu bhith nas fhollaisiche le barrachd follaiseachd cocaine (Porrino et al, 2007).

Chaidh lughdachadh fòcas bCBV a choimhead cuideachd ann an niuclas reticular thalamic agus raphe. Tha an lorg a bh ’ann roimhe co-chòrdail ri sgrùdaidhean neuroimaging daonna a’ sealltainn atharrachadh neurotransmission GABAergic atharraichte ann an thalamus luchd-ana-cleachdadh cocaine (Volkow et al, 1998) agus fianais electrophysiologic o chionn ghoirid de staid de thar-chasg fada de raointean thalamic reticular às deidh rianachd rag air cocaine (Urbano et al, 2009). Gu h-inntinneach, mar a bhios serotonin a ’toirt gnìomh excitatory dìreach air neurons GABAergic anns an thalamus reticular (McCormick agus Wang, 1991), faodaidh gnìomhachd nas lugha de na niuclasan sin agus an fheadhainn a chaidh fhaicinn ann an roinnean den raphe a bhith eadar-cheangailte gu gnìomhach agus mar phàirt de aon chuairt uireasbhuidh.

Cha deach co-dhàimh sam bith eadar toirt a-steach cocaine gu h-iomlan agus bCBV a lorg ann an gin de na VOIs a chaidh a sgrùdadh. Dh ’fhaodadh an dìth co-dhàimh nochdadh diofar thuigse fa leth a thaobh buaidh an druga, no dh’ fhaodadh e a bhith co-cheangailte ris an ìre àrd de fèin-rianachd cocaine a dh ’fhaodadh a bhith nas àirde na an ìre a dh’ fheumar gus na h-atharrachaidhean bCBV as motha a thoirt gu buil.

Ann an oidhirp gus co-dhàimh fMRI a chomharrachadh den uallach dopaminergic striatal lùghdaichte a chaidh fhaicinn ann an sgrùdaidhean PET daonna (Volkow et al, 1990, 1993; Martinez et al, 2004), mhap sinn cuideachd an fhreagairt gnìomh a fhuair amhetamine DA-releaser a ’cleachdadh protocol phMRI (Schwarz et al, 2004; Bifone agus Gozzi, 2010). Tha grunn sgrùdaidhean phMRI air fianais làidir a thoirt seachad gu bheil an fhreagairt hemodynamic striatal a chaidh a thoirt a-mach le amphetamine a ’nochdadh gu sònraichte na buaidhean dopaminergic (ath-sgrùdadh ann an Knutson agus Gibbs, 2007). Mar eisimpleir, thathas air sealltainn gu bheil amphetamine a ’faighinn àrdachadh BOLD no rCBV ann an ceàrnaidhean ventrostriatal làn DA a tha ceangailte gu sreathach ri dùmhlachd DA synaptic (Dixon et al, 2005; Ren et al, 2009; Choi et al, 2006; Schwarz et al, 2007b; Preece et al, 2007). A bharrachd air an sin, tha freagairtean rCBV a tha air an adhbhrachadh le amphetamine air an cuir às anns na sgìrean fo dhìon DA (Chen et al, 1997, 1999), buaidh a dh ’fhaodar a thoirt air ais nas fhaide air adhart às deidh tar-chuir fetal no gas cealla (Bjorklund et al, 2002; Chen et al, 1999). Mar sin, tha suim an dàta seo a ’sealltainn gum faodar freagairtean rCBV a tha air am brosnachadh le amphetamine a chleachdadh gu earbsach mar chomharradh air neurotransmission DA striatal. Taobh a-staigh an fhrèam seo, tha làthaireachd freagairt rCBV striatal lagaichte gu amphetamine ann am buidheann SA cocaine a ’comharrachadh gu bheil uallach nas lugha de dhleastanas dopaminergic ventrostriatal coltach ris na chaidh a choimhead ann an sgrùdaidhean PET ann an daoine (Narendran agus Martinez, 2008). Tha an lorg seo a ’toirt seachad airson a’ chiad uair co-dhàimh neuroimaging preclinical so-chreidsinneach de aon de na taisbeanaidhean clionaigeach as ath-aithris de chur-ris cocaine, a thathas a ’creidsinn a tha a’ cur gu mòr ris an ‘hypohedonia’ agus amotivation a chaidh aithris le cuspairean a tha trom le drogaichean aig àm tarraing air ais fada (Volkow et al, 1997). Tha an toradh seo a ’clàradh conaltradh a dh’ fhaodadh a bhith cudromach eadar atharrachaidhean neuroadaptational clionaigeach agus preclinical air adhbhrachadh le cocaine air siostaman DA, taobh nach eil coltas gu bheil e air a mhodaladh gu leòr le paradigms nochdaidh cocaine traidiseanta, far a bheileas a ’faicinn freagairtean dopaminergic‘ cugallach ’(ie, barrachd) (ath-sgrùdadh le Narendran agus Martinez, 2008). Mar an aon rud cha robhas a ’faicinn freagairtean striatal lagaichte ann an sgrùdaidhean neuroimaging creimich a’ cleachdadh protocolaidhean rianachd dhrogaichean geàrr-ùine (làithean 5) (Febo et al, 2005; Reese et al, 2004; agus A Gozzi, toraidhean neo-fhoillsichte), tha an dàta againn a ’moladh, airson gum bi am feart seo air a mhodaladh ann an creimich, is dòcha gum feumar ruigsinneachd fada agus leudaichte gu dòsan àrda de chocaine. Gu cudromach, cha robhas a ’faicinn leòintean microscopach luachmhor anns na h-earrannan fasglach, neurocellular, agus interstitial de brains a tha fosgailte do chocaine. Tha an toradh seo cudromach, leis gu bheil e a ’ceadachadh a bhith a’ riaghladh tabhartas a dh’fhaodadh a bhith aig pròiseasan cerebrovascular annasach air na ceumannan hemodynamic de ghnìomhachd eanchainn a chaidh a choileanadh (ie, bCBV agus rCBV).

Nochd mion-sgrùdadh co-dhàimh eadar freagairtean fois agus amphetamine-evoked (rCBV) dàimh neo-sheasmhach eadar bCBV ann an ceàrnaidhean thalamic reticular agus gnìomhachd aghaidh air a bhrosnachadh le amphetamine ann an cuspairean smachd, ach chan ann ann am buidheann cocaine. Tha sgrùdaidhean roimhe air sealltainn gum faod casg air gnìomhachd thalamic reticular cur ri neurotransmission dopaminergic fronto-cortical (Jones et al, 1988), lorg a tha co-chòrdail ri ceangal gnìomh nan roinnean sin (Paxinos, 2008) agus an dùmhlachd àrd GABAergic de niuclas thalamic reticular (Paxinos, 2008). Mar a bhios ro-mheasaidhean ro-làimh don niuclas reticular thalamic a ’cluich cuairt shònraichte airson innealan aire (Zikopoulos agus Barbas, 2006), tha sinn a ’gabhail a-steach gum faodadh call co-dhàimh eadar gnìomh basal agus falaichte a chaidh fhaicinn ann am buidheann SA cocaine a bhith co-cheangailte ris na h-easbhaidhean aire a chaidh fhaicinn ann am radain a leigeadh le ruigsinneachd leudaichte air cocaine (Briand et al, 2008; Seòras et al, 2007). Tha dreuchd adhartach airson eas-òrdughan thalamo-frontal ann an tràilleachd cocaine a ’faighinn taic bho sgrùdaidhean neuroimaging o chionn ghoirid a’ sealltainn ceangal atharraichte thalamo-cortical ann an luchd-ana-cleachdadh cocaine fo chumhachan fois (Gu et al, 2010) agus nuair a bhios tu a ’dèanamh gnìomh inntinneil (Tomasi et al, 2007). Ach, leis nach eil tomhasan co-dhàimh a ’nochdadh ceangal adhbharach, tha feum air tuilleadh rannsachaidh gus mìneachadh dè dìreach nàdar an lorg seo.

Ann an geàrr-chunntas, tha sinn a ’toirt seachad fianais mu atharrachadh air gnìomhachd eanchainn ann am radain a chaidh tro SA cocaine fada agus leudaichte. A ’co-chòrdadh ri co-dhùnaidhean neuroimaging clionaigeach, nochd beathaichean a bha fosgailte do chocaine gnìomh eanchainn basal lùghdaichte ann an sgìrean fronto-cortical agus thalamic, agus lughdaich uallach ann an roinnean striatal air dùbhlan leis an amphetamine DA-releaser, buaidh a bha ceangailte gu mòr ris an in-ghabhail cocaine iomlan. Tha cunbhalachd nan co-dhùnaidhean sin le ceumannan neuroimaging ann an euslaintich le tràilleachd cocaine a ’toirt taic do bhith a’ cleachdadh paradigms SA fada agus leudaichte anns an radan gus sgrùdadh a dhèanamh air na neuroadaptations a tha mar bhun-stèidh cocaine.

Acknowledgments

Tha sinn a ’toirt taing do Valerio Crestan agus Giuliano Turrini airson an taic theicnigeach sàr-mhath do na ceumannan phMRI, agus do Pamela Rodegher à Histolab, Verona, an Eadailt, airson an ullachadh histological.

Notaichean

Tha na h-ùghdaran uile nan luchd-obrach aig GlaxoSmithKline. Tha na h-ùghdaran ag aithris, ach a-mhàin teachd-a-steach a fhuaireadh bhon phrìomh fhastaiche aca, nach d ’fhuaireadh taic ionmhais no dìoladh bho bhuidheann corporra no neach sam bith thairis air na bliadhnaichean 3 a chaidh seachad airson rannsachadh no seirbheis proifeasanta agus chan eil seilbh ionmhasail pearsanta ann a dh’ fhaodadh a bhith air fhaicinn a ’dèanamh suas strì eadar com-pàirtean a dh’fhaodadh a bhith ann.

Footnotes

Tha fiosrachadh a bharrachd an cois a ’phàipear air làrach-lìn Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

Material a bharrachd

Figear leasachail S1

Figear leasachail S2

Figear leasachail S3

Figear leasachail S4

Figear leasachail S5

Figear leasachail S6

Figear leasachail S7

Figear leasachail S8

Uirsgeulan Figear Leasachail

iomraidhean

  • Ahmed SH. Èiginn dearbhaidh ann am modalan beathach de dhrogaichean: nas fhaide na cleachdadh dhrogaichean gun aimhreit a dh ’ionnsaigh tràilleachd dhrogaichean. Biobehav Neurosci An t-Urr. 2010; 35: 172 - 184. [Sgaoileadh]
  • Ahmed SH, Koob GF. Eadar-ghluasad bho bhith a ’gabhail a-steach gu ìre meadhanach gu cus dhrogaichean: atharrachadh ann an àite suidhichte nan eanchainn. Saidheans. 1998; 282: 298 – 300. [Sgaoileadh]
  • Leabhar-làimhe Comann Eòlas-inntinn Ameireagaidh 2000Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edn, ath-sgrùdaichte). Comann Eòlas-inntinn Ameireagaidh: Washington, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Leòintean eanchainn air an adhbhrachadh le rianachd cocaine cronail gu radain. Eòlas-inntinn Prog Neuropsychopharmacol Biol. 2002; 26: 59 - 63. [Sgaoileadh]
  • Baumann MH, Rothman RB. Atharrachaidhean ann am freagairteachd serotonergic aig àm tarraing cocaine ann am radain: coltach ri trom-inntinn mòr ann an daoine. Eòlas-inntinn Biol. 1998; 44: 578 - 591. [Sgaoileadh]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010Functional agus pharmacological MRI ann a bhith a ’tuigsinn gnìomh eanchainnIn: Hagan J (ed). Modailean molecular agus gnìomh ann an Springer Neuropsychiatry
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, et al. Bidh bun-cheallan embryonic a ’leasachadh gu bhith nan neurons dopaminergic obrachail às deidh an tar-chuir ann am modail radan Parkinson. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 2344 - 2349. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Atharrachaidhean seasmhach ann an gnìomh inntinneil agus gabhadairean dopamine D2 prefrontal às deidh ruigsinneachd leudaichte, ach gun a bhith cuibhrichte, gu cocaine fèin-rianachd. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2969 - 2980. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. A ’lorg gnìomhachd dopaminergic neurotransmitter a’ cleachdadh MRI pharmacologic: co-dhàimh le PET, microdialysis, agus dàta giùlain. Magn Reson Med. 1997; 38: 389 - 398. [Sgaoileadh]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, et al. A ’lorg call cealla dopaminergic agus ath-chur neural a’ cleachdadh MRI pharmacological, PET agus measadh giùlan. NeuroReport. 1999; 10: 2881 - 2886. [Sgaoileadh]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Mapadh nas fheàrr de ghnìomhachadh neuronal air a bhrosnachadh le cungaidh-leigheis a ’cleachdadh an dòigh IRON le riochdairean amar fala superparamagnetic. Ìomhaigh J Magn Reson. 2001; 14: 517 - 524. [Sgaoileadh]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Atharrachaidhean hemodynamic eanchainn air am meadhanachadh le gabhadairean dopamine: àite an microvasculature cerebral ann an ceangal neurovascular le meadhan dopamine. Neuroimage. 2006; 30: 700 - 712. [Sgaoileadh]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Fianais airson giùlan coltach ri tràilleachd anns an radan. Saidheans. 2004; 305: 1014 - 1017. [Sgaoileadh]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Mion-atharrachadh antagonist dopamine de fhreagairt amphetamine mar a lorgar le bhith a ’cleachdadh MRI pharmacological. Neuropharmacology. 2005; 48: 236 - 245. [Sgaoileadh]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Na buaidhean neòil a tha an cois nochdadh cocaine a-rithist air fhoillseachadh le MRI gnìomh ann am radain dùisg. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 936 - 943. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Plastalachd nàdurrach agus giùlain co-cheangailte ris a ’ghluasad bho chleachdadh cocaine fo smachd gu cleachdadh nas àirde. Eòlas-inntinn Biol. 2005; 58: 751 - 759. [Sgaoileadh]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Mar as urrainn do dhealbhan gnìomh basal-stàite àrd-rùn leasachadh a thoirt air leasachadh cungaidhean-leigheis ùra airson sgitsophrenia. Tarbh Schizophr. 2009; 35: 1037 - 1044. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Cocaine agus stimulants eile. N Engl J Med. 1988; 318: 1173 - 1182. [Sgaoileadh]
  • Seòras O, CD Mandyam, Wee S, Koob GF. Bidh ruigsinneachd leudaichte gu fèin-rianachd cocaine a ’toirt a-mach easbhaidhean cuimhne obrach maireannach a tha an urra ri cortex prefrontal. Neuropsychopharmacology. 2007; 33: 2474 - 2482. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, et al. Bidh methylphenidate beòil a ’àbhaistachadh gnìomhachd cingulate ann an tràilleachd cocaine rè gnìomh inntinneil iomchaidh. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 16667 - 16672. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, et al. MR gnìomh ann a bhith a ’luachadh trom-inntinn: co-dhàimh de thomhasan fala fala cerebral fiùghantach le atharrachaidhean ann am metabolism cerebral air tomagrafaireachd sgaoileadh positron le fludeoxyglucose F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 1763 - 1770. [Sgaoileadh]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Sgrùdadh ioma-ghnèitheachd air haemodynamics cerebral agus autoregulation ann am phMRI. Ìomhaigh Magn Reson. 2007; 25: 826 - 833. [Sgaoileadh]
  • Bidh Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Antagonism aig gabhadairean serotonin 5HT2a ag atharrachadh gnìomhachd gnìomh de chuairt fronto-hippocampal. Psychopharmacology. 2010; 209: 37 - 50. [Sgaoileadh]
  • Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Buaidhean eadar-dhealaichte de riochdairean antipsicotic agus glutamatergic air freagairt phMRI gu phencyclidine. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1690 - 1703. [Sgaoileadh]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, et al. Bidh ìomhaighean gnìomh gluasadach magnetach a ’nochdadh diofar substrathan neòil airson buaidhean antagonists gabhadair orexin-1 agus orexin-2. PLoS AON. 2011; 6: e16406. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, et al. Tha cuairtean Mesocorticolimbic air am milleadh ann an luchd-cleachdaidh cocaine cronach mar a chithear le ceangal gnìomh stàite fois. Neuroimage. 2010; 53: 593 - 601. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Bidh antagonists Harris G, Aston-Jones G. Beta-adrenergic a ’lughdachadh dragh mu tharraing air ais ann am radain a tha an urra ri cocaine agus morphine. Psychopharmacology. 1993; 113: 131 - 136. [Sgaoileadh]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, et al. Bidh cuairteachadh cingulate gnèitheach modúlach a ’toirt taic do chur-ris nicotine daonna. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 13509 - 13514. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Huettel S, Òran AW, McCarthy G. Ìomhaigh Ath-shuidheachadh Magnetic Gnìomhach. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Ìomhaigh gnìomh cainneachdail den eanchainn: a dh ’ionnsaigh gnìomhachd neuronal a mhapadh le BOLD fMRI. Biomed NMR. 2001; 14: 413 - 431. [Sgaoileadh]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Tha gnìomh dopamine ann an cortex prefrontal an radan mothachail air lùghdachadh de chasg tonic GABA-meadhanaichte anns a ‘chnap-starra thalamic mediodorsal. Exp Brain Res. 1988; 69: 623 - 634. [Sgaoileadh]
  • Kalivas PW. Siostaman glutamate ann an cuir ri cocaine. Curr Opin Pharmacol. 2004; 4: 23 - 29. [Sgaoileadh]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Spreagadh neo-riaghlaidh ann an tràilleachd: pathology ann an sgaoileadh glutamate prefrontal-accumbens. Neuron. 2005; 45: 647 - 650. [Sgaoileadh]
  • Knutson B, Gibbs S. A ’ceangal niuclas accumbens dopamine agus ocsaideanachadh fala. Psychopharmacology. 2007; 191: 813 - 822. [Sgaoileadh]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neo-eòlas air cuir-ris. Neuron. 1998; 21: 467 - 476. [Sgaoileadh]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry de thràilleachd. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 217 – 238. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Sgrùdaidhean ìomhaighean eanchainn de dhroch dhìol cocaine: buaidh air leasachadh cungaidh-leigheis. Crit Rev Neurobiol. 1999; 13: 227 - 242. [Sgaoileadh]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Goir air sgàineadh cocaine às deidh dha tarraing air ais: lèirmheas air dàta preclinical. Neuropharmacology. 2004; 47: 214 - 226. [Sgaoileadh]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, et al. Modail creimich de syndrome abstin cocaine. Giùlan Biochem Pharmacol. 2000; 66: 323 - 328. [Sgaoileadh]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, et al. Ìomhaigh gnìomh fiùghantach de mheud fuil cerebral càirdeach rè brosnachadh radan forepaw. Magn Reson Med. 1998; 39: 615 - 624. [Sgaoileadh]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Buaidhean ruigsinneachd leudaichte gu dòsan àrd cocaine an aghaidh fèin-rianachd, ath-shuidheachadh air adhbhrachadh le cocaine agus ìrean mRNA eanchainn ann am radain. Psychopharmacology. 2004; 175: 26 - 36. [Sgaoileadh]
  • Markou A, Koob GF. Bidh Bromocriptine a ’cur cùl ris an àrdachadh ann an stairsnich fèin-bhrosnachaidh intracranial a chaidh fhaicinn ann am modail radan de tharraing cocaine. Neuropsychopharmacology. 1992; 7: 213 - 224. [Sgaoileadh]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. Tha eisimeileachd cocaine agus gabhadair D2 ri fhaighinn ann am fo-roinnean gnìomh an striatum: dàimh le giùlan sireadh cocaine. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190 - 1202. [Sgaoileadh]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. Ìre nas ìsle de dopamine endogenous ann an euslaintich le eisimeileachd cocaine: co-dhùnaidhean bho ìomhaighean PET de gabhadairean D2 / D3 às deidh ìsleachadh dopamine acrach. Am J Psychiatry. 2009; 166: 1170 - 1177. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Bidh McCormick DA, Wang Z. Serotonin agus noradrenaline a ’dùsgadh neuronaichean GABAergic den guinea-pig agus cat nucleus reticularis thalami. J Physiol. 1991; 442: 235 - 255. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, et al. 1,2,4-triazol-3-yl-thiopropyl-tetrahydrobenzazepines: sreath de antagonists gabhadair dopamine D (3) làidir agus roghnach. J Med Chem. 2007; 50: 5076 - 5089. [Sgaoileadh]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. Sgrùdadh coimeasach air buaidhean fèin-rianachd intravenous no infusion minipump subcutaneous de nicotine air an abairt de subtypes gabhadair nicotinic neuronal eanchainn. Mol Pharmacol. 2010; 78: 287 - 296. [Sgaoileadh]
  • Mutschler NH, Miczek KA. A tharraing air ais bho phronnadh cocaine fèin-rianachd no neo-tuiteamach: eadar-dhealachaidhean ann an glaodhan àmhghar ultrasonic ann am radain. Psychopharmacology. 1998; 136: 402 - 408. [Sgaoileadh]
  • Narendran R, Martinez D. Mì-ghnàthachadh cocaine agus mothachadh air sgaoileadh dopamine striatal: sgrùdadh breithneachail air an litreachas ìomhaighean preclinical agus clionaigeach. Synapse. 2008; 62: 851 - 869. [Sgaoileadh]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Dìth serotonin ann an niuclas accumbens radain aig àm tarraing a-mach às deidh ruigsinneachd gun chrìoch air cocaine intravenous. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182 - 1191. [Sgaoileadh]
  • Paterson NE, Markou A. Barrachd brosnachaidh airson cocaine fèin-rianachd às deidh àrdachadh ann an cocaine. NeuroReport. 2003; 14: 2229 - 2232. [Sgaoileadh]
  • Paxinos G. 2008The Rat Nervous System Elsevier: Lunnainn; 1193pp.
  • Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. Dreuchd hypoactivity accumbal ann an cuir ri cocaine. ScientificWorldJournal. 2007; 7: 22 - 45. [Sgaoileadh]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. Buaidhean cocaine: targaid gluasadach thairis air tràilleachd. Eòlas-inntinn Prog Neuropsychopharmacol Biol. 2007; 31: 1593 - 1600. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Stoidhlichean P, Sharp T. Buaidhean sònraichte sgìre de mheasgachadh amino-aigéad gun tyrosine air atharrachaidhean air an adhbhrachadh le amphetamine ann an comharra fMRI BOLD san eanchainn radan. Synapse. 2007; 61: 925 - 932. [Sgaoileadh]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Gnothaichean an Dàrna Coinneamh agus Taisbeanadh Saidheansail ISMRM. Clò ISMRM: Kyoto; 2004. Bidh ìomhaighean gnìomh gluasadach magnetach a ’lorg eadar-dhealachaidhean spatio-aimsireil eadar radain a tha mothachail air drogaichean agus amphetamine; p. 228 pp.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Freagairt dopaminergic gu dùmhlachd dopamine ceumnaichte air fhaighinn le ceithir dòsan amphetamine. Synapse. 2009; 63: 764 - 772. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Mar a nì thu radan air a chuir ri cocaine. Eòlas-inntinn Prog Neuropsychopharmacol Biol. 2007; 31: 1614 - 1624. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Scholtz CL. Histochemistry cainneachdail de myelin a ’cleachdadh Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977; 9: 759 - 765. [Sgaoileadh]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, et al. Freagairt antagonist gabhadair dopamine D (3) roghnach SB-277011-A freagairt potentiates phMRI gu dùbhlan amphetamine acrach anns an eanchainn radan. Synapse. 2004; 54: 1 - 10. [Sgaoileadh]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, et al. Teamplaid MRI stereotaxic air a shuidheachadh airson an eanchainn radan le mapaichean cuairteachaidh clas clò agus atlas anatomical co-chlàraichte: tagradh gu MRI pharmacological. Neuroimage. 2006a; 32: 538 - 550. [Sgaoileadh]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Ceangal gnìomh anns an eanchainn a tha air a ghnìomhachadh le cungaidh-leigheis: a ’fuasgladh lìonraidhean de fhreagairtean ceangailte ri d-amphetamine. Magn Reson Med. 2007a; 57: 704 - 713. [Sgaoileadh]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Mapadh in vivo de cheangal gnìomh ann an siostaman neurotransmitter a ’cleachdadh MRI pharmacological. Neuroimage. 2007b; 34: 1627 - 1636. [Sgaoileadh]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. MRI gnìomh a ’cleachdadh riochdairean eadar-aghaidh intravascular: detrending den chùrsa ùine cerebrovascular (rCBV) càirdeach. Ìomhaigh Magn Reson. 2003; 21: 1191 - 1200. [Sgaoileadh]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Mion-sgrùdadh cruinneachadh tonn-tonn ìre sgrùdaidh agus modalan comharran air an stiùireadh le dàta ann am MRI pharmacological. Dòighean J Neurosci. 2006b; 159: 346 - 360. [Sgaoileadh]
  • Sharp PM, La Regina MC. Clò-bhualadh 1998The Laboratory Rat CRC: Berlin; 240 pp.
  • SA beag, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Tha ìomhaighean co-dhàimh de ghnìomhachd eanchainn ann am muncaidhean agus radain a ’sgaradh fo-sgìre hippocampal a tha eadar-dhealaichte bho bhith a’ fàs nas sine. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 7181 - 7186. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. Adhartasan ann an sgrùdadh agus buileachadh ìomhaighean MR gnìomh agus structarail mar FSL. Neuroimage. 2004; 23 (Suppl 1: S208 - S219. [Sgaoileadh]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. Briseadh cerebral agus buaidh neuropsychological air cleachdadh cocaine cronach. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993; 5: 419 - 427. [Sgaoileadh]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Dìth thalamo-cortical ann an luchd-ana-cleachdadh cocaine: buaidh ann an aire agus tuigse. Res Psychiatry. 2007; 155: 189 - 201. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, et al. A ’cur dragh air ceangal gnìomh le midbrain dopaminergic ann an luchd-ana-cleachdadh cocaine. PLoS AON. 2010; 5: e10815. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
  • Tumeh SS, Nagel JS, Beurla RJ, Moore M, Holman BL. Eas-òrdughan cerebral ann an luchd-ana-cainnt cocaine: taisbeanadh le scintigraphy eanchainn perfusion SPECT. Obair a ’dol air adhart. Rèididheachd. 1990; 176: 821 - 824. [Sgaoileadh]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Bidh rianachd gruamach cocaine ‘binge’ a ’leantainn gu eadar-obrachaidhean thalamocortical atharraichte ann an luchagan. Eòlas-inntinn Biol. 2009; 66: 769–776. [Sgaoileadh]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Bidh sireadh dhrugaichean èigneachail às deidh fèin-rianachd fada cocaine. Saidheans. 2004; 305: 1017 - 1019. [Sgaoileadh]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Tha cothromachadh luibhean dopamine D2 lùghdaichte co-cheangailte ri bhith ag adhbharachadh metabolism aig ìre aghaidh ann an luchd-cleachdaidh cocaine. Sinapse. 1993; 14: 169 – 177. [Sgaoileadh]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine ann an ana-cleachdadh dhrugaichean agus cuir-ris: toraidhean sgrùdaidhean ìomhaighean agus buaidh làimhseachaidh. Arch Neurol. 2007; 64: 1575 - 1579. [Sgaoileadh]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Buaidh a ’mhì-chleachdadh cnàimh cronach air gabhadan dopamine postsynaptic. Am J Psychiatry. 1990; 147: 719 – 724. [Sgaoileadh]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, et al. Atharraichean metabolail eanchainn aghaidh fad-ùine ann an luchd-ana-cleachdadh cocaine. Synapse. 1992; 12: 86. [Sgaoileadh]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Sruth fala cerebral ann an luchd-cleachdaidh cocaine cronach: sgrùdadh le tomagrafaireachd sgaoilidh positron. Eòlas-inntinn Br J. 1988; 152: 641 - 648. [Sgaoileadh]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Cugallachd nas fheàrr do benzodiazepines ann an cuspairean gnìomhach ana-cleachdadh cocaine: Sgrùdadh PET. Am J Psychiatry. 1998; 155: 200 - 206. [Sgaoileadh]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Lùghdaich freagairteachd dopaminergic striatal ann an cuspairean detoxified a tha an urra ri cocaine. Nàdar. 1997; 386: 830 - 833. [Sgaoileadh]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Buaidhean dòs agus fad seisean air fèin-rianachd cocaine ann am radain. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134 - 1143. [Sgaoileadh]
  • Wilson JM, Kish SJ. Chan eil an neach-còmhdhail monoamine vesicular, an taca ris an neach-còmhdhail dopamine, air atharrachadh le fèin-rianachd cocaine cronach anns an radan. J Neurosci. 1996; 16: 3507 - 3510. [Sgaoileadh]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, et al. Tha pàtranan ceangail fo-roinneil heterogeneous de 3H-WIN 35,428 agus 3H-GBR 12,935 air an riaghladh gu eadar-dhealaichte le fèin-rianachd cocaine cronach. J Neurosci. 1994; 14: 2966 - 2979. [Sgaoileadh]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Mion-sgrùdadh staitistigeil trì-thaobhach airson sgrùdaidhean gnìomhachaidh CBF ann an eanchainn dhaoine. Metab sruthadh fala cereb. 1992; 12: 900 - 918. [Sgaoileadh]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Daineamaigs cerebrovascular de autoregulation agus hypoperfusion. Sgrùdadh MRI air CBF agus atharrachaidhean ann an tomhas fala cerebral iomlan agus microvascular rè hypotension hemorrhagic. Stròc. 1999; 30: 2197 - 2204. [Sgaoileadh]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Tha ro-mheasaidhean ro-chòmhnard don niuclas reticular thalamic a ’cruthachadh cuairt shònraichte airson innealan aire. J Neurosci. 2006; 26: 7348 - 7361. [Sgaoileadh]