Eur J Neurosci. 2019 Apr 9. doi: 10.1111 / ejn.14418.
Kawa AB1, Valenta AC2, Kennedy RT2, Robinson TE1.
Abstract
Tha buaidh mhòr aig pàtran amaraidh cleachdadh dhrugaichean (pharmacokinetics) air comas cocain fèin-riaraichte a bhith a ’toradh giùlan coltach ri tràilleachd ann an cnàimhean, agus gus an eanchainn atharrachadh. Gus dèiligeadh nas fhaide ris a ’chùis seo, rinn sinn coimeas eadar buaidh fèin-rianachd cocain Long Access (LgA), a tha air a chleachdadh gu farsaing gus an gluasad gu tràilleachd a dhealbh, le Slighe Eadar-amail (IntA), a thathar a’ smaoineachadh a tha a ’riochdachadh pàtran cleachdadh dhrogaichean ann an daoine, air comas aon stealladh cnàimh fèin-riaraichte a bhith a ’cur thairis cus dopamine (DA) ann am meadhan an nucleus accumbens (a’ cleachdadh in vivo microdialysis), agus airson giùlan coltach ri tràilleachd a thoirt am follais. Bha eòlas IntA nas èifeachdaiche na LgA ann a bhith a ’toirt a-mach giùlan coltach ri tràilleachd - àrdachadh ann an eòlas dhrogaichean a bha an urra ri cocaine airson measadh le bhith a’ cleachdadh modhan eaconamach giùlain, agus ath-shuidheachadh le cue - a dh ’aindeoin mòran nas lugha de chaitheamh dhrogaichean.. Cha robh eadar-dhealachaidhean ann am buidhnean anns na h-ìrean bunaiteach de DA ann an dialysate [DA], ach mheudaich aon annasach IV de chocàin a thug seachad fèin-thaic [DA] ann am meadhan an niùclas gu ìre nas motha ann an radain le eòlas IntA na feadhainn le Eòlas eadar-dhealaichte air LgA no Cothrom Inntrigidh (LimA), agus cha robh an dà bhuidheann mu dheireadh eadar-dhealaichte. A bharrachd, bha ceangal àrd airson cocaine co-cheangailte ri freagairt àrd [DA]. Mar sin, chuir IntA, ach chan e LgA, an dà chuid brosnachadh agus DA a-steach. Tha seo co-chòrdail ris a ’bheachd gum faod siostam dopaminergic a tha nas freagarraiche a bhith a’ cur ris a ’ghluasad bho phàtranan taobhach cleachdadh dhrogaichean gu na pàtrain dhuilich a tha a’ mìneachadh andúireachd. Tha an artaigil seo air a dhìon le dlighe-sgrìobhaidh. Còraichean uile glèidhte.
PRÌOMH FHIOSRACHADH: tràilleachd; cocan; dopamine; ruigsinneachd eadar-amail; mothachadh
PMID: 30968487
DOI: 10.1111 / ejn.14418
SGEULACHDAN
B 'e adhbhar an sgrùdaidh seo coimeas a dhèanamh eadar comas fèin-rianachd LgA agus IntA cocain fad-ùine gus giùlan coltach ri tràilleachd (a rèir SA) a thoirt gu buil, agus mar a thug seo buaidh air comas cocain fèin-riaraichte atharrachadh ìrean DA extracellular anns na bun-loidhne niùclasach bun ann an vivo. B 'iad na prìomh thoraidhean: 1. Mar a bha dùil, dh'adhbhraich LgA gun robh caitheamh tòrr nas motha de chocàin na IntA. 2. Dh'ullaich IntA agus LgA an àireamh de dhaoine a bha a ’gabhail a-steach le bhith ag àrdachadh fèin-eòlas fèin-rianachd. 3. Bidh IntA (ach chan e LgA) a ’faighinn barrachd brosnachaidh airson cocaine, mar a tha air a chomharrachadh le lùghdachadh ann an α agus meudachadh ann am PMax. 4. Bha radain IntA a ’nochdadh ath-thòiseachadh nas motha air cue gu bhith a’ feuchainn ri bhith a ’lorg chocain na radain LgA. 5. Mheudaich LgA (ach chan e IntA) eòlas air an ìre as fheàrr le daoine a bhith a ’gabhail a-steach cocain nuair nach robh feum air oidhirp (Q0). 6. Cha robh eadar-dhealachaidhean ann am buidhnean anns na h-ìrean bunaiteach de DA ann an dialysate, ach dh'àrdaich aon ann an dìreach IV a bha a ’toirt seachad ann an cocain ann an teis meadhain an niùc gu ìre nas motha ann an radain le eòlas IntA na feadhainn le eòlas LgA no ShA, agus cha robh an dà bhuidheann mu dheireadh diofraichte idir. 7. Thar gach buidheann bha ceangal àrd airson cocaine co-cheangailte ri freagairt DA nas motha. 8. Cha robh eadar-dhealachaidhean ann am buidhnean ann an co-mheasgachadh dialysate de glutamate, GABA, ACh, DOPAC no HVA, ged a mheudaich cocaine 3-MT gu ìre nas motha ann an IntA na radain ShA no LgA, a rèir na buaidhean air DA.Bha eòlas IntA nas èifeachdaiche ann a bhith a ’giùlain giùlan coltach ri tràilleachd na LgA eòlas
Bho chaidh a thoirt a-steach ann an 1998 (Ahmed & Koob, 1998) chaidh gabhail ri modh LgA gu farsaing gus modal a dhèanamh air a ’ghluasad gu tràilleachd cocaine ann am radain, oir bhathar den bheachd gu robh e gu sònraichte èifeachdach ann a bhith a’ toirt a-mach grunn ghiùlan coltach ri tràilleachd, an coimeas ri ShA (airson lèirmheasan faic, Ahmed, 2012; Edwards and Koob 2013). Anns a ’phàipear aca ann an 1998, dh’ innis Ahmed agus Koob gur e LgA, ach chan e ShA, a dh ’adhbhraich àrdachadh ann an in-ghabhail. Bhon àm sin chaidh aithris cuideachd, an taca ri ShA, gu bheil radain le eòlas LgA nas brosnachail airson cocaine a shireadh (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), thoir barrachd chocàin an aghaidh droch bhuaidh (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; faic cuideachd Vanderschuren & Everitt, 2004), agus a ’sealltainn barrachd ath-shuidheachadh air giùlan a tha a’ sireadh cocaine às deidh a dhol à bith (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Mar a chaidh a shealltainn leis a ’phìos air a thoirt a-mach san Ro-ràdh bho Ahmed (2012), chaidh a ràdh gur e am feart riatanach a dh’ fheumas a bhith ann nuair a dh ’èirich àrdachadh agus giùlan coltach ri tràilleachd an rud as fheàrr. sùim mu dhrogaichean air an cleachdadh. Mar a chuir Edwards and Koob (2013) a-steach, “tha e coltach gu bheil dìth fiosachd dhrogaichean fhathast na phàirt neo-riatanach a bhith a’ leasachadh leasachadh tràilleachd ”. Ach, tha na toraidhean a tha air an taisbeanadh an seo a ’cur ri litreachas a tha a’ fàs, a ’sealltainn nach e seo a tha a’ tachairt.
Bidh fèin-rianachd IntA a ’toirt a-steach tòrr nas lugha de chleachdadh cocain na LgA. Ach mar a chaidh aithris an-seo, bha IntA cuideachd a ’fàs tòrr in-ghabhail agus bha e nas èifeachdaiche na LgA ann an àrdachadh brosnachaidh airson cocaine agus gus ath-thòiseachadh brosnachail bho ghèistean a thoirt a-steach. Tha na toraidhean seo co-chòrdail ri àireamh de sgrùdaidhean a chaidh a dhèanamh o chionn ghoirid a tha ag aithris gu bheil IntA a ’fàs nas àirde mar a tha iad a’ gabhail a-steach, barrachd brosnachaidh airson cocaine, leantainn air lorg cocaine ri linn droch bhuaidh, leantainn air adhart a ’leantainn chocain nuair nach eil e ri fhaotainn, agus barrachd gleidhidh- ath-thòiseachadh brosnachail (Zimmer et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; Seumas et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Seinneadair et al., 2018). Còmhla, tha na sgrùdaidhean sin air dearbhadh nach eil feum air caitheamh an ìre mhòr de chocaine a tha co-cheangailte ri LgA airson giùlan coltach ri tràilleachd a leasachadh agus a rèir coltais tha factaran cog-inntineach eile nas cudromaiche (Allain et al., 2015). Tha fàilligeadh eòlas LgA gus barrachd brosnachaidh a mheudachadh airson cocaine san sgrùdadh làthaireach neo-chunbhalach le grunn sgrùdaidhean a chaidh a dhèanamh roimhe a ’cleachdadh aon chuid de na taisbeanairean gluasadach eaconamach
Bha eòlas IntA nas èifeachdaiche ann a bhith a ’giùlain giùlan coltach ri tràilleachd na LgAeòlas
Bho chaidh a thoirt a-steach ann an 1998 (Ahmed & Koob, 1998) chaidh gabhail ri modh LgA gu farsaing gus modal a dhèanamh air a ’ghluasad gu tràilleachd cocaine ann am radain, oir bhathar den bheachd gu robh e gu sònraichte èifeachdach ann a bhith a’ toirt a-mach grunn ghiùlan coltach ri tràilleachd, an coimeas ri ShA (airson lèirmheasan faic, Ahmed, 2012; Edwards and Koob 2013). Anns a ’phàipear aca ann an 1998, dh’ innis Ahmed agus Koob gur e LgA, ach chan e ShA, a dh ’adhbhraich àrdachadh ann an in-ghabhail. Bhon àm sin chaidh aithris cuideachd, an taca ri ShA, gu bheil radain le eòlas LgA nas brosnachail airson cocaine a shireadh (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), thoir barrachd chocàin an aghaidh droch bhuaidh (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; faic cuideachd Vanderschuren & Everitt, 2004), agus a ’sealltainn barrachd ath-shuidheachadh air giùlan a tha a’ sireadh cocaine às deidh a dhol à bith (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed & Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Mar a chaidh a shealltainn leis a ’phìos air a thoirt a-mach san Ro-ràdh bho Ahmed (2012), chaidh a ràdh gur e am feart riatanach a dh’ fheumas a bhith ann nuair a dh ’èirich àrdachadh agus giùlan coltach ri tràilleachd an rud as fheàrr. sùim mu dhrogaichean air an cleachdadh. Mar a chuir Edwards and Koob (2013) a-steach, “tha e coltach gu bheil dìth fiosachd dhrogaichean fhathast na phàirt neo-riatanach a bhith a’ leasachadh leasachadh tràilleachd ”. Ach, tha na toraidhean a tha air an taisbeanadh an seo a ’cur ri litreachas a tha a’ fàs, a ’sealltainn nach e seo a tha a’ tachairt.
Bidh fèin-rianachd IntA a ’toirt a-steach tòrr nas lugha de chleachdadh cocain na LgA. Ach mar a chaidh aithris an-seo, bha IntA cuideachd a ’fàs tòrr in-ghabhail agus bha e nas èifeachdaiche na LgA ann an àrdachadh brosnachaidh airson cocaine agus gus ath-thòiseachadh brosnachail bho ghèistean a thoirt a-steach. Tha na toraidhean seo co-chòrdail ri àireamh de sgrùdaidhean a chaidh a dhèanamh o chionn ghoirid a tha ag aithris gu bheil IntA a ’fàs nas àirde mar a tha iad a’ gabhail a-steach, barrachd brosnachaidh airson cocaine, leantainn air lorg cocaine ri linn droch bhuaidh, leantainn air adhart a ’leantainn chocain nuair nach eil e ri fhaotainn, agus barrachd gleidhidh- ath-thòiseachadh brosnachail (Zimmer et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; Seumas et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Seinneadair et al., 2018).
Còmhla, tha na sgrùdaidhean sin air dearbhadh nach eil feum air caitheamh an ìre mhòr de chocaine a tha co-cheangailte ri LgA airson giùlan coltach ri tràilleachd a leasachadh agus a rèir coltais tha factaran cog-inntineach eile nas cudromaiche (Allain et al., 2015). Tha fàilligeadh eòlas LgA gus barrachd brosnachaidh a mheudachadh anns an sgrùdadh làthaireach neo-chunbhalach le grunn sgrùdaidhean a rinneadh roimhe sin le bhith a ’cleachdadh an aon taisbeanair giùlan eacarsaich a dh’ fhaodadh fàs suas le LgA agus IntA, ach air adhbharan eadar-dhealaichte - air sgàth a bhith a ’gabhail ris a’ bhuaidh cocain ann an cùis LgA agus mothachaidh brosnachaidh ann an cùis IntA (Kawa et al., 2016; Kawa & Robinson, 2018). Gu dearbh, tha a ’bheachd gu bheil taobhan consummatory agus brosnachail de ghiùlan air an sgaradh bho thaobh saidhgeòlasach (agus neurobiologically) air a chleachdadh an seo (Zimmer et al., 2012; Bentzley et al., 2014) no deuchainnean Co-mheas Adhartach (PR) (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008). Ach, gu tric cha robh a ’bhuaidh aig LgA a chaidh aithris anns na h-sgrùdaidhean sin air a mheasadh ach aig aon àm singilte agus an coimeas ri ShA, agus cha robh iad a’ toirt a-steach coimeas eadar cuspairean. Anns na sgrùdaidhean a thomhais mar a bha togradh atharrachadh le eòlas air LgA a bharrachd (Bentzley et al., 2014) bha na buaidhean meadhanach beag an coimeas ris na h-atharrachaidhean a tha a ’tachairt às deidh IntA. Tha na co-dhùnaidhean againn co-chòrdail ri aithisgean eile nach eil eòlas LgA a ’meudachadh togradh airson cocaine, mar a chaidh a mheasadh an dàrna cuid le tomhasan eaconamach giùlain (Oleson & Roberts, 2009) no deuchainnean PR (Liu et al., 2005; Quadros & Miczek, 2009; Willuhn et al., 2014 leasachail). A bharrachd air an sin, chaidh aithris gu bheil atharrachaidhean ann an togradh a tha air an toirt a-mach le eòlas LgA glè eadar-dhealaichte, a ’maireachdainn dìreach beagan làithean às deidh an fhèin-rianachd mu dheireadh (Bentzley et al., 2014; Seumas et al., 2018), ach tha an togradh nas motha a chaidh a thoirt seachad le eòlas IntA maireannach - fhathast ri fhaicinn às deidh 50 latha de staonadh (Seumas et al., 2018). Ann an geàrr-chunntas, tha fianais gu bheil LgA a ’sìor fhàs nas brosnachail airson cocaine measgaichte, ach chaidh aithris gu cunbhalach gu bheil IntA a’ dèanamh sin.
Nuair a gheibh iad cead a bhith a ’toirt seachad cocaine leotha fhèin fo chlàran ath-neartachaidh Co-mheasaidh Ìosal (FR) ìosal, bidh radain mar as trice a’ toirt buaidh air an fhreagairt aca gus dùmhlachd eanchainn as fheàrr leotha de chocaine a dhìon, a bhios iad a ’dìon taobh a-staigh raon farsaing de dòsan (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Koob, 1999; Lynch & Carroll, 2001). Chaidh an ìre caitheamh as fheàrr leotha a thomhas an seo leis an metric Q0 - an ìre caitheamh as fheàrr leotha nuair a tha cosgais neoni. Tha coltas gu bheil Q0 a ’riochdachadh ìre eanchainn cocaine a bheir gu buil a’ bhuaidh as fheàrr a tha thu ag iarraidh, gus nach bi barrachd no nas lugha de chocaine nas fheàrr. Tha cuid air iomradh a thoirt air Q0 mar “puing suidhichte hedonic” (Bentzley et al., 2013), ged a dh ’fhaodadh gum biodh“ puing-rèiteachaidh ”nas freagarraiche (faic Berridge, 2004). Gu dearbh, chan eil e comasach faighinn a-mach a bheil Q0 gu dearbh a ’nochdadh buaidhean hedonic suibseigeach ann an creimich. Ach a dh ’aindeoin sin, tha eòlas LgA a’ meudachadh na h-ìre as fheàrr de chaitheamh cocaine, mar a chithear le àrdachadh ann an in-ghabhail (Ahmed & Koob, 1998), agus le àrdachadh ann an Q0, mar a chaidh aithris an seo agus le feadhainn eile (Oleson & Roberts, 2009; Bentzley et al., 2014; Seumas et al., 2018). Tha na toraidhean a th ’ann an-dràsta a’ moladh, mar sin, gu bheil eòlas LgA a ’toirt a-mach fulangas gu dè a’ bhuaidh a tha a dhìth air cocaine air a dhìon mar àrdachadh prìsean, gun atharrachadh sam bith ann am brosnachadh airson cocaine. An coimeas ri sin, tha IntA a ’meudachadh togradh airson cocaine gun atharrachadh co-leanailteach sam bith ann am buaidhean miannaichte cocaine. Ged a tha e gu math tuairmeasach, is dòcha gu bheil seo a ’nochdadh sgaradh eadar cocaine“ ag iarraidh ”agus“ a ’còrdadh” (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Tha e cuideachd a ’moladh gun deach cocaine a mholadh gu tric (me, Nicola & Deadwyler, 2000; Sharpe & Samson, 2001; Oleson et al., 2011; Guillem et al., 2014).
Cha robh atharrachadh sam bith aig LgA no IntA air dopamine bunasach
Chaidh lùghdachadh ann an ìrean bunaiteach DA a thoirt seachad nuair a chaidh deuchainn a dhèanamh gu luath an dèidh stad a chuir air modhan àrd-ìre dòrtais agus / no modhan fèin-rianachd cocaine (Mateo et al., 2005; Ferris et al., 2011). Ach, anns an sgrùdadh seo cha robh buaidh sam bith aig LgA no IntA air DA bunasach ann an dialysach. Cuideachd, a chuir sinn a-steach 13C6 dopamine anns an aCSF, a thug cothrom dhuinn cuibhreann às-tharraing a thomhas airson gach ball, agus mar sin tuairmse a thoirt air DA bunaiteach. Cha robh eadar-dhealachaidhean ann am buidheann anns a ’mheur às-tharraing, agus mar sin a’ neartachadh ar co-dhùnadh nach do dh'atharraich LgA no IntA DA bunasach (an coimeas ri ShA). Tha an toradh seo co-chòrdail ri aithisgean eile nach eil eòlas LgA ag atharrachadh dùmhlachd bhun-ìre DA ann an dialysate, an dàimh ri radain ShA (Ahmed et al., 2003) no radain dhrogaichean-naïve (Calipari et al., 2014). Còmhla ri sin, cha robh ìrean DA bunaiteach a ’ceangal ri gin de na ceumannan againn ann an giùlan coltach ri tràilleachd, co-chòrdail ri sgrùdaidhean eile (Hurd et al., 1989; Ahmed et al., 2003).
Tha IntA, ach chan ann bho LgA, a ’faireachdainn thar-sruthadh dopamine bho chocaine
Is e glè bheag de sgrùdaidhean a chaidh a dhèanamh air builean neurobio-eòlasach eòlas IntA, agus an fheadhainn a tha rim faotainn ex vivo ceumannan. Is iad na h-aithisgean as freagarraiche don rannsachadh seo aithisgean le Calipari et al. (2013, 2015) gu bheil eòlas IntA a ’mothachadh ann an saoradh brosnaichte DA bhon bhuncuil niùclasach accumbens ann an sliseagan de stuthan nàdurrach, an dàimh ri radain neo-chiontach no radain le eachdraidh ShA, agus cuideachd a’ meudachadh comas cocain gus casg a chuir air gabhail DA. B ’e prìomh adhbhar an deuchainn seo a thighinn gu co-dhùnadh an robh mothachadh den aon sheòrsa de DA neurotransmission an làthair ann an awake, a’ giùlan radain. An dèidh eòlas fad-ùine air IntA, dh'adhbhraich aon innsidh còcaireachd fèin-riaraichte, a dh ’ann mar dìth na cnag chocain, meudachadh nas motha ann an DA all-eallach ann am bun na accumbens na leantainn ri eòlas LgA no ShA, agus cha robh an dà bhuidheann sin eadar-dhealaichte. A bharrachd, bha meud an fhreagairt DA ris a ’sùileachadh gum biodh cogain air a mheas, mar a chaidh a mheasadh le grunn cheumannan, a’ gabhail a-steach PMax, α, agus a ’lorg cocain air latha deuchainn microdialysis. A bharrachd air sin, bha an fhreagairt DA do chocàin nas motha ann an radain a bha a ’coinneachadh ris a’ mhòr-chuid de shlatan-tomhais airson tràilleachd. Tha na toraidhean sin a ’dearbhadh gu bheil IntA, modh fèin-rianachd cocain a tha gu h-àraid èifeachdach ann a bhith a’ gineadh mothachaidh brosnachaidh agus giùlan coltach ri tràilleachd, cuideachd a ’faireachdainn an fhreagairt dopaminergic do chocàin. Mu dheireadh, chaidh aithris gu bheil IntA cuideachd gu sònraichte èifeachdach ann a bhith a ’dèanamh grunn de bhuaidh niùc-bith-eòlais eile co-cheangailte ri leasachadh giùlain coltach ri tràilleachd, a’ gabhail a-steach di-ghluasaid air obair neach-gabhail mGluR2 / 3 (Allain et al., 2017), ìrean BDNF àrd (Gueye et al., 2018), agus barrachd gnìomhachd ann an neurons / hypocretin neurons (Seumas et al., 2018).
Eu-coltach ris a ’mhothachadh dopaminergic a chaidh a dhèanamh le eòlas IntA, tha grunn de dh'aithisgean a tha LgA a’ dèanamh mu choinneamh - a ’lùghdachadh gnìomh DA, an coimeas ri ShA. Mar eisimpleir, an dèidh LgA, no modhan cocain àrd dòsain eile, tha comas cocain a bhith a ’cuir casg air gabhail DA, no airson brosnachadh dealain airson dùsgadh DA bho chridhe accumbens, air a lughdachadh ann an sliseagan a’ cnàmh, mar a tha sruthadh a-mach à cocain air a thomhas le microdialysis ann am vivo (Ferris et al., 2011; Calipari et al., 2013, 2014; Siciliano et al., 2016). Is dòcha gu bheil e na iongnadh, mar sin, gun do mheudaich sgrùdadh anns an àm seo air aon ann an IV a chaidh a thoirt seachad le IV de chocàin DA chun na h-ìre seo ann an radain le eòlas LgA no ShA - is e sin, cha robh fianais sam bith ann gu robh fulangas ann. Chan eil e soilleir dè na cunntasan a th ’ann airson an eadar-dhealachadh - me, ex vivo vs. ann am vivo ceuman, dùbhlan cocaine IP le deuchainnean, an aghaidh in-stealladh IV fèin-riaraichte, dòigh-tomhais tomhais, no eadar-dhealachaidhean modh-obrach eile. Ach, tha na toraidhean a th ’ann an-dràsta co-chòrdail le aon sgrùdadh eile air buaidh eòlas LgA air DA air a thomhas le microdialysis ann am vivo. Dh'aithris Ahmed (2003) nach robh LgA, an coimeas ri ShA, a ’lùghdachadh na freagairt DA anns an niùclas accumbens gu bhith a’ toirt a-steach feadhainn de na h-ath-sgrùdaidhean IV de chocain a bha air an toirt seachad le deuchainnean no a thaobh rianachd. Mar sin, tha e coltach nach eil eòlas LgA a ’lùghdachadh obair DA gu cunbhalach. Bu chòir a thoirt fa-near cuideachd gum faod buaidhean atharrachadh gu mòr mar dhleastanas dè cho fada an dèidh do na radain fèin-rianachd a bhith air an dearbhadh (me, Ferrario et al., 2005; Siciliano et al., 2016). A bharrachd air sin, bidh Willuhn et al. (2014) ag aithris gun robh meud ìre freagairt DA air ìre mean air mhean a chaidh fhaicinn às deidh cnap-sròine a bha a ’lìbhrigeadh cocaine a’ lùghdachadh mean air mhean le eòlas LgA a bha a ’fàs, mar a bha e air a thomhas le voltammetry cyclic luath. Ach, nochd an fhreagairt DA seo aig ìre mean air mhean timcheall air 5 sec an dèidh pasgain, a tha ro thràth gus nochdadh buaidh chogaineach cocaine (Stuber et al., 2005; Aragona et al., 2008), agus mar sin, ma dh'fhaodte nach bi iad buntainneach ris na sgrùdaidhean air an deach iomradh gu h-àrd.
Aon uair an dèidh dha a ’stealladh cnòca a thoirt a-steach chaidh an cuidhe a bha co-cheangailte ri cocaine a thoirt seachad agus bha sinn an dùil freagairt DA le cùmhnant fhaicinn. Ach cha robh buaidh sam bith aig an cue cocaine ann am buidheann sam bith, air tomhas neurochemical. Chan eil e soilleir carson a bha seo fìor, oir gu cinnteach bha togalaichean brosnachail aig a ’chue, mar a chaidh a shealltainn leis an deuchainn ath-shuidheachadh cue. Ach, mura robh ach glè ghoirid (diogan) agus freagairt an ìre mhath beag, dh ’fhaodadh e bhith nach do lorgadh e thairis air an ùine samplachaidh 3 a chaidh a chleachdadh an seo, agus dh’ fhaodadh gum feumar dòighean eile airson buaidh IntA a sgrùdadh air freagairtean le cùmhnantan mar sin.
Chaidh a ràdh gu bheil tràilleachd air a comharrachadh le a hypotha dopaminergic, stàite anhedonic, agus brosnachadh èiginneach gus cocaine a shireadh agus a thoirt a ’tighinn bho mhiann faighinn thairis air an easbhaidh DA seo (Dackis & Gold, 1985; Koob & Le Moal, 1997, 2001; Blum et al., 2015; Volkow et al., 2016). Chaidh aithrisean gu bheil fèin-rianachd LgA cocaine a ’lùghdachadh obair DA a mhìneachadh mar bheachd airson an t-sealladh seo, gu h-àraid leis gu robhar den bheachd gun robh LgA a’ toirt atharrachadh sam bith anns an eanchainn agus an giùlan a dh ’adhbharaich gluasad bho phàtranan taobhach cleachdadh dhrogaichean gu cleachdadh àrdaichte a a ’comharradh tràilleachd. Ach mar a chaidh ath-sgrùdadh gu h-àrd, tha an fhianais gu bheil LgA a ’toirt a-mach stàit hypodopaminergic co-ionann, mar a tha fianais gu bheil e ag àrdachadh misneachd airson cocaine. A bharrachd air sin, tha sgrùdaidhean a ’cleachdadh modh-obrachaidh fèin-rianachd IntA a chaidh a leasachadh o chionn ghoirid a’ toirt taic do theòiridh eile. Chaidh an dòigh-obrach IntA a leasachadh bho thùs oir thathar den bheachd gu bheil e nas fheàrr modailean eadar-amail de chleachdadh cocain a dhealbhadh ann an daoine, gu h-àraidh aig àm gluasad gu tràilleachd (Zimmer et al., 2012; Air a chur an cèill et al., 2015). Tha tòrr fianais ann a-nis gu bheil IntA a ’dèanamh prothaid brosnachail, agus gu bheil e nas èifeachdaiche na LgA ann a bhith a’ dèanamh giùlan coltach ri tràilleachd (Kawa et al., 2016; Air a chur an cèill et al., 2017, 2018; Allain & Samaha, 2018; Seumas et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018). Ged a tha an fhianais cuibhrichte, agus gu bheil feum air barrachd obrach, tha an fhianais a tha ri fhaighinn a ’sealltainn gu bheil eòlas IntA cuideachd a’ mothachadh gnìomh DA (Calipari et al., 2013, 2015), a ’gabhail a-steach comas a’ chocain a bhith a ’meudachadh DA a-mach às a chèile ann am vivo, mar a chaidh aithris an seo.
Ann an co-dhùnadh, tha sgrùdaidhean a ’cleachdadh dòigh-obrach IntA nas co-chòrdail leis a’ bheachd gum bu chòir don bhrosnachadh pathological airson a bhith a ’faighinn agus a ghabhail cocain ann an tràilleachd, co-dhiù ann am pàirt, gu mòr-mhòrstàite freagairteach dopaminergic, co-chòrdail ri sealladh brosnachaidh-mothachaidh air cuir-ris (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Gu dearbh, chan eil syndrome cho iom-fhillte ri cuir-ris a ’dol a bhith comasach air atharrachaidhean ann an aon shiostam neurotransmitter, no eadhon aon phròiseas saidhgeòlasach, agus tha e fhathast ri fhaicinn dè na gnìomhan neuropsychological eile a tha air an atharrachadh le eòlas IntA (me, Allain et al., 2017; An Gueye et al., 2018; Seumas et al., 2018). Ach a dh ’aindeoin sin, tha an fhianais a tha a’ fàs a thaobh cho cudromach 'sa tha feartan ceimigeach ann a bhith a ’brosnachadh leasachadh tràilleachd gum feumar barrachd beachdachaidh a dhèanamh orra sin ann am modalan teann ro-dhèanta (Allain et al., 2015).
;