Luchd-gabhail Orexin: Cothroman Foghmaireachd agus Tinneas (2012)

Annu Rev Pharmacol Toxicol. Làmh-sgrìobhainn ùghdar; ri fhaighinn ann am PMC 2012 Feb 10.

Air fhoillseachadh ann an cruth deasaichte deasaichte mar:

PMCID: PMC3058259

NIHMSID: NIHMS277744

Gheibhear an dreach deasaichte deireannach den artaigil seo den artaigil aig Annu Rev Pharmacol Toxicol

Faic artaigilean eile ann am PMC Dh'ainmich an artaigil foillsichte.

Rach gu:

Abstract

Tha Orexin-A agus -B (ris an canar cuideachd hypocretin-1 agus -2) nan neuropeptides air an dèanamh anns an hypothalamus lateral a bhrosnaicheas mòran thaobhan de arousal tro na gabhadairean OX1 agus OX2. Gu dearbh, tha iad riatanach airson dùsgadh àbhaisteach, seach gu bheil call nan neurons a tha a ’dèanamh orexin ag adhbhrachadh narcolepsy ann an daoine agus creimich. Tha seo air ùidh mhòr a nochdadh ann a bhith a ’leasachadh antagonists gabhadair orexin beag-mholacilean mar leigheas ùr-nodha airson làimhseachadh insomnia. Tha antagonists Orexin, gu sònraichte an fheadhainn a tha a ’cur bacadh air OX2 no an dà chuid gabhadairean OX1 agus OX2, gu soilleir a’ brosnachadh cadal ann am beathaichean, agus tha toraidhean clionaigeach misneachail: Tha grunn choimeasgaidhean ann an deuchainnean Ìre III. Leis gu bheil an siostam orexin gu ìre mhòr a ’brosnachadh arousal, tha coltas ann gum bi na todhar ùra sin a’ leasachadh insomnia gun a bhith a ’toirt a-steach mòran de na fo-bhuaidhean a thig an cois leigheasan gnàthach.

Keywords: hypocretin, insomnia, hypnotic, sedative, narcolepsy, ana-cleachdadh stuthan

RO-RÀDH

Ann an 1998, lorg dà bhuidheann a bha a ’lorg mholacilean comharran ùra gu neo-eisimeileach na orexin neuropeptides agus na gabhadan aca. Sakurai, Yanagisawa, agus co-obraichean (1) dh ’ainmich iad na peptidean sin orexin-A agus -B oir bhathar den bheachd bho thùs gun robh iad a’ brosnachadh biadhadh (tha an teirm orexin a ’tighinn bho orexis, am facal Grèigeach airson goile). An sgioba air a stiùireadh le de Lecea agus Sutcliffe (2) dh ’ainmich iad na peptides hypocretin-1 agus -2 seach gu bheil iad air an toirt a-mach anns an hypothalamus agus tha cuid de rudan coltach ris an teaghlach incretin de peptides. Thairis air na deich bliadhna a dh ’fhalbh, tha e air a thighinn am follais ged nach eil ach glè bheag de bhuaidh aig na peptidean orexin air biadhadh agus miann, tha a’ bhuaidh aca air arousal agus cadal domhainn. Gu dearbh, tha narcolepsy, aon de na h-adhbharan as cumanta airson cadal, air adhbhrachadh le call nan neurons a tha a ’dèanamh orexin, agus tha seo air ùidh làidir a bhrosnachadh ann a bhith a’ leasachadh antagonists orexin mar dhòigh ùr-nodha airson a bhith a ’brosnachadh cadal agus a’ làimhseachadh insomnia.

Bidh cha mhòr a h-uile hypnotics a thathar a ’cleachdadh anns a’ chlinic a ’neartachadh soidhneadh γ-aminobutyric acid (GABA) no ag atharrachadh comharran monoamine, ach bidh na neurotransmitters sin a’ toirt buaidh air grunn ghnìomhan eanchainn, a dh ’fhaodadh leantainn gu fo-bhuaidhean leithid cas agus mì-chinnt. An coimeas ri sin, thathas an dùil gum bi antagonists orexin a ’brosnachadh cadal le nas lugha de bhuaidhean, agus tha sgrùdaidhean clionaigeach o chionn ghoirid a’ coimhead gealltanach. San artaigil seo, bidh sinn ag ath-sgrùdadh neurobiology de chomharradh orexin, sgrùdaidhean preclinical agus clionaigeach o chionn ghoirid le antagonists orexin, agus tagraidhean a dh’fhaodadh a bhith aig na todhar sin airson làimhseachadh insomnia agus eas-òrdughan eile.

THAR-SHEALLADH AIR SGRÙDADH OREXIN

Peptides Orexin

Tha Orexin-A agus -B a ’tighinn bho sgoltadh prepro-orexin (1, 2). Tha Orexin-A air a dhèanamh suas de amino-aigéid 33 le dà dhrochaid disulfide, agus tha orexin-B na pheptide sreathach de amino-aigéid 28 a tha, is dòcha, a ’cruthachadh dà alpha helices (3). Tha gach peptide air a chuartachadh aig ceann-uidhe C, agus tha ceann-uidhe N orexin-A cuideachd air a rothaireachd le fuigheall pyroglutamyl. Tha na peptidean air am pacadh ann an cnàmhan cridhe dùmhail agus is coltaiche gun tèid an leigeil ma sgaoil gu synaptically (2). Chan eil fios aig mòran mu dheidhinn cineòlas nan orexins, ach tha e coltach gu bheil orexin-A a ’brosnachadh buaidhean giùlain a mhaireas ùine nas fhaide, is dòcha air sgàth na h-atharrachaidhean iar-eadar-theangachadh (1, 4). Tha na peptidean orexin air an glèidheadh ​​gu mòr eadar daoine agus luchainn, le sreathan orexin-A co-ionann agus dìreach dà ionadachadh amino-aigéid ann an orexin-B (1). Bidh mòran de dhruim-altachain eile, nam measg zebrafish, a ’dèanamh orexins, ach tha coltas ann nach eil peptidean coltach ri orexin aig neo-dhruim-altachain.

Tha na peptidean orexin air an toirt a-mach le cruinneachadh de neurons anns an hypothalamus a tha a ’cuairteachadh an fornix agus a’ leudachadh thairis air an hypothalamus lateral. Anns an eanchainn daonna tha neurons a tha a ’dèanamh orexin 50,000 - 80,000 (5, 6), agus tha ro-mheasaidhean farsaing aig na ceallan sin gu mòran roinnean eanchainn (7). Is e cuid de na ro-mheasaidhean as truime do niuclasan a bhios a ’riaghladh arousal agus togradh, a’ toirt a-steach neurons noradrenergic an locus coeruleus, na neurons histaminergic den niuclas tuberomammillary (TMN), na neurons serotonergic de na nuclei raphe, agus na neurons dopaminergic den ventral tegmental. sgìre (VTA) (Figear 1). Bidh na neurons orexin cuideachd a ’toirt a-steach neurons cholinergic agus noncholinergic anns an forebrain basal agus a’ pròiseict gu dìreach chun cortex. Tro na ro-mheasaidhean sin, tha an siostam orexin ann an deagh shuidheachadh gus gnìomhachd mòran de shiostaman neòil a tha an sàs ann an diofar thaobhan de arousal a cho-òrdanachadh.

Figear 1 

Bidh an siostam orexin a ’cuideachadh le bhith a’ fighe a-steach comharran brosnachail a-steach do fhreagairtean arousal. Tha an sgeama seo a ’toirt geàrr-chunntas air slighean putative tro bheil comharran co-cheangailte ri cadal, cuideam, brosnachadh, agus acras a’ gnìomhachadh nan neurons orexin gus diofar thaobhan de arousal a stiùireadh. ...

Tha na neurons orexin cuideachd ann an deagh shuidheachadh gus freagairt ri grunn chomharran neural (8, 9). Bidh iad a ’faighinn inntrigidhean làidir bho roinnean eanchainn a bhios a’ tomhas freagairtean gu cuideam agus tòna fèin-riaghailteach leithid an amygdala agus cortex insular, a bharrachd air bho niuclasan a bhios a ’riaghladh duais agus togradh mar an niuclas accumbens agus VTA. Faodaidh fiosrachadh co-cheangailte ri ruitheaman circadian agus àm caithris buaidh a thoirt air na neurons orexin tro niuclas dorsomedial an hypothalamus (DMH) (10). Le bhith ag amalachadh fiosrachadh bho na h-inntrigidhean eadar-mheasgte sin, faodaidh na orexin neurons brosnachadh gu h-iomchaidh thar grunn shuidheachaidhean. Ged nach deach a dhearbhadh fhathast, dh ’fhaodadh gnìomhachd neo-iomchaidh de na neurons orexin air an oidhche cur ri insomnia oir bidh daoine le insomnia gu tric a’ nochdadh soidhnichean de hyperarousal leithid ìre meatabileach nas motha agus tòna dòigheil (11, 12).

Gabhadairean Orexin

Bidh na peptidean orexin a ’ceangal gu roghnach ris na gabhadairean OX1 agus OX2 (OX1R agus OX2R, ris an canar cuideachd HCRTR1 agus HCRTR2) (1). Is iad sin gabhadairean ceangailte ri pròtain G aig a bheil raointean 7-transmembrane agus cuid coltach ri gabhadairean neuropeptide eile. Tha OX1R agus OX2R air an gleidheadh ​​gu làidir thar mamalan, le dearbh-aithne 94% anns na sreathan amino-aigéid eadar daoine agus radain (1).

Bidh OX1R a ’ceangal orexin-A le àrd dhàimh (IC50 20 nM ann an assay ceangailteach farpaiseach), ach tha mòran nas lugha de dhàimh aige airson orexin-B (IC50 420 nM) (Figear 2). Tha an roghnaidheachd seo airson orexin-A eadhon nas follaisiche ann a bhith a ’tomhas tar-chuir calcium ann an ceallan CHO air an tar-chuir le OX1R (EC50 30 nM airson orexin-A an aghaidh 2,500 nM airson orexin-B) (1). Tha OX2R a ’roinn 64% homology amino acid le OX1R, ach chan eil e cho roghnach, a’ ceangal an dà chuid orexin-A agus -B le àrd dhàimh (IC50 38 nM agus 36 nM, fa leth) (1). Ged a tha cuid de choltas structarail aca ri gabhadairean neuropeptide eile, chan eil dàimh làidir sam bith aig OX1R no OX2R airson neuropeptide Y, secretin, no peptidean coltach ris (1, 13).

Figear 2 

Innealan soidhne Orexin. Bidh Orexin-A a ’comharrachadh tro gach cuid OX1R agus OX2R, ach tha orexin-B a’ comharrachadh sa mhòr-chuid tro OX2R. Bidh casgagan intracellular a tha air am meadhanachadh le proteinichean G a ’meudachadh calcium intracellular agus a’ gnìomhachadh an iomlaid sodium / calcium, a tha a ’nochdadh ...

Tha OX1R agus OX2R mRNA air a chur an cèill gu farsaing san eanchainn ann am pàtran coltach ris a ’phàtran de orexin nerve (14). Tha cuid de niuclasan mar an locus coeruleus a ’cur an cèill dìreach OX1R mRNA, agus tha cuid eile mar an TMN a’ cur an cèill dìreach OX2R mRNA. Bidh mòran de roinnean mar na nuclei raphe, VTA, amygdala, agus cortex a ’toirt a-mach an dà chuid gabhadan, ach co-dhiù tha OX1R agus OX2R air an cur an cèill leis na h-aon neurons fhathast gun fhios. Tha na sgrùdaidhean as earbsaiche a ’mapadh gabhadairean orexin air sgrùdadh a dhèanamh air cuairteachadh mRNA; bu chòir a bhith a ’coimhead gu faiceallach ri sgrùdaidhean a’ cleachdadh dìonachd-dìon gus pròtainean gabhadair orexin a lorg oir faodaidh mòran de na antisera gnàthach staining nonspecific a dhèanamh.

Tha a ’mhòr-chuid de rannsachadh air fòcas a chuir air an eanchainn, ach dh’ fhaodadh glè bheag de orexins agus na gabhadan aca a thoirt gu buil ann an àiteachan eile. Tha meudan meadhanach de mRNA prepro-orexin anns na testes, ach tha coltas gabhadain ìosal (1, 15). Chaidh Orexin agus OX2R mRNA a lorg ann an cortex adrenal (15, 16). Chaidh iomradh a thoirt air neurons a tha a ’dèanamh orexin ann am plexuses submucosal agus myenteric den stamag agus an caolan bheag (17), ach tha an tagradh seo connspaideach oir is dòcha gu bheil e a ’riochdachadh peptide coltach ri orexin a bhios ag ath-fhreagairt le antisera orexin (18). Leis gu bheil coltas gu bheil abairt peptide orexin taobh a-muigh an eanchainn ìosal, tha coltas ann nach toir antagonists orexin buaidh mhòr air an oir.

Innealan comharran gabhadair Orexin

Tha grunn sgrùdaidhean air sealltainn gu bheil orexins a ’leigeil sìos neurons agus a’ meudachadh excitability agus ìre losgaidh airson mòran mhionaidean (19-22). San fharsaingeachd, thathas den bheachd gu bheil OX1R a ’ceangal ri G.q, agus faodaidh OX2R comharra a dhèanamh tro G.q no G.i/Go, ach tha coltas gu bheil dòighean ceangail eadar-dhealaichte a rèir seòrsa cealla agus cha deach an sgrùdadh gu mionaideach ann an neurons (16, 23).

Tha droch bhuaidh orexins air a mheadhanachadh le grunn innealan ionic. Dh ’fhaodadh cuid de neurons a bhith nas toirmeasg tro bhacadh de shianalan potasium, a’ toirt a-steach seanalan GIRK (ceartaiche a-steach air a riaghladh le pròtain G) (24). A bharrachd air an sin, faodaidh comharran tro na gabhadairean orexin a bhith ag adhbhrachadh àrdachadh luath agus seasmhach ann an calcium intracellular tro shianalan calcium le gaoth bholtaids, tro shianalan comas gabhadan gluasadach, no bho stòran intracellular (1, 25-27). Mu dheireadh, faodaidh gnìomhachd an iomlaid sodium / calcium cur ri excitation de neurons targaid (28, 29). A bharrachd air na buaidhean postynaptic sin, faodaidh orexins a bhith ag obair gu presynaptically air crìochnachaidhean neoni gus leigeil às GABA no glutamate, agus mar sin a ’gineadh buaidhean nas toinnte air neurons sìos an abhainn (21, 25). Faodaidh comharran Orexin cuideachd àrdachadh maireannach a thoirt gu buil ann an excitability neuronal: Anns an VTA, bidh orexins a ’meudachadh an àireamh de N-thth-Dgabhadairean -aspartate (NMDA) anns an membran cealla, a ’dèanamh na neurons nas freagarraiche do na buaidhean excitatory aig glutamate airson grunn uairean a thìde (30, 31). Tro na h-innealan sin, thathas den bheachd gu bheil na orexins mar as trice a ’brosnachadh neurons a bhrosnaicheas mòran thaobhan de arousal.

Bidh na neurons a tha a ’dèanamh orexin cuideachd a’ toirt a-mach glutamate, dynorphin, agus is dòcha neuropeptides eile a thig bho prepro-dynorphin (32, 33). Tha fios aig mòran nas lugha mu dhleastanasan nan co-neurotransmitters sin no na cumhaichean fon tèid an leigeil ma sgaoil, ach dh ’fhaodadh iad a bhith cudromach gu corporra. Mar eisimpleir, bidh orexins a ’dùsgadh neurons TMN, agus bidh co-rianachd dynorphin cuideachd a’ lughdachadh comasan postynaptic bacaidh, a ’neartachadh gu co-sheòrsach excitation neurons TMN (34). A bharrachd air an sin, an coimeas ri luchagan le dìth dìreach na peptidean orexin, tha luchagan aig nach eil na neurons orexin buailteach nas làidire a thaobh reamhrachd agus dysregulation de ghluasad sùla luath (REM) (REM) (35, 36). Mar sin faodaidh antagonists orexin bacadh a chur air buaidhean orexins, ach dh ’fhaodadh gum bi buaidhean fiseòlasach fhathast aig neurotransmitters bunaiteach.

FEUMALACHDAN AN SYSTEM OREXIN

Orexins agus Smachd air cadal agus dùsgadh

Bidh Orexins a ’toirt seachad cuid de na buaidhean giùlain as cumhachdaiche aca air arousal agus cadal (Figear 1). Bidh in-stealladh orexin-A no -B a-steach do eanchainn radain gu mòr a ’meudachadh dùsgadh airson grunn uairean a thìde, is dòcha tro excitation dìreach de neurons anns an locus coeruleus, TMN, nuclei raphe, forebrain basal, agus cortex (4, 20, 37-40). Tha na neurons orexin gnìomhach gu corporra rè dùsgadh - gu sònraichte dùsgadh le gnìomhachd motair - agus an uairsin bidh iad a ’tuiteam sàmhach aig àm cadail neo-REM agus REM (41-43). Mar thoradh air an sin, tha ìrean extracellular de orexin-A àrd rè na h-ùine gnìomhach, dùisg ann am radain agus a ’tuiteam gu timcheall air leth nan ìrean as àirde rè cadal (44). Tha pàtran coltach ri fhaicinn ann am muncaidhean feòrag; bidh na h-ìrean as àirde a ’tachairt aig deireadh an latha agus a’ fuireach àrd ma thèid am muncaidh a chumail na dhùisg air an oidhche (45). Mar sin is dòcha gum bi orexins a ’brosnachadh arousal rè na h-ùine gnìomhach àbhaisteach an dà chuid ann an creimich agus primates. Ann an daoine, tha coltas gu bheil an eadar-dhealachadh làitheil ann an ìrean orexin cerebrospinal fluid (CSF) mòran nas lugha (46, 47), ach is dòcha gu bheil seo air sgàth gu bheil CSF mar as trice air a chruinneachadh bhon roinn lumbar, fada bho na prìomh làraich fuasglaidh.

Tha an fheum a th ’ann de orexins ann an riaghladh caithris àbhaisteach ri fhaicinn ann an daoine agus luchainn aig nach eil comharran orexin. Tha daoine le narcolepsy air cadal trom, gu tric trom-chadal, agus tha an fheadhainn leis an làn phenotype narcolepsy a ’call timcheall air 90% de na neurons a tha a’ dèanamh orexin a bharrachd air lùghdachadh mòr ann an ìrean CSF de orexin-A (5, 33, 48, 49). Tha e coltach gu bheil luchagan cnagadh peptide Orexin cuideachd le fìor chadal, le neo-chomas a bhith a ’cumail suas buillean fada de dhùsgadh tron ​​ùine ghnìomhach aca (50, 51). Gu h-inntinneach, tha na luchagan sin cha mhòr gu h-àbhaisteach a ’dùsgadh, ach tha na buillean caithidh aca fada nas giorra na an àbhaist, agus bidh iad a’ gluasad gu sgiobalta bho bhith a ’dùsgadh gu cadal (52). Tha giùlan coltach ri radain agus coin le comharran orexin draghail, le amannan goirid de chadal a ’dol troimhe le amannan goirid de chadal (53, 54). Tha na beachdan sin a ’toirt seachad fianais làidir gu bheil na peptidean orexin riatanach airson cumail suas agus seasmhachd àbhaisteach dùsgadh.

A bharrachd air cadal trom tron ​​latha, bidh narcolepsy a ’toirt a-mach comharraidhean a tha coltach gu bheil iad a’ nochdadh dysregulation de chadal REM. Mar as trice, cha bhith cadal REM a ’tachairt ach anns an ùine cadail àbhaisteach, ach ann an daoine agus beathaichean le narcolepsy, faodaidh cadal REM tachairt aig àm sam bith den latha (Figear 3) (36, 55, 56). A bharrachd air an sin, gu tric bidh comharran beòthail hypnagogic no pairilis cadail aig daoine narcoleptic airson mionaid no dhà nuair a bhios iad a ’dùsgadh no nuair a dhùisgeas iad, ged a dh’ fhaodadh na comharraidhean sin tachairt cuideachd ann an daoine àbhaisteach a chaill cadal. Gu h-iongantach, bidh daoine le narcolepsy gu tric a ’faighinn amannan goirid de pairilis ris an canar cataplexy a tha air am piobrachadh le faireachdainnean làidir, adhartach mar an fheadhainn a tha co-cheangailte ri bhith a’ gàireachdainn no a ’cluinntinn fealla-dhà. Dh ’fhaodadh gum bi amannan socair a’ nochdadh mar laigse seòlta air an aghaidh no amhach a mhaireas dìreach beagan dhiog, ach ann an droch amannan, faodaidh neach tuiteam gu làr agus fuireach neo-ghluasadach ged a tha e làn mhothachail airson suas ri mionaid no dhà (57). Bidh luchagan agus coin le comharran orexin a tha air an cuir sìos gu ginteil cuideachd air tachartasan obann de cataplexy ann am meadhan dùsgadh (50, 51, 54). Tha timcheall air leth nan daoine le narcolepsy le dìth cataplexy, agus gu tric bidh iad a ’faicinn breugan hypnagogic agus pairilis cadail. Tha ìrean CSF àbhaisteach de orexin aig a ’mhòr-chuid de na daoine sin air nach eil buaidh cho mòr, a’ moladh gum faodadh gum bi leòn nas lugha aca air na neurons a tha a ’dèanamh orexin (49, 58). Tha feum air barrachd rannsachaidh clionaigeach gus faighinn a-mach an urrainn do antagonists orexin hallucinations, pairilis, no soidhnichean eile de dysregulation cadail REM adhbhrachadh oir dh ’fhaodadh gum bi buaidh eadar-dhealaichte aig bacadh mòr de chomharradh orexin bhon fheadhainn a dh’ èireas bho chall cronail de na peptidean orexin.

Figear 3 

Bidh meudan cuibheasach de ghluasad sùla luath (REM) a ’cadal ann an smachd agus cuspairean narcoleptic air fois leabaidh leantainneach airson 24 h. Chaidh clàraidhean a thòiseachadh eadar 7 agus 8 AM, agus bha cead aig cuspairean cadal ad lib (n = 10 anns gach buidheann). Atharrachadh bhon Iomradh ...

Chan eil fios air mòran mu na dreuchdan sònraichte aig OX1R agus OX2R ann a bhith a ’cumail smachd air arousal agus cadal. Chan eil cuir às do ghinteachd OX1R ann an luchagan a ’toirt buaidh fhollaiseach air dùsgadh agus cadal (59), ach tha aimhreit OX2R a ’toirt a-mach cadal meadhanach gun cataplexy (60). Tha cadal gann ann an luchainn aig nach eil an dà gabhadair coltach ris an fheadhainn a chithear ann an luchagan bualadh orexin peptide, agus tha iad cuideachd a ’taisbeanadh cuid de cataplexy (61). Air am beachdachadh còmhla, tha na beachdan sin a ’moladh gum bu chòir drogaichean a tha a’ bacadh OX2R a bhith meadhanach èifeachdach ann a bhith a ’brosnachadh cadal, agus bu chòir drogaichean a tha a’ bacadh an dà chuid OX1R agus OX2R a bhith gu math èifeachdach.

Orexins agus Smachd air blas, duais agus giùlan eile

Mar a tha an t-ainm aca a ’ciallachadh, thathas cuideachd a’ smaoineachadh gu bheil pàirt aig na peptidean orexin ann a bhith a ’cumail smachd air miann. Nuair a thèid a rianachd rè ùine an t-solais, bidh orexins a ’meudachadh toirt a-steach biadh ann am radain, ged a tha an fhreagairt mòran nas lugha na an fheadhainn a chithear le peptidean clasaigeach a tha a’ brosnachadh miann mar neuropeptide Y (1, 62). Ach, nuair a bheirear orexin-A anns an ùine dhorcha nuair a bhios radain ag ithe mar as trice, cha bhith e a ’meudachadh na tha de bhiadh ann, a’ moladh gum faodadh an àrdachadh ann am biadhadh rè na h-ùine solais èirigh bho àrdachadh ann an arousal (63). Ach, tha na neurons orexin gu soilleir a ’freagairt ri comharran miann: Tha grunn sgrùdaidhean air sealltainn gu bheil làithean 1 - 2 de fastadh a’ gnìomhachadh nan neurons orexin agus a ’dùblachadh gu ìre mhòr prepro-orexin mRNA (1, 64). Ann am pàirt, dh ’fhaodadh na comharran miann sin a bhith air am meadhanachadh le cuir a-steach neural bho arcuate agus niuclas ventromedial an hypothalamus (8, 9). A bharrachd air an sin, bidh na neurons orexin a ’freagairt gu dìreach ri comharran metabolach: Tha iad air am beò-ghlacadh le ghrelin no ìrean glùcois ìosal (comharra air an acras) agus air am bacadh le leptin (comharra de stòran lùth gu leòr) (65-67). Nuair a dh ’fheumas iad biadh airson barrachd air 12 h, tha mòran a bharrachd de dhùsgadh agus gnìomhachd locomotor aig luchagan, a dh’ fhaodadh sin a bhith mar fhreagairt don acras a tha a ’spreadh sealgaireachd. Ach, tha luchainn aig nach eil na neurons orexin a ’nochdadh freagairtean mòran nas lugha nuair a tha biadh gann, a’ moladh gum bi comharran co-cheangailte ri acras a ’dol tro na neurons orexin gus arousal, sealgaireachd, agus giùlan atharrachail eile a stiùireadh (66).

Dh ’fhaodadh a bhith a’ brùthadh mar fhreagairt air an acras a bhith mar phàirt de dhreuchd nas fharsainge den t-siostam orexin ann a bhith a ’dèiligeadh ri brosnachaidhean iomchaidh a dh’ fhaodadh a bhith buannachdail. Bidh neurons dopaminergic den VTA a ’toirt a-steach neurons de na nucleus accumbens gu làidir, agus tha prìomh àite aig an t-slighe mesolimbic seo ann an cuir ris a’ mhòr-chuid de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh. Faodaidh an t-slighe seo cuideachd cur ris na taobhan hedonic agus brosnachail de bhrosnachadh làitheil leithid biadh agus giùlan gnèitheasach. Tha na neurons orexin air an cur an gnìomh le duaisean leithid biadh no morphine (64, 68), agus bidh orexins gu dìreach a ’dùsgadh neurons den VTA agus niuclas accumbens tro OX1R agus OX2R (69, 70). Bidh Orexins cuideachd a ’dèanamh neurons VTA nas toirmisgte le bhith a’ meudachadh faireachdainn gabhadairean NMDA air uachdar nan ceallan airson mòran uairean a thìde (30, 31). Dh ’fhaodadh an seòrsa seo de chumhachdachadh fad-ùine a bhith air cùl mothachadh mothachaidh locomotor a chithear ann am radain a chaidh an làimhseachadh a-rithist le cocaine, oir faodaidh an dà fhreagairt a bhith air am bacadh le ro-aithris le antagonist OX1R (30, 71). Mar sin faodaidh orexins cur gu mòr agus gu cronail ri gnìomhachd ann an slighean a bhrosnaicheas beathaichean gus drogaichean, biadh no duaisean eile a shireadh.

Dh ’fhaodadh gum bi na neurons orexin cuideachd a’ cur ris na freagairtean giùlain agus fèin-riaghailteach gu cuid de sheòrsaichean cuideam (72). Bidh brosnachaidhean duilich leithid clisgeadh coise a ’gnìomhachadh na neurons orexin, is coltaiche tro fhactar a tha a’ leigeil ma sgaoil corticotropin (73). Nuair a thig iad an aghaidh cuideam luch a tha a ’dol a-steach don chèidse aca, tha luchainn cnag orexin peptide le àrdachadh nas lugha ann am bruthadh fala agus gluasad na luchainn seòrsa fiadhaich (WT) (74). A bharrachd air an sin, tha an antagonist OX1R / OX2R almorexant a ’lughdachadh freagairtean fèin-riaghailteach gu diofar luchd-cuideam, gu sònraichte an fheadhainn a dh’ fheumas ìre àrd de dh ’fhaire (75). Ach, chan eil mòran fianais ann gu bheil antagonists orexin a ’lughdachadh iomagain, agus tha e fhathast na cheist fhosgailte a bheil orexins a’ riaghladh fhreagairtean gu cuideam gu neo-eisimeileach bho na buaidhean aca air arousal.

Bidh na peptidean orexin cuideachd a ’toirt buaidh air smachd fèin-riaghailteach agus metabolism. Bidh Orexins gu dìreach a ’brosnachadh neurons a bhios a’ riaghladh tòna fèin-riaghailteach (76, 77), agus orexins a ’meudachadh bruthadh-fala, ìre cridhe, tòna dòigheil, agus plasma norepinephrine (78). Fo chumhachan àbhaisteach, tha e coltach gu bheil buaidh bheag aig orexins air tòna fèin-riaghailteach basal agus ìre metabolach oir tha bruthadh-fala beagan nas ìsle aig luchagan cnagadh orexin peptide, agus tha caiteachas lùtha nas ìsle aig luchainn aig nach eil na neurons orexin rè na h-ùine fois agus tha iad beagan reamhar (35, 79, 80). Gu dearbh, tha mòran dhaoine le narcolepsy beagan reamhar a dh ’aindeoin a bhith ag ithe nas lugha na an àbhaist (81, 82). Dh ’fhaodadh seo tighinn bho ìre meatabileach nas ìsle no is dòcha nas lugha de ghnìomhachd chorporra, leis gu bheil mòran nas lugha de ghnìomhachd locomotor aig luchagan bualadh orexin peptide na an àbhaist (51, 83).

Air am beachdachadh còmhla, tha na buaidhean giùlain agus fiseòlasach sin a ’moladh gu bheil na neuropeptides orexin a’ co-òrdanachadh mòran thaobhan de arousal. Bidh Orexins a ’brosnachadh agus a’ bunailteachadh dùsgadh, a ’bacadh agus a’ riaghladh cadal REM, agus a ’meudachadh gluasad agus tòna co-fhaireachdainn. As dualtaiche, tha an siostam orexin an sàs fad na h-ùine dùisg, agus dh ’fhaodadh gum bi e gu sònraichte gnìomhach nuair a thèid a stiùireadh le comharran a-staigh leithid cuideam no comharran taobh a-muigh leithid an dùil duais fhaighinn. Tha na beachdan sin còmhla ri cuingealachadh leigheasan gnàthach a ’toirt seachad a’ phrìomh fheallsanachd airson a bhith a ’leasachadh antagonists orexin mar dhòigh ùr-nodha agus roghnach airson a bhith a’ lughdachadh arousal agus a ’leasachadh insomnia.

INSOMNIA

Sealladh farsaing air Insomnia

Tha insomnia na dhuilgheadas clionaigeach cumanta aig a bheil grunn bhuaidhean air daoine fa leth agus air a ’chomann-shòisealta. Gu tric tha duilgheadas aig daoine le insomnia cadal a thòiseachadh no a chumail suas, agus tha buaidh tron ​​latha a ’toirt a-steach laigse fèithe, aire, agus duilgheadas leis an sgoil no obair. Tha a ’mhòr-chuid de dhaoine air eòlas fhaighinn air insomnia gluasadach co-cheangailte ri cuideam, tinneas, no atharrachaidhean sa chlàr-ama, ach tha insomnia cronach aig 10 - 20% de dhaoine - ie, trioblaid leantainneach a’ cadal barrachd air oidhcheannan 3 gach seachdain (84, 85). Bidh daoine fa leth le insomnia gu tric a ’faighinn eòlas air laigse tron ​​latha, droch fhaireachdainn, agus càileachd beatha lag gu ìre a tha coltach ri daoine fa leth aig a bheil fàiligeadh cridhe connspaideach no trom-inntinn (86). Tha daoine le insomnia cuideachd air lughdachadh cinneasachd, ìrean nas àirde de dh ’obair a chall, agus cunnart nas motha a bhith a’ leasachadh trom-inntinn no ana-cleachdadh stuthan (87, 88). Ann an 1995, chaidh na cosgaisean dìreach a bha mar thoradh air insomnia anns na Stàitean Aonaichte a mheas aig $ 14 billean gach bliadhna, le $ 2 billean air a chosg air cungaidhean (89), agus tha cosgaisean a-nis gu cinnteach mòran nas àirde.

Tha insomnia na eas-òrdugh anns a bheil neach fa leth buailteach a bhith a ’cur dragh air cadal, agus faodaidh grunn nithean a bhith a’ lughdachadh cadal (90). Tha insomnia nas cumanta ann am boireannaich agus inbhich nas sine agus tha e cumanta ann an daoine le trom-inntinn, iomagain, trom-inntinn, ana-cleachdadh stuthan, agus eas-òrdugh inntinn-inntinn eile. Bidh giùlan maladaptive leithid amannan leabaidh neo-riaghailteach, cleachdadh caffeine trom, agus eisimeileachd deoch làidir gu tric a ’cur ris. Bidh insomnia cuideachd a ’tachairt le eas-òrdughan a chuireas dragh air cadal leithid pian, apnea cadail, syndrome casan gun stad, agus eas-òrdughan ruitheam circadian anns a bheil gleoc a’ chuirp a-staigh a-mach à sioncronachadh leis an àm leabaidh a tha thu ag iarraidh. Aig amannan, chan eil adhbhar meidigeach no inntinn-inntinn follaiseach aig an insomnia agus thathas den bheachd gur e insomnia bun-sgoile a th ’ann. Mar sin bidh mòran de luchd-clionaigeach a ’cuimseachadh an toiseach air a bhith a’ làimhseachadh trom-inntinn an euslaintich, giùlan an aghaidh toraidh, no factaran fàsmhor eile (91), ach uaireannan chan eil na dòighean-obrach sin gu leòr no neo-phractaigeach, agus tha mòran euslaintich a ’faighinn buannachd bho chungaidhean brosnachaidh cadail.

Làimhseachadh gnàthach airson insomnia

Bidh lighichean gu tric a ’làimhseachadh insomnia le agonists gabhadair benzodiazepine (BzRAs), a tha nam moduladairean allosteric adhartach de GABAA comharran a tha gu farsaing a ’cur bacadh air gnìomhachd neuronal. Tha structar nonbenzo-diazepines (me, zolpidem, zaleplon) eadar-dhealaichte bho na benzodiazepines traidiseanta (me, lorazepam, diazepam), agus tha cuid a ’ceangal an α gu fàbharach1 subunit an GABAA gabhadain. Chan eil fios ciamar a bhrosnaicheas iad cadal, ach dh ’fhaodadh iad cur ri casg GABAergic air neurons a tha a’ brosnachadh dùsgadh agus a ’lughdachadh gnìomhachd cortical air feadh na cruinne. Bidh BzRAs gu tric a ’luathachadh tòiseachadh cadail, a’ lughdachadh na h-àireamh de dhùsgadh bho chadal, agus faodaidh iad an àireamh iomlan de chadal a mheudachadh. Tha beagan sgrùdaidhean cuideachd air leasachaidhean a nochdadh ann an mothachadh agus sunnd tron ​​latha (92). Tha fulangas do BzRAs neo-chumanta, agus tha dà sgrùdadh air nonbenzodiazepines air deagh èifeachdas a nochdadh airson suas ri mìosan 6 (92, 93).

Tha antidepressants sedating mar trazodone, amitriptyline, agus doxepin cuideachd mòr-chòrdte airson a bhith a ’làimhseachadh insomnia, is dòcha air sgàth‘ s gum faodadh iad piseach a thoirt air trom-inntinn concomitant agus is dòcha nach bi iad cho buailteach a bhith ag adhbhrachadh fulangas agus eisimeileachd. Chan eil tuigse mhath air mar a bhios na drogaichean sin a ’brosnachadh cadal, ach faodaidh iad sin a dhèanamh le bhith a’ cur bacadh air buaidhean neurotransmitters a tha a ’brosnachadh dùsgadh mar serotonin, histamine, norepinephrine, agus acetylcholine. Ged a tha antidepressants am measg nan hypnotics as mòr-chòrdte, chan eil mòran sgrùdadh clionaigeach air an èifeachdas agus an sàbhailteachd ann an insomnia (94).

Thathas a ’cleachdadh grunn leigheasan eile gus insomnia a làimhseachadh. Tha Melatonin agus an melatonin agonist ramelteon gu ìre mhath èifeachdach ann a bhith a ’leasachadh cadal agus chan eil mòran fo-bhuaidhean aca a bharrachd air ceann goirt bho àm gu àm (95). Cha deach Ramelteon a thoirt seachad cho farsaing ‘s a bha dùil, is dòcha air sgàth gu bheil na leasachaidhean ann an cadal meadhanach beag agus nach eil euslaintich a’ faighinn mòran den t-sedation a tha BzRAs a ’tabhann. Faodaidh antipsicotics mar olanzapine a bhith gu math sedating, ach tha iad gu math àrd de bhuaidhean taobh. Tha fèill mhòr air an antihistamine diphenhydramine ann an goireasan cadail thar-an-aghaidh, ach mar a tha leis na cungaidhean casg-inntinn, chan eil mòran sgrùdaidhean air dèiligeadh ri èifeachdas clionaigeach agus sàbhailteachd seo agus cungaidhean eile.

Cuingealachaidhean air hypnotics gnàthach

Bidh a ’mhòr-chuid de dhrogaichean a thathas a’ cleachdadh airson làimhseachadh insomnia ag atharrachadh neurotransmission ann an siostaman GABA, monoaminergic, agus cholinergic a tha ag obair gu farsaing, agus mar sin chan eil an fhìrinn gun urrainn dha na cungaidhean sin diofar dhroch bhuaidh a thoirt gu buil (Clàr 1). Is e GABA am prìomh neurotransmitter inhibitory san eanchainn, agus tha e a ’toirt buaidh air cha mhòr a h-uile siostam giùlain, a’ toirt a-steach an fheadhainn a tha a ’riaghladh eòlas-inntinn, cas, cothromachadh, agus mood. Tha BzRAs mar as trice a ’faighinn suas gu math, ach faodaidh grùdaireachd agus ceò inntinn sa mhadainn a bhith draghail, gu sònraichte le riochdairean a tha ag obair nas fhaide. Aig amannan, is dòcha gum bi amnesia aig euslaintich airson tachartasan timcheall air an àm a bhith a ’dosachadh, agus gu tric, faodaidh BzRAs leantainn gu coiseachd cadail agus giùlan coltach ris. Às deidh stad a chuir air BzRA, faodaidh insomnia rebound airson oidhche no dhà tachairt, sa mhòr-chuid le drogaichean goirid. Chan eil trom-inntinn analach na uallach cumanta le dòsan àbhaisteach, ach faodaidh na sedatives sin apnea cadail a dhèanamh nas miosa. Ann an inbhich nas sine, tha easan, leòn, agus troimh-chèile nas cumanta leis an dà chuid BzRAs agus antidepressants (96, 97). Faodaidh eisimeileachd agus droch dhìol BzRA a bhith na adhbhar dragh, gu sònraichte ann an euslaintich le eachdraidh de mhì-ghnàthachadh stuthan (98, 99).

Clàr 1 

Buaidhean cronail hypnotics gnàthach agus buaidhean a dh’fhaodadh a bhith aig antagonists orexin. Tha na fo-bhuaidhean aig drogaichean gnàthach air an deagh chlàradh, ach chan eil mòran fiosrachaidh againn mu na buaidhean clionaigeach a th ’aig antagonists orexin. Cuid de bhuaidhean mar sedation maidne ...

Tha cuid de lighichean den bheachd gu bheil antidepressants nas sàbhailte na BzRAs, ach san fharsaingeachd, tha frith-bhuaidhean nas cumanta leis an fheadhainn roimhe. Coltach ris na BzRAs, faodaidh frith-bhuaidhean a bhith a ’toirt a-steach sedation tron ​​latha agus troimh-chèile. Faodaidh antidepressants le feartan anticholinergic beul tioram no gleidheadh ​​urinary adhbhrachadh, agus bidh an fheadhainn a tha a ’cur bacadh air soidhneadh noradrenergic bho àm gu àm ag adhbhrachadh hypotension orthostatic. Tha togail cuideam agus arrhythmias cuideachd nan draghan. Faodaidh antipsicotics hypotension, buannachd cuideam, agus ath-bheachdan extrapyramidal a thoirt gu buil, agus faodaidh antihistamines adhbhrachadh sedation lingering, droch-mhothachadh agus buannachd cuideam.

Leis gu bheil an siostam orexin sa mhòr-chuid a ’brosnachadh arousal, tha comas aig antagonists orexin cadal adhartachadh gu roghnach agus nas lugha de bhuaidhean adhbhrachadh. Cha bu chòir eisimeileachd agus droch dhìol a bhith nas lugha de dhragh, oir tha sgrùdaidhean bheathaichean air sealltainn gu bheil antagonists orexin gu dearbh a ’lughdachadh sireadh dhrogaichean (69, 100-102). Cha bu chòir mì-chothromachadh agus tuiteam a bhith na dhuilgheadas, oir chan eil fianais sam bith ann gu bheil an siostam orexin a ’toirt buaidh dhìreach air cothromachadh no cas. Cha bu chòir toraidhean cus cus a bhith cus dragh, oir cha bu chòir do antagonists orexin ìsleachadh faochadh no buaidh a thoirt air cuideam fala. Thathas a ’bruidhinn gu h-ìosal air na fo-bhuaidhean a dh’ fhaodadh a bhith aig antagonists orexin, a ’toirt a-steach casg air cadal REM, ach gu h-iomlan, tha mòran de luchd-rannsachaidh an dùil gum bu chòir na drogaichean sin cadal adhartachadh gun mòran de na fo-bhuaidhean a thig an cois cungaidhean gnàthach. Cuideachd, leis gu bheil uidheamachd gnìomh ùr-nodha aig antagonists orexin, tha comas aca insomnia a leasachadh ann an euslaintich a tha air riochdairean eile a lorg neo-èifeachdach. Bu chòir do sgrùdaidhean clionaigeach a tha a ’dol air adhart a-nis mìneachadh nas fheàrr a thoirt air buannachdan agus crìochan antagonists gabhadair orexin.

PHARMACOLOGY OF OREXIN ANTAGONISTS

Tha grunn bhuidhnean air antagonists orexin beag-mholalan a leasachadh gu luath (airson lèirmheasan, faic Iomraidhean 103-106). Bidh mòran de na todhar sin a ’meudachadh cadal ann an creimich agus coin, agus tha na h-antagonists OX1R / OX2R almorexant agus MK-4305 a’ brosnachadh cadal ann an daoine (107, 107a).

Pharmacology preclinical

Dìreach às deidh na orexins a lorg, thòisich GlaxoSmithKline (GSK) a ’leasachadh antagonists, a’ toirt a-steach sreath de choimeasgaidhean urea heterocyclic (108-110). Nam measg sin, chaidh sgrùdadh farsaing a dhèanamh air an antagonist OX1R SB-334867 oir tha pharmacokinetics fàbharach fàbharach aige agus tha e ri fhaighinn gu furasta (Clàr 2). Tha an dàimh a th ’aige ri OX1R ~ 50-fhillte nas àirde na airson OX2R, ach bu chòir a bhith faiceallach le cuid de sgrùdaidhean in vivo a’ cleachdadh dòsan àrda oir dh ’fhaodadh na dòsan sin bacadh a chuir air an dà gabhadan. A bharrachd air an sin, tha GSK air cunntas a thoirt air antagonists roghnach eile, a ’toirt a-steach SB-408124 agus SB-410220, aig a bheil ~ roghnaidheachd 50-fold airson OX1R daonna ann an sgrùdaidhean ceangailteach, agus SB-674042, a tha> 100-fold roghnach (108, 109, 111, 112). Ann an 2009, dh’ainmich GSK gu robh SB-649868, antagonist dùbailte OX1R / OX2R, a ’brosnachadh cadal REM agus neo-REM ann am radain agus marmosets (113). Cha deach dàta cungaidh-leigheis preclinical domhainn air a ’mholacol seo fhoillseachadh, ach tha SB-649868 air a dhol a-steach do sgrùdaidhean clionaigeach Ìre II (114).

Clàr 2 

Structaran cuid de na prìomh antagonists orexin agus an dàimh ris na gabhadairean OX1 agus OX2

Ann an 2007, dh'fhoillsich Actelion tuairisgeul mionaideach air almorexant (ACT-078573), antagonist gabhadair orexin dùbailte làidir, le IC50 luachan 13 nM agus 8 nM ann am measaidhean stèidhichte air cealla airson OX1R daonna agus OX2R, fa leth (103, 107). Tha e coltach gu bheil Almorexant na antagonist farpaiseach de OX1R agus na antagonist neo-fharpaiseach de OX2R (115). Tha e air leth roghnach le glè bheag de dhàimh airson barrachd air 90 targaidean eile a dh ’fhaodadh a bhith ann; tha e ~ 99% pròtain ceangailte ann an radan agus daonna; tha bith-ruigsinneachd ìosal no meadhanach aige le dòsan beòil ann am radain (8 - 34%) agus coin (18 - 49%); agus bidh e a ’dol a-steach don eanchainn gu math. Tha deagh ghlacadh aig Almorexant ann an coin (T.max = 0.5 - 2 h) le leth-bheatha cuir às do 8 - 9 h. Bha rianachd beòil almorexant ann an dòsan radain gu mòr an urra ri cadal neo-REM agus REM nuair a bheirear iad rè na h-ùine gnìomhach, gun chall èifeachdais thar oidhcheannan làimhseachaidh 5 (107, 116). An coimeas ri sin, bha radain a chaidh an làimhseachadh le zolpidem air barrachd cadal neo-REM ach nas lugha de chadal REM agus leasaich iad fulangas thairis air beagan oidhcheannan dosing (107). Ach, nuair a chaidh almorexant a thoirt seachad rè na h-ùine fois, cha robh uiread de bhuaidh aige air cadal, a ’moladh gur e an droga as èifeachdaiche nuair a tha tòna orexin agus dràibheadh ​​caithris àrd (107, 117) (ach faic cuideachd Iomradh 112). Tha buaidhean almorexant air tòna fèin-riaghailteach an ìre mhath beag; ann am radain a bha ceadaichte sgrùdadh a dhèanamh, lughdaich e ìre cridhe agus cuideam fala beagan, ach cha robh mòran buaidh aige anns an ùine fois (75). Ann an coin, lughdaich e gnìomhachd locomotor gun bhuaidhean mòra air teòthachd a ’chuirp, cuideam fala, no ìre cridhe (107). Leis a ’chungaidh-leigheis fhàbharach seo agus buaidhean làidir a thaobh brosnachadh cadail ann am beathaichean, lean Actelion an uairsin sgrùdaidhean clionaigeach air almorexant, a tha air am mìneachadh gu h-ìosal.

Tha Merck air raon de antagonists gabhadair orexin a leasachadh ann an grunn chlasaichean structarail sònraichte (104, 105, 118, 119). Tha DORA-1 na antagonist gabhadair orexin dùbailte làidir bho shreath bis-amide proline (120). Tha feartan cungaidh-leigheis fàbharach aige ann am beathaichean, tha dàimh àrd aige airson an dà chuid OX1R agus OX2R, tha deagh fhilleadh san eanchainn, agus tha e meadhanach bith-ruigsinneach ann am radain. Ann an vivo, tha DORA-1 a ’cur bacadh air an àrdachadh ann an locomotion air a bhrosnachadh le orexin agus dòs-eisimeil a’ brosnachadh cadal ann am radain (121). Tha antagonist gabhadair orexin dùbailte eile a tha ri fhaighinn gu beòil, DORA-5, a ’tighinn bho a N, N.sgafaill -disubstituted-1,4-diazepane (118, 122). Tha an todhar seo làidir ann am measaidhean stèidhichte air cealla agus a ’dol an aghaidh losgadh neuronal orexin-A-brosnaichte ann an neurons raphe dorsal raphe. Lùghdaich DORA-5 cuideachd gnìomhachd locomotor radan agus lughdaich e gu gnìomhach dùsgadh fhad ‘s a bha e a’ meudachadh cadal REM agus neo-REM (122). Tha MK-4305 na antagonist gabhadair orexin dùbailte làidir agus roghnach bhon t-sreath diazepane, a ’taisbeanadh antagonism nanomolar ann am measaidhean stèidhichte air cealla (OX1R IC50 = 50 nM, OX2R IC50 = 56 nM) agus> roghnaidheachd 6,000-fillte an aghaidh pannal de 170 gabhadan agus enzyman. Tha an todhar seo ri fhaighinn gu beòil, tha deagh ghluasad eanchainn aige, agus tha e a ’nochdadh seilbh gabhadair orexin ann an eanchainn radan. Ann an sgrùdaidhean cadail creimich, lughdaich dòs MK-4305 dòs gnìomhach gu dòigheil agus mheudaich cadal REM agus neo-REM nuair a chaidh a rianachd gu beòil aig 10, 30, agus 100 mg kg−1. Le taic bho na toraidhean preclinical misneachail sin, tha MK-4305 air gluasad a-steach gu leasachadh clionaigeach (123).

Tha Hoffmann - La Roche air antagonist làidir OX2R a leasachadh ris an canar EMPA a tha a ’taisbeanadh> roghnaidheachd 900-fhillte ann an ceangal ri OX2R thairis air OX1R (124). Bidh an todhar seo a ’lughdachadh gluasad gun spionnadh agus a’ cur bacadh air an àrdachadh ann an locomotion air a bhrosnachadh le criomag orexin-B, ach cha deach na buaidhean brosnachadh cadail aige fhoillseachadh.

Thug luchd-rannsachaidh aig Johnson & Johnson cunntas air dioxanes 4-phenyl- [1,3] làidir le roghnachadh> 800-fold airson a bhith a ’cur an aghaidh OX2R (125). Dh ’innis a’ bhuidheann seo o chionn ghoirid gun do mheudaich JNJ-10397049 (antagonist OX2R) agus almorexant gu mòr cadal REM agus neo-REM agus lughdaich caithris gnìomhach (112). An coimeas ri sin, cha robh buaidh mhòr sam bith aig an antagonist OX1R SB-408124 air cadal ann am radain, a ’toirt taic don amharc choitcheann gu bheil na buaidhean brosnachaidh dùsgadh de orexins air am meadhanachadh le OX2R no measgachadh de OX1R agus OX2R.

Tha companaidhean eile air antagonists orexin a chomharrachadh, ach tha an dàta a tha ri fhaighinn air a chuingealachadh gu ìre mhòr ri comharrachadh in vitro (faic Iomraidhean 105 agus 106 airson lèirmheasan). Tha Institiud Rannsachaidh Banyu Tsukuba air cunntas a thoirt air sreath de choimeasgaidhean tetrahydroisoquinoline amide le roghnaidheachd 45- gu 250-fhillte airson OX2R thairis air OX1R, le sùbailteachd agus roghnaidheachd math an aghaidh pannal de> 50 gabhadan agus enzymes (126). Thaisbean Sanofi-Aventis peutantan airson grunn antagonists le roghnaidheachd a ’dol bho 20- gu 600-fold airson OX1R, a bharrachd air antagonists nas cothromaiche le 5- gu 20-fold selectivity airson OX1R thairis air OX2R. Thug Biovitrum aithris air todhar le potasan a ’dol bho 30 nM gu 2 mM airson OX1R.

Eòlas-inntinn clionaigeach

Cha deach antagonists gabhadair orexin a chuir a-steach airson aonta le buidhnean riaghlaidh, ach tha Actelion, GlaxoSmithKline, agus Merck air aithris gu bheil leasachadh clionaigeach gnìomhach de antagonists gabhadair orexin airson insomnia.

Thaisbean Actelion dàta brosnachail Ìre I mu na buaidhean almorexant ann an 2007 a bhrosnaicheas cadal (107). Ann am fir òga fallain, chaidh almorexant a thoirt suas gu math suas gu 1000 mg gun droch thachartasan dona sam bith (107). Bha an todhar a ’taisbeanadh glacadh luath (T.max = 1.0 gu 2.3 uairean) agus àrdachaidhean co-roinneil ann an nochd stèidhichte air tomhasan plasma AUC aig dòsan bho 100 mg gu 1000 mg. Bha cinetics cuir às do biphasic aig Almorexant, le leth-bheatha de 6.1 gu 19.0 uairean. Lughdaich dòsan de 200 suas gu 1000 mg gu mòr an latency a dhol a-steach do chadal neo-REM, mheudaich na bha de chadal ann, agus mheudaich faireachdainnean cuspaireil cadail (107).

Ann an Ìre II, rinn sgrùdadh dà-dall air euslaintich 147 le insomnia bun-sgoile, 200 no 400 mg almorexant a chaidh a thoirt seachad dìreach ron ùine cadail dòs-eisimeil àrdachadh èifeachdas cadail bho bhun-loidhne de ~ 75% gu ~ 85% den oidhche (127). Bha na h-aon dòsan cuideachd buailteach a bhith a ’leasachadh dùsgadh às deidh cadal le 35 - 55 mionaidean agus ghiorraich e an ùine gu cadal leantainneach. Bha beachdan cuspaireil de latency cadail agus suimean cadail cuideachd buailteach a bhith a ’fàs nas fheàrr. Mar a bhiodh dùil, chaidh an ùine mu bhith a ’dol a-steach do chadal REM a ghiorrachadh beagan, agus chaidh an ìre de chadal REM a mheudachadh beagan. Bho 2008, tha Actelion air a bhith a ’dèanamh sgrùdaidhean Ìre III le Almorexant aig dòsan de 100 mg agus 200 mg.

Dh ’innis GlaxoSmithKline gun do mheudaich dòs OX1R / OX2R dòs SB-649868 an urra ri cadal aig 10 agus 30 mg ann am modail de insomnia anns an do chuir fuaim dragh air cadal saor-thoilich fallain (113). Bha coltas ann nach robh grùdaireachd sam bith sa mhadainn air fhàgail. Sheall sgrùdaidhean ann an euslaintich le insomnia gun do lùghdaich SB-649868 latency gu cadal leantainneach agus dùsgadh às deidh cadal, agus barrachd ùine cadail iomlan (114). Mar thoradh air puinnseanta preclinical gun chlàradh, chaidh leasachadh SB-649868 a chuir an grèim aig deireadh 2007 ach an-dràsta tha e air a liostadh mar a bhith ann an leasachadh Ìre II (128). Bha GSK ann an com-pàirteachas le Actelion ann an 2008 gus almorexant a leasachadh airson insomnia.

Tha MK-4305 na antagonist OX1R / OX2R ga leasachadh le Merck airson a bhith a ’làimhseachadh insomnia. Tha feartan pharmacokinetic fàbharach aig an todhar seo agus deagh èifeachdas preclinical (123). Ann an 2009, rinn Merck sgrùdaidhean Ìre II le MK-4305 ann an euslaintich le insomnia, agus ann an 2010, dh’ainmich iad gu robh MK-4305 air a dhol a-steach do leasachadh Ìre III.

Tha na leasachaidhean sin ann a bhith a ’tòiseachadh agus a’ cumail suas cadal le antagonists orexin a ’toirt taic chudromach do leasachadh antagonists orexin mar làimhseachadh ùr airson insomnia. Tha grunn choimeasgaidhean a chaidh an leasachadh gu neo-eisimeileach a ’nochdadh buaidhean co-ionann, le àrdachadh ann an cadal neo-REM agus REM a tha eadar-dhealaichte bhon phàtran a chithear le hypnotics gnàthach.

Buaidhean cronail a dh’fhaodadh a bhith ann

Gu ruige seo, chan eil mòran fiosrachaidh ri fhaighinn gu poblach mu dhroch bhuaidh antagonists orexin, ach air bunait na fianais a tha ri fhaighinn agus na buaidhean a tha dùil a thaobh bacadh orexin, dh ’fhaodadh dùil a bhith agad gum bi ìomhaigh tachartais droch bhuaidh nas fheàrr aig antagonists orexin na tha mòran de hypnotics a tha rim faighinn an-dràsta (Clàr 1). Dh ’fhaodadh gum bi na draghan sònraichte aca fhèin aig antagonists Orexin, agus tha feum air dàta clionaigeach a bharrachd. Ach, eu-coltach ri BzRAs, cha bu chòir ach glè bheag de chomas a bhith aca airson droch dhìol no coiseachd mì-chinnteach, agus eu-coltach ri bhith a ’toirt air falbh cungaidhean casg-inntinn, chan eil iad buailteach a bhith ag adhbhrachadh frith-bhuaidhean fèin-riaghailteach leithid orthostasis.

Dh ’fhaodadh gum bi cadal sa mhadainn no tron ​​latha na adhbhar dragh airson drogaichean a tha a’ cur stad air soidhne orexin nuair a dhùisgeas iad. Is dòcha, bhiodh an cadal seo a ’nochdadh gu eadar-dhealaichte bho mar a tha e a’ nochdadh le BzRAs oir bidh daoine le narcolepsy gu tric a ’faireachdainn furachail mu bhith a’ dùsgadh agus an uairsin a ’cadal nas fhaide air adhart san latha. Mar sin, ann an deuchainnean clionaigeach, bidh e cudromach sùil a chumail air cadal tron ​​latha gu lèir, chan ann dìreach sa mhadainn.

Eu-coltach ri hypnotics eile, faodaidh antagonists orexin beagan dysregulation de chadal REM mar a thachras ann an narcolepsy. Dh ’fhaodadh gum biodh comharran hypnagogic agus pairilis cadail a’ tachairt timcheall air toiseach cadail no nuair a dhùisgeas iad, ged nach deach aithris a dhèanamh orra. San fharsaingeachd, tha na comharraidhean sin draghail ach mòr, agus bu chòir dhaibh a bhith air an riaghladh le foghlam euslaintich agus lughdachadh dòs. Tha an comas airson cataplexy na dhragh nas motha oir dh ’fhaodadh tuiteam gu h-obann leòn a thoirt gu buil, ach is ann ainneamh a bhios cataplexy aig daoine le narcolepsy rè an ùine cadail aca, agus cha robhas a’ faicinn cataplexy le almorexant ann am radain, coin, agus daoine a dh ’aindeoin ìrean àrda de bhacadh gabhadain (107). Ach, is dòcha gu bheil na sgrùdaidhean sin air a dhol thairis air claonadh airson cataplexy oir tha e mar as trice air a phiobrachadh le faireachdainnean làidir, adhartach (me, a ’gàireachdainn le fealla-dhà mòr) agus tha e duilich faighinn a-mach san obair-lann (57, 129). A bharrachd air an sin, bha cead aig beathaichean agus cuspairean cadal anns a ’mhòr-chuid de sgrùdaidhean, a dh’ fhaodadh a bhith air falach claonadh sam bith a dh ’ionnsaigh cataplexy. As dualtaiche, bidh cataplexy na dhragh a-mhàin ann an suidheachaidhean neo-àbhaisteach a tha neo-chunbhalach leis an cleachdadh clionaigeach a tha san amharc, leithid ma tha euslainteach làn-dhùisg agus a ’conaltradh gu sòisealta às deidh dòs àrd de antagonist orexin a ghabhail.

A ’beachdachadh gu bheil orexins a’ brosnachadh dùsgadh agus a ’cuir às do chadal REM, dh’ fhaodadh gum biodh e neònach agus iongantach gum faod cuid de dhaoine le narcolepsy cadal meadhanach measgaichte, coiseachd cadail rè cadal neo-REM, agus gluasadan rè cadal REM ris an canar eas-òrdugh giùlan cadail REM (130). Dh ’fhaodadh, tha na comharraidhean sin mar thoradh air dìth orexin cronach no leòn air neurons seach an fheadhainn a tha a’ dèanamh orexins. Leis gu bheil na comharran sin duilich a mhìneachadh leis na modalan gnàthach, tha e duilich ro-innse a bheil iad a ’tachairt le antagonists orexin. Ach, ann an coin, mheudaich almorexant twitching de phàirtean distal de na buill aig àm cadail (107), agus bu chòir do sgrùdaidhean clionaigeach sùil a chumail airson gluasadan no aimhreitean cadail eile.

Tha e coltach gu bheil soidhneadh orexin a ’neartachadh gnìomhachd anns na slighean mesolimbic a bhios a’ riaghladh duais agus togradh, agus dh ’fhaodadh gnìomhachd nas lugha san t-siostam seo faireachdainn no togradh a dhèanamh nas miosa. Is dòcha gum bi daoine le narcolepsy nas ìsle ann an trom-inntinn (131), ged nach eil fios an e toradh dìreach a tha seo bho lughdachadh chomharran orexin no freagairt don dùbhlan a bhith a ’faighinn tinneas leantainneach. Air neo, dh ’fhaodadh cadal nas fheàrr ann an euslaintich le trom-inntinn mood a leasachadh. Leis gu bheil trom-inntinn aig mòran de dh ’euslaintich le insomnia, bu chòir do luchd-clionaigeach coimhead airson atharrachaidhean sam bith ann an mood.

Faodaidh BzRAs faochadh a thoirt air faochadh agus apnea cadail bacach no droch ghalair sgamhain a dhèanamh nas miosa, agus faodaidh cus a bhith marbhtach, gu sònraichte ma thèid a chleachdadh còmhla ri deoch làidir no sedatives eile. Seach gu bheil fionnarachadh bun-loidhne an ìre mhath àbhaisteach aig luchagan bualadh orexin (132), tha e coltach nach lùghdaicheadh ​​antagonists orexin gu mòr an iomairt analach. Ach, dh ’fhaodadh iad an fhreagairt do hypercarbia a lughdachadh. Ìrean àrda de CO2 àrdachadh ìre analach agus meud an làin, agus faodaidh antagonists orexin an fhreagairt seo a mhùchadh, gu sònraichte aig àm dùsgadh (132, 133). Mar sin is dòcha gum bi e glic measadh dlùth a dhèanamh air antagonists orexin ann an euslaintich le hypercarbia, leithid daoine fa leth le fìor dhroch ghalar cnap-starra sgamhain (COPD) no laigse fèithe analach.

Chan eil e soilleir a bheil orexin a ’toirt buaidh air miann no metabolism ann an daoine, ach tha daoine agus luchainn le narcolepsy buailteach a bhith beagan reamhar a dh’ aindeoin gu bheil iad ag ithe nas lugha na an àbhaist (35, 80, 81). Mar sin dh ’fhaodadh dìth orexin ìre meatabileach a lughdachadh, agus dh’ fhaodadh antagonists orexin àrdachadh cuideam aotrom adhartachadh ma thèid a rianachd gu cronail. Ann an cleachdadh, thèid antagonists orexin a thoirt seachad mar as trice air an oidhche, agus bu chòir do chomharradh orexin àbhaisteach tron ​​latha cuir an aghaidh lughdachadh sam bith ann am metabolism no acras air an oidhche.

Faodaidh BzRAs agus antidepressants sedating gait mì-chinnteach, lathadh agus tuiteam a thoirt gu buil, ach chan eil coltas ann gu bheil iad sin nan draghan le antagonists orexin oir tha an niuclas cerebellum agus vestibular gu riatanach a ’dìth snàithleanan orexin agus gabhadan (7, 14). Bidh luchagan bualadh Orexin a ’ruith aig astar àbhaisteach (51, 83), agus bidh radain a tha air an làimhseachadh le EMPA no almorexant a ’cothromachadh gu math air slat rothlach (124, 134). Tha sgrùdaidhean pìleat de almorexant ann an daoine air sealltainn nach eil ach àrdachadh beag ann an gluasad bodhaig 1 - 3 h às deidh dosing (135), mar sin tha e coltach nach bi antagonists orexin gu mòr a ’meudachadh cunnart tuiteam.

Is dòcha gum bu chòir antagonists orexin a sheachnadh ann an euslaintich le narcolepsy oir dh ’fhaodadh iad cuid de chomharran nan euslaintich a dhèanamh nas miosa. Dh ’fhaodadh gum bi cunnart nas àirde aig na todhar sin a bhith a’ toirt a-mach buaidhean coltach ri narcolepsy tron ​​latha ann an eas-òrdughan eile anns a bheil na neurons a tha a ’dèanamh orexin air an leòn, leithid galar Pharkinson agus droch leòn traumatach eanchainn (136-138). Mar sin anns na h-euslaintich sin, is dòcha gum bi luchd-clionaigeach a ’beachdachadh air làimhseachadh a thòiseachadh le dòsan ìosal.

Tha cuid de luchd-rannsachaidh air ceasnachadh a bheil luach ann a bhith a ’dèanamh buaidhean giùlain coltach ri narcolepsy (139), ach gu h-iomlan, tha e coltach gum bu chòir antagonists orexin adhartachadh cadal le nas lugha agus nas lugha de bhuaidhean cronail na mòran de hypnotics gnàthach. Bidh deuchainnean clionaigeach leantainneach a ’cumail sùil gheur airson comharran sam bith co-cheangailte ri bhith a’ dì-riaghladh cadal REM, agus bidh e cudromach cuideachd a bhith a ’coimhead airson cadal mìn, gluasadan rè cadal, agus mood a’ fàs nas miosa. Cha bu chòir sedation tron ​​latha a bhith na adhbhar dragh mòr airson todhar le cineatachd fàbharach a cheadaicheas soidhneadh orexin àbhaisteach tron ​​latha.

LEASACHAIDHEAN SAN ÀM RI TEACHD

Dè na h-euslaintich insomnia a dh ’fhaodadh a’ bhuannachd as motha fhaighinn bho antagonist orexin? Chan eil fios againn air fianais sam bith gu bheil tòna orexin àrd àrd aig daoine le insomnia (49), ach fon mhòr-chuid de chumhachan, bu chòir lùghdachadh sam bith ann an soidhne orexin a dhèanamh nas fhasa tuiteam na chadal agus tilleadh gu cadal. Dh ’fhaodadh na drogaichean sin a bhith gu sònraichte èifeachdach ann an luchd-obrach shift no daoine fa leth le jet lag a tha a’ feuchainn ri cadal anns an ùine ghnìomhach bith-eòlasach aca nuair a tha tòna orexin àrd. Dh ’fhaodadh iad a bhith cuideachail cuideachd anns an iomadh euslainteach insomnia aig a bheil tòna àrd co-fhaireachdainn (11) leis gu bheil tòna àrd co-fhaireachdainn a ’cur dàil air tòiseachadh cadail (140) agus faodaidh gnìomhachd co-fhaireachdainn brosnachadh arousal le bhith a ’brosnachadh na neurons orexin. Gu sònraichte ann an seann chuspairean, faodaidh BzRAs mì-chothromachadh agus troimh-chèile adhbhrachadh (141), mar sin is dòcha gum bi antagonists orexin nan deagh roghainn airson cuid de dh ’euslaintich nas sine oir is dòcha nach bi iad cho buailteach na fo-bhuaidhean sin adhbhrachadh. Air an làimh eile, is dòcha nach bi drogaichean a chuireas casg air soidhne orexin cho èifeachdach ann an daoine a tha a ’fulang le insomnia air adhbhrachadh le iomagain no pian; chan eil fianais sam bith ann gu bheil antagonists orexin a ’lughdachadh dragh no a’ togail stairsnich mothachaidh mar a bhios benzodiazepines a ’dèanamh.

Faodaidh antagonists Orexin cuideachd dòigh ùr a thoirt seachad airson a bhith a ’làimhseachadh ana-cleachdadh stuthan agus eas-òrdughan ithe leithid bulimia agus ithe oidhche oir is urrainn dhaibh gnìomhachd a lùghdachadh anns an t-siostam duais mesolimbic. Ann am radain, tha fèin-rianachd cocaine, deoch làidir, no nicotine air a lughdachadh leis an antagonist OX1R SB-334867 (100-102). Tha roghainn àite cumhaichte (a ’gluasad gu làrach rianachd dhrogaichean) gu morphine air a lughdachadh gu mòr ann an luchagan le dìth neurons orexin agus ann an luchagan air an làimhseachadh le SB-334867 (69). Tha obair o chionn ghoirid cuideachd a ’moladh gu bheil SB-334867 a’ lughdachadh an togradh a bhith ag obair airson brosnachaidhean buannachdail, iomchaidh leithid cocaine no biadh làn geir (142). Faodaidh antagonists Orexin cuideachd cuideachadh le toirt air falbh dhrogaichean agus le bhith a ’cumail suas staonadh oir tha comharran tarraing a-mach morphine air an lughdachadh ann an luchagan a tha air an làimhseachadh le SB-334867 agus ann an luchagan bualadh orexin peptide (143, 144). Ann am beathaichean far an deach cuir às do dhrogaichean, tha ath-shuidheachadh lorg dhrogaichean le cuideam no cuisean eile air a lughdachadh le antagonist OX1R (68, 145). Bidh SB-334867 cuideachd a ’lughdachadh na tha de bhiadh cunbhalach agus làn geir ann am radain, is dòcha le bhith a’ cur bacadh air na h-aon shlighean duais (146, 147). Dh ’fhaodadh e cuideachd feabhas a thoirt air satiety agus eadhon adhartachadh call cuideim ann an creimich (148). Ma tha an aon seòrsa dreuchd aig an OX1R ann an daoine, is dòcha gun lughdaich antagonist roghnach OX1R an t-adhbhar airson drogaichean no biadh gun cus sedation.

Air an làimh eile, dh ’fhaodadh leasachadh agonists orexin a bhith gu math cuideachail dha daoine le cadal tron ​​latha, gu sònraichte an fheadhainn le narcolepsy. Dh ’fhaodadh gum bi e dùbhlanach a bhith a’ leasachadh agonist orexin beag-moileciuil, ach dh ’fhaodadh gum bi e comasach moduladairean allosteric a dhèanamh a chuireas ri taghadh orexin gu roghnach. Mura h-eil OX2R a ’cur mòran ri gnìomhachd mesolimbic, is dòcha gum bi todhar a tha ag àrdachadh comharran OX2R gu roghnach a’ brosnachadh dùsgadh le glè bheag de chomas airson tràilleachd.

Tha lorg an t-siostam orexin air mòran lèirsinn a thoirt seachad air neurobio-eòlas arousal agus cadal, agus tha na sgrùdaidhean o chionn ghoirid air antagonists orexin ann am beathaichean agus daoine brosnachail. Anns na beagan bhliadhnaichean a tha romhainn, tha sinn an dùil tòrr a bharrachd ionnsachadh mu èifeachdas nan todhar sin, an sàbhailteachd, agus dè na h-euslaintich le insomnia a gheibh a ’bhuannachd as motha.

Acknowledgments

Fhuair sgrìobhadh an ath-bhreithneachaidh seo taic bho thabhartasan Institiudan Nàiseanta Slàinte NS055367 agus HL095491. Tha na h-ùghdaran a ’cur luach air beachdan smaoineachail T. Mochizuki, JK Walsh, agus JJ Renger air an teacsa.

Beag-fhaclair

  • TMN
  • niuclas tuberomammillary
  • VTA
  • s an Ear-Dheas
  • DMH
  • niuclas dorsomedial den hypothalamus
  • Sianal GIRK
  • G sianal ceartachaidh a-steach air a riaghladh le pròtain
  • NMDA
  • N-thth-D-aspartate
  • Gluasad gluasad sùla luath (REM)
  • ìre de chadal air a chomharrachadh le aislingean beothail, gnìomhachd cortical cerebral, gluasadan sùla saccadic, agus pairilis coitcheann de fhèithean cnàimheach
  • Cadal neo-REM
  • ìre de chadal le smuaintean nach eil cho beòthail no làn mhothachadh, agus gnìomhachd cortical slaodach
  • CSF
  • Lùghdachadh cerebrospinal
  • Dallachdan hypnagogic
  • hallucinations bruadar timcheall air toiseach no deireadh cadal
  • Pairilis cadail
  • neo-chomas gluasad air dùsgadh no nuair a bhios tu a ’dùsgadh
  • Cataplexy
  • pairilis pàirt no iomlan le mothachadh glèidhte a ’mairsinn beagan dhiog suas ri beagan mhionaidean; gu tric air a phiobrachadh le faireachdainnean làidir adhartach leithid gàire
  • Bodach nan einnsean
  • barrachd meud de locomotion mar fhreagairt air an aon dòs de dhroga
  • Insomnia bun-sgoile
  • insomnia nach eil mar thoradh air adhbhar inntinn-inntinn no meidigeach follaiseach
  • BzRAs
  • agonists gabhadair benzodiazepine
  • Èifeachdas cadail
  • an àireamh sa cheud den ùine san leabaidh a chuir seachad na chadal
  • Dùisg às deidh do chadal tòiseachadh
  • bidh an ùine a thèid a chaitheamh na dhùisg às deidh cadal a ’tòiseachadh

Footnotes

AITHRIS DÙTHCHAIL

Tha TES air co-chomhairleachadh a dhèanamh air cuspair antagonists orexin airson Merck & Co., GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann - La Roche, agus Actelion. Tha CJW na neach-obrach aig Merck Sharp & Dohme Corp. agus tha stoc aige agus tha roghainnean stoc aca sa chompanaidh.

LITREACHAS CITED

1. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, et al. Orexins agus gabhadairean orexin: teaghlach de neuropeptides hypothalamic agus gabhadairean pròtain G a bhios a ’riaghladh giùlan beathachaidh. Cell. 1998; 92: 573 - 85. [Sgaoileadh]
2. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, et al. Na hypocretins: peptidean sònraichte hypothalamus le gnìomhachd neuroexcitatory. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95: 322 - 27. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
3. Lee JH, Bang E, Chae KJ, Kim JY, Lee DW, Lee W. Structar fuasglaidh neuropeptide hypothalamic ùr, hypocretin-2 / orexin-B daonna. Eur J Biochem. 1999; 266: 831 - 39. [Sgaoileadh]
4. España RA, Baldo BA, Kelley AE, Berridge CW. Gnìomhan brosnachadh Wake-suppress agus casg cadail de hypocretin (orexin): làraichean gnìomh basal forebrain. Neo-eòlas. 2001; 106: 699 - 715. [Sgaoileadh]
5. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, et al. Lùghdachadh air àireamh de neurons hypocretin ann an narcolepsy daonna. Neuron. 2000; 27: 469 - 74. [Sgaoileadh]
6. Fronczek R, Lammers GJ, Balesar R, Unmehopa UA, Swaab DF. Chan eil buaidh air an àireamh de neurons hypothala-mic hypocretin (orexin) ann an syndrome Prader-Willi. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5466 - 70. [Sgaoileadh]
7. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, et al. Neurons anns a bheil pròiseact hypocretin (orexin) gu ioma-shiostaman neuronal. J Neurosci. 1998; 18: 9996 - 10015. [Sgaoileadh]
8. Yoshida K, McCormack S, España RA, Crocker A, Scammell TE. A ’buntainn ri neurons orexin an eanchainn radan. J Comp Neurol. 2006; 494: 845 - 61. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
9. Sakurai T, Nagata R, Yamanaka A, Kawamura H, Tsujino N, et al. Cur a-steach neurons orexin / hypocretin air an nochdadh le neach-lorg ginteil ann an luchagan. Neuron. 2005; 46: 297 - 308. [Sgaoileadh]
10. Chou TC, Scammell TE, Gooley JJ, Gaus SE, Saper CB, Lu J. Dreuchd deatamach niuclas hypothalamic dorsomedial ann an raon farsaing de ruitheaman circadian giùlain. J Neurosci. 2003; 23: 10691 - 702. [Sgaoileadh]
11. Bonnet MH, Arand DL. Caochlaideachd reata cridhe ann an insomniacs agus a ’maidseadh luchd-cadail àbhaisteach. Psychosom Med. 1998; 60: 610 - 15. [Sgaoileadh]
12. Bonnet MH, Arand DL. Insomnia, ìre metabolach agus ath-nuadhachadh cadail. J Intern Med. 2003; 254: 23 - 31. [Sgaoileadh]
13. Holmqvist T, Akerman KEO, Kukkonen JP. Sònrachas àrd de gabhadairean orexin daonna airson orexins thairis air neuropeptide Y agus neuropeptides eile. Neurosci Lett. 2001; 305: 177 - 80. [Sgaoileadh]
14. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, et al. Cur an cèill eadar-dhealaichte de gabhadairean orexin 1 agus 2 anns an eanchainn radan. J Comp Neurol. 2001; 435: 6 - 25. [Sgaoileadh]
15. Tha mRNAs Johren O, Neidert SJ, Kummer M, Dendorfer A, Dominiak P. Prepro-orexin agus orexin receptor air an cur an cèill gu eadar-dhealaichte ann an eadar-fhigheagan radain fireann agus boireann. Endocrinology. 2001; 142: 3324 - 31. [Sgaoileadh]
16. Randeva HS, Karteris E, Grammatopoulos D, Hillhouse EW. A ’cur an cèill gabhadairean orexin-A agus orexin seòrsa 2 gnìomh ann an adrenals inbheach daonna: buaidh air gnìomh adrenal agus homeostasis lùth. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4808 - 13. [Sgaoileadh]
17. Kirchgessner AL, Liu M. synthesis Orexin agus freagairt anns an t-sgoltadh. Neuron. 1999; 24: 941 - 51. [Sgaoileadh]
18. Baumann CR, Clark EL, Pedersen NP, Hecht JL, Scammell TE. Am bi neurons enteric a ’dèanamh hypocretin? Regul Pept. 2008; 147: 1 - 3. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
19. Hagan JJ, Leslie RA, Patel S, Evans ML, Wattam TA, et al. Bidh Orexin A a ’gnìomhachadh losgadh cealla locus coeruleus agus a’ meudachadh arousal anns an radan. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 10911 - 16. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
20. Bourgin P, Huitron-Resendiz S, Spier AD, Fabre V, Morte B, et al. Bidh hypocretin-1 ag atharrachadh cadal gluasad sùla luath tro bhith a ’gnìomhachadh neurons locus coeruleus. J Neurosci. 2000; 20: 7760 - 65. [Sgaoileadh]
21. Liu RJ, van den Pol AN, Aghajanian GK. Bidh hypocretins (orexins) a ’riaghladh neurons serotonin ann an niùclas raphe dorsal le gnìomhan neo-dhìreach dìreach agus bacaidh. J Neurosci. 2002; 22: 9453 - 64. [Sgaoileadh]
22. Arrigoni E, Mochizuki T, Scammell TE. Gnìomhachadh an aghaidh basal leis na neurons orexin / hypocretin. Acta Physiol. 2010; 198: 223 - 35. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
23. Karteris E, Randeva HS, Grammatopoulos DK, Jaffe RB, Hillhouse EW. Feartan mìneachaidh agus ceangail de na gabhadairean CRH agus orexin seòrsa 2 ann an adrenals fetal daonna. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4512 - 19. [Sgaoileadh]
24. Hoang QV, Bajic D, Yanagisawa M, Nakajima S, Nakajima Y. Buaidhean orexin (hypocretin) air seanalan GIRK. J Neurophysiol. 2003; 90: 693 - 702. [Sgaoileadh]
25. van den Pol AN, Gao XB, Obrietan K, Kilduff TS, Belousov AB. Gnìomhan presynaptic agus postynaptic agus modaladh neurons neuroendocrine le peptide hypothalamic ùr, hypocretin / orexin. J Neurosci. 1998; 18: 7962 - 71. [Sgaoileadh]
26. Kohlmeier KA, Inoue T, Leonard CS. Comharradh peptide hypocretin / orexin anns an t-siostam arousal a tha a ’dìreadh: àrdachadh calcium intracellular ann an raphe dorsal na luchaige agus tegmentum laterodorsal. J Neurophysiol. 2004; 92: 221 - 35. [Sgaoileadh]
27. Peltonen HM, Magga JM, Bart G, Turunen PM, Antikainen MS, et al. Com-pàirteachadh seanalan TRPC3 ann an oscillations calcium air am meadhanachadh le OX1 gabhadairean orexin. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 385: 408 - 12. [Sgaoileadh]
28. Burdakov D, Liss B, Ashcroft FM. Bidh Orexin a ’cuir a-mach neurons GABAergic den niuclas arcuate le bhith a’ gnìomhachadh an iomlaid sodium-calcium. J Neurosci. 2003; 23: 4951 - 57. [Sgaoileadh]
29. Acuna-Goycolea C, van den Pol AN. Tha neurons prouroomelanocortin Neuroendocrine air am brosnachadh le hypocretin / orexin. J Neurosci. 2009; 29: 1503 - 13. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
30. Tha Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A anns an VTA deatamach airson a bhith a ’toirt a-steach plastachd synaptic agus mothachadh giùlain gu cocaine. Neuron. 2006; 49: 589 - 601. [Sgaoileadh]
31. Borgland SL, Storm E, Bonci A. Tha Orexin B / hypocretin 2 a ’meudachadh sgaoileadh glutamatergic gu neurons sgìre teasach ventral. Eur J Neurosci. 2008; 28: 1545 - 56. [Sgaoileadh]
32. Chou TC, Lee CE, Lu J, Elmquist JK, Hara J, et al. Tha dynorphin ann an neurons Orexin (hypocretin). J Neurosci. 2001; 21: RC168. [Sgaoileadh]
33. Crocker A, España RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J, et al. Call cuideachail de dynorphin, NARP, agus orexin ann an narcolepsy. Neurology. 2005; 65: 1184 - 88. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
34. Eriksson KS, Sergeeva OA, Selbach O, Haas HL. Bidh neurons Orexin (hypocretin) / dynorphin a ’cumail smachd air cuir a-steach GABAergic gu neurons tuberomammillary. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1278 - 84. [Sgaoileadh]
35. Hara J, Yanagisawa M, Sakurai T. Eadar-dhealachadh ann am phenotype reamhrachd eadar luchagan orexin-knockout agus luchainn orexin neuron-deficient leis an aon chùl-raon ginteil agus suidheachaidhean àrainneachd. Neurosci Lett. 2005; 380: 239 - 42. [Sgaoileadh]
36. Kantor S, Mochizuki T, Janisiewicz AM, Clark E, Nishino S, Scammell TE. Tha neurons orexin riatanach airson smachd circadian air cadal REM. Cadal. 2009; 32: 1127 - 34. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
37. Pìobaire DC, Upton N, Smith MI, Hunter AJ. Bidh an neuropeptide eanchainn nobhail, orexin-A, ag atharrachadh cearcall cadail-cadail radain. Eur J Neurosci. 2000; 12: 726 - 30. [Sgaoileadh]
38. Kohlmeier KA, Watanabe S, Tyler CJ, Burlet S, Leonard CS. Gnìomhan dùbailte orexin air raphe dorsal agus neurons tegmentum laterodorsal: gnìomhachadh gnàthach fuaimneach cation agus àrdachadh roghnach air Ca2+ transients air am meadhanachadh le seanalan calcium seòrsa L. J Neurophysiol. 2008; 100: 2265 - 81. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
39. Bayer L, Serafin M, Eggermann E, Saint-Mleux B, Machard D, et al. Gnìomh postynaptic toirmeasgach de hypocretin-orexin air neurons cortical sublayer 6b. J Neurosci. 2004; 24: 6760 - 64. [Sgaoileadh]
40. Eriksson KS, Sergeeva O, Brown RE, Haas HL. Tha Orexin / hypocretin a ’cuir às do na neurons histaminergic den niuclas tuberomammillary. J Neurosci. 2001; 21: 9273 - 79. [Sgaoileadh]
41. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM, et al. Tha abairt Fos ann an neurons orexin ag atharrachadh a rèir staid giùlain. J Neurosci. 2001; 21: 1656 - 62. [Sgaoileadh]
42. Lee MG, Hassani OK, Jones BE. Sgaoileadh de neurons orexin / hypocretin a chaidh a chomharrachadh thairis air a ’chearcall dùsgadh cadail. J Neurosci. 2005; 25: 6716 - 20. [Sgaoileadh]
43. Mileykovskiy BY, Kiyashchenko LI, Siegel JM. Càirdeas giùlain de ghnìomhachd ann an neurons hypocretin / orexin a chaidh an comharrachadh. Neuron. 2005; 46: 787 - 98. [Sgaoileadh]
44. Yoshida Y, Fujiki N, Nakajima T, Ripley B, Matsumura H, et al. Atharrachadh air ìrean hypocretin-1 extracellular (orexin A) anns an radan a thaobh a ’chearcall aotrom-dorcha agus gnìomhan dùsgadh cadail. Eur J Neurosci. 2001; 14: 1075 - 81. [Sgaoileadh]
45. Zeitzer JM, Buckmaster CL, Parker KJ, Hauck CM, Lyons DM, Mignot E. Circadian agus riaghladh dachaigh-ostatic de hypocretin ann am modail prìomhaid: buaidh air daingneachadh dùsgadh. J Neurosci. 2003; 23: 3555 - 60. [Sgaoileadh]
46. Grady SP, Nishino S, Czeisler CA, Hepner D, Scammell TE. Atharrachadh diurnal ann an CSF orexin-A ann an cuspairean fireann fallain. Cadal. 2006; 29: 295 - 97. [Sgaoileadh]
47. Salomon RM, Ripley B, Kennedy JS, Johnson B, Schmidt D, et al. Atharrachadh diurnal de ìrean hypocretin-1 (Orexin-A) fluid cere-brospinal ann an smachd agus cuspairean dubhach. Eòlas-inntinn Biol. 2003; 54: 96 - 104. [Sgaoileadh]
48. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, et al. Mùthadh ann an cùis narcolepsy tràth agus dìth coitcheann de pheptidean hypocretin ann an eanchainn narcoleptic daonna. Nat Med. 2000; 6: 991 - 97. [Sgaoileadh]
49. Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, et al. Dreuchd tomhas hypocretin fluid cerebrospinal ann a bhith a ’breithneachadh narcolepsy agus hypersomnias eile. Arch Neurol. 2002; 59: 1553 - 62. [Sgaoileadh]
50. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, et al. Narcolepsy ann an luchagan bualadh orexin: gintinneachd moileciuil de riaghladh cadail. Cell. 1999; 98: 437 - 51. [Sgaoileadh]
51. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Neo-sheasmhachd stàite giùlain ann an luchagan bualadh orexin. J Neurosci. 2004; 24: 6291 - 300. [Sgaoileadh]
52. Diniz Behn CG, Klerman EB, Mochizuki T, Lin SC, Scammell TE. Daineamaigs cadail / dùsgadh annasach ann an luchagan bualadh orexin. Cadal. 2010; 33: 297 - 306. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
53. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE, et al. Tha cur an cèill transgene poly-glutamine-ataxin-3 ann an neurons orexin a ’toirt a-steach narcolepsy-cataplexy anns an radan. J Neurosci. 2004; 24: 4469 - 77. [Sgaoileadh]
54. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, et al. Tha an narcolepsy canine eas-òrdugh cadail air adhbhrachadh le mùthadh anns an hypocretin (orexin) gabhadair 2 gine. Cell. 1999; 98: 365 - 76. [Sgaoileadh]
55. Tràchdas Gudewill S. PhD. Ludwig-Maximilians Univ; Munich: 1992. Der Zusammenhang zwischen Schlaf-Wach-Verhalten und Hormonsekretion bei Narkolep-siepatienten.
56. Dantz B, Edgar DM, Dement WC. Ruitheaman circadian ann an narcolepsy: sgrùdaidhean air latha mionaid 90. Clin Electroencephalogr Neurophysiol. 1994; 90: 24 - 35. [Sgaoileadh]
57. Vetrugno R, D'Angelo R, Moghadam KK, Vandi S, Franceschini C, et al. Càirdeas giùlain agus neuro-fiosaigeach de cataplexy daonna: sgrùdadh bhidio-polygraphic. Clin Neurophysiol. 2010; 121: 153 - 62. [Sgaoileadh]
58. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Call ionadail de cheallan hypocretin (orexin) ann an narcolepsy gun cataplexy. Cadal. 2009; 32: 993 - 98. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
59. Kisanuki YY, Chemelli RM, Sinton CM, Williams S, Richardson J, et al. Dreuchd gabhadair orexin seòrsa-1 (OX1R) ann an riaghladh cadail. Air a thaisbeanadh aig SLEEP 2000, 14th Annu. Coinnich. Assoc. An t-Àrd Ollamh Soc; Ògmhios 17 - 22; Las Vegas, Nev. 2000.
60. Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Tokita S, Williams SC, et al. Syndroman narcolepsy sònraichte ann an gabhadair orexin-2 agus orexin lucha null: sgaradh ginteil moileciuil de phròiseasan riaghlaidh cadail neo-REM agus REM. Neuron. 2003; 38: 715 - 30. [Sgaoileadh]
61. Hondo M, Nagai K, Ohno K, Kisanuki Y, Willie JT, et al. Chan eil feum air gabhadair histamine-1 mar neach-buaidh sìos an gabhadair orexin-2 ann an cumail suas stàitean cadail / dùsgadh basal. Acta Physiol. 2010; 198: 287 - 94. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
62. Edwards CMB, Abusnana S, Sunter D, Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR. Buaidh nan orexins air in-ghabhail bìdh: coimeas le neuropeptide Y, hormone melanin-concentrating agus galanin. J Endocrinol. 1999; 160: R7 - 12. [Sgaoileadh]
63. España RA, Plahn S, Berridge CW. Gnìomhan giùlain a tha an urra ri circadian agus circadian-eisimeileach de hypocretin / orexin. Brain Res. 2002; 943: 224 - 36. [Sgaoileadh]
64. Johnstone LE, Fong TM, Leng G. Gnìomhachd neuronal anns an hypothalamus agus brainstem rè a bhith a ’biathadh ann am radain. Metab cealla. 2006; 4: 313 - 21. [Sgaoileadh]
65. Moriguchi T, Sakurai T, Nambu T, Yanagisawa M, Goto K. Tha neurons anns a bheil orexin ann an sgìre hypothalamic lateral an eanchainn radan inbheach air an cur an gnìomh le hypoglycemia acute a tha air a bhrosnachadh le insulin. Neurosci Lett. 1999; 264: 101 - 4. [Sgaoileadh]
66. Yamanaka A, Beuckmann CT, Willie JT, Hara J, Tsujino N, et al. Bidh neurons orexin hypothalamic a ’riaghladh arousal a rèir cothromachadh lùtha ann an luchagan. Neuron. 2003; 38: 701 - 13. [Sgaoileadh]
67. Tha Burdakov D, Gerasimenko O, Verkhratsky A. Bidh atharrachaidhean fiseòlasach ann an glucose ag atharrachadh gu eadar-dhealaichte excitability hormone hypothalamic melanin-concentrating agus orexin neurons in situ. J Neurosci. 2005; 25: 2429 - 33. [Sgaoileadh]
68. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Dreuchd airson neurons orexin hypothalamic lateral ann a bhith a ’sireadh dhuaisean. Nàdar. 2005; 437: 556 - 59. [Sgaoileadh]
69. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, et al. Com-pàirteachadh dìreach de shiostaman orexin-ergic ann an gnìomhachd an t-slighe dopamine mesolimbic agus giùlan co-cheangailte air adhbhrachadh le morphine. J Neurosci. 2006; 26: 398 - 405. [Sgaoileadh]
70. Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM. Dreuchd airson hypocretin (orexin) ann an giùlan gnèitheasach fireann. J Neurosci. 2007; 27: 2837 - 45. [Sgaoileadh]
71. Quarta D, Valerio E, Hutcheson DM, Hedou G, Heidbreder C. Bidh an t-antagonist gabhadair orexin-1 SB-334867 a ’lughdachadh às-sruthadh dopamine amphetamine-evoked ann an slige an niuclas accumbens agus a’ lughdachadh an abairt de mhothachadh amphetamine. Neurochem Int. 2010; 56: 11 - 15. [Sgaoileadh]
72. Berridge CW, España RA, Vittoz NM. Hypocretin / orexin ann an arousal agus cuideam. Brain Res. 2010; 1314: 91 - 102. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
73. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, et al. Eadar-obrachadh eadar an siostam bàillidh a tha a ’leigeil ma sgaoil corticotropin agus hypocretins (orexins): cuairt nobhail a’ meadhanachadh freagairt cuideam. J Neurosci. 2004; 24: 11439 - 48. [Sgaoileadh]
74. Kayaba Y, Nakamura A, Kasuya Y, Ohuchi T, Yanagisawa M, et al. Freagairt dìon teann agus bruthadh-fala basal ìosal ann an luchagan bualadh orexin. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285: R581 - 93. [Sgaoileadh]
75. Tha Furlong TM, Vianna DML, Liu L, Carrive P. Hypocretin / orexin a ’cur ri bhith a’ cur an cèill cuid de dh ’uallach agus mì-thoileachas ach chan eil a h-uile seòrsa. Eur J Neurosci. 2009; 30: 1603 - 14. [Sgaoileadh]
76. van den Top M, Nolan MF, Lee K, Richardson PJ, Buijs RM, et al. Bidh Orexins a ’brosnachadh barrachd excitability agus sioncronadh neuronaichean preganglionic co-fhaireachail radan. J Physiol. 2003; 549: 809 - 21. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
77. Smith BN, Davis SF, van den Pol AN, Xu W. Leasachadh roghnach air gnìomhachd synaptic excitatory anns an radan niuclas tractus solitarius le hypocretin 2. Neo-eòlas. 2002; 115: 707 - 14. [Sgaoileadh]
78. Shirasaka T, Nakazato M, Matsukura S, Takasaki M, Kannan H. Gnìomhan dòigheil agus cardiovascular orexins ann am radain mothachail. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 1999; 277: R1780 - 85. [Sgaoileadh]
79. Zhang S, Zeitzer JM, Sakurai T, Nishino S, Mignot E. Tha briseadh cadail / dùsgadh a ’cur dragh air metabolism ann am modail lucha de narcolepsy. J Physiol. 2007; 581: 649 - 63. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
80. Hara J, Beuckmann CT, Nambu T, Willie JT, Chemelli RM, et al. Bidh ablation ginteil de neurons orexin ann an luchagan a ’leantainn gu narcolepsy, hypophagia, agus reamhrachd. Neuron. 2001; 30: 345 - 54. [Sgaoileadh]
81. Schuld A, Hebebrand J, Geller F, Pollmacher T. Barrachd clàr-amais cuirp ann an euslaintich le narcolepsy. Lancet. 2000; 355: 1274 - 75. [Sgaoileadh]
82. Lammers GJ, Pijl H, Iestra J, Langius JA, Buunk G, Meinders AE. Roghainn bìdh gun spionnadh ann an narcolepsy. Cadal. 1996; 19: 75 - 76. [Sgaoileadh]
83. España RA, McCormack SL, Mochizuki T, Scammell TE. Bidh ruith a ’brosnachadh dùsgadh agus a’ meudachadh cataplexy ann an luchagan bualadh orexin. Cadal. 2007; 30: 1417 - 25. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
84. Ohayon MM. Epidemio-eòlas de insomnia: na tha fios againn agus na dh'fheumas sinn fhathast ionnsachadh. Cadal Med Urr 2002; 6: 97 - 111. [Sgaoileadh]
85. Institiudan Nàiseanta Slàinte. Aithris Co-labhairt Stàite Saidheans Nàiseanta Institiud Slàinte air foillseachadh agus riaghladh insomnia cronach ann an inbhich, Ògmhios 13 - 15, 2005. Cadal. 2005; 28: 1049 - 57. [Sgaoileadh]
86. Katz DA, McHorney CA. An dàimh eadar insomnia agus càileachd beatha co-cheangailte ri slàinte ann an euslaintich le tinneas leantainneach. J Fam Cleachdadh. 2002; 51: 229 - 35. [Sgaoileadh]
87. Weissman MM, Greenwald S, Nino-Murcia G, Dement WC. Morbachd insomnia nach eil cho sìmplidh le eas-òrdugh inntinn-inntinn. Eòlas-inntinn Gen Hosp. 1997; 19: 245 - 50. [Sgaoileadh]
88. Chang PP, Ford DE, Mead LA, Cooper-Patrick L, Klag MJ. Insomnia ann an fir òga agus trom-inntinn às deidh sin: Sgrùdadh Johns Hopkins Precursors. Am J Epidemiol. 1997; 146: 105 - 14. [Sgaoileadh]
89. Walsh JK, Engelhardt CL. Cosgaisean eaconamach dìreach insomnia anns na Stàitean Aonaichte airson 1995. Cadal. 1999; 22 (Suppl 2): S386 - 93. [Sgaoileadh]
90. Perlis M, Smith M, Pigeon W. Etiology agus pathophysiology de insomnia. Ann an: Kryger MH, Roth T, Dement WC, luchd-deasachaidh. Prionnsapalan agus Cleachdadh Leigheas Cadail. Philadelphia: Elsevier; 2005. pp. 714 - 25.
91. Morin C. Làimhseachadh saidhgeòlach agus giùlain airson insomnia bun-sgoile. Ann an: Kryger MH, Roth T, Dement WC, luchd-deasachaidh. Prionnsapalan agus Cleachdadh Leigheas Cadail. Philadelphia: Elsevier; 2005. pp. 726 - 37.
92. Krystal AD, Walsh JK, Laska E, Caron J, Amato DA, et al. Èifeachdas seasmhach de eszopiclone thairis air mìosan 6 de làimhseachadh oidhche: toraidhean sgrùdadh air thuaiream, dà-dall, air a riaghladh le placebo ann an inbhich le insomnia cronach. Cadal. 2003; 26: 793 - 99. [Sgaoileadh]
93. Krystal AD, Erman M, Zammit GK, Soubrane C, Roth T. Èifeachdas agus sàbhailteachd fad-ùine zolpidem leudaichte-sgaoilidh 12.5 mg, air a rianachd 3 gu oidhcheannan 7 gach seachdain airson seachdainean 24, ann an euslaintich le insomnia bun-sgoile cronach: a 6- mìos, air thuaiream, dà-dall, fo smachd placebo, buidheann co-shìnte, sgrùdadh ioma-ionad. Cadal. 2008; 31: 79 - 90. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
94. Walsh J, Erman M, Erwin CW, Jamieson A, Mahowald M, et al. Èifeachdas hypnotic cuspaireil de trazodone agus zolpidem ann an insomnia bun-sgoile DSMIII-R. Clin Psychopharmacol Daonna Exp. 1998; 13: 191 - 98.
95. Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, Roth T. Measadh air èifeachdas agus sàbhailteachd ramelteon ann an cuspairean le insomnia cronach. J Clin Sleep Med. 2007; 3: 495 - 504. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
96. Ray WA, Thapa PB, Gideon P. Benzodiazepines agus cunnart tuiteam ann an luchd-còmhnaidh thaighean-altraim. J Am Geriatr Soc. 2000; 48: 682 - 85. [Sgaoileadh]
97. Thapa PB, Gideon P, Cosgais TW, Milam AB, Ray WA. Antidepressants agus cunnart tuiteam am measg luchd-còmhnaidh thaighean-altraim. N Engl J Med. 1998; 339: 875 - 82. [Sgaoileadh]
98. Busto U, Luchd-reic EM, Naranjo CA, Cappell HD, Sanchez-Craig M, Simpkins J. Pàtrain mì-ghnàthachaidh benzodiazepine agus eisimeileachd. Br J Addict. 2006; 81: 87 - 94. [Sgaoileadh]
99. Tan KR, Brown M, Labouebe G, Yvon C, Creton C, et al. Ionadan nàdurrach airson togalaichean addictive de benzodiazepines. Nàdar. 2010; 463: 769 - 74. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
100. España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR. Bidh an siostam hypocretin-orexin a ’riaghladh fèin-rianachd cocaine tro ghnìomhan air an t-siostam dopamine mesolimbic. Eur J Neurosci. 2010; 31: 336 - 48. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
101. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B. Bidh an siostam orexin a ’riaghladh a bhith a’ sireadh deoch làidir ann am radain. Br J Pharmacol. 2006; 148: 752 - 59. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
102. Hollander JA, Lu Q, Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ. Bidh tar-chuir hypocretin insular a ’riaghladh duais nicotine. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 19480 - 85. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
103. Boss C, Brisbare-Roch C, Jenck F. Iarrtas bith-mheidigeach de ligandan gabhadair orexin / hypocretin ann an neur-eòlas. J Med Chem. 2009; 52: 891 - 903. [Sgaoileadh]
104. Roecker AJ, Coleman PJ. Antagonists gabhadair Orexin: ceimigeachd cungaidh-leigheis agus comas teirpeach. Ceimig Curr Top Med. 2008; 8: 977 - 87. [Sgaoileadh]
105. Coleman PJ, Renger JJ. Antagonists gabhadair Orexin: lèirmheas air todhar gealltanach a chaidh a pheutant bho 2006. Opin Ther Pat eòlach. 2010; 20: 307 - 24. [Sgaoileadh]
106. Cai J, Cooke FE, Sherborne BS. Antagonists an gabhadair orexin. Opin Ther Pat eòlach. 2006; 16: 631 - 46.
107. Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, et al. A ’brosnachadh cadal le bhith ag amas air an t-siostam orexin ann am radain, coin agus daoine. Nat Med. 2007; 13: 150 - 55. [Sgaoileadh]
107. Sgadan WJ, Budd KS, Hutzelmann J, Snyder E, Snavely D, et al. Èifeachdas agus fulangas an antagonist gabhadair orexin dùbailte MK-4305 ann an euslaintich le insomnia bun-sgoile: sgrùdadh polysomnography crossover air thuaiream, fo smachd, atharrachail. Air a thaisbeanadh aig SLEEP 2010, 24th Annu. Coinnich. Assoc. An t-Àrd Ollamh Soc Sleep; Ògmhios 5 - 9; San Antonio, Tex. 2010.
108. Smart D, Sabido-David C, Brough SJ, Jewitt F, Johns A, et al. SB-334867-A: a ’chiad antagonist gabhadair orexin-1 roghnach. Br J Pharmacol. 2001; 132: 1179 - 82. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
109. Porter RA, Chan WN, Coulton S, Johns A, Hadley MS, et al. 1,3-Biarylureas mar antagonists roghnach neo-peptide den gabhadair orexin-1. Leud Chem Bioorg Med. 2001; 11: 1907 - 10. [Sgaoileadh]
110. Rodgers RJ, Halford JCG, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, et al. Tha SB-334867, antagonist gabhadair orexin-1 roghnach, ag adhartachadh satiety giùlain agus a ’blocadh buaidh hyperphagic orexin-A ann am radain. Eur J Neurosci. 2001; 13: 1444 - 52. [Sgaoileadh]
111. Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ. Caractar ceangal [3H] -SB-674042, antagonist nobhail nonpeptide, chun gabhadair orexin-1 daonna. Br J Pharmacol. 2004; 141: 340 - 46. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
112. Dugovic C, Shelton JE, Aluisio LE, Fraser IC, Jiang X, et al. Bidh bacadh de ghabhadan orexin-1 a ’dèanamh àrdachadh ann an adhartachadh cadail gabhaltach orexin-2 anns an radan. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 330: 142 - 51. [Sgaoileadh]
113. Di Fabio R, Gerrard P, Porter R, Stemp G, Nash D, et al. Derivatives bis-amido piperidine mar antagonists gabhadair orexin dùbailte in vitro agus in vivo. Air a thaisbeanadh aig 238th ACS Natl. Mee; Lùnastal 16 - 20; Washington, DC 2009.
114. Ratti E. Psychiatry: loidhne-phìob ùr-ghnàthach airson lorg dhrogaichean. 2007. http://www.gsk.com/investors/presentations/2007/neurosciences-seminar-dec07/emiliangelo-ratti.pdf.
115. Malherbe P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG, Knoflach F. Comharrachadh bith-cheimiceach agus electrophysiologic de almorexant, gabhadair 1 orexin dùbailte (OX1 ) / orexin gabhadair 2 (OX2 ) antagonist: coimeas le OX roghnach1 agus OX2 antagonists. Mol Pharmacol. 2009; 76: 618 - 31. [Sgaoileadh]
116. Brisbare-Roch C, Clozel M, Jenck F. Buaidhean rianachd beòil a-rithist den antagonist gabhadair orexin almorexant ann am radain is coin. Air a thaisbeanadh aig SLEEP 2008, 22nd Annu. Coinnich. Assoc. An t-Àrd Ollamh Soc; Ògmhios 7 - 12; Baltimore, Md. 2008.
117. Morairty S, Revel F, Moreau J, Silveira K, Malherbe P, et al. Barrachd caractar an antagonist hypocretin / orexin almorexant. Air a thaisbeanadh aig Neuroscience 2009, Annu. Coinnich. Soc. Neurosci; Dàmhair 17 - 21; Chicago. 2009.
118. CD Cox, McGaughey GB, Bogusky MJ, Whitman DB, Ball RG, et al. Mion-sgrùdadh conformal de N, N.-disubstituted-1,4-diazepane orexin antagonists gabhadair agus buaidh air ceangal gabhadain. Leud Chem Bioorg Med. 2009; 19: 2997 - 3001. [Sgaoileadh]
119. Coleman PJ, Schreier JD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Cox CD, et al. Dealbhadh agus synthesis de chuingealachadh conformally N, N.-disubstituted 1,4-diazepanes mar antagonists gabhadair orexin potent. Leud Chem Bioorg Med. 2010; 20: 2311 - 15. [Sgaoileadh]
120. Bergman JM, Roecker AJ, Mercer SP, Bednar RA, Reiss DR, et al. Proline bis-amides mar antagonists gabhadair orexin dùbailte làidir. Leud Chem Bioorg Med. 2008; 18: 1425 - 30. [Sgaoileadh]
121. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM, et al. Tha antagonism gabhadair Orexin a ’cur casg air plastachd tar-sgrìobhaidh agus giùlain a thig bho bhith a’ nochdadh stimulant. Neuropharmacology. 2010; 58: 185 - 94. [Sgaoileadh]
122. Whitman DB, Cox CD, Breslin MJ, Brashear KM, Schreier JD, et al. Lorg antagonist gabhadair orexin làidir, CNS-penetrant stèidhichte air N, N.sgafaid -disubstituted-1,4-diazepane a bhrosnaicheas cadal ann am radain. ChemMedChem. 2009; 4: 1069 - 74. [Sgaoileadh]
123. Coleman P, Cox C, Breslin M, Schreier J, Roecker A, et al. Lorg MK-4305: antagonist gabhadair orexin ùr-nodha airson làimhseachadh insomnia. Air a thaisbeanadh aig 239th ACS Natl. Coinnich; Màrt 21 - 25; San Francisco. 2010.
124. Malherbe P, Borroni E, Gobbi L, Knust H, Nettekoven M, et al. Carachadh bith-cheimiceach agus giùlain de EMPA, antagonist nobhail àrd-dàimh, roghnach airson an OX2 gabhadain. Br J Phar-macol. 2009; 156: 1326 - 41. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
125. McAtee LC, Sutton SW, Rudolph DA, Li X, Aluisio LE, et al. Nobhail air a chur an àite 4-phenyl- [1,3] dioxanes: gabhadair orexin làidir agus roghnach 2 (OX2 R) antagonists. Leud Chem Bioorg Med. 2004; 14: 4225 - 29. [Sgaoileadh]
126. Hirose M, Egashira S, Goto Y, Hashihayata T, Ohtake N, et al. N-acyl 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline: a ’chiad antagonist neo-peptidic roghnach receptor orexin-2. Leud Chem Bioorg Med. 2003; 13: 4497 - 99. [Sgaoileadh]
127. Dingemanse J, Dorffner G, Hajak G, Benes H, Danker-Hopfe H, et al. Sgrùdadh dearbhaidh-bheachd ann an euslaintich insomnia bun-sgoile le almorexant (ACT-078573), antagonist gabhadair orexin dùbailte. Air a thaisbeanadh aig WorldSleep07, 5th Int. Congr. Fed an t-Saoghail. Cadal Res. Cadal Med. Soc; Sultain 2 - 6; Cairns, Aust. 2007.
128. GlaxoSmithKline. Pìob leasachaidh toraidh. 2010. http://www.gsk.com/investors/product_pipeline/docs/GSK-product-pipeline-Feb-2010.pdf.
129. Scammell TE, Willie JT, Guilleminault C, Siegel JM. Mìneachadh co-aontachd air cataplexy ann am modalan lucha de narcolepsy. Cadal. 2009; 32: 111 - 16. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
130. Mì-rian giùlan cadail Billiard M. REM agus narcolepsy. Targaidean drogaichean mì-rian CNS Neurol. 2009; 8: 264 - 70. [Sgaoileadh]
131. Dauvilliers Y, Paquereau J, Bastuji H, Drouot X, Weil JS, Viot-Blanc V. Slàinte saidhgeòlach ann an hypersomnias sa mheadhan: sgrùdadh Harmony na Frainge. Eòlas-inntinn J Neurol Neurosurg. 2009; 80: 636 - 41. [Sgaoileadh]
132. Deng BS, Nakamura A, Zhang W, Yanagisawa M, Fukuda Y, Kuwaki T. Cur ri orexin ann an chemoreflex hypercapnic: fianais bho aimhreit ginteil agus cungaidh-leigheis agus sgrùdaidhean leasachaidh ann an luchagan. J Appl Physiol. 2007; 103: 1772 - 79. [Sgaoileadh]
133. Dias MB, Li A, Nattie EE. Tha antagonism de orexin receptor-1 anns a ’niuclas retrotrapezoid a’ cur bacadh air freagairt ventilatory gu hypercapnia sa mhòr-chuid ann an dùsgadh. J Physiol. 2009; 587: 2059 - 67. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
134. Brisbare-Roch C, Feletti L, Koberstein R, Nayler O, Jenck F. Bidh bacadh gabhadain orexin thar-ghluasadach ag adhbhrachadh cadal gun cataplexy ann am radain. Air a thaisbeanadh aig WorldSleep07, 5th Int. Congr. Fed an t-Saoghail. Cadal Res. Cadal Med. Soc; Sultain 2 - 6; Cairns, Aust. 2007.
135. Hoever P, de Haas S, Chiossi E, van Gerven J, Dingemanse J. Pharmacokinetics ioma-dòs, pharmacodynamics, sàbhailteachd, agus tolerability an antagonist receptor orexin almorexant ann an cuspairean fallain. Air a thaisbeanadh aig SLEEP 2008, 22nd Annu. Coinnich. Assoc. An t-Àrd Ollamh Soc; Ògmhios 7 - 12; Baltimore, Md. 2008.
136. Fronczek R, Overeem S, Lee SY, Hegeman IM, van Pelt J, et al. Call hypocretin (orexin) ann an galar Pharkinson. Brain. 2007; 130: 1577 - 85. [Sgaoileadh]
137. Thannickal TC, Lai YY, Siegel JM. Call cealla hypocretin (orexin) ann an galar Pharkinson. Brain. 2007; 130: 1586 - 95. [Sgaoileadh]
138. Baumann CR, Bassetti CL, Valko PO, Haybaeck J, Keller M, et al. Call de neurons hypocretin (orexin) le leòn eanchainn traumatach. Ann Neurol. 2009; 66: 555 - 59. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
139. Tafti M. Freagairt gu ‘brosnachadh cadail le bhith ag amas air an t-siostam orexin ann am radain, coin agus daoine’ Nat Med. 2007; 13: 525 - 26. [Sgaoileadh]
140. Krauchi K, Cajochen C, Werth E, Wirz-Justice A. Bidh casan blàth a ’brosnachadh tòiseachadh luath cadail. Nàdar. 1999; 401: 36 - 37. [Sgaoileadh]
141. Glainne J, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Hypnotics sedative ann an seann daoine le insomnia: meta-anailis air cunnartan agus buannachdan. BMJ. 2005; 331: 1169. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
142. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N, et al. Bidh Orexin A / hypocretin-1 gu roghnach a ’brosnachadh brosnachadh airson luchd-neartachadh adhartach. J Neurosci. 2009; 29: 11215 - 25. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
143. Sharf R, Sarhan M, Dileone RJ. Bidh Orexin a ’meadhanachadh a bhith a’ toirt a-mach tarraing morphine precipitated agus gnìomhachadh co-leanailteach den t-slige nucleus accumbens. Eòlas-inntinn Biol. 2008; 64: 175 - 83. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
144. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, et al. A ’toirt a-steach orexin peptide hypothalamic lateral ann an eisimeileachd agus toirt air falbh morphine. J Neurosci. 2003; 23: 3106 - 11. [Sgaoileadh]
145. Tha feum air Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hypocretin airson a bhith a ’sireadh cocaine. Neuropharmacology. 2010; 58: 179 - 84. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
146. Nair SG, Golden SA, Shaham Y. Buaidhean eadar-dhealaichte den antagonist gabhadair hypocretin 1 SB 334867 air fèin-rianachd bìdh àrd-geir agus ath-shuidheachadh biadh a ’sireadh ann am radain. Br J Pharmacol. 2008; 154: 406 - 16. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
147. Haynes AC, Chapman H, Taylor C, Moore GBT, Cawthorne MA, et al. Gnìomhachd anorectic, thermogenic agus anti-reamhrachd de antagonist gabhadair orexin-1 roghnach ann an ob / ob luchagan. Regul Pept. 2002; 104: 153 - 59. [Sgaoileadh]
148. Ishii Y, Blundell JE, Halford JCG, Upton N, Porter R, et al. Anorexia agus call cuideam ann am radain fhireann 24 h às deidh làimhseachadh aon dòs le antagonist gabhadair orexin-1 SB-334867. Giùlan Brain Res. 2005; 157: 331 - 41. [Sgaoileadh]
149. Huang ZL, Qu WM, Li WD, Mochizuki T, Eguchi N, et al. Tha buaidh arousal orexin A an urra ri gnìomhachd an t-siostam histaminergic. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 9965 - 70. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
150. Schulz H, Brandenberger G, Gudewill S, Hasse D, Kiss E, et al. Gnìomhachd renin plasma agus structar caith-cadail euslaintich narcoleptic agus cuspairean smachd fo leabaidh leantainneach. Cadal. 1992; 15: 423 - 29. [Sgaoileadh]