Luchd-gabhail gabhadan Orexin1 ann an giùlan agus iomagain dh ’fhulangach: cleachdadh leigheasach comasach (2014)

Rach gu:

Abstract

Ro-ràdh

Tha hypocretin / orexin na neuropeptide hypothalamic air a dhèanamh suas de dhà fhoirm, A agus B, anns a bheil amino-aigéid 33 agus 28 fa leth, agus ceangailte ri dà gabhadair pròtain G-protein, OX1 (no hcrt-1) agus OX2 (no hcrt-2) ( de Lecea et al., 1998;; Sakurai et al.,. 1998).

Tha am peptide hypocretin / orexin air a thoirt a-mach ann an sluagh beag de neurons a tha suidhichte anns an sgìre hypothalamic dorsomedial-perifornical (DMH / PeF) agus anns a ‘chnap-starra hypothalamic lateral (LH). Gheibhear fibrean nerve adhartach agus cinn-uidhe ann an grunn raointean den t-siostam nearbhach meadhanach agus iomaill, a ’toirt a-steach nerve vagus, cnàimh-droma, siostam eanchainn, hypothalamus, thalamus, siostam limbic, agus cuid de roinnean cortical (Peyron et al., 1998;; Heinonen et al.,. 2008). Tha gabhadairean OX / hcrt a ’nochdadh cuairteachadh a tha air a leudachadh san aon dòigh (Marcus et al.,. 2001), a ’moladh dreuchd buntainneach a dh’fhaodadh a bhith aig hypocretins / orexins mar pheptidean riaghlaidh airson grunn ghnìomhan atharrachail agus limbic fo smachd siostam (Johnson et al., 2012a,b;; Mahler et al.,. 2012;; Boutrel et al.,. 2013;; Tsujino agus Sakurai, 2013).

Tha an gabhadair OX1 a ’toirt a-steach amino-aigéid 425 fhad‘ s a tha an gabhadair OX2 a ’toirt a-steach amino-aigéid 444 le sreath coltach eadar an dà ghabhadain de 68% (Sakurai et al., 1998). Fhad ‘s a tha an dà gabhadair còmhla ri Gq-protein, chan eil ach an gabhadair OX1 a bharrachd air a cheangal ri Gs-protein. Bidh gnìomhachd gabhadair a ’meudachadh ìrean calcium intracellular tro àrdachadh meadhanaichte Gq-eisimeileach fospholipase C (PLC) de inositol-1,4,5-triphosphate (Lund et al., 2000) agus diacylglycerol, a ’leantainn gu gnìomhachadh cruth δ den phròtain kinase C, mu dheireadh a’ dol an sàs ann an slighe fosphorylation ERK (Ekholm et al., 2007).

Tha gabhadairean OX1 agus OX2 air an sgaoileadh gu eadar-dhealaichte air feadh an eanchainn mamaire (Marcus et al., 2001), a ’maidseadh cuairteachadh cinn-uidhe hypocretin / orexin. Chaidh fianais airson sgaradh gnìomh den dà gabhadan fhaighinn o chionn ghoirid le bhith a ’cleachdadh ìomhaighean ath-shuidheachadh magnetach pharmacologach (phMRI) ann am radain. Bha buaidhean gnìomhach amphetamine air an lughdachadh gu eadar-dhealaichte le ro-làimhseachadh leis an antagonist gabhadair OX2 roghnach JNJ-1037049 no leis an nobhailiche gabhadair OX1 nobhail GSK1059865: JNJ-1037049 lughdaich na buaidhean amphetamine ann an cortex aghaidh agus thalamus, raointean a bha an sàs ann an arousal, fhad ‘sa bha GSK1059865 lughdaich an gnìomhachd anns an amygdala leudaichte, BNST agus striatum ventral; gach raon eanchainn a tha an sàs ann an cuideam agus togradh (Gozzi et al., 2011). Tha na h-eadar-dhealachaidhean sin ann am mapaichean gnìomh, còmhla ri eadar-dhealachaidhean ann am pròifilean giùlain a ’toirt taic do fheallsanachd airson a bhith a’ sgrùdadh diofar chomharran airson leigheas teirpeach nobhail a tha ag amas gu roghnach air gabhadairean OX1 no OX2. Ach, ged a tha àite an gabhadair OX2 ann an cadal agus arousal a ’faighinn taic làidir bhon fhianais dheuchainneach a tha ri fhaighinn (Gatfield et al., 2010), tha comas teirpeach antagonism roghnach an gabhadair OX1 fhathast fo mheasadh (Gotter et al., 2012).

Tha an tuigse nas fheàrr air bith-eòlas an t-siostam hypocretin / orexin air prògraman lorg dhrogaichean a bhrosnachadh ann an grunn chompanaidhean cungaidh-leigheis, a ’leantainn gu sreath de phaitinnean agus choimeasgaidhean le taghadh eadar-dhealaichte agus ann vitro feartan (Faedo et al., 2012;; Lebold et al., 2013). Mar a chithear gu h-àrd, chaidh cuid de choimeasgaidhean a chleachdadh mar innealan pharmacologic gus sgrùdadh a dhèanamh air neurotransmission OX1- agus OX2-eisimeil ann am vivo. Chaidh glè bheag de choimeasgaidhean a thoirt air adhart gu soirbheachail ann an daoine, gu sònraichte an antagonist gabhadair OX1-OX2 dùbailte (DORA) almorexant (Hoever et al., 2012), SB-649868 (Bettica et al., 2012), agus suvorexant (Herring et al., 2012). Cha deach ach suvorexant gu soirbheachail tro leasachadh Ìre 3 agus chaidh a chlàradh anns na SA mar làimhseachadh ùr airson insomnia ann an 2013.

B ’e a’ chiad inneal cungaidh-leigheis a chaidh a chleachdadh mar antagonist gabhadair OX1 SB-334867 (Jones et al., 2001; Smart et al.,. 2001). O chionn ghoirid, chaidh todhar eile a mholadh: GSK1059865 (Alvaro et al., 2009;; Gozzi et al.,. 2011), 2,5 piperidines di-substituted (Jiang et al., 2012) agus ACT-335827 (Steiner et al.,. 2013).

Anns an ath-bhreithneachadh seo bidh sinn a ’dèiligeadh ris an fhianais, air a chruinneachadh sa mhòr-chuid le innealan pharmacologic, airson dreuchd fàbharach de neurotransmission meadhan-mheadhanaichte OX1 ann an giùlan èiginneach, gu sònraichte a thaobh tràilleachd agus ithe rag, agus ann an imcheist.

Hypocretin / orexin agus an gabhadair OX1 ann an giùlan ithe coltach ri drogaichean agus èigneachadh

Chomharraich grunn cho-dhùnaidhean preclinical com-pàirteachadh an t-siostam hypocretin / orexin ann an giùlan èiginneach agus ath-aithris a bharrachd air smachd a chumail air giùlan amas-amas. Tha lèirmheasan sàr-mhath o chionn ghoirid a ’toirt geàrr-chunntas air an fhianais a chaidh a chruinneachadh ann an còrr air ceud artaigil a’ sealltainn gu bheil an siostam hypocretin / orexin anns an hypothalamus lateral (Harris et al., 2005) an sàs anns na dysregulations giùlan coltach ri tràilleachd co-cheangailte ri bhith a ’nochdadh cocaine, amphetamine, morphine, heroin, nicotine, ethanol agus cannabinoids ann an creimich (Espana et al., 2011;; Mahler et al.,. 2012;; Boutrel et al.,. 2013;; Flores et al., 2013), a bharrachd air a bhith a ’toirt a-steach cus de bhiadh palatable co-cheangailte ri bhith ag ithe rag (Tsujino agus Sakurai, 2013).

Chaidh dàta a ’toirt taic do chom-pàirteachadh hypocretin / orexin ann am buaidhean dhrogaichean addictive fhaighinn an toiseach ann an luchagan a’ giùlan mùthadh null (KO) den peptide hypocretin / orexin, a ’sealltainn soidhnichean nas lugha de tharraing bho morphine (Georgescu et al., 2003). Às deidh sin, roghainn àite le droch bhuaidh airson morphine (Narita et al., 2006) agus airson nicotine (Plaza-Zabala et al., 2012) air a dhearbhadh ann an creimich. O chionn ghoirid, sheall sgrùdaidhean ann an luchagan KO le cuir às don gabhadair OX1 lùghdachadh ann an fèin-rianachd cocaine agus cannabinoid agus bacadh air ath-shuidheachadh dhrogaichean a ghabhail às deidh a bhith a ’dol à bith (Hollander et al., 2012;; Flores et al., 2013), a ’nochdadh àite riatanach airson gabhadairean OX1 ann a bhith a’ meadhanachadh ath-shuidheachadh lorg dhrogaichean.

Ann an creimich SB-334867, antagonist gabhadair OX1 fàbharach, mothachadh nas lugha, giùlan sireadh dhrogaichean agus syndrome tarraing air ais ann an creimich a tha fosgailte do ethanol, nicotine, morphine, agus cocaine. Chaidh cunntas farsaing a thoirt air na toraidhean sin agus air toraidhean eile ann an lèirmheasan o chionn ghoirid (Mahler et al., 2012;; Boutrel et al.,. 2013). Is e an rud a tha gu sònraichte inntinneach gu robh SB-334867 gu cunbhalach a ’lughdachadh na giùlan èiginneach a tha co-cheangailte ri bhith a’ lorg dhrogaichean, air adhbhrachadh le cuideam trom no cuisean co-cheangailte ri bhith a ’gabhail dhrogaichean, rud a chaidh fhaicinn airson ethanol, nicotine, cocaine, cannabinoids agus morphine.

O chionn ghoirid, an antagonist gabhadair OX1 air leth roghnach GSK1059865 (5-bromo-N - [(2S, 5S) -1- (3-fluoro-2-methoxybenzoyl) -5-methylpiperidin-2-yl] methyl-pyrin ) air a chomharrachadh taobh a-staigh cruinneachadh GSK (Alvaro et al.,. 2009). Cha do rinn GSK1059865 aig an dòs de 25 mg / kg ip (a chaidh a mheas a bhith a ’gabhail thairis gu h-iomlan na gabhadairean OX1 ann an eanchainn an radan) ach beagan atharrachadh air cadal fiseòlasach radain, a’ nochdadh buaidh hypnotic lag (Gozzi et al., 2011; Piccoli et al.,. 2012) agus a ’dearbhadh eadar-dhealachadh vs bacadh gabhadain OX2 (Mieda et al., 2011). Air an làimh eile, aig dòsan 10 agus 30 mg / kg ip, chuir GSK1059865 buaidh mhòr air buaidh cocaine ann am paradigm roghainn àite suidheachadh (Gozzi et al., 2011). Tha na toraidhean sin a rèir an àite a thathar a ’moladh a thaobh antagonism gabhadair OX1 roghnach ann a bhith a’ cur casg air ath-thilleadh gu bhith a ’sireadh dhrogaichean ach gun a bhith a’ brosnachadh cadal.

Bha gabhadairean OX1 cuideachd an sàs o chionn ghoirid ann a bhith a ’meadhanachadh na h-amannan teann de ithe èigneachail (Avena agus Bocarsly, 2012), cuideachd air a mhìneachadh mar “tràilleachd bìdh,” giùlan èiginneach eile a tha a ’sìor fhàs cumanta am measg dhaoine reamhar (Volkow and Wise, 2005; Pedram et al.,. 2013). Ged a chaidh a shealltainn an toiseach gu bheil rianachd meadhanach cruaidh orexin-A a ’brosnachadh giùlan biadhaidh le bhith ag obair air cuairtean hypothalamic sònraichte (Friederich et al., 2013), tha coltas gu bheil buaidh aig grunn fhactaran eile air toirt a-steach biadh hypocretin / orexin-brosnaichte, a ’toirt a-steach blasachd a’ bhidhe, cothromachadh lùtha, ìre arousal agus inbhe tòcail (Yamanaka et al., 2003; Zheng et al.,. 2007; Choi et al., 2010;; Tsujino agus Sakurai, 2013). Tha seo a ’moladh gum faod an siostam hypocretin / orexin pàtrain giùlain nas iom-fhillte a chuir an gnìomh na an aon àrdachadh de bhiadh a-steach (Mahler et al., 2012). Gu dearbh, tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid a ’nochdadh comas a dh’ fhaodadh a bhith an sàs ann an dysregulation hypocretin / orexin ann an toirt a-steach èiginneach de bhiadh palatable (Smith agus Robbins, 2013).

Faodar ithe èigneachail fhaighinn ann an criathragan le bhith a ’gluasad amannan gu cunbhalach air biadh le amannan cuibhreachaidh bìdh thairis air beagan sheachdainean, suidheachadh cuideam teann sònraichte a dh’ fhaodas amannan binge a thoirt gu buil nuair a thig mòran de bhiadh palatable gu h-obann. Chaidh am modail a dhearbhadh gu lèigheasach ann am radain, a ’sealltainn buaidh bacaidh topiramate air an in-ghabhail bìdh èigneachail (Cifani et al., 2009) coltach ris na chaidh fhaicinn ann an luchd-ithe binge daonna (McElroy et al., 2003). Ged nach robh dàta a thaobh com-pàirteachadh an t-slighe hypocretin / orexin anns a ’mhodh deuchainn seo de bhith ag ithe rag, cha do rinn sinn sgrùdadh air buaidh GSK1059865 mar inneal gus measadh a dhèanamh air iomchaidheachd nan gabhadairean OX1 (Piccoli et al., 2012). Gu h-inntinneach, cha robh e comasach dha GSK1059865, aig na dòsan de 10 agus 30 mg / kg, casg a chuir air biadh a bha gu math tlachdmhor ann am beathaichean smachd (gun a bhith fosgailte do chuingealachadh bìdh cearcallach), a ’dearbhadh a’ bhuaidh bheag a th ’aig bacadh gabhadain OX1 air duais nàdurrach nuair a thachras e fo chumhaichean eòlas-inntinn. Air an làimh eile, chuir GSK1059865 gu làidir bacadh air a ’ghiùlan ithe èiginneach ann am radain a bha fosgailte do chuideam broilleach / cuingealachadh bìdh (Piccoli et al., 2012). Gu h-inntinneach, chaidh casg a chuir air biadh cunbhalach leis an antagonist OX1 SB-334867 ann am radain a bha buailteach gu reamhrachd ach nach robh ann an radain smachd (White et al., 2005). Dhaingnich na co-dhùnaidhean sin an t-àite a th ’aig tar-chuir meadhan-ghlacadair OX1 ann a bhith a’ lughdachadh na cus draibhidh a chaidh a thoirt gu buil le sgoltadh co-cheangailte ri àmhghar a chaidh fhaicinn cuideachd le drogaichean addictive.

Gu h-inntinneach chaidh casg a chuir air ithe rag le DORA SB-649868, ach chan ann leis an antagonist gabhadair OX2 roghnach JNJ-10397049, a ’moladh gu bheil buaidhean SB-649868 mar thoradh air a’ phàirt OX1 den uidheamachd gnìomh aige (Piccoli et al. , 2012). Gu h-inntinneach, bha dìth buaidh almorexant ann am beathaichean a tha fosgailte do dhroch cuideam a-mhàin a ’moladh gu bheil an dòigh-obrach airson amannan eadar-dhealaichte de bhacadh bìdh deatamach airson a bhith a’ dol an sàs san t-siostam hypocretin / orexin ann a bhith a ’brosnachadh ithe èigneachail de bhiadh fìor palatable (Funabashi et al., 2009; Pankevich et al., 2010). Tha an amharc seo a ’moladh nach eil antagonists DORA agus OX1 anns a’ phàtran seo ag obair sa mhòr-chuid tro bhuaidh an-aghaidh cuideam. Chan eil seo na iongnadh, leis an àite iom-fhillte a th ’aig hypocretin / orexin ann a bhith a’ cumail suas cothromachadh lùtha agus cugallachd neurons hypocretin / orexin gus dèiligeadh gu dìreach ri atharrachaidhean ìrean cuairteachaidh glùcois agus ri comharran endocrine (Tsujino agus Sakurai, 2013).

Gu h-iomlan, tha na toraidhean a fhuaireadh le GSK1059865 a ’dearbhadh nach eil antagonism gabhadair OX1 roghnach a’ toirt buaidh dhìreach air na slighean duais a tha an sàs ann an ithe hedonic, ach tha iad a ’toirt taic do dhreuchd anns an taobh èiginneach de bhith a’ toirt a-steach biadh, an fheadhainn a tha, is dòcha, a ’toirt cunntas air leasachadh agus mairsinneachd ithe mì-ghnàthach. giùlan ann an luchd-ithe binge agus, is dòcha, ann an euslaintich bulimic. A bharrachd air an sin, tha an dàta seo a ’soilleireachadh an fheum air ath-mheasadh a dhèanamh air ìomhaigh antagonism gabhadain OX1, gu ruige seo stèidhichte sa mhòr-chuid air SB-334867 (Haynes et al., 2000), stuth a thathas a ’deasbad mu roghnaidheachd aig dòsan àrd agus seasmhachd (Hollander et al., 2012; McElhinny et al., 2012).

Gu ruige seo tha àireamh chuingealaichte de sgrùdaidhean biomarker daonna a ’toirt taic do dhreuchd airson an t-siostam hypocretin / orexin anns an dysregulation giùlain a tha a’ comharrachadh tràilleachd, agus cha robh gin dhiubh a ’cleachdadh riochdairean pharmacologic. Chaidh atharrachaidhean ann an ìrean hypocretin / orexin ann am fuil a choimhead ann an deoch-làidir aig àm toirt air falbh deoch làidir, a ’nochdadh ceangal adhartach ri sgòran àmhghar (von der Goltz et al., 2011), ged a chaidh ceangal àicheil a choimhead le sgòran craving ann an luchd-smocaidh neo-dhreuchdail (von der Goltze et al., 2010). Chaidh barrachd faireachdainn de ìrean hypocretin / orexin a lorg cuideachd ann am fuil iomaill luchd-smocaidh thoitean agus luchd-ana-cleachdadh cainb (Rotter et al., 2012). Ged nach eil mìneachadh nan toraidhean sin soilleir fhathast, chaidh cuspairean air an tug narcolepsy buaidh a sgrùdadh airson cho buailteach sa bha iad ri tràilleachd leis an dòchas toraidhean nas fiosrachail fhaighinn. A rèir sin, tha narcolepsy ceangailte gu cumanta ri mùthaidhean anns a ’ghine hypocretin / orexin (Peyron et al., 1998), a ’leantainn gu easbhaidh bunasach den pheptide, coltach ris an fheadhainn a gheibhear ann an luchagan hypocretin / orexin KO. Chaidh aithris air eadar-dhealachaidhean beaga ann an giullachd dhuaisean agus giùlan gabhail cunnairt ann an cuspairean narcoleptic, ach cha robh tricead smocadh tombaca anns na h-euslaintich sin eadar-dhealaichte bho tricead an t-sluaigh àbhaisteach (Bayard agus Dauvilliers, 2013). Faodar toraidhean fhaicinn aig eadar-dhealachadh le fianais air buaidhean nas lugha de dhrogaichean addictive ann an luchagan hypocretin / orexin KO (airson ath-sgrùdadh faic Mahler et al., 2012;; Boutrel et al.,. 2013). Gu h-inntinneach, dh ’ainmich cuspairean narcoleptic a bhith a’ cleachdadh smocadh thoitean agus pasgain nicotine mar fhèin-chungaidh gus lughdachadh cadail agus àrdachadh arousal (Ebben agus Krieger, 2012). Gu h-iomlan, tha na co-dhùnaidhean a ’nochdadh iom-fhillteachd anns an dàimh eadar giùlan addictive agus siostam hypocretin / orexin dysfunctional ann an daoine, a’ toirt taic don fheum air sgrùdaidhean eadar-theangachaidh a bharrachd, le fòcas nas motha.

Hypocretin / orexin agus an gabhadair OX1 ann an imcheist

Tha leabhraichean teacsa de eòlas-inntinn a ’toirt cunntas air roinnean posterior agus perifornical den hypothalamus mar am pàirt den chuairt limbic a bhios a’ cumail smachd air ath-bheachdan “sabaid-no-itealaich” mar fhreagairt air bagairt a tha ri thighinn (Hess agus Akert, 1955). Mar a chaidh a ràdh gu h-àrd, tha neurons a bheir a-mach hypocretin / oirexin suidhichte anns an roinn perifornical (Peyron et al., 1998) agus pròiseact don mhòr-chuid de na structaran eanchainn limbic a tha an sàs anns a ’chuairt eagal, cuideam agus iomagain (Shin agus Liberzon, 2009), a ’moladh àite a dh’ fhaodadh a bhith aig hypocretin / orexin ann a bhith a ’cumail smachd chan ann a-mhàin air dùsgadh agus arousal, ach cuideachd eagal, iomagain, agus freagairtean cuideam (Johnson et al., 2012a; Sears et al.,. 2013).

Chaidh an beachd-bharail seo a sgrùdadh thar nam bliadhnaichean agus chaidh geàrr-chunntas a dhèanamh ann an artaigilean agus lèirmheasan o chionn ghoirid (Bisetti et al., 2006; Mathew et al.,. 2008; Johnson et al., 2010, 2012a). Anns na tabhartasan sin faodaidh leughadairean le ùidh an fhianais a lorg a ’toirt taic do dhreuchd neurons hypocretin / orexin ann a bhith a’ cuir air dòigh freagairtean fèin-riaghailteach, analach, cardiovascular agus giùlain do bhrosnachaidhean cuideam agus brosnachail.

Tha am beachd-smuain obrach a ’ciallachadh gum biodh brosnachaidhean cuideam (no ìrean àrd endogenous de luchd-meadhain anxiogenic) ag àrdachadh gnìomhachd air neurons hypocretin / orexin, a bheir e fhèin a-mach barrachd hypocretin / orexin anns na raointean deireannach aca a tha suidhichte ann an roinnean limb eanchainn a bhios a’ riaghladh faireachdainn agus freagairt cuideam . An uairsin bidh hypocretin / orexin a ’gluasad ìre gnìomhachaidh an cuairteachaidh eagal, cuideam agus iomagain a dh’ ionnsaigh ìre nas àirde de arousal, a tha a ’toirt a-steach uinneanan fàsmhorachd, endocrine agus giùlan a tha àbhaisteach ann an stàitean iomagain agus panic. Dh ’fhaodadh mairsinneachd neo-àbhaisteach de bhith a’ leigeil a-mach cus de hypocretin / orexin a bhith air fhaicinn mar fheart èiginneach ann a bhith a ’cumail suas aimhreit àrd agus iomagain, a bharrachd air buailteachd a bhith a’ dol air ais gu tachartasan panic ann an daoine fa-leth ro-innseach, a ’moladh dreuchd riatanach pathophysiologic airson iomagain.

Sheall dàta ann an daoine gu robh barrachd sgaoileadh de hypocretin / orexin extracellular air a stiùireadh le brosnachaidhean tòcail anns an amygdala de chuspairean a bha a ’fulang le tinneas tuiteamach lobe temporal a bha an aghaidh làimhseachadh a chaidh a chuir an sàs le probes microdialysis (Blouin et al., 2013). Anns an sgrùdadh seo mheudaich na h-ìrean de hypocretin / orexin aig àm dùsgadh agus lughdaich iad rè cadal, ach chaidh na stùcan as àirde a choimhead rè gnìomhachd tòcail dian an dà chuid faochadh adhartach agus àicheil. Tha an amygdala air a mheas mar phrìomh structar airson a bhith a ’giullachd salient agus faireachdainn àicheil, a tha co-cheangailte ri iomagain pathologic. Ann an creimich bidh microinjection de hypocretin / orexin a-steach don amygdala a ’meudachadh giùlan coltach ri dragh (Avolio et al., 2011). Gu h-inntinneach, lorgadh ìrean àrda anabarrach de hypocretin / orexin ann an sruthadh cerebro-spinal (CSF) ann an euslaintich le Eas-òrdughan dragh panic, a ’moladh gum faodadh staid trom-inntinn a bhith ann (Johnson et al., 2010). Ann an sgrùdadh eile chaidh ìrean nas àirde de hypocretin / orexin a thomhas ann am fuil iomaill chuspairean le eas-òrdugh cnap-starra sgamhain (COPD), suidheachadh a bha co-cheangailte ri hypercapnia, acidosis agus 10-fold barrachd cunnart bho ionnsaighean panic (Zhu et al., 2011).

Tha co-dhùnaidhean connspaideach a ’moladh gu bheil na togalaichean anxiogenic de hypocretin / orexin air am meadhanachadh gu mòr le bhith a’ dol an sàs gabhadairean OX1. Ann an creimich chaidh na freagairtean fèin-riaghailteach agus giùlain gu cuideam a lughdachadh le ro-làimhseachadh le antagonists gabhadair OX1, leithid SB-334867 (Johnson et al., 2010, 2012b), GSK 1034865 (Gozzi et al., 2011) agus ACT-335827 (Steiner et al.,. 2013), no le DORA, leithid almorexant (Steiner et al., 2012). Chaidh lùghdachadh mòr a dhèanamh air freagairtean coltach ri iomagain ann am paradigms a ’toirt a-steach suidheachadh eagail (Sears et al., 2013; Steiner et al.,. 2013), lionnachadh lactogenic panicogenic (Johnson et al., 2010), hypercapnia (Li et al., 2010; Johnson et al., 2012b), rianachd FG-7142 (Johnson et al., 2012a), nicotine dòs àrd (Plaza-Zabala et al., 2010), agus yohimbine (Richards et al., 2008). Sheall fianais o chionn ghoirid a ’cleachdadh luchagan OX1 agus OX2 KO gu robh àite deatamach aig gabhadairean OX1 a bha suidhichte anns an locus coeruleus ann a bhith a’ meadhanachadh ionnsachadh cuing-eagail cued agus cruthachadh cuimhne bagairt (Sears et al., 2013; Soya et al.,. 2013).

Bha fianais gu bheil neurons anns a bheil hypocretin / orexin a ’faighinn a-steach bho neurons eile a tha a’ toirt a-mach am bàillidh sgaoilidh corticotropin peptide anxiogenic (CRF) agus gu robh pròiseactan neurons hypocretin / orexin gu roinnean eanchainn làn CRF a ’moladh gum faodadh an dà shiostam peptidergic seo a dhol an sàs gu smachd. den fhreagairt cuideam (Ida et al.,. 2000; Pañeda et al.,. 2005). Ach, ma tha am beachd seo ceart, buin na togalaichean anxiolytic de antagonists CRF-1 (Zorrilla agus Koob, 2004) agus bhiodh an fheadhainn de antagonists OX1 a ’dol thairis air, a’ sealltainn ìomhaighean coltach ris. Gu h-inntinneach, tha sgrùdadh o chionn ghoirid a ’cleachdadh phMRI ann am radain a’ moladh gum faod com-pàirteachadh CRF-1 agus OX1 ann am freagairtean cuideam a bhith air a sgaradh gu gnìomhach. Anns an deuchainn seo chaidh mapa eanchainn gnìomh phMRI a thogail ann am radain le yohimbine aig dòsan a bha aithnichte gus buaidhean anxiogenic a thoirt gu buil. Ro-làimhseachadh le aon chuid CP-154,526, antagonist roghnach CRF-1 (Seymour et al., 2003), no an antagonist gabhadair OX1 roghnach GSK1059865 (Gozzi et al., 2011) air an coileanadh. Chaidh mapa eanchainn gnìomh yohimbine a lughdachadh le CP-154,526 anns a ’motair, cingulate, retrosplenial, cortex prefrontal dorsal, cuibhreannan droma den caudate-putamen, agus anns an amygdala. Gu eadar-dhealaichte, lughdaich GSK1059865 mapa gnìomhachaidh yohimbine anns na nucleus accumbens, septum, thalamus dorsal, amygdala, hippocampus ventral, orbitofrontal, prefrontal, insular, cingulate retrosplenial, agus cortex piriform (Gozzi et al., 2013). Gu h-iomlan, thug an antagonist gabhadair OX1 buaidh nas fharsainge air a ’chuairt eagal, cuideam agus iomagain na an t-antagonist CRF1, a’ lughdachadh gnìomhachd roinnean den t-siostam dopaminergic mesolimbic. A rèir an amharc mu dheireadh, chaidh sgaradh a lorg eadar buaidhean antagonists OX1 agus CRF-1 air an t-siostam dopamine rat mesolimbic ann an cocaine air a bhrosnachadh le cuideam (Wang et al., 2009) agus sireadh nicotine (Plaza-Zabala et al., 2012).

Gu h-inntinneach, ann an cuid de sgrùdaidhean cha do sheall an dà chuid antagonists OX1 agus DORAs buaidhean anxiolytic ann an deuchainnean giùlan sònraichte (me, a ’chuartan àrdaichte plus) (Steiner et al., 2012; Rodgers et al.,. 2013). Tha an dàta seo a rèir a ’bheachd nach bi antagonists gabhadair hypocretin / orexin ag atharrachadh ìrean iomagain basal ann an creimich, ach a’ cleachdadh thogalaichean a tha coltach ri anxiolytic nuair a tha ìrean iomagain air an dèanamh nas miosa le brosnachaidhean làidir leithid acidosis / hypercapnia.

Cuingealachaidhean agus co-dhùnadh

Chaidh ath-sgrùdadh a dhèanamh air an fheallsanachd airson beachdachadh air gabhadairean OX1 mar thargaid a dh ’fhaodadh a bhith ann an suidheachaidhean leithid Eas-òrdugh Imcheist, Tràilleachd Dhrugaichean, agus Binge Eating. Stèidhichte air an eòlas a th ’ann an-dràsta air uidheamachd gnìomh, bu chòir nas lugha de chunnartan leasachaidh a bhith aig antagonists gabhadair OX1 na DORAs. Mar a chaidh a chomharrachadh le Scammell agus Winrow (2011) agus Boutrel et al. (2013) airson DORAs, faodaidh an cnap-starra cronail aig an aon àm an dà chuid gabhadairean hypocretin / orexin: (1) comharraidhean coltach ri narcoleptic a bhrosnachadh, a ’toirt a-steach catalepsy; (2) a ’lagachadh co-dhùnaidhean stèidhichte air amasan; (3) lughdaich toileachas co-cheangailte ri gnìomhan duais; (4) a ’brosnachadh sedation, sleepiness agus duilgheadasan làimhseachaidh copaidh fo èiginn èiginneach no cuideam; (5) buaidh air metabolism basal le barrachd cuideam bodhaig. Ach, gu ruige seo tha eòlas daonna leis na DORAs suvorexant, SB-649868 agus almorexant gu math misneachail, a ’nochdadh glè bheag de na tachartasan droch bhuaidh a chaidh ainmeachadh gu h-àrd agus, gu sònraichte, gun inntrigeadh sam bith de eoisodes narcoleptic no lagachadh air coileanadh co-dhùnaidhean nuair a thèid a dhearbhadh taobh a-staigh an raon dòs air a mholadh an-dràsta. Ach, feumar barrachd dàta mu àireamhan nas motha agus dòsan nas àirde gus co-dhùnadh deireannach a ruighinn.

Gu h-inntinneach, chan eilear an dùil gum bi leigheasan le antagonists OX1 roghnach a ’roinn na h-aon chunnartan de DORAs oir chan eil ach an gabhadair OX2 co-cheangailte sa mhòr-chuid ri narcolepsy a chaidh a dhearbhadh airson coin a tha a’ giùlan mùthadh ginteil aimhreiteach den gabhadair seo (Wu et al., 2011). Tha na buannachdan a bharrachd a dh ’fhaodadh a bhith aig antagonist OX1 a’ toirt a-steach: (1) Pròifil anxiolytic preclinical a tha ga eadar-dhealachadh bho benzodiazepines, luchd-bacadh gabhail serotonin, agus antagonists CRF-1; (2) An comas a bhith a ’lughdachadh stàitean hyper-arousal co-cheangailte ri tachartasan trom-inntinn agus fìor dhragh le comharran corporra buntainneach, leithid ionnsaighean panic no tarraing air ais bho dhrogaichean addictive; (3) Lùghdachadh giùlan èiginneach agus ath-aithris co-cheangailte ri mothachadh, faochadh cuideam, no sireadh dhrogaichean; (4) Dìth bhuaidhean air miann dhuaisean nàdurrach, agus (5) dìth buaidhean brosnachaidh cadail.

Tha na beachdachaidhean sin stèidhichte air seata dàta cuibhrichte de sgrùdaidhean preclinical, nach deach a dhèanamh ach o chionn ghoirid leis a ’ghinealach ùr de choimeasgaidhean roghnach. Tha sgrùdaidhean dosing cronail a dhìth agus mar sin chan eil fiosrachadh mu chunnartan agus buannachdan fad-ùine ri fhaighinn fhathast. A bharrachd air an sin, cha deach antagonists gabhadair OX1 roghnach a dhearbhadh ann an daoine gu ruige seo agus chan eil an cnap-starra eadar-theangachaidh fhathast soilleir. Ach, tha an comas teirpeach gealltanach ann am modaladh iomagain agus giùlan èiginneach a ’brosnachadh tuilleadh rannsachaidh bunaiteach agus tha e a’ brosnachadh tasgaidhean gnìomhach de chompanaidhean cungaidh-leigheis.

iomraidhean