Nat Med. Làmh-sgrìobhainn ùghdar; ri fhaighinn ann am PMC 2011 Mar 16.
Air fhoillseachadh ann an cruth deasaichte deasaichte mar:
PMCID: PMC3058782
NIHMSID: NIHMS277755
Gheibhear an dreach deasaichte deireannach den artaigil seo den artaigil aig Nat Med
Faic artaigilean eile ann am PMC Dh'ainmich an artaigil foillsichte.
Tha an dia Ròmanach Janus a ’taisbeanadh dà aghaidh, aon a’ coimhead air ais agus am fear eile a dh ’ionnsaigh na tha air thoiseach. Coltach ri Janus, is urrainn dhuinn coimhead air ais thairis air na grunn bhliadhnaichean a dh ’fhalbh agus tuigsinn na tha sinn air ionnsachadh mu dhleastanasan nan neuropeptides orexin ann a bhith a’ riaghladh dùsgadh agus cadal, smachd air cuideam bodhaig agus metabolism, agus riaghladh brosnachadh agus cuir-ris1. A ’coimhead air adhart, is dòcha gum faic sinn a’ chleachdadh seo airson cleachdadh clionaigeach a dh ’aithghearr.
Anns an iris seo, Brisbare-Roch et al. thoir cunntas air droga nobhail, air a rianachd gu beòil, a bheir gu ìre cadail tro bhacadh roghnach de chomharran orexin2. Is dòcha, is dòcha gum bi an droga seo feumail gu clinigeach airson a bhith a ’brosnachadh cadal, agus, le bhith ag atharrachadh chuairtean duais, dh’ fhaodadh e a bhith na làimhseachadh ùr-nodha airson tràilleachd dhrogaichean.
Tha Orexin-A agus orexin-B (ris an canar cuideachd hypocretin-1 agus hypocretin-2) air an toirt a-mach le cruinneachadh de neurons anns an hypothalamus lateral posterior ((Fig. 1). Bidh na neurons orexin a ’cuideachadh le bhith a’ brosnachadh agus a ’cumail suas dùsgadh le bhith a’ toirt spionnadh excitatory gu diofar roinnean eanchainn a bhios a ’riaghladh arousal agus furachail. A bharrachd air an sin, tha orexins nan riaghladairean riatanach de chadal REM, an ìre cadail air a chomharrachadh le aislingean beòthail agus pairilis cha mhòr a h-uile fèithean.
Tha cudromachd orexin gu sònraichte soilleir ann an daoine le narcolepsy. Tha na daoine sin air call fhaighinn de na neurons a tha a ’dèanamh orexin, a tha a’ leantainn gu cadal trom agus brùthadh a-steach do dhùsgadh uinneanan cadail REM, a ’toirt a-steach hallucinations coltach ri bruadar agus cataplexy (tachartasan tòcail laigse fèithe coltach ri pairilis cadail REM.3-5).
Brisbare-Roch et al. lorg gu robh antagonist orexin ùr (ACT-078573) gu roghnach a ’cur bacadh air an dà chuid gabhadairean orexin (OX1 agus OX2) aig co-chruinneachaidhean nanomolar, ach cha robh mòran dàimh aige ri gabhadairean pròtain G eile2. Bha an droga gnìomhach gu beòil agus chaidh e a-steach don eanchainn gu luath. Nuair a chaidh a thoirt do radain rè na h-ùine gnìomhach aca, mheudaich e cadal REM agus neo-REM airson co-dhiù 12 uairean, agus chaith coin a chaidh a làimhseachadh leis barrachd ùine ann an suidheachadh cadail mar a chithear le mion-sgrùdadh bhidio. Ann an àireamh bheag de dhaoine a chaidh an làimhseachadh leis an druga tron latha, bha mòran a ’faireachdainn cadalach, agus, nuair a chaidh cead a thoirt dhaibh nap, thuit iad nan cadal gu sgiobalta. Faodaidh mòran sedatives faireachdainnean de mhisg no mì-chofhurtachd a thoirt gu buil, ach bha iad sin agus fo-bhuaidhean eile neo-chumanta leis an antagonist orexin seo.
Tha an ìre cadail a tha an droga seo a ’daingneachadh gu bheil orexins a’ brosnachadh dùsgadh dhaoine, dìreach mar a chaidh a mholadh le mòran de sgrùdadh bheathaichean. Nas cudromaiche, is dòcha gu bheil grunn thagraidhean clionaigeach feumail aig an druga seo.
Aig a ’chiad sealladh dh’ fhaodadh duine a bhith den bheachd gum faodadh antagonist orexin a bhith na chur-ris feumail airson an taghadh làithreach de dhrogaichean airson insomnia. Bidh mòran de na cungaidhean a tha a-nis air an cleachdadh gus cadal adhartachadh, leithid benzodiazepines agus na riochdairean ùra leithid zolpidem, ag àrdachadh soidhneadh tro GABAA gabhadairean. Am measg roghainnean eile tha GABAB agonists, antihistamines agus agonists melatonin, ach uaireannan bidh euslaintich a ’faighinn na drogaichean gnàthach neo-èifeachdach no na fo-bhuaidhean do-fhulangach.
Tha na co-dhùnaidhean tràth leis an antagonist orexin seo a ’sealltainn gum faod e cadal adhartachadh, ach chan eil a h-uile duine le duilgheadasan cadail dualtach a bhith èifeachdach. Tha na h-ùghdaran a ’sealltainn gu robh an todhar seo meadhanach èifeachdach ann a bhith a’ brosnachadh cadal nuair a chaidh a thoirt dha radain is coin rè na h-ùine gnìomhach, ach, an taca ri sedatives traidiseanta, cha robh buaidh sam bith aige nuair a chaidh a thoirt seachad aig na h-amannan fois aca. Bidh orexins air an leigeil ma sgaoil rè dùsgadh gnìomhach ach chan ann rè na h-ùine cadail6-8, mar sin is dòcha nach bi an droga seo na bhuannachd don mhòr-chuid de dhaoine le insomnia. Air an làimh eile, dh ’fhaodadh gum bi e gu math èifeachdach ann an luchd-obrach shift no daoine le jet lag a’ feuchainn ri cadal nuair a tha an gleoc bith-eòlasach aca a ’comharrachadh dùsgadh.
Ann an luchagan, radain, coin agus daoine, bidh soidhneadh orexin draghail ag adhbhrachadh narcolepsy le cataplexy3-5,9-11. Ged a tha an antagonist orexin ùr gu mionaideach a ’blocadh soidhne orexin agus a’ toirt a-mach cadal, gu h-iongantach chan eil e coltach gu bheil e a ’toirt a-mach cataplexy. Ann am pàirt, dh ’fhaodadh seo a bhith mar thoradh air mìneachadh nan ùghdaran air cataplexy a tha eadar-dhealaichte bho sgrùdaidhean ro-làimh ann an creimich narcoleptic (anns a bheil am pàtran EEG rè cataplexy coltach ris na chithear ann an cadal REM; faic refs. 10,12). Ach eadhon nuair a chaidh an droga seo a thoirt do dhaoine, cha do thachair cataplexy follaiseach.
Dh ’fhaodadh an dìth cataplexy seo a bhith mar thoradh air na suidheachaidhean deuchainneach: bidh cataplexy ann an daoine gu tric air a phiobrachadh le gàire, agus tha e duilich do chridhe a thogail san obair-lann. Tha e comasach cuideachd nach bi cataplexy a ’leasachadh ach le call cronail air soidhne orexin, agus mar sin bidh e cudromach measadh gu faiceallach a bheil cataplexy a’ leasachadh às deidh seachdainean de làimhseachadh leis an antagonist.
Tha cleachdadh eile a dh ’fhaodadh a bhith air a dhèanamh den antagonist orexin seo air a mholadh le obair ùr a’ sealltainn gu bheil pàirt deatamach aig neurons orexin ann a bhith ag atharrachadh slighean duais13. Faodaidh brosnachadh luachaidh mar cocaine, morphine agus leigeil le biadh dopamine a leigeil ma sgaoil bho na ro-mheasaidhean dopamine mesolimbic, agus cus gnìomhachd san t-slighe seo adhbhrachadh tràilleachd. Bidh Orexins a ’neartachadh soidhneadh anns an lìonra duais seo, agus tha luchainn aig nach eil orexins chan e a-mhàin ag ithe nas lugha ach cuideachd a’ nochdadh giùlan mòran nas lugha de addictive le morphine no amphetamines14,15. Mar sin, le bhith a ’lughdachadh gnìomhachd ann an slighean duais, dh’ fhaodadh antagonist orexin a bhith feumail ann a bhith a ’làimhseachadh reamhrachd no tràilleachd dhrogaichean le bhith a’ lughdachadh grèim bìdh no drogaichean agus cunnart ath-sgaoileadh. Ach, dh ’fhaodadh nach eil seo cho sìmplidh‘ s a tha e a ’nochdadh: bha radain agus coin a chaidh an làimhseachadh leis an antagonist orexin slaodach agus a’ gluasad nas lugha timcheall air na cèidsichean aca. Chan eil e soilleir an do ghluais iad nas lugha air sgàth gu robh iad cadalach no air sgàth gu robh na slighean duais aca neo-ghnìomhach (a ’lughdachadh an togradh gluasad).
Mar sin, is dòcha gun cuidich antagonist orexin daoine a tha fo thrioblaid le ana-cleachdadh stuthan a-mhàin ma thèid a thoirt seachad aig dòs a nì cron air gnìomhachd ann an slighean duais gun a bhith a ’toirt a-mach cus sedation no dìth brosnachaidh san fharsaingeachd.
Tha beairteas de sgrùdadh bheathaichean air sealltainn cho cudromach sa tha orexins ann a bhith a ’brosnachadh arousal, a’ riaghladh duais agus a ’draibheadh miann, agus tha an antagonist ùr seo a’ toirt cothrom tuigse nas fheàrr fhaighinn air gnìomhan orexins ann an giùlan dhaoine. Tha na co-dhùnaidhean tràth leis an druga seo misneachail, ach feumar mòran a bharrachd a dhèanamh mus urrainnear a thoirt don chlinic. An toiseach, bidh e riatanach mìneachadh dè na h-euslaintich as dualtaiche buannachd fhaighinn bho gnìomhan sedating an druga seo; an uairsin, feumar clàran cadail a sgrùdadh gu mionaideach gus dèanamh cinnteach gu bheil cleachdadh gruamach agus cronach an antagonist a ’toirt a-mach cadal de dheagh chàileachd gun a bhith a’ toirt air adhart cataplexy nuair a tha na h-euslaintich nan dùisg. Is dòcha gum b ’fhiach cuideachd an antagonist seo a dhearbhadh mar leigheas nobhail airson làimhseachadh ana-cleachdadh stuthan.
Ach, mar an dà aghaidh aig Janus, bidh e cudromach nuair a bhios tu a ’luachadh antagonists orexin a bhith faiceallach mu bhuaidh an aodainn eile aca: a’ lughdachadh an tograidh a tha mar zest na beatha.
iomraidhean
;
