Ròl Modhan Neach-gabhail Orexin-1 air Tomhas Bìdh Co-dhèanta ann am Modail de bhith a ’ithe ann an Rats boireann (2012)

Neuropsychopharmacology. 2012 Lùnastal; 37 (9): 1999 - 2011.

Air fhoillseachadh air-loidhne 2012 Cèitean 9. doi: 10.1038 / npp.2012.48

PMCID: PMC3398727

Laura Piccoli,^1,^4,^5,⁶ Maria Vittoria Micioni Di Bonaventura,^2,^4,^* Carlo Cifani,^2,⁴ Vivian JA Costantini,^1,^5,⁶ Mario Massagrande,^1,^5,⁶ Dino Montanari,^1,^5,⁶ Prisca Martinelli,^1,^5,⁶ Marinella Antolini,^1,^5,⁶ Roberto Ciccocioppo,² Maurizio Massi,² Emilio Merlo-Pich,³ Romano Di Fabio,^1,^5,⁶ agus Mauro Corsi^1,^5,⁶

Fiosrachadh ùghdarraichte ► Notaichean notaichean ► Fiosrachadh mu chòraichean agus ceadachd ►

Tha an artaigil seo air a bhith air ainmeachadh artaigilean eile ann am PMC.

Abstract

Bidh Orexins (OX) agus na gabhadairean aca (OXR) ag atharrachadh beathachadh, arousal, cuideam, agus ana-cleachdadh dhrugaichean. Faodaidh siostaman nàdurrach a bhios a ’brosnachadh agus a’ daingneachadh ana-cleachdadh dhrugaichean a bhith mar bhunait airson a bhith a ’sireadh agus a’ gabhail a-steach biadh. Mar sin, buaidhean GSK1059865 (5-bromo-N- [(2S,5S) -1- (3-fluoro-2-methoxybenzoyl) -5-methylpiperidin-2-yl] methyl-pyridin-2-amine), OX roghnach₁R antagonist, JNJ-10397049 (N- (2,4-dibromophenyl) -N′ - [(4S,5S) -2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl] urea), OX roghnach₂R antagonist, agus SB-649868 (N- [((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide), a dual OX₁/ OX₂Chaidh measadh a dhèanamh air antagonist ann am modail ithe rag (BE) ann am radain boireann. Chaidh BE de bhiadh fìor palatable (HPF) a dhùsgadh le trì cuairtean de chuingealachadh bìdh agus an uairsin cuideam, air fhaighinn le bhith a ’nochdadh radain gu HPF, ach gan casg bho bhith a’ faighinn cothrom air airson 15 min. Chaidh measaidhean pharmacokinetic de gach todhar fhaighinn fo na h-aon chumhachan deuchainneach a chaidh a chleachdadh airson deuchainnean giùlain. Chaidh Topiramate a chleachdadh mar an t-inneal iomraidh oir tha e a ’blocadh BE ann an radain agus daoine. Chaidh stairsnich co-cheangailte ri dòsan airson buaidhean brosnachaidh cadail nan antagonists OXR a thomhas le bhith a ’cleachdadh polysomnography ann an deuchainnean co-shìnte. SB-649868 agus GSK1059865, ach chan e JNJ-10397049, lughdaich BE gu roghnach airson HPF gun a bhith a ’toirt buaidh air in-ghabhail pellet bìdh àbhaisteach, aig dòsan nach do bhrosnaich cadal. Tha na toraidhean sin a ’nochdadh, airson a’ chiad uair, prìomh dhreuchd OX₁R uidheamachdan ann am BE, a ’moladh gum bi antagonism roghnach aig OX₁Dh ’fhaodadh R a bhith a’ riochdachadh làimhseachadh lèigheasach ùr-nodha airson BE agus is dòcha eas-òrdughan ithe eile le co-phàirt èiginneach.

Keywords: Antagonist gabhadair orexin-1, antagonist gabhadair orexin-2, ithe binge, radain boireann, caitheamh bìdh èigneachail

RO-RÀDH

Tha eisimpleirean de bhith ag ithe cus (BE) ann an daoine air an comharrachadh le caitheamh èigneachail, neo-homeostatach de mheud neo-àbhaisteach mòr de bhiadh fìor palatable (HPF) ann an ùine ghoirid. Eadhon ged nach eil an t-acras orra, bidh cuspairean ag ithe nas luaithe na àbhaist gus am bi iad a ’faireachdainn mì-chofhurtail làn. Mar a chaidh a mhìneachadh leis an DMS-IV-TR (Comann Eòlas-inntinn Ameireaga, 2000), tha na h-amannan sin an cois mothachadh cuspaireil de chall smachd air ithe, agus tha iad co-cheangailte ri faireachdainn àmhghar, tàmailt, trom-inntinn, a bhith ciontach mu bhith a ’dèanamh cus, agus ag ithe leotha fhèin air sgàth nàire.

Tha BE a ’riochdachadh prìomh fheart de bulimia nervosa, anns a bheil amannan de BE air an leantainn le giùlan a tha ag amas air cuideam a sheachnadh, leithid cuir a-mach fèin-bhrosnaichte. Tha tachartasan BE dian agus leantainneach a ’riochdachadh uinneanan àbhaisteach a tha cuideachd a’ nochdadh ann an cuspairean a tha a ’fulang le eas-òrdugh ithe-bidhe (BED) (Walsh agus Devlin, 1998). Tha BED air a chomharrachadh le tachartasan cunbhalach de BE às aonais giùlan dìolaidh gus cuideam a sheachnadh. Tha na slatan-tomhais breithneachaidh airson BED anns an DSM-IV-TR a ’nochdadh gum bu chòir tachartasan BE tachairt co-dhiù làithean 2 gach seachdain airson mìosan 6. Tha BED co-cheangailte ri co-ghalaidheachd meidigeach agus inntinn-inntinn cudromach (Javaras et al, 2008; Grucza et al, 2007; Fassino et al, 2003). Thathas a ’meas gu bheil BE a’ dèanamh cron air timcheall air 5% de shluagh inbheach na SA aig àm air choreigin nam beatha (Foulds MacMhathain et al, 2009) agus bidh e a ’cur ri reamhrachd agus na pathologies co-cheangailte ris (Hudson et al, 2007; Fraoch, 1998; Devlin et al, 2000; Yanovski, 2003).

Leigheasan gnàthach, mar topiramate (McElroy et al, 2007; McElroy et al, 2009) no sibutramine (Appolinario et al, 2000; Wilfley et al, 2008), chaidh aithris gun lughdaich iad BE ann an sgrùdaidhean clionaigeach. Ach, tha an rianachd aca co-cheangailte ri measgachadh de dhroch bhuaidhean, a tha a ’riochdachadh droch dhuilgheadasan rè làimhseachadh broilleach (McElroy et al, 2009; Carter et al, 2003; Yager, 2008). Gu sònraichte, chaidh sibutramine a thoirt a-mach à margaidh na h-Eòrpa o chionn ghoirid, fhad ‘s a tha topiramate ainmeil airson a thogalaichean lagachadh cogais. Tha feum làidir air leigheasan innleachdach airson bulimia nervosa agus BED às aonais droch bhuaidhean.

Ann an 1998, chomharraich dà bhuidheann gu neo-eisimeileach clas ùr de neuropeptides a thàinig bho niuclasan hypothalamic (Sakurai et al, 1998; de Lecea et al, 1998). Tha na peptidean sin, ris an canar orexin-A (OXA) agus orexin-B (OXB) (cuideachd air an ainmeachadh hypocretin 1 agus hypocretin 2), air an toirt a-mach bho ghiullachd proteolytic den peptide ro-pro-OX agus air a cheangal ri dà GPCR, is e sin OX- Gabhadairean 1 agus OX-2 (OX₁R agus OX₂R) (cuideachd air ainmeachadh mar HcrtR1 agus HcrtR2). OX₁Tha R ceangailte ri Gq / 11, ach tha sgrùdaidhean a ’cleachdadh cheallan neuronal a’ moladh gu bheil OX₂Tha R air a cheangal ri pròtanan Gq, Gs, agus Gi. Anns a ’phrìomh shiostam nèamhach, OX₁R agus OX₂Tha R a ’nochdadh pàtranan cuairteachaidh a tha gu ìre mhòr a’ dol thairis air, ach gu ìre mhòr eadar-dhealaichte agus co-phàirteach (Sakurai, 2007). Tha raointean eanchainn mar an cortex infralimbic, hippocampus, agus locus coeruleus a ’nochdadh faireachdainn àrd de OX₁R, ach OX₂Is e R an aon ghabhadain a tha air a chuir an cèill ann an niuclas arcuate, niuclas tuberomammillary, agus hypothalamus dorsomedial agus lateral (LH). Tha an dà ghabhadain an làthair anns an cortex prefrontal, amygdala, niuclas leabaidh de stria terminalis, niuclas thalamic paraventricular, raphe dorsal, sgìre teascal ventral (VTA), agus niuclas teascal teodhachdach-peduncolo pontine (Lu et al, 2000; Marcus et al, 2001; Trivedi et al, 1998). Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gu bheil coltas ann gu bheil pàirt riaghlaidh farsaing aig OXn agus na gabhadan aca anns an t-siostam nearbhach meadhanach.

Is e eòlas-eòlas na stàite dùisg / cadail aon de na raointean anns an deach sgrùdadh farsaing a dhèanamh air àite OX. Gu dearbh, thug an aimhreit de chomharradh OX ann an luchagan bualadh prepro-OX phenotype le feartan gu math coltach ri feartan euslaintich a tha a ’fulang le narcolepsy, eas-òrdugh cronail air a chomharrachadh le cus cadail a dh’ fhaodadh a bhith co-cheangailte ri pairilis cadail fìor dhona, hallucinations hypnagogic, agus cataplexy (Chemelli et al, 1999). Tha coltas gu bheil cus cadail na dhearbhadh air neo-chomas airson dùsgadh fada a chumail suas.

A bharrachd air an sin, an antagonism aig an aon àm an dà OX₁R agus OX₂R no an casg roghnach air OX₂Tha R a ’leantainn gu inntrigeadh buaidh hypnotic làidir (Brisbare-Roch et al, 2007; Dugovic et al, 2009; Di Fabio et al, 2011).

Tha dàta anns an litreachas cuideachd a ’toirt taic do dhreuchd an t-siostam OX ann an giùlan biadhaidh, ann an smachd an dà chuid biadh homeostatic agus duais stèidhichte air duais. Nas fhaide air a bhith a ’taisbeanadh phenotype narcolepsy, tha luchagan bualadh OX cuideachd hypophagic an coimeas ri cuideaman sgudail agus cuideam a rèir aois, a’ nochdadh àite airson OXs ann a bhith ag atharrachadh metabolism biadhaidh agus lùth (Willie et al, 2001). Le bhith a ’stealladh OXA a-steach do ventricle fadalach radain, aig ìre solais tràth, dh’ adhbhraich e àrdachadh co-cheangailte ri dòs de bhiadh a-steach do radain (Sakurai et al, 1998), a chaidh a bhacadh le ro-làimhseachadh leis an OX₁R antagonist SB-334867 (Haynes et al, 2000; Rodgers et al, 2001). Chaidh àite OX ann an toirt a-steach biadh stèidhichte air duais a chlàradh le pàipear o chionn ghoirid de Perello et al (2010), a ’sealltainn gu bheil an àrdachadh ann an luach buannachdail daithead làn geir a tha air a bhrosnachadh le ghrelin an urra ri OX; a bharrachd air an sin, chaidh aithris gu bheil SB-334867 a ’cur bacadh air fèin-rianachd bìdh làn geir (Nair et al, 2008). Gnìomhachadh an OX₁Tha R na phàirt riatanach de fhreagairt, brosnachadh no biadh air a neartachadh le biadh (no an dà chuid (Sharf et al, 2010). A bharrachd air an sin, tha neurons LH OX air an cur an gnìomh le cuisean co-cheangailte ri duaisean consummatory leithid biadh (Na Hearadh et al, 2005), a ’moladh àite a dh’ fhaodadh a bhith aig an t-siostam OX mar fhreagairt air glaisean àrainneachd taobh a-muigh ceangailte ri taobhan inntinneil de bhiadhadh.

Tha aithisgean o chionn ghoirid a ’toirt taic do dhreuchd airson soidhneadh OX ann am buaidhean neurobehavioral agus brosnachail dhrogaichean mì-ghnàthachaidh (Na Hearadh et al, 2005; Borgland et al, 2006; Jupp et al, 2011; airson lèirmheas, faic Bonci agus Borgland, 2009; Màrtainn-Fardon et al, 2010). Mar sin, bacadh air OX₁Bidh R a ’lughdachadh ethanol (Lawrence et al, 2006) agus fèin-rianachd nicotine (Hollander et al, 2008), a ’cur bacadh air ath-shuidheachadh ethanol- (cue-induced) ((Lawrence et al, 2006), cocaine- (Mac a 'Ghobhainn et al, 2010), agus a ’sireadh morphine (Na Hearadh et al, 2005), agus a ’daingneachadh ath-shuidheachadh cocaine air sgàth cuideam - (Boutrel et al, 2005) agus a ’sireadh ethanol (Richards et al, 2008). A bharrachd air an sin, bha fianais o chionn ghoirid cuideachd a ’ceangal OX₂Modhan R-roghnach airson duais deoch làidir agus giùlan a shireadh (Shoblock et al, 2011).

Tha fianais a ’cruinneachadh gu bheil cus gabhail a-steach cuid de bhiadhan fo chumhachan sònraichte a’ toirt a-mach giùlan agus atharrachaidhean san eanchainn a tha coltach ri stàite coltach ri tràilleachd (Gold et al, 2003; Kenny, 2011; Pelchat et al, 2004; Avena et al, 2008; Ifland et al, 2009; Gearhardt et al, 2011a). Chaidh siostaman nàdurrach a tha a ’brosnachadh agus a’ daingneachadh ana-cleachdadh dhrugaichean a mholadh cuideachd airson a bhith air cùl giùlan co-cheangailte ri bhith a ’sireadh biadh èigneachail agus toirt a-steach biadh (MacIain agus Kenny, 2010; Hoebel, 1985; Volkow and Wise, 2005; Corwin et al, 2011; Gearhardt et al, 2011b; Wang et al, 2011). Tha na co-dhùnaidhean sin a ’togail a’ cheist am faodadh pàirt a bhith aig an t-siostam OX cuideachd ann an eas-òrdughan ithe a tha air an comharrachadh le tinneasan èiginneach seòrsa rag, leithid bulimia nervosa agus BED.

Mar sin, bha an sgrùdadh seo ag amas air sgrùdadh a dhèanamh air buaidh an OX dùbailte₁/ OX₂R antagonist SB-649868 (N-[((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide) (Di Fabio et al, 2011), an OX roghnach₁R antagonist GSK1059865 (5-bromo-N- [(2S,5S)-1-(3-fluoro-2-methoxybenzoyl)-5-methylpiperidin-2-yl]methyl-pyridin-2-amine) (Gozzi et al, 2011), agus an OX roghnach₂R antagonist JNJ-10397049 (N- (2,4-dibromophenyl) -N′ - [(4S,5S) -2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl] urea) (McAtee et al, 2004; Dugovic et al, 2009) anns a ’mhodal BE air a mhìneachadh le Cifani et al (2009), anns a bheil tachartasan BE airson HPF air an toirt a-steach do radain boireann le cearcallan de chuingealachadh / ath-bhiadhadh bìdh agus cuideam mòr. Chaidh na trì antagonists a mheasadh an toiseach ann vitro ann an rat ath-chuingeachaidh OX₁R agus OX₂R gus an comasachd a dhearbhadh agus gus dearbhadh dè cho roghnach ‘sa tha iad airson an dà subtypes gabhadain. Chaidh na pharmacokinetics (PKs) aca an uairsin a mheasadh agus chaidh na dòsan a bha comasach air buaidhean hypnotic a bhrosnachadh a dhearbhadh ann am modail radan cadail. Mu dheireadh, chaidh na todhar a dhearbhadh aig na dòsan comharraichte ann am modail BE.

MATHANAN AGUS MODHAN

Animals

Chaidh a h-uile rannsachadh a ’buntainn ri beathaichean a dhèanamh a rèir stiùireadh Eòrpach 86/609 / EEC a’ riaghladh sochair agus dìon bheathaichean, a tha air aithneachadh le Àithne Reachdail na h-Eadailt no. 116, 27 Faoilleach 1992, agus a rèir sgrùdadh taobh a-staigh air a dhèanamh le Comataidh GlaxoSmithKline air Rannsachadh & Beusachd Bheathaichean (CARE) agus don chompanaidh Poileasaidh air Cùram is Cleachdadh Bheathaichean Saotharlann.

drogaichean

SB-649868 (Di Fabio et al, 2011), GSK1059865 (Gozzi et al, 2011), agus JNJ-10397049 (McAtee et al, 2004) air an co-chur ann an deuchainn-lannan GSK. Chaidh OXA a thoirt seachad le California Peptides Research (cat. No. 471-99, CA). Myo- [1,2-3H(N)] chaidh inositol (NET-906, gnìomhachd sònraichte: 51 Ci / mol) agus grìogagan ceangailteach RNA yttrium silicate (RPNQ0013) a cheannach bho Perkin-Elmer (an Eadailt). Chaidh Topiramate (Topamax; Janssen-Cilag) a cheannach bho Janssen-Cilag. Bha e ri fhaighinn ann an tablaidean, a chaidh a lughdachadh gu pùdar mus deach a rianachd.

Deuchainn 1: Antagonism de SB-649868, JNJ-10397049, agus GSK1059865 aig Rat OX₁R agus Rat OX₂R

Cultar cealla

Ceallan leucemia basophil rad air an gluasad gu seasmhach le rad OX₁R (rOX₁R) no rad OX₂R (rOX₂Bha R) air an àiteachadh ann an α-MEM (Invitrogen / GIBCO) le taic le serum buachair fetal 10% (FBS, PAA), 100 U / ml penicillin G, 100 U / ml streptomycin (Pen / Strep; Invitrogen / GIBCO), agus 400 μg / ml genetin (Invitrogen / GIBCO), aig 37 ° C le 5% CO₂ ann an àile tais.

Cruinneachadh de [³H] fosfat inositol (IPs)

Cruinneachadh de [³Chaidh H] phosphates inositol (IPs) a thomhas mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Brandish et al, 2003) leis na h-atharrachaidhean a leanas. Na loidhnichean cealla gu seasmhach a ’cur an cèill rOX₁R o rOX₂Chaidh R a shìolachadh ann am pleitean cultair clò 96-well aig 3 × 10⁴ cealla gach tobar agus 1.5 × 10⁴ ceallan gach tobar, fa leth, ann an α-MEM le 10% FBS agus Pen / Strep às aonais genetin. Às deidh 24 h, chaidh meadhan cultair a chuir a-steach agus chaidh 100 μl de mheadhan ùr a chuir ris le 10 μCi / ml NET-906 (Perkin-Elmer) a chur ri ceallan; mar sin, chaidh 1 μCi de inositol radiolabeled a chleachdadh airson gach tobar. Às deidh 16 h de goir, chaidh ceallan a nighe dà uair leis a ’bhufair assay (1 × HBSS, 20 mM HEPES (pH 7.4), a bharrachd air 0.1% serum albumin album agus 10 mM LiCl), mus deach agonists no antagonists a chuir ris. Chaidh antagonists a bhrosnachadh airson 30 min aig 37 ° C mus deach a bhrosnachadh le agonist. Chaidh lùban dùmhlachd-freagairt (CRCs) de OXA a ’dol bho 0.0001 gu 10 μM. Às deidh 1 h de ghorrachadh aig 37 ° C, chaidh am bufair assay a chuir a-steach, chaidh 80 μl gach tobar de dh ’aigéad formach fuar-deighe 0.1 M a chur ris, agus chaidh ceallan fhàgail airson aomadh 30 min aig teòthachd an t-seòmair. Chaidh tomhas de 20 μl den chuibhreann cealla a chur ri 80 μl de ghrìogagan yttrium silicate (YSi SPA; Perkin-Elmer; 12.5 mg / ml), air a chrathadh airson 1 h aig teòthachd an t-seòmair, agus air fhàgail aig 4 ° C airson 2 h roimhe a ’cunntadh air Counter Scintillation Microplate Packard Top-Count NXT.

Chaidh dàta a chur an cèill mar% freagairt agonist as àirde air a thomhas mar a leanas:% freagairt agonist as àirde = ((cpm_an-aghaidh−cf_basal) / cf_{maxagonistresponse}−cf_basal) × 100.

In-vitro sgrùdadh dàta

Bha CRCs air an uidheamachadh le mion-sgrùdadh ath-tharraing sigmoidal nonlinear a ’cleachdadh bathar-bog GraphPad Prism 5.0 (Bathar-bog GraphPad, San Diego, CA) gus agonist EC fhaighinn₅₀ (dùmhlachd agonist riatanach gus 50% den fhreagairt as motha fhaighinn).

An comasachd (K_B= chaidh sgaradh aimhreit antagonist) de antagonists neo-surmountable a dhearbhadh le bhith a ’cur an sàs co-aontar modail obrachaidh airson antagonism neo-fharpaiseach (Kenakin et al, 2006). An K_B chaidh luach airson antagonists surmountable a thomhas le sgrùdadh Schild (Arunlakshana agus Schild, 1959). Airson SB-649868 a-mhàin an antagonist IC₅₀ obrachadh a-mach. Rinn sinn dealbhadh air an fhreagairt a rinn 1 μM OXA às aonais agus an làthair ceithir co-chruinneachaidhean eadar-dhealaichte de antagonist. IC₅₀ air a mhìneachadh mar an dùmhlachd antagonist a dh ’fheumar gus bacadh a chuir le 50% air an fhreagairt a rinn an t-agonist. Tha toraidhean air an cur an cèill mar pEC₅₀ (−log₁₀ EC₅₀), tdK_B (−log₁₀ K_B), no pIC₅₀ (−log₁₀ IC₅₀), agus tha iad air an toirt seachad mar mheadhan ± SEM no mar mheadhan le crìochan misneachd 95% (95% CL) de co-dhiù trì deuchainnean neo-eisimeileach. Chaidh a h-uile droga a chaidh a dhearbhadh a sgaoileadh ann an dimethyl sulfoxide (DMSO) agus chaidh a lagachadh tuilleadh anns a ’bhufair assay gus dùmhlachd DMSO deireannach a thoirt seachad nach robh nas àirde na 0.5%.

Deuchainn 2: Co-dhùnaidhean PK ann an radain fireann agus boireann

Gus measadh a dhèanamh air foillseachadh fala PK airson na sgrùdaidhean cadail agus BE, chaidh ìomhaighean PK de choimeasgaidhean a sgrùdadh ann am radain fireann agus boireann anns na h-aon suidheachaidhean deuchainneach de dheuchainnean cadail agus BE. Chaidh na pròifilean PK a sgrùdadh às deidh rianachd le gavage de 3 mg / kg SB-649868 ann am radain boireann agus fireann, rianachd intraperitoneal de 10 mg / kg ann am boireannaich agus 5 mg / kg ann am radain fhireann de JNJ-10397049, agus rianachd le gavage a-steach radain boireann agus rianachd intraperitoneal ann am radain fhireann de 10 mg / kg de GSK1059865. Chaidh sampallan fala a chruinneachadh tron vein femoral aig amannan suas ri 4 h às deidh rianachd. Chaidh sampallan eanchainn a chruinneachadh aig deireadh an deuchainn. Chaidh an cruinneachadh de SB-649868, JNJ-10397049, agus GSK1059865 ann an sampallan fala is eanchainn a dhearbhadh le bhith a ’cleachdadh dòigh stèidhichte air sileadh pròtain agus an uairsin mion-sgrùdadh HPLC-MS / MS. Chaidh paramadairean PK neo-roinneil fhaighinn bho na pròifilean ùine cruinneachaidh fala - a ’cleachdadh a’ phacaid bathar-bog WinNonlin v.4.0 (Pharsight, Mountain View, CA). Tha paramadairean PK air an cur an cèill mar mheadhan ± SD (Leugh agus Braggio, 2010).

Deuchainn 3: Buaidh SB-649868, JNJ-10397049, agus GSK1059865 air Modail Cadal Rat

Animals

Bha radain fireann Sprague - Dawley (275 - 300 g; Charles River, Calco, Como, an Eadailt) a ’fuireach leotha fhèin air cearcall aotrom-dorcha 12-h (solas air aig 0300 h) 1 seachdain ron obair-lannsa. Bha cothrom air biadh is uisge ceadaichte ad libitum. Gus na comharran biopotential a chruinneachadh, chaidh inneal-sgaoilidh telemetric multichannel miniature (TL10M3-F40-EET; Saidheansan Dàta Int.) A chuir a-steach gu intraperitoneally a-steach do na beathaichean. Chaidh dà electrod a shuidheachadh gu maireannach le saimeant fiaclaireachd chun chlaigeann gus electroencephalogram cortical (EEG) a chlàradh. Bha iad gu dìreach ann an conaltradh leis an dura mater tro dhà tholl drile air an roinn fronto-parietal. Chaidh dà electrod eile a cheangal ri fèithean cnàimhneach an amhach, airson electromyogram (EMG) a chlàradh no ann an sgìre periorbital na sùla gus electrooculogram (EOG) a chlàradh.

Clàradh

Às deidh dhaibh faighinn seachad air obair-lannsa, chaidh beathaichean a chumail suas anns a ’chèidse dachaigh aca ann an àrainneachd fo smachd teothachd (21 ± 1 ° C) le ruigsinneachd air biadh is uisge ad libitum. Sheall beathaichean a chaidh a thoirt a-steach repertoire giùlain àbhaisteach dìreach às deidh dhaibh faighinn seachad air obair-lannsa. Ach, gus leigeil le pàtrain cadail àbhaisteach ath-stèidheachadh, chaidh beathaichean a chleachdadh às deidh ùine 3-seachdain. Chaidh na suidheachaidhean àrainneachd a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd a chumail suas tro na sgrùdaidhean cadail. Fad ùine an deuchainn, dh'fhuirich beathaichean a bha a 'gluasad gu saor anns na cèidsichean dachaigh aca air luchd-glacaidh fa leth. Chaidh comharran EEG agus EMG no EOG a chlàradh gu leantainneach le bhith a ’cleachdadh DSI Dataquest ART Chaidh an lorg EEG, air a roinn ann an epochs 10-s, atharrachadh gu didseatach (cruth-atharrachadh FFT) gus an spectra cumhachd de δ, θ, α, agus β còmhlain gus eadar-dhealachadh a dhèanamh air trì pàtrain gnìomhachd eadar-dhealaichte anns an radan (dùisg, cadal NREM, agus cadal REM). Chaidh na comharran a chaidh an sònrachadh leis an t-siostam sgòraidh fèin-ghluasadach (ìre cadail, DSI) a ghluasad gu comharra didseatach EEG agus an dèidh sin chaidh an dearbhadh le sgrùdadh lèirsinneach air lorgan EEG agus EMG / EOG le luchd-obrachaidh le trèanadh, dall don làimhseachadh dhrogaichean. Bha mion-sgrùdadh air paramadairean cadail a ’toirt a-steach: latency gu cadal NREM (eadar-ama ùine chun a’ chiad sia epoch cadail NREM às deidh an in-stealladh), latency gu cadal REM (eadar-ama ùine chun chiad epoch cadail REM às deidh an in-stealladh), cadal NREM, cadal REM, agus iomlan àm cadail.

Làimhseachadh dhrogaichean

Chaidh làimhseachadh dhrugaichean a dhèanamh a rèir dealbhadh air thuaiream càraid far an d ’fhuair, ann an seiseanan deuchainneach fa leth, gach beathach làimhseachadh carbaid no drogaichean. Chaidh radain a làimhseachadh le todhar deuchainneach no a charbad fa leth, ann an tomhas de 2 ml / kg, 6 h às deidh an solas a chuir dheth (ùine Circadian (CT) 18). Chaidh clàraidhean a dhèanamh airson na h-ùine deuchainn 3-h às deidh sin. Chaidh SB-649868 a sgaoileadh ann an 0.5% HPMC (hydroxy-propyl-methyl-cellulose) (w / v) ann an uisge grùide agus chaidh a rianachd le gavage aig dòsan de 3 agus 10 mg / kg. Chaidh JNJ-10397049 a sgaoileadh ann am mygliol 812N, agus chaidh a rianachd gu intraperitoneally aig dòsan de 5 agus 25 mg / kg. Chaidh GSK1059865 a sgaoileadh ann an 0.5% HPMC (w / v) ann an uisge grùide agus air a rianachd gu intraperitoneally aig dòsan de 5 agus 25 mg / kg.

Sgrùdadh dàta

Tha a h-uile dàta air a chuir an cèill mar a ’chuibheasachd ± SEM. Chaidh toraidhean a sgrùdadh le bhith a ’cleachdadh mion-sgrùdadh aon-shlighe air caochlaideachd (ANOVA). Post-hoc chaidh coimeasan a dhèanamh le deuchainn Dunnett. Chaidh cudromachd staitistigeil a shuidheachadh aig P

Deuchainn 4: Ag ithe rag

Animals

Chaidh radain boireann Sprague - Dawley (Abhainn Charles) a chleachdadh. B ’e cuideam a’ chuirp aca 225 - 250 g aig toiseach nan deuchainnean. Chaidh radain a thoirt a-steach do chèidsichean fa leth fo chearcall aotrom / dorcha 12-h (solas air aig 0800 h) le ad libitum chow agus uisge airson 2 seachdainean ro na deuchainnean. Chaidh an cumail ann an seòmar le teòthachd cunbhalach (20 - 22 ° C) agus taiseachd (45 - 55%). Bha radain air an cumail ann an cèidsichean fa leth le ballachan meitabileach; bha an làr agus am balla aghaidh air an dèanamh le cliath meatailteach. B ’e tomhasan làr a’ chèidse 30 cm × 30 cm; bha an cèidse 30 cm àrd. Bha doras aghaidh (30 cm × 20 cm) air a dhèanamh suas de chliath mheatailteach an làthair ann am balla roimhe a ’chèidse gus am faighear a-steach gu taobh a-staigh a’ chèidse. Anns a ’phàirt eile den bhalla aghaidh bha burette òil.

Diet

Chaidh peilearan bìdh radan àbhaisteach a thabhann do bheathaichean, 4RF18 (Mucedola; Settimo Milanese, Milano, an Eadailt; 2.6 kcal / g). Bha an HPF na phasgan a chaidh ullachadh le bhith a ’measgachadh uachdar seoclaid Nutella (Ferrero, Alba, Torino, an Eadailt) (5.33 kcal / g; 56%, 31%, agus 7% bho gualaisg, geir, agus pròtain, fa leth), cruinneagan bìdh stèidhichte ( 4RF18; Mucedola; Settimo Milanese), agus uisge anns a ’cho-mheas cuideam / cuideam a leanas: 52% Nutella, cruinneagan bìdh 33%, agus 15% uisge. Bha susbaint caloric de 3.63 kcal / g anns an daithead HPF. Chaidh peileagan àbhaisteach a thabhann taobh a-staigh inneal clèithe meitabileach a bha crochte air balla roimhe a ’chèidse; chaidh a thoirt a-mach às a ’chèidse gus a cuideam a thomhas gus faighinn a-mach dè am biadh a bh’ ann. Chaidh HPF a thabhann ann an cupa cofaidh; chaidh làmh a ’chupa a chuir a-steach do ghriod meatailteach balla roimhe a’ chèidse agus ceangailte ris a ’bhalla.

An dòigh-obrach cuideam

Airson 15 min, chaidh cupa cofaidh Shìona anns a bheil HPF a chuir am broinn inneal-clèithe meatailteach a chaidh a chrochadh suas air balla roimhe a ’chèidse. Anns na cumhaichean sin, bha e comasach don bheathach an cupa anns an d ’fhuair e HPF fhaicinn air làithean 5, 6, 13, agus 14 den chiad dà chearcall, bha e comasach dha an HPF fhèin fhaicinn, agus cuideachd fàileadh a bholadh. Anns an ùine 15-min seo, bha an radan an sàs ann an gluasadan cunbhalach de na forepaws, ceann, agus stoc, ag amas air an HPF fhaighinn, ach cha robh e comasach dha a ruighinn.

Chruthaich seo suidheachadh beagan cuideam a dh ’adhbhraicheas àrdachadh mòr ann an ìrean serum corticosterone (Cifani et al, 2009). Às deidh 15 min, chaidh an cupa a chuir am broinn cèidse radain nam buidhnean cuideam, gus am biodh HPF ruigsinneach dhaibh.

Làimhseachadh dhrogaichean

Air latha 25, chaidh todhar no carbad fa leth a thoirt seachad mus d ’fhuair iad cothrom air HPF. Chaidh SB-649868 a sgaoileadh ann an 0.5% HPMC (w / v) ann an uisge grùide agus chaidh a rianachd le gavage aig dòsan de 1 agus 3 mg / kg. Chaidh Topiramate a sgaoileadh ann an 0.5% HPMC (w / v) ann an uisge grùide agus chaidh a rianachd le gavage aig an dòs de 60 mg / kg. Chaidh JNJ-10397049 a sgaoileadh ann an 0.5% HPMC (w / v) ann an uisge grùide agus chaidh a thoirt seachad gu intraperitoneally aig dòsan de 1 agus 3 mg / kg. Chaidh GSK1059865 a sgaoileadh ann an 0.5% HPMC (w / v) ann an uisge grùide agus air a rianachd le gavage aig dòsan de 10 agus 30 mg / kg. Chaidh a h-uile droga no an carbad aca a thoirt seachad 1 h mus deach iad gu HPF.

Deuchainn 4A: Buaidh SB-649868 agus Topiramate

Gus measadh a dhèanamh air àite antagonists OXR ann am BE, chaidh an antagonist OXR neo-roghnach, SB-649868, a dhearbhadh anns a ’mhodal BE againn.

Chaidh na beathaichean a roinn ann an ceithir buidhnean de bheathaichean 27 gach fear, air am maidseadh airson cuideam bodhaig agus in-ghabhail bìdh làitheil: (1) a ’bhuidheann neo-chuingealaichte agus gun a bhith fosgailte do chuideam (NR + NS); (2) a ’bhuidheann cuibhrichte agus gun a bhith fosgailte do cuideam (R + NS); (3) a ’bhuidheann neo-chuingealaichte agus fosgailte do chuideam (NR + S); agus (4) a ’bhuidheann cuibhrichte agus fosgailte do chuideam (R + S). Aon uair ’s gu robh iad air an sònrachadh do aon de na buidhnean sin, dh’ fhuirich na radain sa bhuidheann sin tron sgrùdadh. Chaidh na radain a bha fosgailte do chuideam a ghabhail a-steach ann an seòmar eadar-dhealaichte bho na buidhnean nach robh fosgailte do chuideam. Bha radain fosgailte do thrì chuairtean 8-latha leantainneach às deidh sin an deuchainn mu dheireadh air latha 25 (Clàr 1):

An clàr a chaidh a ghabhail os làimh ag ithe ithe rag

bha a ’bhuidheann NR + NS air chow ad libitum airson làithean 4, air làithean 5 agus 6 fhuair iad chow + HPF airson 2 h; air làithean 7 agus 8 bha iad air chow ad libitum; agus air latha 25 cha robh iad fosgailte do chuideam;
bha chow agus HPF aig an dàrna buidheann mar NR + NS, ach air latha na deuchainn (latha 25) bha iad fosgailte do chuideam (NR + S);
bha an treas buidheann (R + NS) air chow a chuingealachadh gu 66% den in-ghabhail àbhaisteach airson làithean 4, chaidh chow agus HPF (2 h) a thabhann dhaibh air làithean 5 agus 6 agus dìreach chow air làithean 7 agus 8; air latha 25 cha robh iad fosgailte do chuideam.
bha a ’bhuidheann R + S air chow a chuingealachadh ri 66% den in-ghabhail àbhaisteach airson làithean 4, chaidh chow agus HPF (2 h) a thabhann dhaibh air làithean 5 agus 6 agus dìreach chow air làithean 7 agus 8; agus air latha 25 bha iad fosgailte do chuideam.

Chaidh an cearcall latha 8 a-rithist trì tursan, ach anns an treas cearcall cha robh cothrom aig na beathaichean air biadh HPF.

Air latha 25, chaidh gach buidheann de radain 27 a roinn ann an trì fo-bhuidhnean agus air an làimhseachadh, fa leth, le carbad, SB-649868, 1 no 3 mg / kg, air a thoirt seachad le gavage 1 h mus deach iad gu HPF.

Chaidh in-ghabhail HPF a chuir an cèill mar mheadhan kcal / kg air a shlugadh ± SEM; Chaidh in-ghabhail HPF a thomhas aig 15, 30, 60, agus 120 min às deidh toiseach ruigsinneachd. Cha deach tomhas de bhiadhan bìdh a thomhas ach aig 120 min, air sgàth co-dhùnaidhean sgrùdaidhean roimhe a ’sealltainn gu robh gabhail a-steach pellet bìdh glè bheag, agus gus nach cuir e dragh air na beathaichean rè an deuchainn.

Topiramate, air a chleachdadh mar stuth iomraidh airson a ’phàtran deuchainn seo (Cifani et al, 2009), chaidh a dhearbhadh anns na h-aon radain, 10 làithean às deidh deireadh deuchainn SB-649868. De na beathaichean 108 sin, chaidh 72 a roinn anns na h-aon ceithir buidhnean (beathaichean 18 airson gach buidheann) a chaidh a mhìneachadh roimhe seo. Às deidh aon latha dheth aig deireadh a ’chiad deuchainn, fhuair na buidhnean radain sin cearcall 8-latha a bharrachd: bha 8 làithean de chow aig buidhnean NR + NS agus NR + S. ad libitum, ach ged a bha 4 làithean chow aig buidhnean R + NS agus R + S air an cuingealachadh ri 66% den in-ghabhail àbhaisteach agus an uairsin 4 làithean de chow ad libitum. Anns a ’chearcall a bharrachd seo, cha robh cothrom aig a h-uile buidheann air HPF. An ath latha, bha buidhnean NR + S agus R + S fosgailte do chuideam, fhad ‘s nach robh buidhnean NR + NS agus R + NS ann. Air an latha seo, chaidh topiramate (60 mg / kg) no a charbad a rianachd le gavage 1 h mus deach e gu HPF.

Deuchainn 4B: Buaidh JNJ-10397049 agus GSK1059865

Gus sgrùdadh a dhèanamh air an OXR a tha an sàs ann a bhith a ’lughdachadh amannan BE, an OX roghnach₂R antagonist, JNJ-10397049, agus an OX roghnach₁Chaidh R antagonist, GSK1059865, a dhearbhadh anns a ’mhodal BE againn.

Chaidh radain boireann 54 a bharrachd, air an roinn ann an dà bhuidheann (NR + NS agus R + S) de radain 27, a chuir a-steach don aon dòigh deuchainn agus a chaidh a dhèanamh ann an Deuchainn 4A. Cha deach ach dà bhuidheann de radain a chleachdadh san deuchainn seo leis nach eil an dà chuid radain NR + S agus R + NS a ’nochdadh BE. Air latha an deuchainn (latha 25), 1 h mus deach iad gu HPF, chaidh radain a làimhseachadh gu intraperitoneally le JNJ-10397049 (1 agus 3 mg / kg) no an carbad aige.

Às deidh aon latha dheth aig deireadh an deuchainn JNJ-10397049, fhuair an aon bhuidheann de radain cearcall 8-latha a bharrachd air latha 10 (mar a chaidh a mhìneachadh san deuchainn roimhe seo) le làimhseachadh GSK1059865. Chaidh GSK1059865 (10 agus 30 mg / kg) no a charbad a rianachd le gavage 1 h mus deach iad gu HPF.

Sgrùdadh dàta

Tha a h-uile dàta air a chuir an cèill mar a ’chuibheasachd ± SEM agus tha gach luach a’ nochdadh cuibheas àireamh bheathaichean gach buidheann mar a chaidh a mhìneachadh sna h-uirsgeulan. Chaidh dàta a sgrùdadh le ANOVA dà-thaobh le coimeasan eadar-chuspair airson buidhnean deuchainneach no làimhseachadh dhrogaichean, agus coimeas taobh a-staigh cuspair airson àm an amharc. Post-hoc chaidh coimeasan a dhèanamh le deuchainn Bonferroni. Chaidh cudromachd staitistigeil a shuidheachadh aig P

TORAIDHEAN

Deuchainn 1: Antagonism de SB-649868, JNJ-10397049, agus GSK1059865 aig rOX₁R agus rOX₂R

Mheudaich OXA (0.1 nM - 10 μM) an [³H] Cruinneachadh IPs ann an dòigh a tha an urra ri dùmhlachd le pEC₅₀ luach 7.79 ± 0.04 (n= 16) agus 7.68 ± 0.04 (n= 16) aig rOX₁R agus rOX₂R, fa leth. Aig rOX₁R, JNJ-10397049 (1 μM - 33 μM; Figear 1a) agus GSK1059865 (0.3 nM - 10 nM; Figear 2a) a ’toirt a-mach antagonism neo-surmountable le gluasad ceart an urra ri dòs den OXA EC₅₀ agus lùghdachadh concomitant den fhreagairt as àirde agonist. An tomhas pK_B bha luachan 5.73 ± 0.16 (n= 3) agus 8.77 ± 0.12 (n= 3) airson JNJ-10397049 agus GSK1059865, fa leth. SB-649868 (0.1, 0.3, 0.6, agus 1 nM) (Figear 3a) thug iad sìos lùghdachadh mòr den fhreagairt as àirde OXA, às aonais gluasad den agonist EC₅₀. Am pIC measta₅₀ b ’e luach 9.46 ± 0.02 (n= 3). Aig rOX₂R JNJ-10397049 (10 nM - 0.3 μM) (Figear 1b) agus GSK1059865 (0.1 - 3.3 μM) (Figear 2b) thug iad a-mach ìomhaigh iongantach clasaigeach le gluasad taobh deas co-shìnte den OXA EC₅₀ às aonais trom-inntinn den fhreagairt as àirde agonist. B ’e na leòidean a fhuair mion-sgrùdadh ath-tharraing Schild 1.17 (95% CL 0.92–1.42) agus 0.86 (95% CL 0.71–1.00) airson JNJ-10397049 agus GSK1059865, fa leth, agus cha robh iad eadar-dhealaichte gu staitistigeil bho aon (P> 0.05). A ’cuingealachadh nan leòidean gu aon, an pK_B bha luachan 8.49 (95% CL 8.34 - 8.63; n= 3) agus 6.90 (95% CL 6.80 - 6.99; n= 3) airson JNJ-10397049 agus GSK1059865, fa leth. SB-649868 (0.1 - 3.3 nM) (Figear 3b) thug iad a-mach gluasad ceart an urra ri dòs den OXA EC₅₀, an cois lùghdachadh den fhreagairt as àirde agonist. Le bhith a ’cur a’ mhodail obrachaidh an sàs airson mion-sgrùdadh antagonism neo-fharpaiseach, mar a chaidh a mhìneachadh ann an Stuthan agus Dòighean, apK_B luach 9.35 ± 0.15 (nChaidh = 3) a thomhas.

Figear 1

[³H] cruinneachadh phosphates inositol (IPs) air fhaighinn le lùban dùmhlachd-freagairt (CRC) de orexin-A (OXA) (•) ann an ceallan leucemia rat basophil (RBL) a ’cur an cèill: rat OX₁R (rOX₁R) (a) an làthair 1 (Δ), 3.3 (▾), 10 ...

Figear 2

[³H] cruinneachadh phosphates inositol (IPs) air fhaighinn le lùban dùmhlachd-freagairt (CRC) de orexin-A (OXA) (•) ann an ceallan leucemia rat basophil (RBL) a ’cur an cèill: rOX₁R (a) an làthair 0.3 (▴), 1 (▾), 3.3 (♦) ...

Figear 3

[³H] cruinneachadh phosphates inositol (IPs) air fhaighinn le lùban dùmhlachd-freagairt (CRC) de orexin-A (OXA) (•) ann an ceallan leucemia rat basophil (RBL) a ’cur an cèill: rat rOX₁R (rOX₁R) (a) an làthair 0.1 (□), 0.3 (Δ), ...

Deuchainn 2: Co-dhùnaidhean PK ann an radain fireann agus boireann

Chaidh co-dhùnaidhean PK ann an radain fhireann a sgrùdadh anns na h-aon suidheachaidhean deuchainneach ri Experiment 3, agus tha iad air an sealltainn a-steach Clàr 2.

Paramadairean Pharmacokinetic de SB-649868, JNJ-10397049, agus GSK1059865 ann an radan fireann Sprague - Dawley

C_max de SB-649868 aig 3 mg / kg bha 333 ± 52 ng / ml agus AUC 1260 ± 262 ng^*h / ml.

C_max de JNJ-10397049 aig 5 mg / kg bha 14.2 ± 1.0 ng / ml agus AUC 64 ± 4.3 ng^*h / ml.

C_max de GSK1059865 aig 10 mg / kg bha 366 ± 70 ng / ml agus AUC 1290 ± 320 ng^*h / ml.

Chaidh co-dhùnaidhean PK ann an radain boireann a sgrùdadh anns na h-aon suidheachaidhean deuchainneach ri Experiment 4, agus tha iad air an sealltainn a-steach Clàr 3.

Paramadairean Pharmacokinetic de SB-649868, JNJ-10397049, agus GSK1059865 ann an Sprague Boireann - radain Dawley

C_max de SB-649868 aig 3 mg / kg bha 572 ± 115 ng / ml agus AUC 1708 ± 331 ng^*h / ml.

C_max de JNJ-10397049 aig 10 mg / kg bha 369 ± 97 ng / ml agus AUC 457 ± 224 ng^*h / ml.

C_max de GSK1059865 aig 10 mg / kg bha 268 ± 29 ng / ml agus AUC 768 ± 46 ng^*h / ml.

Deuchainn 3: Buaidh SB-649868, JNJ-10397049, agus GSK1059865 air Modail Cadal Rat

Chaidh ìomhaigh hypnotic nan antagonists OXR a mheasadh thar ùine 3-h ann an ìre gnìomhach an radan, a ’tòiseachadh an ìre clàraidh aig CT 18 (solais dheth aig CT 12) den chearcall solas-dorcha radan. Chaidh CT 18 a thaghadh gu sònraichte gus leigeil le uinneag as àirde measadh a dhèanamh air buaidhean hypnotic de choimeasgaidhean.

Anns na suidheachaidhean deuchainneach seo, an OX dùbailte₁/ OX₂Thug R antagonist SB-649868 (3 agus 10 mg / kg, le gavage) a-steach lùghdachadh làidir ann an dùsgadh (F (2, 21) = 22.9; P<0.01), agus lùghdachadh ann an cion cadail (F (2, 21) = 9.11; P<0.01) an coimeas ris a ’bhuidheann smachd. Sheall deuchainn Dunnett às deidh ANOVA buaidh cudromach gu staitistigeil aig 3 agus 10 mg / kg (P<0.01) anns gach paramadair cadail. Tha an anailis air pàtrain cadail a ’nochdadh àrdachadh ann an cadal NREM agus REM aig gach dòs (Clàr 4a).

Buaidh SB-649868 (le Gavage) air Paramadairean Cadail ann an radain

An OX roghnach₂Sheall R antagonist JNJ-10397049 (5 agus 25 mg / kg, intraperitoneally) buaidh hypnotic, mar a chaidh a nochdadh leis an lùghdachadh de dhùsgadh (F (2, 14) = 18.8; P<0.01) agus latency cadail (F (2, 14) = 4.8; P<0.05). Sheall deuchainn Dunnett às deidh ANOVA gu robh an lùghdachadh cudromach gu staitistigeil aig gach cuid 5 agus 25 mg / kg (P<0.01 airson dùsgadh agus P<0.05 airson latency cadail). Chaidh àrdachadh ann an cadal NREM a choimhead aig an dà dòs (P<0.01), ach cha deach buaidh sam bith fhaicinn air cadal REM (Clàr 4b).

Buaidh JNJ-10397049 (ip) air Paramadairean Cadail ann an radain

An OX roghnach₁Thug R antagonist GSK1059865 (5 agus 25 mg / kg, gu intraperitoneally) gluasad a dh ’ionnsaigh lughdachadh caithris (F (2, 14) = 3.27; P<0.05) agus latency cadail (F (2, 20) = 1.73; P> 0.05). Sheall an sgrùdadh air pàtrain cadail àrdachadh a-mhàin ann an cadal NREM, cudromach gu staitistigeil aig an dòs as àirde a chaidh a dhearbhadh (P<0.05 Deuchainn Dunnett às deidh ANOVA); cha deach buaidh sam bith fhaicinn ann an cadal REM (Clàr 4c).

Buaidh GSK1059865 (ip) air Paramadairean Cadail ann an radain

Deuchainn 4A. BE: Buaidh SB-649868 agus Topiramate

Nochd an ANOVA eadar-dhealachadh mòr ann an in-ghabhail 2-h HPF anns na ceithir buidhnean de radain às deidh rianachd charbadan (F (3, 32) = 13.81; P<0.01). Mar a chithear ann an Figear 4, às deidh rianachd carbaid bha in-ghabhail HPF anns a ’bhuidheann R + S gu math nas àirde na a’ bhuidheann smachd (NR + NS). Bha in-ghabhail HPF de radain R + S gu math follaiseach anns a ’chiad 15 min de ruigsinneachd air; Cha robh gabhail a-steach HPF den bhuidheann NR + S gu math eadar-dhealaichte bho riaghladh (NR + NS), a ’nochdadh nach robh cuideam gu leòr airson BE a bhrosnachadh. A bharrachd air an sin, cha robh gabhail a-steach HPF den bhuidheann R + NS gu math eadar-dhealaichte bho smachd (NR + NS), a ’nochdadh nach eil cearcallan de chuingealachadh bìdh gu leòr airson BE a bhrosnachadh. Mar sin, dh ’fhaodadh gum bi BE air adhbhrachadh le eadar-obrachadh sònraichte eadar daithead agus cuideam.

Figear 4

Buaidh SB-649868 (1 agus 3 mg / kg, le gavage) no a charbad air in-ghabhail biadh fìor palatable (HPF). Tha luachan air an cur an cèill mar mheadhan ± SEM de naoi radain. ^**P<0.01, eadar-dhealachadh bho radain a tha air an làimhseachadh le carbadan; far nach eil e air a chomharrachadh, ...

Bha an ìre de bhiteagan bìdh àbhaisteach glè bheag (timcheall air 3 - 4% de na calaraidhean iomlan anns an deuchainn 2 h), agus cha robh buaidh aig cuingealachadh bìdh, cuideam, no measgachadh an dà chuid.

Mar a chithear ann Figear 4, Thug SB-649868 lùghdachadh mòr air in-ghabhail HPF anns a ’bhuidheann R + S (F (2, 24) = 18.63; P<0.01), ach chan ann anns na buidhnean eile: NR + NS (F (2, 24) = 0.91; P> 0.05); R + NS (F (2, 24) = 0.16; P> 0.05); NR + S (F (2, 24) = 1.1; P> 0.05). Post-hoc sheall coimeasan gu robh buaidh SB-649868 anns a ’bhuidheann R + S cudromach gu staitistigeil aig a h-uile puing ùine mar fhreagairt don dòs as àirde de 3 mg / kg. Sheall an dòs de 1 mg / kg anns a ’bhuidheann R + S gluasad a dh’ ionnsaigh lughdachadh nach robh cudromach gu staitistigeil.

Nochd an deuchainn topiramate eadar-dhealachadh mòr ann an in-ghabhail 2-h HPF (F (3, 32) = 3.93; P<0.01) de na diofar bhuidhnean às deidh rianachd charbadan. Lùghdaich Topiramate air a rianachd aig roghnaidheachd 60 mg / kg lùghdachadh ann an in-ghabhail HPF (F (1, 16) = 6.57; P<0.01) anns a ’bhuidheann R + S (Figear 5), ach chan ann ann am buidhnean NR + NS, NR + S, agus R + NS. Chan eil dàta de na buidhnean NR + S agus R + NS air an sealltainn.

Figear 5

Buaidh topiramate (60 mg / kg, le gavage) no a charbad air in-ghabhail biadh fìor palatable (HPF). Tha luachan air an cur an cèill mar mheadhan ± SEM de naoi radain. ^*P<0.05, eadar-dhealachadh bho radain a tha air an làimhseachadh le carbadan; far nach eil e air a chomharrachadh, an diofar ...

Deuchainn 4B. BE: Buaidh JNJ-10397049 agus GSK1059865

Mar airson deuchainn roimhe, dhearbh an ANOVA gu robh buidheann R + S a ’taisbeanadh àrdachadh mòr de in-ghabhail HPF (F (1, 16) = 16.17; P<0.01). Cha tug JNJ-10397049 buaidh air biadhadh an dàrna cuid sa bhuidheann NR + NS (F (2, 26) = 0.23; P> 0.05) no anns a ’bhuidheann R + S (F (2, 24) = 0.49; P> 0.05) (Figear 6a).

Figear 6

Buaidh JNJ-10397049 (1 agus 3 mg / kg, intraperitoneally) (a) no GSK1059865 (10 agus 30 mg / kg, le gavage) (b) air in-ghabhail biadh fìor palatable (HPF). Tha luachan air an cur an cèill mar mheadhan ± SEM de naoi radain. ^*P<0.05, eadar-dhealachadh ...

Tha na toraidhean a fhuaireadh a ’sealltainn gu bheil OX₂Cha tug antagonism buaidh air giùlan beathachaidh. Mar sin, tha coltas gun deach a ’bhuaidh a chaidh fhaicinn roimhe le SB-649868 a mheadhanachadh tro OX₁R uidheamachdan. Gus an toradh seo a dhearbhadh, an OX roghnach₁Chaidh deuchainn a dhèanamh air antagonist R GSK1059865 (10 agus 30 mg / kg). Sheall an ANOVA eadar-dhealachadh mòr eadar na buidhnean mar fhreagairt air làimhseachadh carbaid (F (1, 16) = 17.1; P<0.01), a ’dearbhadh buaidh BE anns a’ bhuidheann R + S. Cha tug GSK1059865 (aig na dòsan de 10 agus 30 mg / kg) buaidh air biathadh sa bhuidheann NR + NS (F (2, 24) = 0.10; P> 0.05). Anns a ’bhuidheann R + S, sheall an ANOVA buaidh mhòr (F (2, 23) = 4.20, P<0.05) (Figear 6b). Post-hoc sheall coimeasan gu robh buaidh GSK1059865 anns a ’bhuidheann R + S aig na dòsan de 10 agus 30 mg / kg cudromach gu staitistigeil aig 15, 30, agus 60 min às deidh ruigsinneachd an-asgaidh gu HPF.

SGEULACHDAN

Tha buidheann mòr de fhianais a ’moladh gu bheil daithead, cuideam, agus stàitean droch bhuaidh àicheil a’ riochdachadh adhbharan a dh’fhaodadh a bhith aig BE ann an euslaintich a tha a ’fulang le BED no bulimia nervosa (Wardle et al, 2000; Freeman agus Gil, 2004). Gu dearbh, tha amannan daithead cumanta ann an eachdraidh luchd-ithe binge, ged nach eil e coltach gu bheil an t-acras fhèin gu leòr airson BE a bhrosnachadh às aonais cuideam agus staid àicheil àicheil (Polivy et al, 1994; Uisgeachan et al, 2001). Tha mòran fianais a ’nochdadh gum faodadh BE a bhith air adhbhrachadh le eadar-obrachadh sònraichte eadar daithead agus cuideam; mar sin, dh ’fhaodadh gum bi uallach air an àrainneachd agus eachdraidh de chuingealachaidhean bidhe cearcallach an urra ri dòrtadh agus cumail suas (Stice et al, 2001; Crowther et al, 2001; Wolff et al, 2000). A rèir sin, is e cuingealachaidhean bìdh ath-chuairteach gu cunbhalach an ro-innseadair as làidire a thaobh overeating mar fhreagairt air cuideam (Wardle et al, 2000).

Tha an cothlamadh de dhaithead agus cuideam cuideachd a ’cluich pàirt chudromach ann an leasachadh BE anns a’ mhodal preclinical againn. Anns a ’mhodail a chaidh a leasachadh le Cifani et al (2009), Tha BE air a bhrosnachadh le daithead yo-yo agus foillseachadh cuideam air HPF. Anns a ’mhodail seo, tha radain boireann fosgailte do chuairtean cuibhreachaidh cunbhalach agus modh cuideam air a chomharrachadh le bhith a’ nochdadh bheathaichean gu HPF às aonais cothrom fhaighinn air.

Mar a chaidh a ràdh anns an Ro-ràdh, tha uidheamachdan OX air a bhith an sàs ann an smachd air biadhadh homeostatic agus stèidhichte air duais, a bharrachd air a bhith a ’brosnachadh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh (Bonci agus Borgland, 2009). A ’cumail ris a’ bheachd gum faodadh siostaman neòil a bhios a ’brosnachadh agus a’ daingneachadh ana-cleachdadh dhrugaichean a bhith mar bhunait air giùlan co-cheangailte ri bhith a ’sireadh agus a’ gabhail a-steach biadh (Gearhardt et al, 2011b), rinn an sgrùdadh seo sgrùdadh air comas antagonist OXR gus casg a chuir air tachartasan BE agus gus com-pàirt OX a mheasadh₁ agus OX₂ uidheamachdan airson smachd a chumail air tachartasan BE.

Air an adhbhar seo, tha trì coimeasgaidhean a chaidh aithris anns an litreachas gu bheil taghadh eadar-dhealaichte aca vs OX₁ agus OX₂ chaidh gabhadairean daonna a dhearbhadh: an OX dùbailte₁/ OX₂R antagonist (SB-649868), an OX roghnach₂R antagonist (JNJ-10397049), agus an OX roghnach₁R antagonist (GSK1059865). Gus dòsan buntainneach cungaidh-leigheis a chleachdadh, chaidh na trì antagonists OXR a mheasadh an toiseach ann vitro ann an rat ath-chuingeachaidh OX₁R agus OX₂R gus comas a dhearbhadh agus dearbhadh dè cho roghnach sa tha iad sa ghnè beathach seo. An diofar OX₁/ OX₂Chaidh roghnaidheachd R a dhearbhadh ann am radain a ’cleachdadh [³H] inositol assay.

Gus measadh a dhèanamh air foillseachadh fala PK mar thaic do na sgrùdaidhean cadail agus BE, chaidh ìomhaighean PK de choimeasgaidhean a sgrùdadh ann am radain fireann agus boireann, oir b ’iad sin an gnè a chaidh a chleachdadh ann an deuchainnean cadail agus BE, fa leth.

An ath rud, chaidh na dòsan a bha comasach air buaidhean hypnotic a bhrosnachadh a dhearbhadh ann am modail radan cadail. Mu dheireadh, chaidh na todhar a dhearbhadh aig na dòsan comharraichte ann am modail BE.

OX₁R agus OX₂Thathas ag aithris gu bheil antagonists R anns an litreachas a bhith an sàs ann an smachd cadail, gu sònraichte gus buaidhean hypnotic a bhrosnachadh (Di Fabio et al, 2011; Gozzi et al, 2011; Dugovic et al, 2009). Ann am modail cadail hypnotic preclinical ann am radain fhireann, sheall na toraidhean a fhuaireadh gu robh an OX dùbailte₁/ OX₂Thug R antagonist, SB-649868, buaidh làidir hypnotic, an dà chuid air comas a bhith a ’brosnachadh agus a’ cumail suas cadal, a ’ruighinn buaidh a bha cudromach gu staitistigeil aig 3 mg / kg. Coltach ri SB-649868, an OX₂Sheall R antagonist JNJ-10397049 deagh bhuaidh hypnotic le lùghdachadh mòr ann an ùine ga chaitheamh na dhùisg aig 5 mg / kg. Air a chaochladh, an OX₁Sheall R antagonist GSK1059865 comas hypnotic gu math dona airson cadal a bhrosnachadh agus a chumail suas. Tha na co-dhùnaidhean sin a rèir aithisgean eile a ’moladh gu bheil OX₂Is dòcha gum bi R nas cudromaiche na OX₁R ann a bhith a ’meadhanachadh buaidh OX air cadal (Sakurai, 2007; Brisbare-Roch et al, 2007; Malherbe et al, 2009; Dugovic et al, 2009; Di Fabio et al, 2011).

Bha SB-649868, air a dhearbhadh anns na ceithir suidheachaidhean eadar-dhealaichte cuideam agus cuingealachadh bìdh (NR + NS, R + NS, NR + S, R + S), comasach air in-ghabhail HPF a lughdachadh a-mhàin anns a ’bhuidheann R + S. Aig 3 mg / kg, bha buaidh coltach ri SB-649868 coltach ris an fheadhainn a chaidh fhaicinn le topiramate. Coltach ri topiramate, cha do dh'atharraich SB-649868 in-ghabhail HPF anns na cumhaichean eile a thaobh cuingealachadh bìdh agus cuideam.

An OX₂Cha do sheall antagonist R, JNJ-10397049, a chaidh a dhearbhadh anns na h-aon chumhachan buaidh sam bith air in-ghabhail HPF anns na ceithir suidheachaidhean a chaidh a dhearbhadh.

Tha na toraidhean sin a ’nochdadh gu soilleir gu bheil an OX₁Tha R an sàs ann an smachd air tachartasan BE agus mhol e dreuchd a dh ’fhaodadh a bhith aig OX₁R antagonists gus cùl a chuir ri tachartasan BE air adhbhrachadh le cuideam agus daithead cuibhrichte. Gus dearbhadh a dhèanamh air a ’bheachd seo, an OX roghnach₁Chaidh R antagonist GSK1059865 a mheasadh ann am beathaichean cuibhrichte agus le cuideam. Dhearbh na toraidhean a fhuaireadh gu robh an OX₁Chuir antagonists R bacadh air an àrdachadh ann an in-ghabhail HPF ann am radain R + S, gun a bhith a ’toirt buaidh air caitheamh bìdh ann an smachdan (NR + NS).

Chan urrainnear dìth buaidh JNJ-10397049 a thoirt air sgàth nach eil gu leòr de na h-ainmhidhean air an cur a-steach don mhodal BE. Chomharraich measadh PK de JNJ-10397049 eadar-dhealachadh gnè, le boireannaich nas fosgailte na radain fhireann aig an aon dòs de JNJ-10397049 (10 mg / kg). B ’e luachan measta AUC 64 ng^*h / ml ann am radain fhireann vs 457 ng^*h / ml ann am radain boireann (timcheall air seachd uairean nas àirde). Mar sin, tha e air a cho-dhùnadh gu robh na nochdaidhean bheathaichean anns a ’mhodal BE aig 1 agus 3 mg / kg JNJ-10397049 fada os cionn an fheadhainn a chaidh a choileanadh san sgrùdadh cadail aig 5 agus 25 mg / kg. Air an làimh eile, cha deach eadar-dhealachaidhean gnè sam bith fhaicinn ann am PK an dà chuid SB-649868 agus GSK1059865, agus bha nochdaidhean don dà chothlamadh a ’dol an-sàs ann am radain fireann is boireann.

Mar a chaidh a ràdh anns an Ro-ràdh, tha cuideam na phrìomh dhearbhadh air BE. Chaidh grunn shreathan dàta a thoirt gu buil anns na deich bliadhna a dh ’fhalbh a’ toirt taic do dhreuchd airson peptidean OX ann an stàitean àrd-arousal, a ’toirt a-steach cuideam, leis an fhear mu dheireadh co-cheangailte ri ìrean gu math nas àirde de neurotransmission OXergic. Thathas air moladh gum bi neurons OX anns an hypothalamus perifornical-dorsomedial a ’toirt buaidh air gnìomhachd cuideam (Na Hearadh agus Aston-Jones, 2006, airson lèirmheas, faic Koob, 2008). Is dòcha, tha OXA bhon sgìre hypothalamic seo a ’gnìomhachadh neurons a tha a’ cur an cèill CRF ann an niuclas paraventricular an hypothalamus agus ann am meadhan niuclas an amygdala (Sakamoto et al, 2004). A rèir seo, OX₁Tha antagonists R a ’cur bacadh air ath-shuidheachadh ethanol agus sucrose a tha air a bhrosnachadh leis an neach-cuideam cungaidh-leigheis yohimbine (Richards et al, 2008) agus OXA ag ath-shuidheachadh giùlan sireadh cocaine (Boutrel et al, 2005). O chionn ghoirid, Kuwaki (2011) lorg gu bheil an siostam OX mar aon de na moduladairean riatanach anns na cuairtean neural a ’cumail smachd air gnìomhan fèin-riaghailteach agus giùlan tòcail. Toraidhean na bu thràithe le Johnson et al (2010) sheall gu robh an OX roghnach₁Lùghdaich R antagonist SB334867 an giùlan a bha coltach ri iomagain, agus chuir e stad air na h-àrdachaidhean ann an locomotion, ìre cridhe, agus freagairtean bruthadh-fala air an adhbhrachadh leis an dùbhlan sodium lactate ann an radan.

Tha grunn sgrùdaidhean a ’moladh gum faodadh riaghladh atharraichte de dopamine striatal (DA) a bhith ann an euslaintich le bulimia nervosa agus BED (Bello agus Hajnal, 2010; Broft et al, 2011; Wang et al, 2011). Sgrùdaidhean Hoebel agus co-oibrichean (airson lèirmheas, faic Avena agus Bocarsly, 2011) air atharrachaidhean a nochdadh ann an sgaoileadh DA striatal agus ceangal gabhadain, coltach ris an fheadhainn a chithear mar fhreagairt air drogaichean mì-ghnàthachaidh. Faodaidh neuropeptides a tha air an dèanamh anns an LH gnìomhachd VTA-DA agus neurons striatal atharrachadh. Pròiseact neurons anns a bheil OX bhon LH chun VTA, far a bheil an OX₁Tha prìomh dhreuchd aig R ann a bhith a ’riaghladh sgaoileadh DA mesolimbic agus na feartan buannachdail aig diofar dhrogaichean mì-ghnàthachaidh agus bìdh (Cason et al, 2010; Uramura et al, 2001; Zheng et al, 2007). A bharrachd air an sin, faodar smachd a chumail air tachartasan BE tro bhuaidh shònraichte air pròiseasan duais agus neartachaidh airson HPF. A thaobh seo, tha e inntinneach toirt fa-near gun deach neurons OX anns an LH a mholadh gus gnìomhachd duais a mheadhain (airson lèirmheas, faic Koob, 2008). Mar sin, thathas a ’moladh gum bi neurons OX anns an LH air an cur an gnìomh le glaodhan co-cheangailte ri duaisean, leithid biadh no drogaichean, agus brosnachadh neurons OX anns an LH ag ath-shuidheachadh a’ sireadh dhrogaichean ann am radain (Na Hearadh et al, 2005).

Tha a ’bhuidheann againn air sealltainn o chionn ghoirid tro dhòigh-obrach MRI preclinical gu bheil OX₁R seach OX₂Bidh R a ’dèanamh atharrachadh roghnach air roinn eanchainn mesolimbic agus am pàirt cortical den insula, raointean a tha an sàs ann a bhith a’ giullachd dhuais (Gozzi et al, 2011). Tha an dàta seo a ’dearbhadh agus a’ leudachadh na co-dhùnaidhean roimhe seo gu bheil OX₁Tha pàirt aig R ann an giullachd dhuaisean agus ann an sileadh giùlan sireadh dhrogaichean (Boutrel et al, 2005; Lawrence et al, 2006; Hollander et al, 2008; Mac a 'Ghobhainn et al, 2010). Mar sin, bidh feum air tuilleadh obrach gus measadh a dhèanamh air a bheil a ’bhuaidh shunndach air BE air a dhùsgadh le OX₁Tha antagonists R co-cheangailte ris a ’bhuaidh aca air dòighean cuideam no duais, no air gach cuid.

Gu crìch, tha na toraidhean a fhuaras san sgrùdadh seo a ’cleachdadh trì antagonists OXR le taghadh eadar-dhealaichte airson OX₁R vs OX₂Sheall R gu soilleir an àite eadar-dhealaichte a th ’aig OXR ann an smachd air tachartasan BE agus ann am modaladh cadail. Dhaingnich an dàta againn prìomh dhleastanas OX₂R uidheamachdan ann an smachd cadail. A bharrachd air an sin, tha iad a ’sealltainn airson a’ chiad uair gu bheil OX₁Tha àite mòr aig uidheamachdan R ann an smachd air tachartasan BE. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’moladh gu bheil iad ag amas air OX₁Dh ’fhaodadh R a bhith a’ riochdachadh dòigh pharmacologach nobhail inntinneach a thaobh làimhseachadh eas-òrdughan co-cheangailte ri BE.

Acknowledgments

Tha sinn a ’toirt taing don Dr Charles Pickens airson ceartachadh stoidhle an làmh-sgrìobhainn.

Notaichean

Tha EM-P na neach-obrach làn-ùine aig GSK.

iomraidhean

Comann Eòlas-inntinn Ameireagaidh. Leabhar-làimhe breithneachaidh is staitistigeil de dhuilgheadasan inntinn, IV-TR. Comann Eòlas-inntinn Ameireagaidh: Washington, DC; 2000.
Appolinario JC, Godoy-Matos A, Fontenelle LF, Carraro L, Cabral M, Vieira A, et al. Deuchainn leubail fosgailte de sibutramine ann an euslaintich reamhar le eas-òrdugh ithe binge. J Clin Psychiatry. 2000; 63: 8 - 30. [Sgaoileadh]
Arunlakshana O, Schild HO. Cuid de chleachdaidhean cainneachdail de antagonists drogaichean. Br J Pharmacol Màthair. 1959; 14: 48 - 58. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Avena NM, Bocarsly ME. 2011Dysregulation de shiostaman duais eanchainn ann an eas-òrdughan ithe: fiosrachadh neurochemical bho mhodalan beathach de bhith ag ithe rag, bulimia nervosa, agus anorexia nervosa Neuropharmacologye-taigh-seinnse air thoiseach air clò 27 Samhain 2011. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Fianais air tràilleachd siùcair: buaidhean giùlain agus neurochemical aig toirt a-steach sùgh mòr, siùcair. Neurosci Biobehav An t-Urr. 2008; 32: 20 – 39. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Bello NT, Hajnal A. Dopamine agus giùlan ithe rag. Giùlan Bioichem Pharmacol. 2010; 97: 25 - 33. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Bonci A, Borgland S. Dleastanas orexin / hypocretin agus CRF ann a bhith a ’cruthachadh plastachd synaptic a tha an urra ri drogaichean anns an t-siostam mesolimbic. Neuropharmacology. 2009; 56: 107 - 111. [Sgaoileadh]
Tha Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A anns an VTA deatamach airson a bhith a ’toirt a-steach plastachd synaptic agus mothachadh giùlain gu cocaine. Neuron. 2006; 49: 589 - 601. [Sgaoileadh]
Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, et al. Dreuchd airson hypocretin ann a bhith a ’toirt meadhan air ath-shuidheachadh giùlan a tha a’ sireadh cocaine. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 19168 - 19173. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Brandish PE, Hill LA, Zheng W, Scolnick EM. Measadh faisg air scintillation de phosphates inositol ann an earrannan cealla: tomhas àrd-throughput de ghnìomhachadh gabhadair ceangailte ri pròtain G. Biochem anal. 2003; 313: 311 - 318. [Sgaoileadh]
Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, Flores S, et al. A ’brosnachadh cadal le bhith ag amas air an t-siostam orexin ann am radain, coin agus daoine. Nat Med. 2007; 13: 50 - 155. [Sgaoileadh]
Broft AI, Berner LA, Martinez D, Walsh BT. Bulimia nervosa agus fianais airson dysregulation striatal dopamine: sgrùdadh bun-bheachdail. Giùlan Physiol. 2011; 104: 122 - 127. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Carter WP, Hudson JI, Lalonde JK, Pindyck L, Mcelroy SL, Pope HG., Jr Làimhseachadh Pharmacologic air eas-òrdugh ithe binge. Int J Eat eas-òrdugh. 2003; 34 (Solaraiche: S74 - S88. [Sgaoileadh]
Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Dleastanas orexin / hypocretin ann a bhith a ’sireadh dhuaisean agus cuir-ris: buaidh air reamhrachd. Giùlan Physiol. 2010; 100: 419 - 428. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, et al. Narcolepsy ann an luchagan bualadh orexin: gintinneachd moileciuil de riaghladh cadail. Cell. 1999; 98: 437 - 451. [Sgaoileadh]
Cifani C, Polidori C, Melotto S, Ciccocioppo R, Massi MA. Modal preclinical de bhith ag ithe rag-mhuineal air a tharraing le daithead yo-yo agus foillseachadh cuideam air biadh: buaidh sibutramine, fluoxetine, topiramate agus midazolam. Psychopharmacology. 2009; 204: 113 - 125. [Sgaoileadh]
Corwin R, Avena NM, Boggiano MM. Faireachdainn agus duais: sealladh bho thrì modalan radan de bhith ag ithe rag. Giùlan Physiol. 2011; 104: 87 - 97. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Crowther JH, Sanftner J, Bonifazi DZ, Shepherd KL. An t-àite a th ’aig hassles làitheil ann a bhith ag ithe cus. Int J Eat eas-òrdugh. 2001; 29: 449 - 454. [Sgaoileadh]
de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, et al. Na hypocretins: peptidean sònraichte hypothalamus le gnìomhachd neuroexcitatory. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95: 322 - 327. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Devlin MJ, Yanovski SZ, Wilson GT. Reamhrachd: na dh'fheumas fios a bhith aig proifeiseantaich slàinte inntinn. Am J Psychiatry. 2000; 157: 854 - 866. [Sgaoileadh]
Di Fabio R, Pellacani A, Faedo S, Roth A, Piccoli L, Gerrard P, et al. Pròiseas faighinn a-mach agus caractar pharmacologach de antagonist gabhadair orexin dùbailte nobhail 1 agus orexin 2 feumail airson làimhseachadh eas-òrdughan cadail. Leud Ceimig Biorg Med. 2011; 21: 5562 - 5567. [Sgaoileadh]
Dugovic C, Shelton JE, Aluisio LE, Fraser IC, Jiang X, Sutton SW, et al. Bidh bacadh de ghabhadan orexin-1 a ’dèanamh àrdachadh ann an adhartachadh cadail gabhaltach orexin-2 anns an radan. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 330: 142 - 151. [Sgaoileadh]
Fassino S, Leombruni P, Pierò A, Abbate-Daga G, Giacomo Rovera G. Mood, ag ithe bheachdan, agus fearg ann am boireannaich reamhar le agus às aonais eas-òrdugh ithe binge. J Psychosom Res. 2003; 54: 559 - 566. [Sgaoileadh]
Foulds MacMhathain W, Brownley KA, Mo X, Bulik CM. Bith-eòlas ithe rag. Blas. 2009; 52: 545 - 553. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Freeman LM, Gil KM. Strus làitheil, dèiligeadh, agus cuingealachadh daithead ann an ithe rag. Int J Eat eas-òrdugh. 2004; 36: 204 - 212. [Sgaoileadh]
Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Tràilleachd bìdh: sgrùdadh air na slatan-tomhais breithneachaidh airson eisimeileachd. J Addict Med. 2011a; 3: 1 - 7. [Sgaoileadh]
Gearhardt AN, Yokum S, Orr PT, Stice E, Corbin WR, Brownell KD. Càirdeas nàdurrach de chur-ris bidhe. Eòlas-inntinn Arch Gen. 2011b; 68: 808 - 816. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
MS òir, Frost-Pineda K, Jacobs WS. Overeating, rag-ithe, agus eas-òrdughan ithe mar chur-ris. Eòlas-inntinn Ann. 2003; 33: 112 - 116.
Gozzi A, Turrini G, Piccoli L, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, et al. Bidh ìomhaighean gnìomh gluasadach magnetach a ’nochdadh diofar substrathan neòil airson buaidhean antagonists gabhadair orexin-1 agus orexin-2. PLoS a h-Aon. 2011; 6: e16406. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Grucza RA, Przybeck TR, Cloninger CR. Tricead agus co-dhàimh de mhì-rian ithe binge ann an sampall coimhearsnachd. Compr Psychiatry. 2007; 48: 124 - 131. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Na Hearadh GC, Aston-Jones G. Arousal agus duais: dototomi ann an obair orexin. Treubhan Neurosci. 2006; 29: 571 – 577. [Sgaoileadh]
Na Hearadh GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Dreuchd ann an ìmpidh othail hypothalamic orexin ann an duais iarraidh. Nàdar. 2005; 437: 556 – 559. [Sgaoileadh]
Haynes AC, Jackson B, Chapman H, Tadayyon M, Johns A, Porter RA, et al. Bidh antagonist gabhadair orexin-1 roghnach a ’lughdachadh caitheamh bìdh ann am radain fireann is boireann. Regul Pept. 2000; 96: 45 - 51. [Sgaoileadh]
Heath AC. Binge-ithe agus bulimia: lèirsinn a dh’fhaodadh a bhith ann an etiology agus pathophysiology tro sgrùdaidhean epidemiologic ginteil. Eòlas-inntinn Biol. 1998; 44: 1208 - 1209. [Sgaoileadh]
Hoebel BG. Neurotransmitters eanchainn ann an duais bìdh is drogaichean. Am J Clin Nutr. 1985; 42 (Solaraiche: 1133 - 1150. [Sgaoileadh]
Hollander JA, Lu Q, Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ. Bidh tar-chuir hypocretin insular a ’riaghladh duais nicotine. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 19480 - 19485. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Hudson JI, Hiripi E, Pàp HG, Jr, Kessler RC. Tha tricead agus co-dhàimh eas-òrdughan ithe ann an ath-riochdachadh an t-suirbhidh comorbidity nàiseanta. Eòlas-inntinn Biol. 2007; 61: 348 - 358. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, Burau K, et al. Tràilleachd bìdhe air a mhion-sgrùdadh: mì-rian clasaigeach air cleachdadh stuthan. Med Hypotheses. 2009; 72: 518 – 526. [Sgaoileadh]
Kenakin T, Jenkinson S, Watson C. A ’dearbhadh comasachd agus uidheamachd gnìomh moileciuil de antagonists neo-sheasmhach. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 319: 710 - 723. [Sgaoileadh]
Coinneach PJ. Innealan ceallach is moileciuil cumanta ann an reamhrachd agus cuir ri drogaichean. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 638 - 651. [Sgaoileadh]
Koob GF. Dreuchd airson siostam cuideam eanchainn ann an tràilleachd. Neuron. 2008; 59: 11 - 34. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Bidh Kuwaki T. Orexin a ’ceangal cuideam tòcail ri gnìomhan fèin-riaghailteach. Auton Neurosci. 2011; 161: 20 - 27. [Sgaoileadh]
Javaras KN, Pàp HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, et al. Co-thachartas de eas-òrdugh ithe binge le eas-òrdugh inntinn-inntinn agus meidigeach. J Clin Psychiatry. 2008; 269: 266 - 273. [Sgaoileadh]
Johnson PL, Truitt W, Fitz SD, Minick PE, Dietrich A, Sanghani S, et al. Prìomh dhreuchd airson orexin ann an iomagain panic. Nat Med. 2010; 16: 111 - 115. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
MacIain PM, Kenny PJ. Dopamine glacadairean D2 ann an droch-dhuais a tha coltach ri tràilleachd agus ithe èigneachail ann an radain reamhar. Nat Neurosci. 2010; 13: 635 – 641. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Jupp B, Krivdic B, Krstew E, Lawrence AJ. Bidh an antagonist gabhadair orexin1 SB-334867 a ’sgaradh feartan brosnachaidh deoch làidir agus sucrose ann am radain. Brain Res. 2011; 1391: 54 - 59. [Sgaoileadh]
Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B. Bidh an siostam orexin a ’riaghladh a bhith a’ sireadh deoch làidir ann am radain. Br J Pharmacol. 2006; 148: 752 - 759. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Lu XY, Bagnol D, Burke S, Akil H, Watson SJ. Sgaoileadh agus riaghladh eadar-dhealaichte de RNA teachdaire receptor OX1 agus OX2 orexin / hypocretin san eanchainn air fastadh. Giùlan Horm. 2000; 37: 335 - 344. [Sgaoileadh]
Malherbe P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG, Knoflach F. Carachadh bith-cheimiceach agus electrophysiologic de almorexant, gabhadair 1 dùbailte orexin (OX1) / gabhadair orexin 2 (OX2): coimeas le antagonists OX1 roghnach agus OX2. Mol Pharmacol. 2009; 76: 618 - 631. [Sgaoileadh]
Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M, et al. Cur an cèill gu eadar-dhealaichte de gabhadairean orexin 1 agus 2 anns an eanchainn radan. J Comp Neurol. 2001; 435: 6 - 25. [Sgaoileadh]
Martin-Fardon R, Zorrilla EP, Ciccocioppo R, Weiss F. Dleastanas dysregulation inneach agus air a bhrosnachadh le drogaichean ann an siostaman cuideam eanchainn agus arousal ann an tràilleachd: fòcas air factar leigeil às corticotropin, nociceptin / orphanin FQ, agus orexin / hypocretin. Brain Res. 2010; 1314: 145 - 161. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
McAtee LC, Sutton SW, Rudolph DA, Li X, Aluisio LE, Phuong VK, et al. Nobhail an àite 4-phenyl- [1,3] dioxanes: antagonists gabhadair orexin cumhachdach agus roghnach 2 (OX2R). Leud Chem Bioorg Med. 2004; 14: 4225 - 4229. [Sgaoileadh]
McElroy SL, Guerdjikova AI, Martens B, Keck PE, Jr, Pàp HG, Hudson JI. Dleastanas drogaichean antiepileptic ann an riaghladh eas-òrdughan ithe. Drogaichean CNS. 2009; 23: 139 - 156. [Sgaoileadh]
McElroy SL, Hudson JI, Capece JA, Beyers K, Fisher AC, Rosenthal NR. Topiramate airson làimhseachadh eas-òrdugh ithe binge co-cheangailte ri reamhrachd: sgrùdadh fo smachd placebo. Eòlas-inntinn Biol. 2007; 61: 1039 - 1048. [Sgaoileadh]
Nair SG, Golden SA, Shaham Y. Buaidhean eadar-dhealaichte den antagonist gabhadair hypocretin 1 SB 334867 air fèin-rianachd bìdh àrd-geir agus ath-shuidheachadh biadh a ’sireadh ann am radain. Br J Pharmacol. 2008; 154: 406 - 416. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. Dealbhan de mhiann: gnìomhachd craving bìdh rè fMRI. NeuroImage. 2004; 23: 1486 - 1493. [Sgaoileadh]
Perello M, Sakata I, Birnbaum S, Chuang JC, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, et al. Bidh Ghrelin a ’meudachadh luach buannachdail daithead làn geir ann an dòigh a tha an urra ri orexin. Biol Psych. 2010; 67: 880 - 886. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Polivy J, Zeitlin SB, Herman CP, Beal AL. Cuingealachadh bìdh agus ithe rag: sgrùdadh air seann phrìosanach cogaidh. J Abnorm Psychol. 1994; 103: 409 - 411. [Sgaoileadh]
Leugh KD, Braggio S. A ’measadh bloigh gun eanchainn ann an lorg dhrogaichean tràth. Toxicol Metab Drug Opin eòlach. 2010; 6: 337 - 344. [Sgaoileadh]
Richards JK, Simms JA, Steensland P, Taha SA, Borgland SL, Bonci A, et al. Tha casg air gabhadairean orexin-1 / hypocretin-1 a ’cur bacadh air ath-shuidheachadh ethanol agus sucrose a tha air a bhrosnachadh le yohimbine ann am radain Long-Evans. Psychopharmacology. 2008; 199: 109 - 117. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Rodgers RJ, Halford JC, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, Arch JR, et al. Tha SB-334867, antagonist gabhadair orexin-1 roghnach, ag adhartachadh satiety giùlain agus a ’blocadh buaidh hyperphagic orexin-A ann am radain. Eur J Neurosci. 2001; 13: 1444 - 1452. [Sgaoileadh]
Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. Bidh orexin-A air a rianachd sa mheadhan a ’gnìomhachadh bàillidh a tha a’ leigeil ma sgaoil corticotropin anns a bheil neurons anns a ’chrann niùclasach hypothalamic paraventricular agus niuclas amygdaloid sa mheadhan de radain: com-pàirt a dh’fhaodadh a bhith aig orexins sa mheadhan air neurons CRF meadhan-ghnìomhach le cuideam. Reg Pept. 2004; 118: 183 - 191. [Sgaoileadh]
Sakurai T. An cuairteachadh neural de orexin (hypocretin): a ’cumail suas cadal agus dùsgadh. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 171 - 181. [Sgaoileadh]
Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, et al. Orexins agus gabhadairean orexin: teaghlach de neuropeptides hypothalamic agus gabhadairean pròtain G a bhios a ’riaghladh giùlan beathachaidh. Cell. 1998; 92: 573 - 585. [Sgaoileadh]
Sharf R, Sarhan M, Brayton CE, Guarnieri DJ, Taylor JR, DiLeone RJ. Comharran Orexin tro OX1R a ’meadhanachadh obraiche a’ freagairt airson daingneachadh bìdh. Eòlas-inntinn Biol. 2010; 67: 753 - 760. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Shoblock JR, Welty N, Aluisio L, Friseal I, Motley ST, Morton K, et al. Bidh bacadh roghnach den gabhadair orexin-2 a ’lagachadh fèin-rianachd ethanol, roghainn àite, agus ath-shuidheachadh. Psychopharmacology. 2011; 215: 191 - 203. [Sgaoileadh]
Tha feum air Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hypocretin airson a bhith a ’sireadh cocaine. Neuropharmacology. 2010; 58: 179 - 184. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Stice E, Agras WS, Telch FC, Halmi KA, Mitchell JE, Wilson T. A ’toirt fo-sgrìobhadh air boireannaich a tha ag ithe mì-rian an cois daithead agus droch bhuaidh air tomhasan. Int J Eat eas-òrdugh. 2001; 30: 11 - 27. [Sgaoileadh]
Trivedi P, Yu H, MacNèill DJ, Van der Ploeg LH, Guan XM. Sgaoileadh mRNA receptor orexin san eanchainn radan. FEBS Lett. 1998; 438: 71 - 75. [Sgaoileadh]
Uramura K, Funahashi H, Muroya S, Shioda S, Takigawa M, Yada T. Orexin-a a ’gnìomhachadh fospholipase C agus protein kinase C meadhanaichte Ca²⁺ a ’comharrachadh ann an neurons dopamine den sgìre teascal ventral. NeuroReport. 2001; 12: 1885 - 1889. [Sgaoileadh]
Volkow ND, Wise RA. Ciamar as urrainn do dhrogaichean drogaichean ar cuideachadh le bhith a ’tuigsinn reamhrachd. Nat Neurosci. 2005; 8: 555 - 560. [Sgaoileadh]
Eas-òrdugh ithe Yager J. Binge: lorg leigheasan nas fheàrr. Am J Psychiatry. 2008; 165: 4 - 6. [Sgaoileadh]
Yanovski SZ. Eas-òrdugh ithe rag agus reamhrachd ann an 2003: am faodadh làimhseachadh eas-òrdugh ithe buaidh mhath a thoirt air an tinneas reamhrachd. Int J Eat eas-òrdugh. 2003; 34 (Solaraiche: S117 - S120. [Sgaoileadh]
Walsh BT, Devlin MJ. Eas-òrdughan ithe: adhartas agus duilgheadasan. Saidheans. 1998; 280: 1387 - 1390. [Sgaoileadh]
Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan J, Jayne MC, et al. Sgaoileadh dopamine striatal leasaichte rè brosnachadh bìdh rè eas-òrdugh ithe binge. Reamhrachd. 2011; 19: 1601 - 1608. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]
Wardle J, Steptoe A, Oliver G, Lipsey Z. Stress, srianadh daithead agus toirt a-steach biadh. J Psychosom Res. 2000; 48: 195 - 202. [Sgaoileadh]
Uisgeachan A, Cnoc A, Waller G. Seann aithrisean taobh a-staigh agus taobh a-muigh amannan ithe ann am buidheann de bhoireannaich le bulimia nervosa. Int J Eat eas-òrdugh. 2001; 29: 17 - 22. [Sgaoileadh]
Wilfley DE, Crow SJ, Hudson JI, Mitchell JE, Berkowitz RI, Blakesley V, et al. Buidheann rannsachaidh eas-òrdugh ithe Sibutramine. Èifeachdas sibutramine airson a bhith a ’làimhseachadh eas-òrdugh ithe binge: sgrùdadh air thuaiream dà-dall air a riaghladh le placebo. Am J Psychiatry. 2008; 165: 51 - 58. [Sgaoileadh]
Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Yanagisawa M. Gus ithe no cadal? Orexin ann an riaghladh biadhadh agus dùsgadh. Annu Rev Neurosci. 2001; 24: 429 - 458. [Sgaoileadh]
Wolff GE, Crosby RD, Roberts JA, Wittrock DA. Eadar-dhealachaidhean ann an cuideam làitheil, mood, dèiligeadh, agus giùlan ithe ann a bhith ag ithe rag agus ag ithe boireannaich colaiste nonbinge. Giùlan Addict. 2000; 25: 205 - 216. [Sgaoileadh]
Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR. Tha feum air soidhneadh orexin anns an sgìre teasach ventral airson miann àrd geir a tha air a bhrosnachadh le brosnachadh opioid de na nucleus accumbens. J Neurosci. 2007; 27: 11075 - 11082. [Sgaoileadh]