Curr Opin Pharmacol. Làmh-sgrìobhainn ùghdar; ri fhaighinn ann am PMC 2013 Oct 7.
Air fhoillseachadh ann an cruth deasaichte deasaichte mar:
PMCID: PMC3791851
NIHMSID: NIHMS468294
Gheibhear an dreach deasaichte deireannach den artaigil seo den artaigil aig Curr Opin Pharmacol
Faic artaigilean eile ann am PMC Dh'ainmich an artaigil foillsichte.
Abstract
Tha na hypocretins (giorraichte “Hcrts” - ris an canar “orexins”) nan dà neuropeptides a tha dìomhair a-mhàin le sluagh beag de neurons anns an hypothalamus lateral. Bidh na peptidean sin a ’ceangal ri dà gabhadan a tha suidhichte air feadh an eanchainn ann an niuclasan co-cheangailte ri gnìomhan inntinneil agus eòlas-inntinn eadar-mheasgte. An toiseach, chaidh a lorg gu robh prìomh dhreuchd aig siostam Hcrt an eanchainn ann a bhith a ’riaghladh eadar-ghluasadan cadail / dùsgadh. Tha sgrùdaidhean nas ùire a ’sealltainn gum faodadh pàirt a bhith aig Hcrts ann an gnìomhan eòlas-inntinn eile, a’ toirt a-steach toirt a-steach biadh, cuir-ris, agus cuideam. Air an toirt còmhla, tha na sgrùdaidhean sin a ’moladh àite coitcheann dha Hcrts ann a bhith a’ meadhanachadh arousal, gu sònraichte nuair a dh ’fheumas fàs-bheairt freagairt ri cuideaman is dùbhlain ris nach robh dùil san àrainneachd.
Ro-ràdh
Tha deich bliadhna air a bhith ann bho chaidh na hypocretins (Hcrts) a lorg, agus anns na deich bliadhna a dh ’fhalbh tha sinn air mòran ionnsachadh mun dòigh-labhairt, an structar agus an gnìomh. Cha mhòr anns a ’bhad an dèidh dhaibh faighinn a-mach, chaidh aithris air àite cudromach Hcrts ann a bhith a’ cumail dùsgadh ann an grunn ghnèithean a ’toirt a-steach daoine [1-5]. Chan eil bliadhnachan às dèidh sin ach air an fhianais a dhaingneachadh gu bheil feum air Hcrts an dà chuid a chumail suas agus gu leòr gus dùsgadh a bhrosnachadh, agus mar as trice thathas den bheachd gu bheil iad mar peptidean “a’ brosnachadh arousal ”[6-7]. O chionn ghoirid, tha Hcrts cuideachd air a bhith an sàs ann an gnìomhan agus giùlan corporra a bharrachd air dùsgadh. Anns an ath-bhreithneachadh seo, bidh sinn a ’toirt sealladh farsaing air na h-eanchainn Hcrts agus na gabhadan aca agus a’ dèanamh sgrùdadh air na sgrùdaidhean o chionn ghoirid a ’nochdadh àite airson Hcrts anns na gnìomhan eòlas-inntinn eadar-mheasgte sin. Ann a bhith a ’feuchainn ris na sgrùdaidhean sin fhilleadh a-steach, tha sinn a’ moladh gur e dà dhleastanas coitcheann Hcrts a bhith a ’toirt buaidh air dùsgadh agus arousal allostatic.
Na hypocretins
Chaidh na Hcrts a lorg gu neo-eisimeileach le dà bhuidheann aig deireadh na 1990s [8,9]. Tha paidhir de pheptidean dìomhair, hypocretin-1 agus hypocretin-2 (Hcrt1 agus Hcrt2; ris an canar cuideachd “orexin A” agus “orexin B”, fa leth). Tha na peptidean sin air an giullachd bhon aon ro-shealladh ginteil, “preprohypocretin” (ppHcrt) agus tha iad air an cur an cèill a-mhàin ann an ceàrnaidh hypothalamic lateral perifornical den eanchainn [8,9]. Tha Hctrs agus na gabhadan aca cuideachd air an cur an cèill air an iomall [10], ach san ath-bhreithneachadh seo tha sinn a ’cuimseachadh air Hctrs den phrìomh shiostam nèamhach.
Bidh neurons Brain Hcrt a ’faighinn ro-mheasaidhean dàimheach bho iomadh niuclas anns an hypothalamus, an allocortex, claustrum, niuclas leabaidh den stria terminalis, liath periaqueductal, niuclas raphe dorsal, agus niuclas parabrachial lateral [11]. Bidh neurons Hcrt a ’faighinn cur-a-steach bho GABAergic, glutamatergic, agus cholinergic neurons [12]. A bharrachd air an sin, ann vitro tha sgrùdaidhean electrophysiology a ’nochdadh grunn neurotransmitters / neuromodulators a’ dùsgadh neurons Hcrt (a ’toirt a-steach factar leigeil às corticotropin, ghrelin, neurotensin, vasopressin, agus oxytocin) no a’ cur bacadh air neurons Hcrt (a ’toirt a-steach serotonin, noradrenalin, dopamine, neuropeptide Y, agus leptin) [13].
Ann an tionndadh, bidh Hcrt neurons a ’pròiseict gu raointean eadar-mheasgte den phrìomh shiostam nèamhach, a’ toirt a-steach ro-mheasaidhean follaiseach don locus coraduleus noradrenergic (LC), an niuclas tuberomammilary histaminergic (TMN), na nuclei raphe serotoninergic, an sgìre teascal ventral dopaminergic (VTA), an sgìre teudal choluncergic pedunculopontine (PPT) agus sgìre teascal laterodorsal (LDT), agus an niuclas preoptic galaninergic ventrolateral (VLPO) [14]. Bidh neurons Hcrt cuideachd a ’pròiseachadh gu sgapte air feadh an cortex cerebral. Tha hcrts nam peptidean excitatory agus mar sin a ’nochdadh na targaidean èifeachdach aca [8,9].
Air an toirt còmhla, tha na sgrùdaidhean anatomical agus electrophysiologic seo a ’moladh gu bheil neurons Hcrt a’ fighe a-steach grunn chomharran homeostatic bhon phrìomh shiostam nèamhach agus iomall, agus a ’pròiseict gu grunn roinnean eanchainn, mòran a tha a’ cur an cèill neuromodulators eile agus a tha comasach air gnìomhan agus giùlan fiseòlasach eadar-mheasgte a riaghladh (Figear 1).
Na gabhadairean hypocretin
Bidh an dà pheptide Hcrt a ’ceangal le diofar dhàimhean ri dà gabhadair Hcrt, gabhadair hypocretin 1 (Hcrtr-1 - ris an canar cuideachd“ OxR1 ”) agus 2 (Hcrtr-2 - ris an canar cuideachd“ OxR2 ”) [8,9]. Bidh Hcrt-r1 a ’ceangal Hcrt1 le àrd dhàimh agus a’ ceangal Hcrt2 le 100 gu 1000-fold dàimh nas ìsle [9,15]. Tha dàimh àrd aig Hcrt-r2 airson an dà chuid Hcrt1 agus Hcrt2 (Figear 2).
Tha na gabhadairean Hcrt suidhichte air ionadan postynaptic ann am pàtran a tha co-chòrdail ris na ro-mheasaidhean anterograde de neurons hypocretin a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd (Figearan 1 agus Agus2) 2) [6,8,9,14]. Tha Hcrt-r1 mRNA air a lorg taobh a-staigh an hypothalamus, an LC, an cortex cerebral, agus grunn niuclasan brainstem. An coimeas ri sin, tha Hcrt-r2 mRNA air a chuir an cèill ann an niuclasan cholinergic anns an t-siostam eanchainn, an sgìre teasach ventral, agus TMN, a bharrachd air a bhith a ’dol thairis air abairt le Hcrt-r1 anns an hypothalamus. Gu ìre air sgàth dìth antagonists sònraichte (Box 1), chan eil mòran fiosrachaidh mu na gnìomhan sònraichte Hcrt-r1 agus Hcrt-r2. Ach, bidh beathaichean a tha a ’leagail Hcrt-r2, ach chan e luchagan Hcrt-r1, a’ nochdadh narcolepsy, agus mar sin a ’toirt taic do dhreuchd fhollaiseach don gabhadair seo ann an seasmhachd arousal.
Box 1
Buaireadh Pharmacological den t-siostam Hcrt
Leis gu bheil àite cudromach aig na Hcrts ann an cadal agus eas-òrdughan eanchainn eile, tha mòran chompanaidhean cungaidh-leigheis air feuchainn ri riochdairean a leasachadh gus cuimseachadh air siostam Hcrt ann am vivo [49]. Is e an antagonist Hcrt as trice a thathas a ’cleachdadh anns an litreachas SB-334867 [50]. Faodar an antagonist seo a thoirt a-steach gu siostamach agus gu reversible a ’blocadh ceangal Hcrtr-1, ged nach eil e soilleir a bheil e a’ toirt buaidh air ceangal Hcrtr-2 cuideachd. Chaidh SB-334867 a chleachdadh ann am mòran ann vitro sgrùdaidhean air neurons Hcrt ach cuideachd ann an còrr air 100 + ann am vivo sgrùdaidhean, a ’soilleireachadh àite Hcrts ann an iomadh giùlan a’ toirt a-steach toirt a-steach biadh, cadal, cuideam, agus cuir-ris.
An antagonist gabhadair Hcrt as ùire, ACT-078573 (“Almorexant”) [51], faodar a rianachd gu beòil, gu furasta a ’dol thairis air a’ chnap-starra fuil-eanchainn, agus gu furasta a ’blocadh an dà chuid gabhadairean Hcrt le àrd dhàimh. Is dòcha nas cudromaiche, ann an deuchainnean tòiseachaidh chan eil an todhar seo a ’faighinn a-mach cataplexy (a dh’ aindeoin na dh ’fhaodadh a bhith air a ro-innse bho antagonist èifeachdach an dà chuid gabhadairean Hcrt), ga dhèanamh na shealladh brosnachail airson làimhseachadh insomnia. Mar sin, tha e coltach gum bi ACT-078573 mar chuspair mòran sgrùdaidh san àm ri teachd, an dà chuid aig being an obair-lann agus anns a ’chlinic.
An-dràsta chan eil agonists Hcrt làidir ann a ghabhas cleachdadh ann am vivo a bharrachd air an dà pheptid Hcrt iad fhèin. Ann an sgrùdadh bheathaichean, bidh na peptidean sin gu tric air am meanbh-bhualadh a-steach do roinnean eanchainn air leth no air an stealladh gu intracerebroventricularly a-steach do shiostam ventricular an eanchainn. Ach, ann an daoine agus beathaichean, tha peptidean Hcrt an ìre mhath neo-èifeachdach nuair a thèid an stealladh gu riaghailteach [52]. Mar sin, mar as trice bithear a ’làimhseachadh comharraidhean narcolepsy no cataplexy le bhith a’ cleachdadh todhar a tha ag amas air siostaman tòcail eanchainn eile. Mar eisimpleir, tha Modafinil air aontachadh leis an FDA airson làimhseachadh narcolepsy agus eas-òrdughan cadail eile. Tha e coltach gu bheil an cothlamadh brosnachaidh seo a ’cur bacadh air an neach-còmhdhail dopamine, ach chan eil fios cinnteach dè an dòigh gnìomh a th’ ann [52].
Leis na dreuchdan a chaidh a lorg o chionn ghoirid ann an siostam Hcrt ann an toirt a-steach biadh, giullachd dhuaisean, cuideam, faireachas, agus trom-inntinn, tha e inntinneach a bhith a ’smaoineachadh gum faodadh làimhseachadh an t-siostam Hcrt a bhith feumail airson làimhseachadh eas-òrdughan leithid reamhrachd, cuir dhrogaichean, iomagain, eas-òrdugh aire-easbhaidh, no trom-inntinn. Tha co-dhiù cuid de na roghainnean làimhseachaidh sin comasach a-nis, le leasachadh nan antagonists gabhadair Hcrt ùr agus leasaichte air am mìneachadh gu h-àrd.
Dreuchd deatamach hypocretins ann an seasmhachd arousal
Tha fianais farsaing a ’sealltainn gu bheil Hcrts a’ brosnachadh agus a ’cumail suas caithris, mar a chaidh a mhìneachadh nas mionaidiche ann an lèirmheasan sàr-mhath eile [6-7,13]. Tha fianais mhòr a ’tighinn bhon lorg thùsail gu bheil milleadh an t-siostam Hcrt ag adhbhrachadh narcolepsy eas-òrdugh cadail ann an luchagan, coin agus daoine [1-5]. Tha a ’mhòr-chuid de narcoleptics daonna air ìrean Hcrt a lughdachadh anns an t-sruthan cerebrospinal aca, agus tha sgrùdadh postmortem a’ nochdadh lùghdachadh de neurons Hcrt ann an eanchainn narcoleptic daonna [4,5]. Gu inntinneach, tha feum air an t-siostam Hcrt cuideachd airson nochdadh àbhaisteach bho anesthesia coitcheann [16]. Bidh in-stealladh intracerebroventricular (icv) de Hcrt1 agus / no Hcrt2 a ’meudachadh na h-ùine a thathar a’ caitheamh na dhùisg agus a ’lughdachadh na h-ùine a thathar a’ caitheamh ann an cadal slaodach agus REM ann an grunn ghnèithean cnàimheach [17-18]. A bharrachd air an sin, bidh brosnachadh fuadain de neurons Hcrt a ’cleachdadh sianal cation air a ghnìomhachadh le solas, channelrhodopsin-2, a’ meudachadh coltachd gluasadan bho chadal gu dùsgadh rè an dà chuid cadal slaodach agus REM [19]. Mar sin, tha fianais làidir ann a-nis gu bheil Hcrts riatanach gus a chumail suas agus gu leòr gus dùsgadh a bhrosnachadh.
Dreuchdan eile a dh ’fhaodadh a bhith aig an t-siostam hypocretin
Tha Hcrts an sàs ann an iomadh gnìomh eòlas-inntinn ach a-mhàin cumail suas dùsgadh. Mar eisimpleir, chaidh an t-ainm eile Hcrts, “orexins”, ainmeachadh air sgàth gu robh lionnachadh Hvrts a ’meudachadh na bha de bhiadh ann an creimich [9]. Thathas a-nis a ’meas gu bheil na toraidhean sin mar bhuaidh neo-dhìreach de bhuaidhean brosnachaidh Hcrts, ach tha seo fhathast na raon sgrùdaidh gnìomhach. Bidh microinjection de Hcrts a-steach don niuclas arcuate a ’brosnachadh neurons GABAergic orexigenic agus a’ cur bacadh air neurons anorexigenic POMC-expressing. Bidh Hcrts cuideachd a ’cur bacadh air neurons anns an hypothalamus ventromedial, ionad satiety stèidhichte [20]. Mar sin, bidh Hcrts ag obair ann an dòigh dà-thaobhach ris an hormone satiety leptin ann an roinnean lùth-homeostatic cudromach den hypothalamus.
O chionn ghoirid, chaidh dreuchd inntinneach airson Hcrts a stèidheachadh ann a bhith a ’sireadh dhuaisean agus tràilleachd. Tha gnìomhachadh neurons Hcrt ceangailte ri cuisean co-cheangailte ri duais dhrogaichean is bìdh. Tha brosnachadh neurons Hcrt no microinjection de Hcrt1 a-steach don VTA no ventricles ag ath-shuidheachadh giùlan a bha a ’sireadh dhrogaichean roimhe, agus tha na buaidhean sin air am bacadh le antagonist Hcrtr-1 [21,22]. Tha na sgrùdaidhean bunaiteach sin air spionnadh a thoirt do bhuidheann rannsachaidh a tha a ’fàs gu luath agus a tha a’ dearbhadh a-rithist gu bheil Hcrts ag atharrachadh giollachd dhuaisean [23].
Bidh brosnachaidhean a bhios a ’meudachadh arousal / wakefulness cuideachd gu tric a’ meudachadh cuideam agus iomagain. Mar sin, tha comas Hcrts gus dùsgadh a bhrosnachadh a ’moladh gum faodadh pàirt a bhith aig na peptidean sin ann a bhith a’ meudachadh comharran giùlain agus eòlas-inntinn cuideam. A ’toirt taic don bheachd seo, tha in-stealladh icv de Hcrt1 a’ togail mòran de ghiùlan co-cheangailte ri cuideam [17,24]. Tha barrachd gnìomhachd Hcrt cuideachd air a cheangal le measgachadh de phròiseasan fèin-riaghailteach co-cheangailte ri cuideam, leithid àrdachadh bruthadh-fala arterial cuibheasach, ìre cridhe, caitheamh ocsaidean, agus teòthachd a ’chuirp [25-27]. A bharrachd air an sin, tha Hcrt fibers a ’pròiseict gu neurons bàillidh leigeil às corticotropin (CRF) taobh a-staigh an niuclas paraventricular (PVN) [28-29], neurons a bhios a ’gnìomhachadh freagairt organach hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) gu cuideam. Tha cleachdadh Bath de Hcrt1 a ’ciallachadh ìsleachadh agus barrachd tricead spìc anns na ceallan CRF sin [28]. Tha an fhianais seo a ’moladh gum faodadh Hcrts eadar-obrachadh le prìomh shiostaman CRF gus axis HPA a ghnìomhachadh agus pròiseasan eile co-cheangailte ri cuideam.
A bharrachd air in-ghabhail bìdh, cuir-ris, agus cuideam, tha Hcrts cuideachd air a bhith an sàs ann am modalan creimich de aire [30] agus giùlan feise fireann [31]. Thathas cuideachd air beachd a ghabhail gu bheil pàirt aig Hcrts ann an comharran Galar Pharkinson [32], sgitsophrenia [33-34], agus trom-inntinn [35-36]. Gu h-iomlan, tha sgrùdaidhean air an t-siostam Hcrt air a dhol air adhart fada nas fhaide na na ciad lorg de chom-pàirt Hcrts ann an cadal agus dùsgadh. Tha na sgrùdaidhean sin a ’togail na ceist: Ciamar as urrainn dha Hcrts pàirt a ghabhail ann an arsenal giùlan cho eadar-mheasgte bho bhith a’ dùsgadh biadh gu biadh, tràilleachd, cuideam, faireachas, agus eadhon giùlan gnèitheasach? Gu h-ìosal, bheir sinn seachad freagairt tòiseachaidh don cheist seo.
Hypocretins: riaghladairean arousal agus allostasis
Tha àite an t-siostam hypocretin ann a bhith a ’brosnachadh dùsgadh gu tric air a mhìneachadh mar dhreuchd ann an“ arousal. ”Tha arousal coitcheann air a chomharrachadh le barrachd gnìomhachd motair agus freagairt nas àirde do bhrosnachaidhean mothachaidh agus faireachail [37-40]. Is e cuideam nach eil cho tric, ge-tà, gu bheil siostaman arousal an sàs ann am mòran a bharrachd air dìreach a bhith a ’riaghladh chearcallan cadail / dùsgadh, leithid a bhith a’ cumail sùil, iomagain agus comharran mòran de dhuilgheadasan inntinn-inntinn [41]. Gu cudromach, bha structaran eanchainn an sàs ann an arousal coitcheann, a ’toirt a-steach cruthachadh reticular den medulla agus pons, midbrain, agus na nuclei hypothalamic paraventricular, dorsomedial, agus lateral [42], a ’faighinn ro-mheasaidhean bho Hcrt neurons. Tha sinn a ’moladh, ma thèid aig Hcrts air an lìonra tòcail seo atharrachadh, gu bheil e coltach gum bi e comasach dhaibh giùlan atharrachadh leis an lìonra seo. Le bhith a ’tuigsinn an àite a tha fios gu bheil arousal a’ cluich ann an leithid de ghiùlan air a sgrùdadh taobh a-muigh an raon cadail, is dòcha gum bi e comasach dha luchd-rannsachaidh beachdan a tha a ’sìor fhàs ùr-nodha a dhèanamh a thaobh gnìomh Hcrts ann an giùlan neo-chadal. Mar eisimpleir, aithisgean o chionn ghoirid gu bheil Hcrts ag atharrachadh giùlan ann am modalan murine trom-inntinn [35-36] so-thuigsinn agus eadhon ro-innseach an aghaidh bhliadhnaichean de sgrùdadh inntinn-inntinn a ’sealltainn gu bheil giollachd arousal air a mhilleadh ann an daoine le trom-inntinn [43].
Tha e coltach gu bheil na buaidhean as motha aig Hctrs nuair a tha feum air arousal gus cuideaman bunaiteach homeostatic a riaghladh mar acras, iomagain, no an iomairt airson feise. Mar sin, tha sinn a ’moladh gu bheil Hcrts gu sònraichte cudromach airson allostasis. An coimeas ri homeostasis, tha allostasis a ’cumail seasmhachd aig ìrean taobh a-muigh an raon àbhaisteach agus tha e air a choileanadh le bhith ag atharrachadh a’ mhìle taobh a-staigh gus coinneachadh ris na h-iarrtasan àrainneachdail ris a bheil dùil agus ris a bheil dùil [44,45]. Mar eisimpleir, smaoinich air sgrùdadh o chionn ghoirid a ’dèanamh deuchainn air buaidhean bacadh calorie air cuideam agus trom-inntinn [46]. Tha obair a tha a ’ceangal cuideam agus trom-inntinn a’ sealltainn gu bheil luchagan bualadh preprohypocretin agus luchagan Hcrt neuron-ablated a ’nochdadh freagairtean cuideam nas lugha do luchd-cuideam gruamach agus cronach [47]. Ach, tha cuid de fhreagairtean cuideam air an gleidheadh, an dà chuid gu cuideam mòr air adhbhrachadh leis an deuchainn snàmh èignichte agus cuideam leantainneach air adhbhrachadh le call sòisealta cronach. Tha an cuideam seo ag adhbhrachadh comharran trom-inntinn [46]. Gu h-iongantach, fo chuideam allostatic, faodaidh Hcrts bacadh a chur air comharran trom-inntinn a tha air adhbhrachadh le cuideam, ag ath-shuidheachadh smachd “homeostatic” air arousal eanchainn. Bidh luchagan le cuingealachadh calor a ’coileanadh nas fheàrr ann an deuchainn snàmh èignichte (tha latencies nas fhaide aca gu neo-ghluasadach agus nas lugha de ghluasad iomlan) agus chan eil iad a’ nochdadh easbhaidhean eadar-obrachadh sòisealta an coimeas ri ad libitum-fed luchainn. Chan eil luchagan Hcrt null a ’nochdadh aon de na buannachdan cuibhreachaidh calorie sin. A bharrachd air an sin, tha an àireamh de neurons c-Fos positive Hcrt a tha air an adhbhrachadh le cuingealachadh calorie a ’ceangal gu làidir ri leasachadh air an deuchainn eadar-obrachadh sòisealta [46]. Tha seo a ’moladh gum bi neurons Hcrt a’ tomhas freagairt cuideam coitcheann allostatic gu cuingealachadh calorie a leigeas le beathach faighinn thairis air comharran trom-inntinn maladaptive air adhbhrachadh le cuideam leantainneach. San aon dòigh, ged nach eil Hcrts gu riatanach a ’brosnachadh toirt a-steach biadh fo chumhachan àbhaisteach, ann an suidheachaidhean far a bheil cuingealachadh calorie, tha Hcrts riatanach airson àrdachadh atharrachail ann an giùlan dùil-bìdh [48]. Tha an sgrùdadh seo a ’sealltainn cuideachd gu bheil neurons Hcrt a’ tomhas atharrachaidhean allostatach ann an giùlan, anns a ’chùis seo a’ dèanamh cinnteach gum bi beathaichean nan dùisg agus air am brosnachadh gus biadh fhaighinn rè na h-amannan cuibhrichte a tha e ri fhaighinn. Ged a tha feum air barrachd rannsachaidh gus gnìomhan Hcrts a thuigsinn ann an diofar sheòrsaichean de dhùbhlain àrainneachd, tha na h-eisimpleirean sin a ’sealltainn mar nach tèid gnìomhan fiseòlasach Hcrts a lorg ach nuair a tha sinn a’ cur luach air àite Hctrs ann an homeostasis agus allostasis.
Co-dhùnaidhean
Anns na deich bliadhna bho chaidh an lorg, tha sinn air mòran ionnsachadh mu shiostam Hcrt an eanchainn. Gu dearbh, tha àite Hcrts ann a bhith a ’brosnachadh dùsgadh gun teagamh. Tha an lèirmheas seo a ’moladh frèam airson smaoineachadh mu dhreuchd coitcheann dha Hcrts ann an giùlan eile cuideachd. Ged a tha feum air barrachd rannsachaidh gus gnìomhan mionaideach Hcrts a shoilleireachadh, is dòcha nach bi àite an t-siostam Hcrt air a làn thuigsinn ach ann an co-theacsa homeostasis organach agus allostasis. Le teicneòlasan ùra ìomhaighean agus optogenetic ùr, chan eil teagamh nach bi adhartasan leantainneach anns na deich bliadhna a tha romhainn nar tuigse air an t-siostam inntinneach eanchainn seo.
Box 2
Ceistean gun fhuasgladh mun t-siostam hypocretin
- A bheil fo-roinnean gnìomh taobh a-staigh niuclas Hcrt? Chaidh a ràdh gu bheil co-dhiù dà bhuidheann gnìomh fa leth de neurons Hcrt: sluagh fadalach a ’cluich pàirt ann an toirt a-steach biadh agus tràilleachd, agus sluagh nas medial a’ cluich pàirt ann an arousal agus cuideam [53]. Tha feum air sgrùdaidhean san àm ri teachd gus am beachd seo a dhearbhadh.
- A bheil an dà gabhadair Hcrt gu eadar-dhealaichte a ’riaghladh gnìomhan agus giùlan corporra sònraichte? A bheil iad le chèile riatanach airson giùlan a riaghladh, no a bheil aon ghabhadain gu leòr?
- A bheil neurons Hcrt a ’brosnachadh dùsgadh le bhith a’ stobadh a-mach gu mòran làraich san eanchainn, no dìreach beagan phrìomh àireamhan de neurons? Tha grunn mhodalan de chuairteachadh cadail / dùsgadh, leithid am modal cadail flip / flop, a ’moladh gum bi Hcrt a’ neartachadh staid dùisg le bhith a ’stobadh a-mach gu ionadan arousal eile leithid an LC, TMN, agus nuclei raphe dorsal [7]. Ach, chan eil leòintean de na nuclei sin a ’leantainn gu phenotype làidir agus tha dùsgadh àbhaisteach air a chumail suas, eadhon nuair a tha na nuclei sin uile air an lughdachadh anns an aon bheathach [54]. Mar sin, chan eil na làraichean postynaptic a tha riatanach gus gnìomhachd Hcrt neurotransmission a mheadhanachadh fhathast soilleir.
- Dè na cuideaman allostatach a tha riatanach no gu leòr gus arousal Hcrt-mediated a stiùireadh? Ciamar a tha cuideaman àrainneachd ag eadar-theangachadh gu gnìomhachd an t-siostam Hcrt?
Acknowledgments
Tha MEC agus JSB a ’faighinn taic bho Dhuaisean Caidreachais Rannsachaidh Ceumnaiche bhon National Science Foundation. Tha MEC cuideachd a ’faighinn taic bho Dhuais Seirbheis Rannsachaidh Nàiseanta bho Institiudan Nàiseanta na Slàinte. Tha LdL a ’faighinn taic bho thabhartasan bhon Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean, DARPA agus NARSAD.
iomraidhean