Methylation de ghinean co-cheangailte ri axis HPA ann an fir le mì-rian hypersexual (2016)

Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, Iain N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007

Highlights

  • • Bha euslaintich le mì-rian hypersexual air ìrean ana-caitheamh ann an locus de ghine an CRH a lùghdachadh.
  • • Bha ìrean nas àirde (TNF) -α aig euslaintich le mì-rian hypersexual an coimeas ri saor-thoilich fallain.

Abstract

Mì-rian Hypersexual (HD) air a mhìneachadh mar mì-rian miann feise neo-paraphilic le co-phàirtean de brùthadh, beothalachd agus tràilleachd giùlain, agus a bhith air am moladh mar dhùsgadh anns an DSM 5, a ’roinn cuid de fheartan thairis air a chèile le mì-ghnàthachadh cleachdadh stuthan a’ toirt a-steach siostaman neurotransmitter cumanta agus hypothalamic pituitary obair axis -adrenal (HPA). Anns an sgrùdadh seo, anns a bheil 67 euslaintich fireann fireann agus luchd-obrach saor-thoileach fireann 39, bha sinn ag amas air làraichean CpG-HPA le HPA-aithneachadh a thoirt seachad, anns a bheil atharrachaidhean ris a ’phròifil epigenetic co-cheangailte ri ro-ghnèchdachd.

Chaidh am pàtran methylation fad-ginte a thomhas ann am fuil iomlan a ’cleachdadh EPO BeadChip, an Methylation Infinium Methylation, a’ tomhas staid methylation de chòrr is làraichean 850 K CpG. Mus deach mion-sgrùdadh a dhèanamh, chaidh am pàtran DNA methylation cruinneil a ro-phròiseasadh a-rèir protocal coitcheann agus air an atharrachadh airson ioma-ghnèitheachd cealla fala geal. Ghabh sinn a-steach làraichean CpG a tha taobh a-staigh 2000 bp den làrach tar-chuir a th 'air na gineachan a leanas le HPA-axis: Còricotropin a ’leigeil hormone (CRH), corticotropin a’ sgaoileadh hormone ceangail pròtain (CRHBP), corticotropin a ’leigeil glacadair hormone 1 (CRHR1), a’ sgaoileadh hormone corticotropin gabhadan 2 (CRHR2), FKBP5 agus an gabhadan glucocorticoid (NR3C1). Choilean sinn iomadh samhla ath-dhèanta ioma-loidhneach de methylation M-luachan gu caochlaid nàdarrach de hypersexuality, a ’atharrachadh airson ìsleachadh, dexamethasone inbhe neo-bhrisidh, Ceisteachan Tramaichean airson Cloinne sgòr iomlan agus ìrean plasma de TNF-alpha agus IL-6.

De 76 làrach CpG fa leth a chaidh a dhearbhadh, bha ceithir dhiubh cudromach gu h-ainmichte (p <0.05), co-cheangailte ris na ginean CRH, CRHR2 agus NR3C1. Cg23409074 - suidhichte 48 bp suas an abhainn den Làrach tòiseachadh tar-sgrìobhaidh de ghine an CRH - bha e air a dhubhadh às gu mòr ann an euslaintich ro-ghnèitheach an dèidh ceartachadh airson iomadh deuchainn le bhith a ’cleachdadh modh FDR. Bha ìrean meurachaidh cg23409074 co-ionann gu deimhinneach ri abairt gine den ghine CRH ann an buidheann neo-eisimeileach de chuspairean fìne fallain 11. Bha na h-ìrean methylation aig an làrach CRH, cg23409074, air an dlùth-cheangal gu mòr eadar fuil agus ceithir roinnean de na h-eanchainnean eadar-dhealaichte.

Tha CRH na fhear-cudromach de fhreagairtean cuideam neuroendocrine san eanchainn, le prìomh phàirt anns na pròiseasan tràilleachd. Tha na toraidhean againn a ’sealltainn atharrachaidhean epigenetic anns a’ ghuir CRH a tha co-cheangailte ri mì-rian hypersexual ann am fir.


Deasbaireachd

Anns an sgrùdadh seo, fhuair sinn a-mach gun robh euslaintich fireann le mì-rian hypersexual air lùghdachadh ìre cuirp ann an locus methylation (cg23409074) làrach suidhichte 48 bp suas a-nuas bho làrach tòiseachaidh tar-chuir gine CRH. A bharrachd air an sin, bha an locus methylation seo co-ionnan gu ìre mhòr le bhith a ’toirt am follais gine CRH ann am buidheann neo-eisimeileach de dh'fhir òga fallain. Airson ar n-eòlas, is e seo a ’chiad aithisg air atharrachaidhean epigenetic co-cheangailte ri mì-rian hypersexual. Chleachd sinn sliseagan methylation le ginealach air feadh an t-saoghail le làraich CpG 850K, ach, stèidhichte air na fhuair sinn a-mach nas tràithe mu dh ’anailigeadh HPA ann am fireannaich le mì-rian hypersexual (Chatzittofis et al., 2016), chuir sinn dòigh-obrach chuimsichte an gnìomh a thaobh gineadairean tagraiche de dh ’ais HPA.

Tha CRH na integrator cudromach de fhreagairtean cuideam neuroendocrine san eanchainn, ag atharrachadh giùlan agus an siostam nearbhach fèin-riaghailteach (Arborelius et al., 1999), a bharrachd air ann an neuroplasticity (Regev & Baram, 2014). A ’beachdachadh air eas-òrdugh hypersexual ann am frèam neurobiology tràilleachd, tha e air a dhearbhadh gu bheil prìomh dhreuchd aig CRH anns a’ phròiseas tràilleachd (Zorrilla et al., 2014). Ann am modalan creimich, bidh an siostam CRF a ’stiùireadh tràilleachd tro ghnìomhan anns an amygdala leudaichte sa mheadhan, a’ toirt a-mach giùlan coltach ri iomagain, easbhaidhean duais, fèin-rianachd dhrogaichean èigneachail agus giùlan a tha a ’sireadh cuideam (Zorrilla et al., 2014). A bharrachd air an sin, faodaidh gnìomhachadh neurons CRF anns an cortex prefrontal medial cur ri call smachd a chithear ann an cuspairean HD. Chaidh a dhearbhadh gu bheil cleachdadh dhrogaichean cronail a ’leantainn gu HPA-axis hyperactive le ìrean ACTH nas motha fhad‘ s a tha an CRH a ’cluich prìomh àite ann a bhith a’ meadhanachadh freagairtean droch bhuaidh air cuideam aig àm toirt air falbh dhrogaichean (Kakko et al., 2008; Koob et al.,. 2014). San aon dòigh, dh ’fhaodadh HPA-axis hyperactive le ìrean ACTH nas àirde agus atharrachaidhean epigenetic anns a’ ghine CRH ann an euslaintich fhireann le eas-òrdugh hypersexual leantainn gu cearcall de rùsgadh agus ath-sgaoileadh, le staid allostatach tòcail àicheil ùr, a ’cumail suas giùlan hypersexual ann an oidhirp futile gu dìoladh airson staid tòcail dysphoric. Tha a bhith a ’dol an sàs gu ath-aithris ann am fantasasan gnèitheasach, ìmpidh no giùlan mar fhreagairt air stàitean mood dysphoric agus / no mar fhreagairt air tachartasan beatha cuideam nam prìomh chomharran anns na slatan-tomhais breithneachaidh a thathar a’ moladh airson eas-òrdugh hypersexual (Kafka, 2010). Na co-dhùnaidhean againn de hypomethylation de chàraid locus methylation co-cheangailte ri gine CRH a bha co-cheangailte ri seo le abairt gine ann am buidheann neo-eisimeileach, a ’cur ri na chaidh a lorg roimhe le dìth an-fhuilt ann an euslaintich fireann le mì-rian hypersexual air ìre mhollachail. Bha dòigh-giùlain fèin-rianachd Heroin co-cheangailte ri abairt eadar-dhealaichte gineach comharrachaidh le bhith a ’riaghladh gu h-iomlan le gluasadan methylation ann am modail bheathaichean (McFalls et al., 2016) agus thathas a’ dèanamh iomradh air meirgeachd an luchd-àrdachaidh air pàtran taisbeanaidh CRH (Chen et al. 2012). Ach, a thaobh meud an eadar-dhealachaidh ann am methylation ann an locus gine CRH (cg23409074) a bha gu math ìosal (eadar-dhealachadh cuibheasach timcheall 1.60%), agus buntainneas fiseòlasach chan eilear a ’atharrachadh gu h-iomlan airson atharrachaidhean beaga. Ach tha cuid a bharrachd de litreachas air gineachan sònraichte, a ’moladh builean farsaing tar-sgrìobhaidh agus eadar-theangachadh de dh’ fhathas atharraichean methylation (1-5%), gu h-àraid ann an syndrom ioma-thaobhach iom-fhillte mar trom-inntinn no sgitsophrenia (Leenen et al., 2016).

Anns an sgrùdadh seo, thug sinn an aire do na dlùth-roinnean as buntainniche, mar trom-inntinn, inbhe neo-choisidh DST, sgòr iomlan CTQ agus ìrean plasma de TNF-alpha, air an beachdachadh, air an sgrùdadh co-cheangal eadar gintinn de ghineadan co-cheangailte ri HPA-axis agus mì-rian hypersexual. . Gu h-inntinneach, bha ìrean mòran nas àirde (TNF) -α aig euslaintich le mì-rian hypersexual an coimeas ri saor-thoilich fallain (Jokinen et al., 2016). sgàth ris an eadar-chluich eadar glucocorticoids agus inflammation agus eadar-dhealachaidhean nam buidhnean ann an TNF-alpha agus ìrean IL-6 eadar euslaintich agus smachdan fallain, chleachd sinn comharran lasach mar chovariates gu a ’toirt fa-near co-thàthadh anns a bheil na neuroinflammation ìre ìosal. Tha dìth-smachd neo-dhiongmhalta cudromach anns na pathophysiology a tha air cùl diofar dhuilgheadasan inntinn, a ’gabhail a-steach trom-inntinn mòr, mì-rian bipolar agus sgitsophrenia (Danzer et al., 2008). Thathas gu tric a ’faicinn neuroinflammation ìre ìosal ann an euslaintich le a’ dhì-dh ith-tharraing HPA (Horowitz et al., 2013) agus tha am beachd-bhalmhainn ath-chliùiteach a ’cur cuideam air a’ bhuaidh mearachdan psycho-neuroimmunological (Zunszain et al., 2013). Tha e comasach gum bi sèid agus sònadh glucocorticoid comasach air a bhith ag obair gu neo-eisimeileach air na h-aon structaran agus pròiseasan às aonais eadar-obrachadh dìreach a dh'adhbhraicheas buaidh cron a bharrachd; anns a ’bhuidheann seo tha leòidean fireann le HD le ìrean TNFα nas àirde an coimeas ri luchd-obrach saor-thoileach fallain ge bith dè an ìre de dhòrlachadh HPA-axis (Jokinen et al., 2016). As nach robh aithris nas tràithe (Chatzittofis et al., 2016), cungaidhean casg-bhiorais no trom-inntinn trom co-cheangailte gu mòr ri ceumannan gnìomha HPA anns an t-sluagh sgrùdaidh seo.

Nas fhaide san sgrùdadh seo, air sgàth ‘s gun tug euslaintich cunntas air barrachd aimhreit tràth-beatha an coimeas ri smachdan fallain agus buaidhean ainmeil trauma leanabachd air epigenome, chleachd sinn aimhreit tràth beatha anns na modalan ath-tharraing gus aire a thoirt do bhuaidh dhualach a dh’ fhaodadh a bhith aig leanabachd. trauma air pàtrain methylation. Tha dysregulation HPA-axis co-cheangailte ri aimhreit tràth beatha a ’nochdadh so-leòntachd agus an oidhirp airson dìoladh a dhèanamh air buaidhean aimhreit leanabachd (Heim et al. 2008) agus tha aimhreit tràth beatha co-cheangailte ri atharrachaidhean epigenetic de ghinean co-cheangailte HPA-axis (Turecki & Meaney, 2016).

Chaidh deasbad a dhèanamh air bun-bheachd an t-eas-òrdugh hypersexual gu dian agus ged nach deach an breithneachadh a ghabhail a-steach anns an DSM-5, tha an raon sgrùdaidh air ìre àrd earbsachd agus dligheachd a nochdadh dha na slatan-tomhais a thathar a ’moladh airson eas-òrdugh hypersexual (Reid et al. , 2012).

Is e neartan an sgrùdaidh sluagh cuimseach euslainteach le breithneachadh mionaideach air an t-eas-òrdugh hypersexual, buidheann smachd saor-thoileach aois-aoise, gun dhuilgheadasan sìciatrach an-dràsta no seachad, a bharrachd air a ’dhuilgheadasan teaghlaich airson droch inntinn agus droch thubaistean. A bharrachd, gabhaidh beachdachadh air beachdachadh mu chunnartan a dh ’fhaodadh a bhith ann leithid àmhghair cloinne, trom-inntinn, comharran neuroinflammatory agus toraidhean deuchainn dexamethasone mar neart.

Cuid de chuingeachaidhean: fèin-aithris air duilgheadas beatha tràth agus dealbhadh tar-roinneil an sgrùdaidh, nach eil a ’toirt cead airson co-dhùnaidhean sam bith mu chausality. A bharrachd, seach gur e seo a ’chiad sgrùdadh a tha a’ sgrùdadh epigenomics ann am fireannach le mì-rian hypersexual, bhiodh e luachmhor na toraidhean againn a chlò-bhualadh ann am buidheann neo-eisimeileach de chuspairean HD. A thuilleadh air an sin, ged a chaidh a dhearbhadh gun robh cg23409074 a ’ceangal ri aithris gine de ghine an CRH ann an smachdan fallain, chan eil e air a dhearbhadh gu dè an ìre a dh'fhaodadh seo atharrachadh a dhèanamh ann an cuspairean HD agus bhiodh tomhas de CRF de luach airson an sgrùdaidh. Tha feum air sgrùdaidhean a bharrachd gus rannsachadh a dhèanamh air pàtran eadar-dhealachaidh diofraichte CRH ann am fir le HD. An a ’cheist chudromach ma tha am mealladh meatailt CRH iomlan fala a’ sealltainn na buaidhean air an eanchainn. A ’cleachdadh inneal earbsach gus coimeas a dhèanamh eadar bruthadh eadar fuil iomlan agus an eanchainn, na h-ìrean methylation aig bha an làrach CRH comharraichte, cg23409074, ceangailte gu mòr eadar fuil agus ceithir eadar-dhealaichte roinnean na h-eanchainn, leis a ’cho-cheangal as làidire airson cortex ro-dhìreach, prìomh riaghlaiche air freagairt cuideam. Tha seo a ’toirt cuid de thaic gum faod an t-inbhe meatailt diofraichte a bhithear a’ faicinn ann am fuil iomlan gus atharrachaidhean a nochdadh ann an cuid de roinnean eanchainn. A bharrachd air an sin, chaidh an sgrùdadh co-cheangailte ri mealladh agus faireachdainn a dhèanamh ann am buidheann an ìre mhath beag de shaor-thoilich fallain agus bha iad cudromach anns na modailean làidir, ach cha b ’ann le Pearson correlations. Dh'fhaodadh an toradh seo a bhith air a mhìneachadh airson gu bheil modailean làidir sreathach air am moladh a bhith air an cleachdadh air sàilleabh meud beag de shampall, gus cunntas a dhèanamh air daoine taobh a-muigh no heteroscedasticity anns an dàta a dh ’fhaodadh builean adhbharachadh (Joubert et al., 2012). A bharrachd air sin, le bhith a ’dèanamh anailis air co-aonadh taobh a-staigh na h-aonar, tha sinn gu mòr a’ lughdachadh mar a dh ’fhaodadh atharrachadh tachairt mar thoradh air gluasad fa leth. Faodaidh eileamaidean buailteach neo-chumanta buaidhean atharrachadh ann am pàtrain methylation, me pàtrain daithead no riaghailt prandial (Rask-Andersen et al., 2016) agus chan ann a ’riaghladh airson dùmhlachd plasma dexamethasone rè an DST (Menke et al., 2016).

Ann an co-dhùnadh, tha sinn a ’faighinn a-mach mu na th 'ann de epigenetic stàite ann an gine CRH, a ’ceangal ris an litreachas air neurobiology ceangailte ri tràilleachd, ann am fireannaich le eas-òrdugh hypersexual, faodaidh seo cur ri bhith a’ soilleireachadh nan dòighean bitheòlasach bith-eòlasach airson mì-rian hypexexual.