Luchd-gabhail Glutamate taobh a-staigh an t-siostam Mesolimbic Dopamine \ t

J Neurosci. 2015 Nov 25; 35 (47):15523-38. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2970-15.2015.

Eisenhardt M.1, Leixner S.1, Luján R.2, Spanagel R.3, Bilbao A.4.

Abstract

Tha àite deatamach aig cuir a-steach glutamatergic taobh a-staigh slighe mesolimbic dopamine (DA) ann an leasachadh giùlan addictive. Ged a tha seo air a dheagh stèidheachadh airson cuid de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, chan eil fios a bheil gabhadairean glutamate taobh a-staigh an t-siostam mesolimbic an sàs ann a bhith a ’meadhanachadh feartan addictive cleachdadh deoch làidir cronach.

An seo rinn sinn measadh air na tha NMDARs mesolimbic agus AMPARs ann a bhith a ’meadhanachadh freagairtean a tha a’ sireadh deoch làidir air am brosnachadh le brosnachaidhean àrainneachd agus giùlan ath-chraolaidh a ’cleachdadh ceithir loidhnichean luch mutant neo-oideachail aig nach eil na gineadan gabhadair glutamate Grin1 no Gria1 anns gach cuid DA transporter (DAT) no D1R-expressing. Bidh sinn an toiseach a ’sealltainn dìth GluN1 no GluA1 anns an dàrna cuid DAT- no D1R-a’ cur an cèill neurons anns na loidhnichean luch mutant againn le sgrùdaidhean colocalization. Bidh sinn an uairsin a ’sealltainn gu bheil fo-fhilleadh gabhadain GluN1 agus GluA1 taobh a-staigh na fo-dhaoine neuronal sin a’ tomhas buaidh bochdainn deoch làidir, fhad ‘s nach eil buaidh sam bith aca air ath-shuidheachadh giùlan a tha a’ sireadh deoch làidir. Rinn sinn tuilleadh dearbhaidh air na toraidhean sin gu lèigheasach le bhith a ’nochdadh lughdachaidhean co-ionann ann am buaidh bochdainn deoch làidir às deidh a bhith a’ cuir a-steach cuimhneachan antagonist NMDAR a-steach do niuclas accumbens agus raon teascal ventral de luchagan smachd, agus teasairginn an phenotype mutant tro potentiation pharmacologach de ghnìomhachd AMPAR a ’cleachdadh aniracetam. I.n co-dhùnadh, bidh neurons dopamine a bharrachd air D1R-a ’cur an cèill neurons spìosrach meadhanach agus na cuir a-steach glutamatergic aca tro NMDARs agus AMPARs ag obair còmhla gus buaidh a thoirt air freagairtean ath-chraoladh. Tha na toraidhean sin a ’toirt seachad substrate neuroanatomical agus molecular airson giùlan ath-chraoladh agus a’ cur cuideam air cho cudromach sa tha drogaichean glutamatergic ann a bhith ag atharrachadh giùlan ath-chraoladh.

AITHRIS SÒNRAICHTE:

An seo tha sinn a ’toirt seachad fianais ginteil agus cungaidh-leigheis gu bheil pàirt riatanach aig gabhadairean glutamate taobh a-staigh an t-siostam dopamine mesolimbic ann an ath-bhualadh deoch làidir. A ’cleachdadh diofar mhodalan luch transgenic inducible agus sònraichte don làrach agus deuchainnean dearbhaidh cungaidh-leigheis, tha sinn a’ sealltainn gu bheil pàirt chudromach aig fo-stuthan èiginneach de NMDARs agus AMPARs a tha air an cur an cèill an dàrna cuid ann an neurons dopamine no ann an gabhadan dopamine D1 anns a bheil buaidh easbhaidh deoch làidir (an àrdachadh ann an toirt a-steach deoch làidir às deidh ùine a bhith abaich) fhad ‘s nach toir e buaidh sam bith air co-theacsa - a bharrachd air ath-shuidheachadh freagairtean a tha a’ sireadh deoch làidir. Dh ’fhaodadh gum bi èifeachdas teirpeach aig cungaidhean a tha ag amas air neurotransmission glutamatergic le neo-ghnìomhachd roghnach de na gabhadairean glutamate sin.