Ath-nuadhachadh an tar-chuir glutamatergic le Dopamine: fòcas air galaran Parkinson, Huntington agus tràilleachd (2015)

Neurosci cealla aghaidh. 2015; 9: 25.

Air fhoillseachadh air-loidhne 2015 Mar 2. doi:  10.3389 / fncel.2015.00025

PMCID: PMC4345909

Rach gu:

Abstract

Tha prìomh phàirt aig Dopamine (DA) ann an gnìomhan motair agus inntinneil a bharrachd air a bhith a ’giullachd dhuaisean le bhith a’ riaghladh cur-a-steach glutamatergic. Gu sònraichte anns an striatum tha sgaoileadh DA a ’toirt buaidh gu luath air sgaoileadh synaptic ag atharrachadh an dà chuid gabhadairean AMPA agus NMDA. Tha grunn eas-òrdughan neurodegenerative agus neuropsychiatric, a ’toirt a-steach Galar Pharkinson, Huntington agus galaran co-cheangailte ri tràilleachd, a’ nochdadh dysregulation de glutamate agus comharran DA. An seo, cuiridh sinn ar n-aire air na h-innealan a tha mar bhunait air atharrachadh an tar-chuir glutamatergic le DA ann an cuairtean striatal.

Keywords: Dopamine, gabhadair NMDA, gabhadairean AMPA, Tràilleachd, galar Pharkinson, galar Huntington

Ro-ràdh

Tha Dopamine (DA) na catecholamine a bhios ag obair mar neuromodulator le bhith a ’cluich pàirt chudromach ann an gnìomhan motair is inntinneil a bharrachd air a bhith a’ giullachd dhuaisean.

Tha ar prìomh thuigse mu sgaoileadh DA a ’tighinn bho sgrùdaidhean air an t-siostam DA midbrain a tha a’ tuigsinn an dà chuid Substantia Nigra pars compacta (SNc-A9) agus Ventral Tegmental Area (VTA - A10). Tha a ’chiad fhear aig toiseach na slighe nigrostriatal far a bheil DA neurons a’ pròiseachadh chun striatum dorsal agus a ’cluich prìomh àite ann a bhith a’ cumail smachd air gnìomhan motair grinn. An àite sin tha neurons DA taobh a-staigh an VTA a ’cruthachadh an t-slighe mesostriatal agus a’ phròiseact chun striatum ventral (no Nucleus accumbens, NaC) a ’cluich pàirt chudromach ann an giullachd dhuaisean (Paillé et al., 2010; Tritsch agus Sabatini, 2012). How a bheil DA a ’cumadh na diofar dhleastanasan sin san eanchainn? Anns gach cuairt, tha DA ag obair mar neuromodulator a ’riaghladh cur-a-steach glutamatergic air na prìomh neurons agus mar sin a’ cumail smachd air toradh striatal. Tha barrachd air 95% de neurons striatal air an riochdachadh le Neurons Spiny Meadhanach (MSNs; Kreitzer, 2009) a bhios a ’cruthachadh synapses neo-chothromach le ro-mheasaidhean glutamatergic agus ceangalaichean co-chothromach aig cuir a-steach DA. Mar sin, tha gnìomhachd neurons DA agus an sgaoileadh DA a thig às a sin faisg air an t-sgoltadh synaptic gu luath a ’toirt buaidh air sgaoileadh synaptic, excitability gnèitheach agus amalachadh dendritic (Tritsch agus Sabatini, 2012), gu ìre a ’mìneachadh diofar dhleastanasan DA san eanchainn. Gu cudromach, faodaidh DA atharrachadh a dhèanamh air sgaoileadh glutamatergic leis a ’bhuaidh co-chruinneachaidh air MSNn, le bhith ag obair air D2-R suidhichte gu presynaptcally air cuir a-steach Glutamatergic no le bhith a’ mion-atharrachadh cuir-a-steach excitatory air interneurons GABAergic agus Cholinergic.

Igu h-iongantach, tha grunn eas-òrdughan neurodegenerative agus neuropsychiatric, a ’toirt a-steach Galar Pharkinson, Huntington agus galairean co-cheangailte ri tràilleachd, a’ nochdadh dysregulation de glutamate agus comharran DA taobh a-staigh an striatum. Anns an ath-bhreithneachadh seo, cuiridh sinn ar n-aire air na h-innleachdan a tha mar bhunait air atharrachadh an tar-chuir glutamatergic le DA anns na cuairtean nigrostriatal agus mesostriatal (Figear (Figure11).

Figear 1  

Cuairtean Nigrostriatal agus Mesostriatal. Sealladh sgaiteach de na cuir a-steach excitatory air na cuairtean nigrostriatal agus mesostriatal.

Ciorcad Nigrostriatal

DA neurons de phròiseact SNc chun striatum dorsal. Tha an structar seo gu ìre mhòr air a chuairteachadh le MSNn a tha air an seòrsachadh ann an dà shluagh a rèir na ro-mheasaidhean axonal aca agus an abairt gabhadair DA.

  • Seòrsa gabhadair DA 1 (D1R) - a ’cumail a-mach MSNan mar an t-slighe dhìreach agus a’ cur an axons gu niuclasan toraidh GABAergic den ganglia basal, tan taobh a-staigh den Globus Pallidus (GPi) agus an Substantia Nigra pars reticulata (SNr), a tha iad fhèin a ’cur an cuid bheachdan gu niuclas motair an thalamus.
  • Tha gabhadair DA seòrsa 2 (D2R) - a ’cumail a-mach MSNan a’ dèanamh suas an t-slighe neo-dhìreach agus a ’cur an axons chun roinn a-muigh den Globus Pallidus (GPe), a tha e fhèin a’ dol air adhart gu neurons glutamatergic an Nucleus Fo-Thalamic (STN). Bidh neurons STN an uairsin a ’cur an cuid axons gu na nuclei toraidh basal ganglia (GPi agus SNr) far am bi iad a’ cruthachadh synapses excitatory air na neurons toraidh inhibitory.

Tha gnìomhachd an t-slighe dhìreach agus neo-dhìreach a ’toirt buaidh eadar-dhealaichte air gluasad:

  1. bidh gnìomhachd an t-slighe dhìreach a ’cuir casg air na ro-mheasaidhean thalamocortical agus a’ leantainn gu gnìomhachadh nan cuairtean cortical premotor a ’comasachadh gluasadan.
  2. Tha gnìomhachd an t-slighe neo-dhìreach an àite sin a ’cur bacadh air na neurons teilgeadh thalamocortical a’ lughdachadh an draibhidh premotor agus a ’cur bacadh air gluasadan (Kreitzer agus Malenka, 2008).
  • Gu h-inntinneach, chaidh dùbhlan a thoirt don mhodail seo o chionn ghoirid agus chaidh a mholadh gu bheil an dà shlighe eadar-cheangailte ann an structar agus ann an gnìomh (Dunah agus Standaert, 2001; Calabresi et al., 2014).

Le bhith ag obair air D1R no D2R, bidh DA ag atharrachadh gnìomhachd an t-slighe dhìreach agus neo-dhìreach an dà chuid a ’cumail smachd air excitability MSN anns an striatum agus a’ riaghladh plastachd synaptic aig diofar chuir a-steach glutamatergic. Tha a ’mhòr-chuid de dh’ fhulangas glutamatergic air an striatum droma a ’tighinn bhon cortex agus thalamus. Ged a dh ’fhaodadh gum bi fiosrachadh motair agus inntinneil aig ceanglaichean corticostriatal, bidh feadhainn thalamostriatal a’ toirt seachad fiosrachadh airson salachd duais agus dùrachd (Huerta-Ocampo et al., 2014). A dh ’aindeoin a’ bheachd seo, tha an dà chuid crìochnachaidhean corticostriatal agus thalamostriatal a ’cruthachadh cheangalaichean synaptic le D1 agus D2 MSN agus tha co-ghluasad an in-chuir a’ sealltainn gu bheil iad an sàs san aon dòigh ann an gnìomhachadh nan MSNn.

Chaidh eadar-dhealachaidhean gnìomhach domhainn anns na slighean sin a lorg, a ’moladh eadar-dhealachaidhean a tha an urra ri cur-a-steach ann an gnìomhan synaptic (Smeal et al., 2008). Tha feum air sgrùdaidhean san àm ri teachd gus sgrùdadh a dhèanamh air an sgaradh a-steach do na slighean striatal dìreach agus neo-dhìreach agus na buadhan gnìomh aca.

Ciorcad Mesostriatal

Bidh an cuairteachadh seo a ’tighinn bhon VTA far a bheil DA neurons a’ pròiseict gu D1 agus D2 MSNs den striatum ventral. Ged a tha làthaireachd D1 agus D2 MSN anns an striatum ventral air a dheagh stèidheachadh, tha grunn fhianaisean ann a tha a ’sealltainn gur dòcha nach eil ro-mheasaidhean bhon NAc cho dealaichte ris an striatum droma. Gu dearbh, chaidh a dhearbhadh gum bi an dà chuid D1 agus D2 MSN a ’pròiseict chun pallidum ventral, fhad‘ s as urrainn do D1 MSN cuideachd pròiseact dìreach a thoirt don VTA (Lu et al., 1998; Zhou et al., 2003; Smith et al., 2013). A dh ’aindeoin na h-eadar-dhealachaidhean sin, tha e air a dhearbhadh gu math gu bheil D1 agus D2 MSN anns an NAc a ’taisbeanadh diofar thogalaichean electrophysiologic (Paillé et al.,. 2010; Pascoli et al., 2011b, 2014b) agus a ’freagairt gu eadar-dhealaichte ri brosnachadh VTA (Grueter et al.,. 2010; Paillé et al.,. 2010). A dh ’aindeoin an sgaradh soilleir seo de D1 agus D2 anns a bheil MSN, bu chòir iomradh a thoirt air gu bheil àireamh bheag de neurons ann anns a bheil an dà chuid D1Rs agus D2Rs (Matamales et al., 2009).

San aon dòigh ris a ’chuairt nigrostriatal, bidh DA a’ modaladh agus a ’ceangal a-steach cur-a-steach synaptic glutamatergic bhon cortex prefrontal, an amygdala agus an hippocampus. Gu h-inntinneach, chaidh diofar chruthan de plasticity synaptic a mhìneachadh aig diofar chuir-a-steach excitatory air D1 agus D2 MSN a ’moladh gu bheil feum air pàtran sònraichte de ghnìomhachd neuronal a tha a’ co-fhreagairt le comharra DA airson toraidhean giùlan sònraichte co-cheangailte ri duais (Paillé et al., 2010; Pascoli et al., 2014b).

Gabhadairean DA agus slighean comharran

Tha tar-chuir DA air a mheadhanachadh le Guanine nucleotide ceangailteach Protein Coupled Receptors (GPCRs). Tha iad nan gabhadairean metabotropic le seachd raointean transmembrane còmhla ri G-proteinichean a tha a ’leantainn gu cruthachadh dàrna teachdairean agus gnìomhachadh no casg casg comharran às deidh sin. Ged a chaidh còig gabhadan DA eadar-dhealaichte a ghleusadh gu ruige seo, tha e comasach an seòrsachadh ann an dà phrìomh shluagh a rèir an structaran agus na feartan cungaidh-leigheis aca: (a) gabhadairean coltach ri D1 (D1 agus D5) a bhrosnaicheas cinneasachadh cAMP; agus (b) gabhadairean coltach ri D2 (D2, D3 agus D4) a lùghdaicheas ìrean cAMP intracellular. Tha comas gabhadairean coltach ri D1 agus coltach ri D2 a bhith ag atharrachadh ann an stiùiridhean eadar-dhealaichte dùmhlachd cAMP, agus mar sin an tar-chuir comharra sìos an abhainn, an urra ris an eadar-obrachadh aca le pròtanan G sònraichte.

Is e gabhadairean coltach ri D1 an gabhadair DA as motha a tha air a chuir an cèill san eanchainn, tha iad gu ìre mhòr ionadail taobh a-staigh an aghaidh agus, an taca ris an teaghlach coltach ri D2, tha sreath glè ghlèidhte aca (Tritsch agus Sabatini, 2012). Tha ceangal DA le gabhadairean coltach ri D1 a ’leantainn gu àrdachadh ann an gnìomhachd adenylyl cyclase agus àrdachadh mar thoradh air sin ann an ìrean cAMP. Tha an t-slighe seo a ’toirt a-steach gnìomhachadh protein kinase A (PKA) agus fosphorylation de dhiofar substrathan a bharrachd air inntrigeadh abairt gine tràth sa bhad a chuireas ri freagairt D1R iomlan (Beaulieu agus Gainetdinov, 2011). Is e DARPP-32 (DA agus fosphoprotein riaghlaichte cAMP, 32kDa) aon de na fo-strathan PKA as motha a chaidh a sgrùdadh le DA agus tha e na dhòigh air fiosrachadh a thoirt a-steach aig neurons dopaminoceptive (Svenningsson et al., 2004). Tro smachd air Protein Phosphatase-1 (PP-1), bidh DARPP-32 a ’riaghladh excitability neuronal a bharrachd air sgaoileadh glutamatergic. Tha gnìomhachadh an t-slighe cAMP / PKA / DARPP-32 gu dearbh a ’meudachadh fosgladh nan seanalan L-seòrsa Ca2 + a’ brosnachadh gluasad MSN gu ìre nas àirde de excitability (Vergara et al., 2003). Aig an aon àm, tha gnìomhachadh na slighe seo a ’brosnachadh fosphorylation an dà chuid AMPAR agus NMDAR a’ toirt seachad uidheamachd airson smachd dhìreach air sgaoileadh glutamatergic le comharran DA (Snyder et al., 1998, 2005).

Tha grunn bhuaidhean modulatory an dèidh gnìomhachadh D2R. An toiseach, tha na gabhadairean sin còmhla ri pròtanan Gi / o agus bidh an gnìomhachd aca ag atharrachadh comharran cAMP gu h-àicheil, a ’lughdachadh fosphorylation de na pròtanan sìos an abhainn (targaidean PKA), leithid DARPP-32. Aig an aon àm, tha gnìomhachadh D2R, tro na fo-sgrìobhaidhean Gβγ, a ’cur bacadh air seòrsa L Ca2+ a ’seanail agus a’ gnìomhachadh potasium G-pròtain le ceangal G-protein (K.+) seanalan (GIRK) ag adhbhrachadh lùghdachadh de excitability neuronal agus lùghdachadh ann an synthesis agus leigeil a-mach DA (Kebabian agus Greengard, 1971). A bharrachd air an sin, tha D2Rs cuideachd suidhichte gu presynatpically air na cuir a-steach excitatory far a bheil buaidh air leigeil ma sgaoil glutamate agus air interneurons ChaT anns an striatum far a bheil iad a ’cur ri lughdachadh Ach release (Surmeier et al., 2007).

Gu h-inntinneach, tha dàimh nas ìsle aig DA airson D1Rs an coimeas ri D2Rs, a ’comharrachadh buaidh eadar-dhealaichte air an t-slighe dhìreach agus neo-dhìreach rè sgaoileadh DA tonic no mean air mhean. Gu dearbh, chaidh a mholadh gum bi sgaoileadh mean air mhean a ’gnìomhachadh D1Rs gus cuir a-steach limbic a dhèanamh comasach fhad‘ s a bhios tonic release bidirectional a ’gnìomhachadh D2Rs air cuir a-steach PFC (Floresco et al., 2003; Goto agus Grace, 2005; Goto et al.,. 2007). Tha e cudromach beachdachadh air na buaidhean eadar-dhealaichte a th ’aig DA air gnìomhan nan roinnean eanchainn a tha a’ faighinn a-steach DA. Gu dearbh, tha atharrachadh DA atharraichte de na cuir a-steach excitatory air na roinnean sin a ’cluich pàirt chudromach ann am pathophysiology mòran de dhuilgheadasan neurolach (Goto et al., 2007).

Mion-atharrachadh DA de NMDARs agus AMPARs

Bidh DA a ’dèanamh atharrachadh air gnìomhachd an synapse glutamatergic le bhith ag obair aig diofar ìrean. Tha an sealladh clasaigeach a ’nochdadh gum faod DA gnìomhachd gabhadairean ionotropic glutamate a riaghladh le lùghdachadh de fhreagairtean AMPAR agus àrdachadh de fhreagairtean NMDAR-evoked (Cepeda et al.,. 1993; Levine et al.,. 1996; Cepeda agus Levine, 1998; Graham et al.,. 2009). Gu sònraichte, bidh gnìomhachadh D1R mar as trice a ’leantainn gu potentiation de shruthan a tha an urra ri NMDAR, fhad‘ s a tha gnìomhachd D2R a ’brosnachadh lùghdachadh de fhreagairtean a tha an urra ri AMPAR. Tha prìomh bhuntainneachd aig an t-sealladh seo anns an striatum far a bheil ionadan dopaminergic a ’cruthachadh cheangalaichean synaptic aig amhach spìcean MSN, fhad‘ s a tha an ceann a ’faighinn a-steach bho chrìochan glutamatergic (Surmeier et al., 2007).

Gu inntinneach, tha NMDARs anns an synapse corticostriatal a ’nochdadh feartan sònraichte. Gu dearbh, eadhon ged a tha GluN2B a ’riochdachadh an fho-bhuidheann riaghlaidh as motha a tha air a chuir an cèill san raon eanchainn seo (Dunah agus Standaert, 2001), chaidh a mholadh gum bi NMDARs anns a bheil GluN2A- ach chan e GluN2B anns a bheil trom-inntinn de sgaoileadh synaptic nach eil a ’toirt a-steach gnìomhachadh neurons corticostriatal ach tha e caran meadhanaichte NMDARs aig synapses MSN (Schotanus agus Chergui, 2008a). Gu h-inntinneach, tha aithisgean o chionn ghoirid air moladh gum bi fo-fhilleadh GluN2A agus GluN2B a ’cur gu eadar-dhealaichte ri sgaoileadh glutamatergic ann an MSNan striatal (Paoletti et al., 2008; Jocoy et al.,. 2011). Fhad ‘s a tha cuir às do ghinteachd no bacadh pharmacologach de GluN2A a’ meudachadh potentiation D1R-meadhanaichte de fhreagairtean a tha an urra ri NMDAR, tha casg air GluN2B a ’lughdachadh an neart seo, a’ moladh gun tèid na gnìomhan aca a chothromachadh. A bharrachd air an sin, tha e air sealltainn gu bheil fo-sgrìobhaidhean GluN2A a ’cur sa mhòr-chuid ri freagairtean NMDA ann an D1-MSNs, ach tha fo-sgrìobhaidhean GluN2B nas motha an sàs ann am freagairtean NMDA ann an ceallan D2R (Paoletti et al., 2008; Jocoy et al.,. 2011).

Tha grunn sgrùdaidhean air sgrùdadh a dhèanamh air buaidh brosnachadh D1R air malairt fo-thalamh NMDAR aig an membran synaptic. Tha gnìomhachadh cungaidh-leigheis D1R a ’neartachadh ìrean uachdar NMDARs (Hallett et al., 2006; Paoletti et al.,. 2008) agus sgìreachadh NMDAR anns a ’chuibhreann membran synaptosomal tro bhrosnachadh an tyrosine kinase Fyn (Dunah et al., 2004; Tang et al.,. 2007). Nas mionaidiche, chaidh a dhearbhadh gu bheil làimhseachadh le agonist D1R (SKF38393) a ’leantainn gu lùghdachadh mòr de NMDARs anns a bheil GluN2A agus gu àrdachadh concomitant ann an leud ceann an spine (Vastagh et al., 2012). Gu h-inntinneach, chuir co-làimhseachadh sliseagan corticostriatal le antagonist GluN2A (NVP-AAM077) agus agonist D1R ris an àrdachadh de leud ceann spine dendritic a chaidh fhaicinn le SKF38393 leis fhèin. Air an làimh eile, chuir antagonist GluN2B (ifenprodil) bacadh air buaidh morphologach sam bith air adhbhrachadh le gnìomhachadh D1 (Vastagh et al., 2012). Ach, tha feum air tuilleadh sgrùdaidhean fhathast airson tuigse fharsaing fhaighinn air àite sònraichte GluN2A- vs. NMDARs anns a bheil GluN2B ann an atharrachadh morphology spine dendritic aig MSNs striatal.

Luchagan transgenic BAC a ’cur an cèill EGFP ann an ceallan D1R- agus D2R-positive (Valjent et al., 2009) a chaidh a chleachdadh o chionn ghoirid gus mion-sgrùdadh faiceallach a dhèanamh air modaladh DA-eisimeil MSN taobh a-staigh nan slighean dìreach agus neo-dhìreach (Cepeda et al., 2008). Ann an aonta le sgrùdaidhean roimhe, chaidh modaladh D1R-eisimeil freagairtean glutamate-evoked a cheangal ri gnìomhachd neurons slighe dìreach. Air an làimh eile, bha lughdachadh D2R-eisimeil air freagairtean glutamate sònraichte don t-slighe neo-dhìreach (André et al., 2010). A bharrachd air an sin, tha innealan o chionn ghoirid agus adhartach leithid optogenetics agus Ca sofaistic2+ tha ìomhaighean air sealltainn gu bheil gnìomhachd gabhadairean D2 a ’lughdachadh freagairtean a tha air an adhbhrachadh le NMDAR le modaladh presynaptic de sgaoileadh glutamate (Higley agus Sabatini, 2010).

Gu sònraichte, tha grunn sgrùdaidhean a ’toirt cunntas air co-bhith D1Rs agus NMDARs aig synapses MSN striatal a’ nochdadh gu bheil eadar-obrachadh moileciuil dìreach comasach eadar an dà shiostam gabhadain (Kung et al., 2007; Heng et al.,. 2009;; Kruusmägi et al.,. 2009; Jocoy et al.,. 2011;; Vastagh et al., 2012). Chaidh eadar-obrachadh dìreach eadar an dà gabhadair sin a mholadh an toiseach le Lee et al. (2002), a sheall co-immunoprecipitation de D1R le fo-sgrìobhaidhean GluN1 / GluN2A den NMDAR. Chan eil an eadar-obrachadh seo statach, ach tha e air a lughdachadh le gnìomhachd D1R (Lee et al., 2002; Luscher agus Bellone, 2008). A bharrachd air an sin, tha aimhreit eadar-obrachadh D1R le NMDARs anns a bheil GluN2A le bhith a ’toirt a-steach peptidean gu leòr gus atharrachadh a dhèanamh air sruthan NMDAR agus mar sin a’ moladh àite dìreach airson a ’cheangal gabhadain-gabhadair seo ann an tar-chuir NMDA (Lee et al., 2002; Brown et al., 2010). Ach, tha a ’chùis nas toinnte oir anns an dà chuid neurons striatal agus ceallan HEK293 tar-chuir, tha D1R ag eadar-obrachadh gu dìreach le subunit GluN1 gus iom-fhillte oligomeric a chruthachadh a tha air fhastadh don membran plasma le làthaireachd GluN2B subunit (Fiorentini et al. 2003). A bharrachd air an sin, tha an eadar-obrachadh seo a ’cur às do in-smachd D1R, freagairt atharrachail deatamach a bhios mar as trice a’ tachairt air brosnachadh agonist (Fiorentini et al., 2003).

Tha sgrùdaidhean nas ùire air dòighean ìomhaighean beò aon-nanoparticle àrd-rùn a chuir an gnìomh gus sgrùdadh a dhèanamh air àite an eadar-obrachadh fiùghantach eadar D1R agus NMDAR aig synapses hippocampal (Ladepeche et al., 2013a). Tha casg air an eadar-obrachadh corporra eadar D1R agus GluN1 le bhith a ’toirt a-steach peptide comasach air cuir às do sheasmhachd synaptic D1R, mar sin a’ moladh gum bi D1Rs air an cumail gu dinamach aig synapses glutamatergic tro inneal a dh ’fheumas an eadar-obrachadh le NMDAR (Ladepeche et al. 2013a). A bharrachd air an sin, tha aimhreit D1R / NMDAR iom-fhillte a ’meudachadh susbaint synaptic NMDAR tro ath-sgaoileadh taobhach luath de na gabhadan, agus a’ fàbharachadh potentiation synaptic fad-ùine (Ladepeche et al., 2013b). Gu sònraichte, tha gnìomhachd D1R a ’lughdachadh eadar-obrachadh D1R / GluN1 aig làraich perisynaptic agus a’ ceadachadh sgaoileadh taobhach NMDAR a-steach don dùmhlachd postynaptic far a bheil iad a ’toirt taic do inntrigeadh potentiation fad-ùine (LTP; Argilli et al.,. 2008; Ladepeche et al., 2013b).

Bidh gabhadairean DA seòrsa D2 cuideachd ag eadar-obrachadh le NMDARs. Aig an dùmhlachd postynaptic, tha D2Rs a ’dèanamh iom-fhillte sònraichte leis na NMDARs tro fhearann ​​C-terminal de subunit GluN2B (Liu et al., 2006). Gu inntinneach, tha brosnachadh DA le cocaine (i) ag adhartachadh eadar-obrachadh D2R / GluN2B; (ii) a ’lughdachadh ceangal CaMKII le GluN2B; (iii) a ’lughdachadh fosphorylation CaMKII-eisimeil GluN2B (Ser1303); agus (iv) a ’cur bacadh air sruthan meadhan-ghabhadain NMDA ann am MSNn (Liu et al., 2006).

Faodaidh DA cuideachd gnìomhachd AMPAR a mhodaladh a tha a ’leantainn gu lùghdachadh de fhreagairtean a tha air am fuadachadh le AMPAR (Cepeda et al., 1993; Levine et al.,. 1996; Cepeda agus Levine, 1998; Bellone agus Lüscher, 2006; Engblom et al.,. 2008;; Mameli et al.,. 2009; Brown et al., 2010). Sheall sgrùdaidhean tràth a chaidh a dhèanamh ann an neurons cultair gu bheil gnìomhachadh D1R ann an MSNan striatal a ’brosnachadh fosphorylation de AMPARs le PKA a bharrachd air neartachadh neart gnàthach (Price et al., 1999). Bidh antagonists D2Rs a ’meudachadh fosphorylation de GluR1 aig Ser845 gun a bhith a’ toirt buaidh air fosphorylation aig Ser831 (Håkansson et al., 2006). Thathas a ’cumail sùil air an aon bhuaidh le bhith a’ cleachdadh eticlopride, antagonist roghnach D2R. Air an làimh eile, lùghdaich quinpirole agonist D2R le fosphorylation GluR1 aig Ser845 (Håkansson et al., 2006). Tha modaladh gabhadairean DA cuideachd comasach air malairt AMPAR a riaghladh aig na buill synaptic. Gu sònraichte, tha làimhseachadh le agonist D1R a ’leantainn gu àrdachadh ann an abairt uachdar subunits receptor AMPA (Snyder et al., 2000;; Gao et al.,. 2006;; Vastagh et al., 2012).

Mion-atharrachadh DA de plasticity synaptic

Tha àite cudromach aig DA ann a bhith ag atharrachadh atharrachaidhean fad-ùine ann an neart synaptic. Is e aon de na cruthan as ainmeile de plasticity synaptic anns an striatum an trom-inntinn fad-ùine (LTD). Anns an striatum dorsal agus ventral tha an seòrsa plastachd seo a ’feumachdainn gnìomhachd concomitant de mGluR5 agus seanalan calcium le gaoth bholtaids agus tha e air a chuir an cèill le bhith a’ leigeil a-mach endocannabinoids (eCBs). Bidh eCBn ag obair gu retrogradly air na gabhadairean CB aca agus a ’lughdachadh an coltachd gun tèid glutamate a leigeil ma sgaoil (Robbe et al., 2002; Kreitzer agus Malenka, 2005).

Gu inntinneach, ttha an cruth aige de LTD an urra ri gnìomhachadh D2Rs, ach co dhiubh a tha e connspaideach a bheil e air a chuir an cèill dìreach aig cuir a-steach glutamatergic air MSNs de shlighe neo-dhìreach an striatum droma. Gu dearbh, ged a tha eCB-LTD air a bhith air a chomharrachadh an toiseach ann an D2R MSN den striatum droma (Kreitzer agus Malenka, 2007), chaidh an seòrsa plastachd seo a mhìneachadh an dà chuid ann an neurons striatal D1R agus DR2 de na slighean dìreach agus neo-dhìreach ann an luchagan transgenic BAC (Wang et al., 2006). Is e aon mhìneachadh a dh ’fhaodadh a bhith ann airson a bhith a’ cur an cèill an seòrsa seo de LTD aig synapses MNS nach eil a ’cur an cèill D2Rs, anns an dà sheòrsa cealla, chan eil D2R-eisimeileachd inntrigidh LTD dìreach, ach tha e an urra ri gnìomhachadh D2Rs ann an interneurons cholinergic ( Wang et al., 2006).

Chan eil potentiation fad-ùine (LTP) aig cuir a-steach excitatory air MSNn anns an striatum dorsal agus ventral cho aithnichte, agus tha am fiosrachadh a tha ri fhaighinn gu ruige seo eadhon nas connspaideach. an coimeas ri LTD striatal air sgàth na diofar phròtacalan a thathas a ’cleachdadh gus an seòrsa plastachd seo a bhrosnachadh le diofar deuchainn-lannan. Anns an striatum dorsal, tha inntrigeadh LTP air D1 MSNs an urra ri D1Rs, agus, ann an D2 MSNs, tha an aon sheòrsa de plasticity synaptic a ’feumachdainn adenosine A2R (Shen et al., 2008; Pascoli et al., 2014a). Anns gach cuid na slighean dìreach agus neo-dhìreach, tha gnìomhachadh D1Rs agus A2Rs, agus gnìomhachadh concomitant de NMDARs a ’leantainn gu fosphorylation de DARPP-32 agus MAPKs a tha an sàs ann an abairt LTP (Calabresi et al.,. 1992, 2000; Kerr agus Wickens, 2001; Surmeier et al.,. 2014). Anns an striatum ventral, tha protocol de Spreagadh Àrd-tricead (HFS) a ’toirt a-steach seòrsa de LTP a tha an urra ri gnìomhachadh D1Rs ach chan e D2Rs (Schotanus agus Chergui, 2008b). Gu h-inntinneach, sheall obair a rinneadh roimhe gu bheil LTP air a mhilleadh leis an dà chuid antagonists D1 agus D2 a ’moladh sin tha an seòrsa seo de LTP an urra ri dùmhlachd DA (Li agus Kauer, 2004). Thuirt sgrùdadh o chionn ghoirid, a ’cleachdadh comharrachadh cealla, ged a tha HFS-LTP air a bhrosnachadh an dà chuid ann an D1 agus D2 MSN, tha an seòrsa seo de LTP air a bhacadh le làimhseachadh cocaine a-mhàin anns an t-slighe dhìreach (Pascoli et al., 2011b). Chomharraich na h-ùghdaran uidheamachdan inntrigidh agus faireachdainn an LTP seo a chaidh aithris a bha an urra ri slighe NMDA agus ERK. Feumar sgrùdaidhean san àm ri teachd sgrùdadh a dhèanamh air na h-uidheamachdan a tha mar bhunait air LTP anns an t-slighe neo-dhìreach, agus gus an seòrsa seo de plasticity synaptic a chomharrachadh ann an dòigh sònraichte a-steach.

Chaidh dèiligeadh ri àite DA ann a bhith a ’riaghladh plastachd striatal le bhith a’ dèanamh anailis air na dòighean anns a bheil Plastic Spike Time Dependent (STDP) anns an striatum dorsal. Anns gach cuid D1 agus D2 MSN, tha plastachd synaptic a ’leantainn riaghailtean Hebbian. Tha LTP gu dearbh air a bhrosnachadh nuair a bhios spìc postynaptic a ’leantainn gnìomhachd synaptic (deagh àm), fhad‘ s a b ’fheàrr le LTD nuair a thèid an t-òrdugh a thionndadh air ais (àm àicheil). An coimeas ri synapses eile, anns an striatum dorsal, tha dreuchdan cudromach aig DA ann a bhith a ’dearbhadh soidhne plastachd synaptic. Anns an t-slighe dhìreach, bidh ùineachadh adhartach a ’leantainn gu LTP a-mhàin nuair a thèid D1 a bhrosnachadh, air dhòigh eile bidh e a’ leantainn gu LTD. An àite sin, bidh ùineachadh àicheil a ’toirt a-steach LTD nuair nach eil D1Rs air am brosnachadh. Anns an t-slighe neo-dhìreach, tha feum air comharra D2 airson LTD nuair a thèid spiking postynaptic a leantainn le brosnachadh synaptic. Nuair a thèid D2Rs a bhacadh agus A2Rs air am brosnachadh, bidh an aon phròtacal càraid a ’brosnachadh LTP (Shen et al., 2008). Mar sin, tha modaladh DA anns an striatum dorsal a ’dèanamh cinnteach gu bheil an plastachd synaptic bidirectional a’ leantainn riaghailtean Hebbian. Tha feum air tuilleadh sgrùdaidh gus faighinn a-mach a bheil na riaghailtean sin a ’buntainn ris a h-uile cuir a-steach glutamatergic agus ris an striatum t ventraloo.

Galar Pharkinson

Tha physiopathology galar Parkinson (PD) ceangailte ri crìonadh farsaing de neurons a tha a ’leigeil a-mach DA den Substantia Nigra pars compacta (SNpc), le call DA a’ ruighinn neurons proiseact striatal (Obeso et al., 2010). Tha crìonadh an t-slighe dopaminergic nigrostriatal a ’leantainn gu atharrachaidhean mòra morphologach agus obrachail anns a’ chuairt-chuairt neuronal striatal, a ’toirt a-steach atharrachaidhean air an ailtireachd synaptic glutamatergic corticostriatal (Sgambato-Faure agus Cenci, 2012; Mellone agus Gardoni, 2013) agus an call a thig mar thoradh air plastachd synaptic striatal (Calabresi et al., 2014). Sheall sgrùdadh fìor eireachdail cho neo-chumanta ‘s a tha buaidh dìon DA air ceangal MSNan striatonigral agus striatopallidal (Day et al., 2006). Gu sònraichte, tha ìsleachadh DA a ’leantainn gu lùghdachadh mòr ann an spìcean dendritic agus synapses glutamatergic air MSNan striatopallidal ach chan ann air MSNan striatonigral (Day et al., 2006).

Chaidh a shealltainn o chionn ghoirid gu bheil ìrean sònraichte de dhìon DA a ’toirt buaidh eadar-dhealaichte air inntrigeadh agus cumail suas dà sheòrsa sònraichte agus mu choinneamh de plasticity synaptic corticostriatal (Paillé et al., 2010). Chan eil dìon nigral neo-iomlan (timcheall air 75%) a ’toirt buaidh air corticostriatal LTD ann an MSNn, a tha air a chuir às le lesion iomlan. Tha an toradh seo a ’sealltainn gu bheil feum air ìre ìosal ged a tha DA riatanach airson an seòrsa seo de plasticity synaptic. Air an làimh eile, tha dìon DA neo-chrìochnach ag atharrachadh gu mòr cumail suas LTP ann an MSNn, a ’nochdadh pàirt riatanach den t-seòrsa seo de plasticity synaptic anns na comharran tràth parkinsonian motair (Paillé et al., 2010). Ann an dà mhodail eadar-dhealaichte de PD Shen et al. (2008) a ’sealltainn, ann an D2R-expressing MSNs, chaidh LTP a thoirt a-steach chan ann a-mhàin leis a’ phròtacal pairidh àbhaisteach ach cuideachd le protocol dearbhte a dh ’aithnicheadh ​​a bhith a’ brosnachadh LTD. Air an làimh eile, ann an D1R-expressing MSNs tha protocol a tha mar as trice a ’brosnachadh LTP a’ toirt a-mach cruth làidir de LTD a bha mothachail do bhloc gabhadair CB1 (Shen et al., 2008). Tha mì-chothromachadh eadar gnìomhachd neural anns an t-slighe dhìreach vs an t-slighe neo-dhìreach air a chomharrachadh mar phrìomh thachartas fo dhroch uireasbhaidhean motair a chaidh fhaicinn ann am PD (Calabresi et al., 2014). Ann am modalan de PD, tha eCB-mediated LTD neo-làthaireach ach tha e air a shàbhaladh le làimhseachadh le agonist gabhadair D2R no le luchd-bacadh truailleadh eCB (Kreitzer agus Malenka, 2007), mar sin a ’nochdadh trom-inntinn eCB-meadhanaichte de synapses slighe neo-dhìreach mar chluicheadair èiginneach ann an smachd giùlan motair ann am PD.

Chaidh aithris air atharrachaidhean ann an co-sgrìobhadh subunit NMDAR aig synapses MSN gus an abairt atharraichte seo de plasticity a chumail suas (Sgambato-Faure agus Cenci, 2012; Mellone agus Gardoni, 2013). Tha fios gu bheil NMDARs air an comharrachadh le fo-riaghailtean riaghlaidh GluN2A agus GluN2B ann an MSNn, le GluN2B mar an fheadhainn as pailte (Dunah agus Standaert, 2001). Gu sònraichte, tha atharrachaidhean ann an co-mheas subunit NMDAR GluN2A / GluN2B synaptic ann an MSNan striatal a ’ceangal ri ana-cainnt giùlan motair a chaidh fhaicinn ann am modail radan de PD (Picconi et al., 2004; Gardoni et al.,. 2006; Mellone agus Gardoni, 2013). Gu sònraichte, chaidh ìrean de GluN2B a lughdachadh gu sònraichte ann am bloighean synaptic bho radain 6-OHDA làn-leònte an coimeas ri radain a bha ag obair fo sgàil às aonais atharrachaidhean GluN2A anns na h-aon sampaill (Picconi et al., 2004; Gardoni et al.,. 2006; Paillé et al.,. 2010). A bharrachd air an sin, anns a ’mhodail 6-OHDA de PD, sheall radain le lesion pàirt den t-slighe nigrostriatal (timcheall air 75%) àrdachadh mòr ann an dìonachd GluN2A aig an synapse gun atharrachaidhean sam bith air GluN2B (Paillé et al., 2010). Gu h-iomlan, tha an dàta seo a ’nochdadh co-mheas nas motha de GluN2A / GluN2B aig synapses MSN aig diofar ìrean de ghlèidheadh ​​DA ann am modalan radan deuchainneach PD. A rèir sin, tha peptide cealla-permeable a tha a ’dol an sàs leis an eadar-obrachadh eadar GluN2A agus am pròtain sgafaill PSD-95 comasach air ìrean synaptic de NMDARs anns a bheil GluN2A a lughdachadh agus teasachadh NMDAR fiosaigeach agus plastachd synaptic ann an MSNs (Paillé et al. , 2010). A bharrachd air an sin, tha brosnachadh D1Rs le rianachd eagarach de SKF38393 a ’àbhaistachadh co-sgrìobhadh subunit NMDAR agus a’ leasachadh giùlan motair ann am modail de PD tràth a ’stèidheachadh ceangal èiginneach eadar fo-bhuidheann sònraichte de gabhadairean DA agus NMDARs agus coileanaidhean motair (Paillé et al., 2010).

Gu h-iomlan, tha an dealbh pathophysiologic a tha a ’tighinn am bàrr a’ sealltainn gum faodadh neart chomharran glutamatergic bhon cortex chun striatum a bhith air a riaghladh gu dinamach leis an ìre eadar-dhealaichte de dhìon DA rè adhartas a ’ghalair (Figear (Figure2) .2). Gu dearbh, tha atharrachaidhean bidirectional ann am plastachd synaptic corticostriatal air an smachd gu breithneachail leis an ìre de dhìon nigral a bheir buaidh air ìrean DA endogenous agus cruinneachadh NMDARs striatal (Sgambato-Faure agus Cenci, 2012).

Figear 2  

Atharraichean molecular agus obrachail aig an synapse glutamatergic ann an galar Pharkinson agus Huntington. Tha an cartùn a ’nochdadh an synapse corticostriatal glutamatergic physiologic (pannal clì) agus na h-atharrachaidhean molecular agus gnìomh aig DA agus NMDA ...

Galar Huntington

Tha galar Huntington (HD) na ghalar neurodegenerative adhartach a tha air a chomharrachadh le chorea, crìonadh inntinneil, agus buairidhean inntinn-inntinn. Bidh atharrachaidhean ann an ìrean gabhadair DA agus DA san eanchainn a ’cur ri comharran clionaigeach HD (Spokes, 1980; Richfield et al.,. 1991; Garrett agus Soares-da-Silva, 1992; van Oostrom et al.,. 2009). Gu sònraichte, tha atharrachaidhean a tha an urra ri ùine air comharran DA ceangailte ri atharrachaidhean biphasic ann an gnìomhachd an synapse glutamatergic (Cepeda et al., 2003; Joshi et al.,. 2009; André et al.,. 2011a). Ann an aonta leis a ’ghnìomhachd biphasic seo, thug Graham et al. (2009) a ’sealltainn gun robh ceangal ri buailteach do excitotoxicity a bha an urra ri NMDAR ann am modalan luch HD ceangailte ri cho dona sa bha an ìre samhlachail aca. Air an aon làimh, bha luchagan HD aig aois òg a ’taisbeanadh cugallachd ri tachartasan excitotoxic a bha an urra ri NMDAR an coimeas ri beathaichean seòrsa fiadhaich. Air an làimh eile, tha seann luchainn HD samhlachail nas resistant do neurotoxicity a tha an urra ri NMDA (Graham et al., 2009).

Tha dysfunction agus call MSN striatal a ’riochdachadh prìomh fheart neuropathological a’ ghalair (Martin agus Gusella, 1986). Ged nach deach dèiligeadh ris na h-innleachdan a tha a ’mìneachadh crìonadh roghnach de MSN ann an HD, bha grunn aithisgean a’ ceangal gnìomh neo-àbhaisteach an dà chuid tar-chuir dopaminergic agus glutamatergic gu inntrigeadh bàs MSNs striatal (Charvin et al.,. 2005; Fan agus Raymond, 2007; Tang et al.,. 2007).

Chaidh aithris air lùghdachadh de D1R agus D2R ann an striatum bho brains postmortem HD ann an grunn sgrùdaidhean (Joyce et al., 1988; Richfield et al.,. 1991; Turjanski et al., 1995; Suzuki et al., 2001). A bharrachd air an sin, chaidh atharrachadh mòr air an dà chuid dùmhlachd agus gnìomh D1R agus D2R anns an striatum a mhìneachadh ann am modalan luch HD (Bibb et al., 2000; Ariano et al., 2002; Paoletti et al.,. 2008; André et al.,. 2011b). Sheall sgrùdaidhean a chaidh a dhèanamh ann an ceallan striatal HD bualadh gu bheil mutant huntin a ’neartachadh bàs cealla striatal tro ghnìomhachadh D1R ach chan e D2R (Paoletti et al., 2008). Gu sònraichte, le bhith a ’ro-aithris le NMDA mheudaich bàs cealla D1R air a bhrosnachadh le ceallan mutant ach chan e seòrsa fiadhaich mar sin a’ moladh gum bi NMDARs a ’neartachadh so-leòntachd cheallan striatal HD gu toxicity DA (Paoletti et al.,. 2008). Gu h-inntinneach, tha gnìomhachd adhartach Cdk5 an sàs ann an cugallachd leasaichte cheallan striatal HD gu DA agus cuir a-steach glutamate (Paoletti et al., 2008). Ann an aonta leis an dàta sin, rinn Tang et al. (2007) dh ’innis iad gu bheil glutamate agus DA ag obair gu co-sheòrsach gus Ca àrdaichte a bhrosnachadh2+ comharran agus gus apoptosis de MSN a bhrosnachadh ann an luchagan HD. A-rithist, tha na buaidhean sin air an eadar-mheadhanachadh le D1R agus chan ann le D2Rs (Tang et al., 2007). Ach, chaidh dreuchd airson D2R ann a bhith a ’meadhanachadh crìonadh MSN a chuir air adhart (Charvin et al., 2005, 2008), mar sin a ’togail a’ bheachd gum faodadh an dà chuid gnìomhachadh D1R agus D2R cur ri puinnseanta an urra ri glutamate / DA. O chionn ghoirid, André et al. (2011b) a ’sealltainn, aig ìre thràth, gun deach sgaoileadh glutamate a mheudachadh gu ceallan D1R fhad‘ s nach deach atharrachadh gu ceallan D2R ann an luchagan HD. Gu sònraichte, aig an ìre anmoch, chaidh sgaoileadh glutamate a lùghdachadh gu ceallan D1R a-mhàin. Gu h-iomlan, tha an sgrùdadh seo a ’moladh gum bi barrachd atharrachaidhean a’ tachairt ann an ceallan D1R na ann an ceallan D2R, aig gach aois presymptomatic agus symptomatic. Mu dheireadh, ann an aonta leis an sgrùdadh seo, rinn Benn et al. (2007) a ’sealltainn nach eil an àireamh sa cheud de cheallan D2R-positive air an atharrachadh leis a’ phenotype no le aois. Ach, feumar a bhith mothachail gu bheil na toraidhean sin a ’riochdachadh eadar-dhealachadh soilleir le sgrùdaidhean tràth a’ nochdadh so-leòntachd nas àirde de D2R ann an HD (Reiner et al., 1988; Albin et al.,. 1992). A rèir sin, tha feum air tuilleadh sgrùdaidhean airson caractar iomlan agus tuigse mu atharrachaidhean D1R vs D2R ann an HD.

Tha atharrachaidhean ann an sgìreachadh synaptic vs extra-synaptic de NMDARs cuideachd deatamach airson mairsinn neuronal ann an HD (Levine et al., 2010). Gu sònraichte, chaidh àrdachadh roghnach de NMDARs anns a bheil GluN2B anns a bheil co-cheangal ri àrdachadh tràth ann an comharrachadh NMDAR extrasynaptic ann an diofar mhodalan beathach HD (Zeron et al., 2004; Milnerwood et al., 2010). A bharrachd air an sin, dh ’fhàs excitotoxicity air a mheadhanachadh le NMDARs anns a bheil GluN2B a’ lughdachadh truailleadh MSNs roghnach ann am modail HD knockin (Heng et al., 2009).

Tha e coltach gu bheil prìomh dhreuchd aig tar-labhairt DA agus glutamate cuideachd ann am plastachd synaptic neo-sheasmhach a thathas a ’faicinn ann am modalan beathach HD. Tha LTP a tha an urra ri DA, ach chan e LTD, anns an striatum droma air a lughdachadh ann am modail lucha R6 / 2 de HD (Kung et al., 2007; Figear Figure2) .2). Gu h-inntinneach, tha na h-easbhaidhean ann an LTP agus plastachd geàrr-ùine a chaidh fhaicinn ann am modalan beathach de HD air an tionndadh air ais le làimhseachadh leis an agonist D1R SKF38393 (Dallérac et al., 2011).

tràilleachd

Tha plastachd synaptic le drogaichean de synapses glutamatergic anns an t-siostam mesocorticolimbic air a bhith gu mòr an sàs ann an giùlan addictive (Luscher agus Bellone, 2008) agusIs e neurons DA den VTA a ’phuing co-chruinneachaidh aig am faod drogaichean addictive na cuairtean eanchainn atharrachadh (Brown et al.,. 2010). Tha plastachd synaptic le drogaichean air a chomharrachadh aig cuir a-steach excitatory air DA neurons den VTA 24 h às deidh aon in-stealladh de dhrogaichean addictive (Ungless et al., 2001; Bellone agus Lüscher, 2006;; Mameli et al.,. 2007; Yuan et al., 2013). Gu inntinneach, tha e air a bhrosnachadh le gnìomhachadh D1 / D5Rs agus NMDARs (Ungless et al., 2001; Argilli et al., 2008) agus tha e air a chuir an cèill le cuir a-steach NMDARs anns a bheil GluN3A (Yuan et al., 2013) agus GluA2-dìth AMPARs (Bellone agus Lüscher, 2006). A bharrachd air an sin, chaidh a dhearbhadh gu bheil ath-sgaoileadh gabhadairean glutamatergic air a bhrosnachadh le cocaine anns an VTA an urra ri gnìomh cocaine air DA transporter (DAT) agus gu bheil gnìomhachd DA neurons fhèin gu leòr gus plastachd synaptic a tha air a bhrosnachadh le drogaichean a bhrosnachadh aig synapses glutamatergic (Brown et al.,. 2010). Tha feum air comharran D1 anns an VTA airson na h-atharrachaidhean sin a ’moladh gu bheil an co-ghluasad de chomharran DAergic / glutamatergic anns an VTA ag atharrachadh a’ chuairt aig ìre synaptic.

Gu h-inntinneach, tha ath-sgaoileadh sgaoileadh glutamatergic anns an VTA ceadaichte airson a bhith a ’cur an cèill plastachd a chaidh a bhrosnachadh le drogaichean anns an NAc agus giùlan addictive às deidh sin. Gu dearbh, tha cuir às do GluN1 gu roghnach ann an neurons DA den VTA a ’cur às do gach cuid plastachd a chaidh fhuadach le cocaine anns an NAc (Engblom et al., 2008) agus casg a chuir air ath-shuidheachadh fèin-rianachd (Mameli et al.,. 2009).

Anns an NAc, tha an co-ghluasad de DA agus glutamate às deidh nochdadh cocaine a ’cur ri giùlan addictive le bhith a’ comasachadh malairt AMPAR aig cuid de chuir-a-steach glutamatergic. Tha sgrùdaidhean tràth air faighinn a-mach gu bheil brosnachadh D1R a ’meudachadh faireachdainn uachdar GluA1 tro ghnìomhachadh PKA a’ brosnachadh tuilleadh plastachd synaptic a tha an urra ri NMDA (Sun et al., 2005, 2008;; Gao et al.,. 2006). O chionn ghoirid, chaidh àite malairt AMPAR ann am plastachd synaptic le drogaichean agus a cheangal ri atharrachadh giùlan a nochdadh. Gu dearbh, chaidh cuir a-steach GluA2-dìth (GluA1 homomeric) AMPARs a shealltainn an dà chuid às deidh a bhith a ’toirt a-steach grèim cocaine agus fèin-rianachd cocaine aig cuir a-steach excitatory air MSNn anns an NAc (Conrad et al., 2008; Lee et al., 2013; Ma et al.,. 2014; Pascoli et al., 2014b; Figear Figure3) .3). Ged a tha na sgrùdaidhean sin a ’nochdadh cuid de dh’ eadar-dhealachaidhean a thaobh sònrachas cealla agus cuir-a-steach Ca.2+ cuir a-steach permeable AMPAR, tha toirt air falbh na gabhadairean sin mar dhòigh èifeachdach air giùlan addictive a thoirt air ais (Loweth et al., 2014; Pascoli et al., 2014b). AGu h-iomlan, tha na sgrùdaidhean sin a ’sealltainn gu bheil an giùlan giùlan addictive an urra ri co-ghluasad comharra DA / glutamate agus na h-atharrachaidhean a thig às a sin ann an èifeachdas agus càileachd sgaoileadh synaptic excitatory.

Figear 3  

Atharrachaidhean synaptic aig na synapses glutamatergic rè sireadh cocaine. Tha an cartùn a ’nochdadh synapses corticostriatal glutamatergic agus hippocampastriatal (pannal clì) agus na h-atharrachaidhean synaptic aig synapses excitatory air MSNn rè ...

Dè na h-innleachdan a tha mar bhunait ris an eadar-obrachadh eadar an glutamate agus an siostam DA anns an NAc ann an tràilleachd dhrogaichean? Tha mòran sgrùdaidhean air sealltainn gu bheil diofar fhreagairtean giùlain is moileciuil air an adhbhrachadh le cocaine an urra ri eadar-obrachadh D1R-NMDAR a bhios a ’riaghladh gnìomhachd slighean ERK agus a’ cumail smachd air faireachdainn gine, plastachd agus giùlan (Girault et al.,. 2007; Bertran-Gonzalez et al.,. 2008; Pascoli et al., 2014a). Gu h-inntinneach, tha gnìomhachd cocaine air a bhrosnachadh le slighe ERK air a chuingealachadh ri D1 MSNs agus tha e an urra ri gnìomhachd concomitant D1 agus NMDARs. A bharrachd air an sin, tha bacadh dìreach de chomharran ERK air a bhrosnachadh le cocaine a ’cur casg air a bhith a’ cur an cèill roghainn àite cumhaichte (CPP; Valjent et al., 2000), mothachadh locomotor (Valjent et al., 2006) agus plastachd synaptic air a bhrosnachadh le drogaichean (Pascoli et al., 2011b; Cahill et al., 2014). Gus dearbhadh an àite a th ’aig eadar-obrachadh DA / glutamate ann an gnìomhachd ERK air a bhrosnachadh le cocaine, chaidh a shealltainn cuideachd gu bheil casg neo-dhìreach air slighe ERK a’ cur bacadh air giùlan addictive. Bidh cocaine a ’gnìomhachadh an tyrosine kinase Fyn a tha, tro phosphorylation de GluN2B, potentiates Ca2+ sruthadh a-steach tro NMDARs agus a ’gnìomhachadh comharran ERK. Gu h-inntinneach, tha casg Fyn a ’cur bacadh air gnìomhachd ERK a tha air a bhrosnachadh le cocaine fhad‘ s a tha casg air NMDAR anns a bheil GluN2B a ’cur bacadh air mothachadh locomotor agus CPP (Pascoli et al., 2011a). A bharrachd air an sin, tha bacadh nan slighean sìos an abhainn D1 / GluN1, ged a tha e a ’gleidheadh ​​an t-soidhneadh fa leth, a’ blocadh an dà chuid potentiation brosnaichte D1 de Ca2+ sruthadh a-steach tro NMDARs agus gnìomhachd ERK. Mar thoradh air an sin, tha mothachadh giùlain air a lagachadh (Cahill et al.,. 2014).

Co-dhùnaidhean

Bidh eadar-obrachaidhean gnìomhach eadar gabhadairean DA agus glutamate ag atharrachadh measgachadh iongantach de dhleastanasan san eanchainn agus, nuair a tha iad neo-àbhaisteach, bidh iad a ’cur ri grunn eas-òrdughan siostam nearbhach. Gu sònraichte, tha prìomh dhreuchd aig tar-chòmhradh aonaichte eadar DA agus gabhadairean glutamate ann an smachd motair, eòlas-inntinn agus cuimhne, eas-òrdughan neurodegenerative, sgitsophrenia agus giùlan addictive. A rèir sin, chaidh àireamh mhòr de sgrùdaidhean, a chaidh a mhìneachadh san ath-bhreithneachadh seo, a dhèanamh ag amas air tuigse fhaighinn air na h-innealan molecular agus gnìomh a tha a ’co-òrdanachadh gnìomhan gabhadairean glutamate agus DA. Tha sinn an dòchas gum faodadh eòlas iomlan air dysregulation de glutamate agus comharran DA mar ann an Galar Pharkinson, Huntington agus galairean co-cheangailte ri tràilleachd, a bhith a ’riochdachadh a’ chiad cheum airson a bhith a ’comharrachadh agus a’ stèidheachadh mhodhan teirpeach nobhail airson na h-eas-òrdughan eanchainn sin.

Còmhstri de dh 'aithris riadh

Tha na h-ùghdaran ag ràdh gun deach an rannsachadh a dhèanamh às aonais dàimhean malairteach no ionmhasail sam bith a ghabhadh a mhìneachadh mar strì eadar com-pàirtean.

iomraidhean

  • Albin RL, Reiner A., ​​Anderson KD, Dure LS, 4th, Handelin B., Balfour R., et al. . (1992). Call fàbharach de neurons teilgeadh pallidal striato-taobh a-muigh ann an galar presymptomatic Huntington. Ann. Neurol. 31, 425 - 430. 10.1002 / ana.410310412 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • André VM, Cepeda C., Cummings DM, Jocoy EL, Fisher YE, William Yang X., et al. . (2010). Tha modaileadh dopamine de shruthan excitatory anns an striatum air a dhearbhadh le bhith a ’cur an cèill gabhadairean D1 no D2 agus air an atharrachadh le endocannabinoids. Eur. J. Neurosci. 31, 14 - 28. 10.1111 / j.1460-9568.2009.07047.x [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • André VM, Cepeda C., Fisher YE, Huynh M., Bardakjian N., Singh S., et al. . (2011a). Atharraichean electrophysiologic eadar-dhealaichte ann an neurons toradh striatal ann an galar Huntington. J. Neurosci. 31, 1170 - 1182. 10.1523 / JNEUROSCI.3539-10.2011 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • André VM, Fisher YE, Levine MS (2011b). Cothromachadh gnìomhachd air atharrachadh anns na slighean dìreach is neo-dhìreach Striatal ann am modalan lucha de ghalar Huntington. Beulaibh. Syst. Neurosci. 5: 46. 10.3389 / fnsys.2011.00046 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Sasainn PM, Bonci A. (2008). Uidheamachd agus cùrsa ùine de neartachadh fad-ùine air a bhrosnachadh le cocaine anns an sgìre teasach ventral. J. Neurosci. 28, 9092 - 9100. 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Ariano MA, Aronin N., Difiglia M., Tagle DA, Sibley DR, Leavitt BR, et al. . (2002). Atharrachaidhean neurochemical striatal ann am modalan transgenic de ghalar Huntington. J. Neurosci. Res. 68, 716 - 729. 10.1002 / jnr.10272 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Beaulieu J.-M., Gainetdinov RR (2011). Fio-eòlas, soidhneadh agus cungaidh-leigheis gabhadairean dopamine. Pharmacol. An t-Urr 63, 182 - 217. 10.1124 / pr.110.002642 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Bellone C., Lüscher C. (2006). Tha ath-sgaoileadh gabhadair AMPA a bhrosnaich cocaine air a thionndadh air ais ann an vivo le trom-inntinn fad-ùine a tha an urra ri mGluR. Nat. Neurosci. 9, 636 - 641. 10.1038 / nn1682 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Benn CL, Slow EJ, Farrell LA, Graham R., Deng Y., Hayden MR, et al. . (2007). Eas-òrdughan gabhadair glutamate ann am modail luch transgenic YAC128 de ghalar Huntington. Neo-eòlas 147, 354 - 372. 10.1016 / j.neuroscience.2007.03.010 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., et al. . (2008). A ’dol an aghaidh phàtranan de ghnìomhachadh chomharran ann an dopamine D1 agus D2 gabhadair-a’ cur an cèill neurons striatal mar fhreagairt do chocaine agus haloperidol. J. Neurosci. 28, 5671 - 5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Bibb JA, Yan Z., Svenningsson P., Snyder GL, Pieribone VA, Horiuchi A., et al. . (2000). Duilgheadasan dona ann an comharrachadh dopamine ann an luchagan galar Huntington presymptomatic. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 6809 - 6814. 10.1073 / pnas.120166397 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Brown MTC, Bellone C., Mameli M., Labouèbe G., Bocklisch C., Balland B., et al. . (2010). Ath-sgaoileadh gabhadair AMPA air a stiùireadh le drogaichean air a mhùchadh le brosnachadh roghnach dopamine neuron. PLoS One 5: e15870. 10.1371 / journal.pone.0015870 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Cahill E., Pascoli V., Trifilieff P., Savoldi D., Kappès V., Lüscher C., et al. . (2014). Bidh iom-fhillte D1R / GluN1 anns an striatum a ’fighe a-steach comharran dopamine agus glutamate gus smachd a chumail air plastachd synaptic agus freagairtean a tha air an adhbhrachadh le cocaine. Mol. Eòlas-inntinn 19, 1295 - 1304. 10.1038 / mp.2014.73 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Calabresi P., Gubellini P., Centonze D., Picconi B., Bernardi G., Chergui K., et al. . (2000). Bidh fosphoprotein 32 kDa air a riaghladh le dopamine agus cAMP a ’cumail smachd air gach cuid trom-inntinn fad-ùine striatal agus potentiation fad-ùine, a’ dol an aghaidh cruthan de plasticity synaptic. J. Neurosci. 20, 8443 - 8451. [Sgaoileadh]
  • Calabresi P., Picconi B., Tozzi A., Ghiglieri V., Di Filippo M. (2014). Slighean dìreach agus neo-dhìreach de ganglia basal: ath-mheasadh èiginneach. Nat. Neurosci. 17, 1022 - 1030. 10.1038 / nn.3743 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Calabresi P., Pisani A., Mercuri NB, Bernardi G. (1992). Tha potentiation fad-ùine anns an striatum air a dhì-chlàradh le bhith a ’toirt air falbh bloc magnesium a tha an urra ri bholtaids de shianalan gabhadair NMDA. Eur. J. Neurosci. 4, 929 - 935. 10.1111 / j.1460-9568.1992.tb00119.x [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Cepeda C., André VM, Yamazaki I., Wu N., Kleiman-Weiner M., Levine MS (2008). Togalaichean electrophysiologic eadar-dhealaichte de dopamine D1 agus D2 gabhadain anns a bheil neurons spìosrach meadhanach mòr. Eur. J. Neurosci. 27, 671 - 682. 10.1111 / j.1460-9568.2008.06038.x [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Cepeda C., Buchwald NA, Levine MS (1993). Tha gnìomhan neuromodulatory de dopamine anns an neostriatum an urra ris na subtypes gabhadain amino-aigéad excitatory a chaidh a ghnìomhachadh. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 9576 - 9580. 10.1073 / pnas.90.20.9576 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Cepeda C., Hurst RS, Calvert CR, Hernández-Echeagaray E., Nguyen OK, Jocoy E., et al. . (2003). Atharrachaidhean electrophysiologic gluasadach agus adhartach anns an t-slighe corticostriatal ann am modail lucha de ghalar Huntington. J. Neurosci. 23, 961 - 969. [Sgaoileadh]
  • Cepeda C., Levine MS (1998). Eadar-obrachaidhean gabhadair Dopamine agus N-methyl-D-aspartate anns an neostriatum. Dev. Neurosci. 20, 1 - 18. 10.1159 / 000017294 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Charvin D., Roze E., Perrin V., Deyts C., Betuing S., Pagès C., et al. . (2008). Bidh Haloperidol a ’dìon neurons striatal bho eas-òrdugh mar thoradh air sealg mutated in vivo. Neurobiol. Dis. 29, 22 - 29. 10.1016 / j.nbd.2007.07.028 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Charvin D., Vanhoutte P., Pagès C., Borrelli E., Borelli E., Caboche J. (2005). A ’fuasgladh àite airson dopamine ann an galar Huntington: àite dùbailte gnèithean ocsaidean reactive agus brosnachadh gabhadair D2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 12218 - 12223. 10.1073 / pnas.0502698102 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., et al. . (2008). Cruthachadh accumbens GluR2-dìth gabhadairean AMPA a ’meadhanachadh brùthadh cocaine. Nàdar 454, 118 - 121. 10.1038 / nature06995 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Dallérac GM, Vatsavayai SC, Cummings DM, Milnerwood AJ, Peddie CJ, Evans KA, et al. . (2011). Neartachadh potentiation fad-ùine anns an cortex prefrontal de mhodalan luch galair Huntington: teasairginn le gnìomhachadh gabhadair dopamine D1. Neurodegener. Dis. 8, 230 - 239. 10.1159 / 000322540 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Latha M., Wang Z., Ding J., An X., Ingham CA, Shering AF, et al. . (2006). Cur às gu roghnach de synapses glutamatergic air neurons striatopallidal ann am modalan galair Parkinson. Nat. Neurosci. 9, 251 - 259. 10.1038 / nn1632 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Dunah AW, Sirianni AC, Fienberg AA, Bastia E., Schwarzschild MA, Standaert DG (2004). Tha malairt Dopamine D1-eisimeil air gabhadairean glutamate striatal N-methyl-D-aspartate ag iarraidh pròtain Fyn tyrosine kinase ach chan e DARPP-32. Mol. Pharmacol. 65, 121 - 129. 10.1124 / mol.65.1.121 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Dunah AW, Standaert DG (2001). Malairt gabhadair Dopamine D1 a tha an urra ri gabhadan de gabhadairean glutamate NMDA striatal chun an membran postynaptic. J. Neurosci. 21, 5546 - 5558. [Sgaoileadh]
  • Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B., et al. . (2008). Bidh gabhadairean glutamate air neurons dopamine a ’cumail smachd air mairsinneachd sireadh cocaine. Neuron 59, 497 - 508. 10.1016 / j.neuron.2008.07.010 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Fan MMY, Raymond LA (2007). Dreuchd gabhadair N-methyl-D-aspartate (NMDA) agus excitotoxicity ann an galar Huntington. Prog. Neurobiol. 81, 272 - 293. 10.1016 / j.pneurobio.2006.11.003 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Fiorentini C., Gardoni F., Spano P., Di Luca M., Missale C. (2003). Riaghladh malairt gabhadair dopamine D1 agus desensitization le oligomerization le gabhadairean glutamate N-methyl-D-aspartate. J. Biol. Ceimig. 278, 20196 - 20202. 10.1074 / jbc.m213140200 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Floresco SB, West AR, Ash B., Moore H., Grace AA (2003). Bidh modaladh afferent de losgadh dopamine neuron gu eadar-dhealaichte a ’riaghladh sgaoileadh dopamine tonic agus phasic. Nat. Neurosci. 6, 968 - 973. 10.1038 / nn1103 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Gao C., Sun X., Wolf ME (2006). Tha gnìomhachadh gabhadairean dopamine D1 a ’meudachadh faireachdainn uachdar de gabhadairean AMPA agus a’ comasachadh an toirt a-steach synaptic ann an neurons hippocampal cultarach. J. Neurochem. 98, 1664 - 1677. 10.1111 / j.1471-4159.2006.03999.x [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Gardoni F., Picconi B., Ghiglieri V., Polli F., Bagetta V., Bernardi G., et al. . (2006). Eadar-obrachadh èiginneach eadar NR2B agus MAGUK ann an dyskinesia brosnaichte L-DOPA. J. Neurosci. 26, 2914 - 2922. 10.1523 / jneurosci.5326-05.2006 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Garrett MC, Soares-da-Silva P. (1992). Meudachadh ann an dopamine fluid cerebrospinal agus ìrean searbhag 3,4-dihydroxyphenylacetic ann an galar Huntington: fianais airson sgaoileadh eanchainn dopaminergic overactive. J. Neurochem. 58, 101 - 106. 10.1111 / j.1471-4159.1992.tb09283.x [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Girault JA, Valjent E., Caboche J., Hervé D. (2007). ERK2: geata loidsigeach AGUS geata riatanach airson plastachd air a bhrosnachadh le drogaichean? Curr. Opin. Pharmacol. 7, 77 - 85. 10.1016 / j.coph.2006.08.012 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Goto Y., Grace AA (2005). Mion-atharrachadh dopaminergic de dhraibheadh ​​limbic agus cortical de niuclas accumbens ann an giùlan air a stiùireadh le amasan. Nat. Neurosci. 8, 805 - 812. 10.1038 / nn1471 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Goto Y., Otani S., Grace AA (2007). Sgaoileadh Yin agus Yang de dopamine: sealladh ùr. Neuropharmacology 53, 583 - 587. 10.1016 / j.neuropharm.2007.07.007 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Graham RK, Pouladi MA, Joshi P., Lu G., Deng Y., Wu N.-P., et al. . (2009). Claonadh eadar-dhealaichte gu cuideam excitotoxic ann am modalan luch YAC128 de ghalar Huntington eadar tòiseachadh agus adhartas galair. J. Neurosci. 29, 2193 - 2204. 10.1523 / JNEUROSCI.5473-08.2009 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Grueter BA, Brasnjo G., Malenka RC (2010). Bidh postynaptic TRPV1 a ’piobrachadh trom-inntinn fad-ùine sònraichte cealla anns na nucleus accumbens. Nat. Neurosci. 13, 1519 - 1525. 10.1038 / nn.2685 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Håkansson K., Galdi S., Hendrick J., Snyder G., Greengard P., Fisone G. (2006). Riaghladh fosphorylation den gabhadair GluR1 AMPA le gabhadairean dopamine D2. J. Neurochem. 96, 482 - 488. 10.1111 / j.1471-4159.2005.03558.x [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Hallett PJ, Spoelgen R., Hyman BT, Standaert DG, Dunah AW (2006). Gnìomhachd Dopamine D1 potentiates gabhadairean NMDA striatal le malairt fo-thalamh tyrosine phosphorylation-eisimeil. J. Neurosci. 26, 4690 - 4700. 10.1523 / jneurosci.0792-06.2006 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Heng MY, Detloff PJ, Wang PL, Tsien JZ, Albin RL (2009). Fianais in vivo airson excitotoxicity receptor-mediated NMDA ann am modail ginteil murine de ghalar Huntington. J. Neurosci. 29, 3200 - 3205. 10.1523 / JNEUROSCI.5599-08.2009 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Higley MJ, Sabatini BL (2010). Riaghladh farpaiseach de luchd-buaidh synaptic Ca2 + le gabhadairean D2 dopamine agus A2A adenosine. Nat. Neurosci. 13, 958 - 966. 10.1038 / nn.2592 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Huerta-Ocampo I., Mena-Segovia J., Bolam JP (2014). Co-ghluasad de chur-a-steach cortical agus thalamic gu neurons spìosrach meadhanach slighe dìreach agus neo-dhìreach anns an striatum. Structar eanchainn. Funct. 219, 1787 - 1800. 10.1007 / s00429-013-0601-z [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Jocoy EL, André VM, Cummings DM, Rao SP, Wu N., Ramsey AJ, et al. . (2011). A ’cuir às do thabhartas fo-ghabhadain gabhadain fa leth ann an àrdachadh sruthan N-methyl-d-aspartate le gnìomhachadh gabhadair dopamine D1 ann an striatum. Beulaibh. Syst. Neurosci. 5: 28. 10.3389 / fnsys.2011.00028 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Joshi PR, Wu N.-P., André VM, Cummings DM, Cepeda C., Joyce JA, et al. . (2009). Atharraichean a tha an urra ri aois de ghnìomhachd corticostriatal ann am modail lucha YAC128 de ghalar Huntington. J. Neurosci. 29, 2414 - 2427. 10.1523 / JNEUROSCI.5687-08.2009 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Joyce JN, Lexow N., Eun E., Winokur A. (1988). Eagrachadh gabhadairean dopamine D1 agus D2 ann an striatum daonna: sgrùdaidhean autoradiographic gabhadair ann an galar Huntington agus sgitsophrenia. Synapse 2, 546 - 557. 10.1002 / syn.890020511 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Kebabian JW, Greengard P. (1971). Cyclase adenyl mothachail air dopamine: dreuchd a dh ’fhaodadh a bhith ann an sgaoileadh synaptic. Saidheans 174, 1346 - 1349. 10.1126 / saidheans.174.4016.1346 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Kerr JN, Wickens JR (2001). Tha feum air gnìomhachadh gabhadair Dopamine D-1 / D-5 airson potentiation fad-ùine anns an rad neostriatum in vitro. J. Neurophysiol. 85, 117 - 124. [Sgaoileadh]
  • Kreitzer AC (2009). Eòlas-cuirp agus eòlas-eòlas de neurons striatal. Annu. An t-Urr Neurosci. 32, 127 - 147. 10.1146 / annurev.neuro.051508.135422 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Kreitzer AC, Malenka RC (2005). Mion-atharrachadh dopamine de leigeil ma sgaoil endocannabinoid a tha an urra ris an stàit agus trom-inntinn fad-ùine san striatum. J. Neurosci. 25, 10537 - 10545. 10.1523 / jneurosci.2959-05.2005 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Kreitzer AC, Malenka RC (2007). Teasairginn endocannabinoid-meadhanaichte de striatal LTD agus easbhaidhean motair ann am modalan galair Pharkinson. Nàdar 445, 643 - 647. 10.1038 / nature05506 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Kreitzer AC, Malenka RC (2008). Plastachd striatal agus gnìomh cuairteachaidh ganglia basal. Neuron 60, 543 - 554. 10.1016 / j.neuron.2008.11.005 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Kruusmägi M., Kumar S., Zelenin S., Brismar H., Aperia A., Scott L. (2009). Eadar-dhealachaidhean gnìomh eadar D (1) agus D (5) air am foillseachadh le ìomhaighean àrd-rèiteachaidh air neurons beò. Neo-eòlas 164, 463 - 469. 10.1016 / j.neuroscience.2009.08.052 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Kung VWS, Hassam R., Morton AJ, Jones S. (2007). Tha potentiation fad-ùine a tha an urra ri dopamine anns an striatum dorsal air a lughdachadh ann am modail lucha R6 / 2 de ghalar Huntington. Neo-eòlas 146, 1571 - 1580. 10.1016 / j.neuroscience.2007.03.036 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Ladepeche L., Dupuis JP, Bouchet D., Doudnikoff E., Yang L., Campagne Y., et al. . (2013a). Ìomhaigh aon-moileciuil den chrosstalk gnìomh eadar gabhadairean uachdar NMDA agus dopamine D1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 18005 - 18010. 10.1073 / pnas.1310145110 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Ladepeche L., Yang L., Bouchet D., Groc L. (2013b). Riaghladh daineamaigs gabhadair dopamine D1 taobh a-staigh dùmhlachd postynaptic de synapses hippocampal glutamate. PLoS One 8: e74512. 10.1371 / journal.pone.0074512 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Lee BR, Ma Y.-Y., Huang YH, Wang X., Otaka M., Ishikawa M., et al. . (2013). Bidh aibidh synapses sàmhach ann an ro-mheasadh amygdala-accumbens a ’cur ri bhith a’ toirt a-steach grèim air cocaine. Nat. Neurosci. 16, 1644 - 1651. 10.1038 / nn.3533 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Lee FJS, Xue S., Pei L., Vukusic B., Chéry N., Wang Y., et al. . (2002). Riaghladh dùbailte air gnìomhan gabhadair NMDA le eadar-obrachadh pròtain-pròtain leis an gabhadair dopamine D1. Cell 111, 219 - 230. 10.1016 / s0092-8674 (02) 00962-5 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Levine MS, Cepeda C., André VM (2010). Àite, àite, àite: dreuchdan eadar-dhealaichte de gabhadairean NMDA synaptic agus extrasynaptic ann an galar Huntington. Neuron 65, 145 - 147. 10.1016 / j.neuron.2010.01.010 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Levine MS, Li Z., Cepeda C., Cromwell HC, Altemus KL (1996). Gnìomhan neuromodulatory de dopamine air freagairtean neostriatal synaptically-evoked ann an sliseagan. Synapse 24, 65–78. 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199609) 24: 1 <60 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-e [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Li Y., Kauer JA (2004). Bidh nochdadh a-rithist gu amphetamine a ’cur dragh air modaileadh dopaminergic de plasticity synaptic excitatory agus neurotransmission ann an niuclas accumbens. Synapse 51, 1 - 10. 10.1002 / syn.10270 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Liu X.-Y., Chu X.-P., Mao L.-M., Wang M., Lan H.-X., Li M.-H., et al. . (2006). Mion-atharrachadh eadar-obrachadh D2R-NR2B mar fhreagairt air cocaine. Neuron 52, 897 - 909. 10.1016 / j.neuron.2006.10.011 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Loweth JA, Scheyer AF, Milovanovic M., LaCrosse AL, Flores-Barrera E., Werner CT, et al. . (2014). Tha trom-inntinn synaptic tro mhodaladh allosteric dearbhach mGluR1 a ’cuir stad air grèim cocaine air a bhrosnachadh le cue. Nat. Neurosci. 17, 73 - 80. 10.1038 / nn.3590 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW (1998). A ’cur an cèill gabhadair D1, gabhadair D2, susbaint P agus RNA teachdaire enkephalin anns na neurons a tha a’ stobadh a-mach bho na nucleus accumbens. Neo-eòlas 82, 767 - 780. 10.1016 / s0306-4522 (97) 00327-8 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Luscher C., Bellone C. (2008). Plastachd synaptic cocaine-evoked: iuchair airson tràilleachd? Nat. Neurosci. 11, 737 - 738. 10.1038 / nn0708-737 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Ma Y.-Y., Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., et al. . (2014). Mion-atharrachadh dà-thaobhach de bhrosnachadh cocaine craving le ath-dhealbhadh sàmhach stèidhichte air synapse den cortex prefrontal gu ro-mheasaidhean accumbens. Neuron 83, 1453 - 1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Mameli M., Balland B., Luján R., Lüscher C. (2007). Synthesis luath agus cuir a-steach synaptic de GluR2 airson mGluR-LTD anns an sgìre teascal ventral. Saidheans 317, 530 - 533. 10.1126 / saidheans.1142365 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., et al. . (2009). Plastachd synaptic cocaine-evoked: tha mairsinneachd anns an VTA a ’piobrachadh atharrachaidhean anns an NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036 - 1041. 10.1038 / nn.2367 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Màrtainn JB, Gusella JF (1986). Galar Huntington. Pathogenesis agus riaghladh. N. Engl. J. Med. 315, 1267 - 1276. 10.1056 / NEJM198611133152006 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Matamales M., Bertran-Gonzalez J., Salomon L., Degos B., Deniau JM, Valjent E., et al. . (2009). Neurons spìosrach meadhanach mòr striatal: comharrachadh le staining niùclasach agus sgrùdadh air subpopulations neuronal ann an luchagan transgenic BAC. PLoS One 4: e4770. 10.1371 / journal.pone.0004770 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Mellone M., Gardoni F. (2013). Mion-atharrachadh gabhadair NMDA aig an synapse: eadar-theachdan gealltanach gealltanach ann an eas-òrdugh an t-siostam nearbhach. Eur. J. Pharmacol. 719, 75 - 83. 10.1016 / j.ejphar.2013.04.054 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Milnerwood AJ, Gladding CM, Pouladi MA, Kaufman AM, Hines RM, Boyd JD, et al. . (2010). Tha àrdachadh tràth ann an comharrachadh agus faireachdainn gabhadair NMDA extrasynaptic a ’cur ri tòiseachadh phenotype ann an luchagan galair Huntington. Neuron 65, 178 - 190. 10.1016 / j.neuron.2010.01.008 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Goetz CG, Marin C., Kordower JH, Rodriguez M., et al. . (2010). Pìosan a dhìth ann an tòimhseachan galar Pharkinson. Nat. Med. 16, 653 - 661. 10.1038 / nm.2165 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Paillé V., Picconi B., Bagetta V., Ghiglieri V., Sgobio C., Di Filippo M., et al. . (2010). Bidh ìrean sònraichte de dhìon dopamine ag atharrachadh gu eadar-dhealaichte plastachd synaptic striatal agus co-chòrdadh subunit gabhadair NMDA. J. Neurosci. 30, 14182 - 14193. 10.1523 / JNEUROSCI.2149-10.2010 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Paoletti P., Vila I., Rifé M., Lizcano JM, Alberch J., Ginés S. (2008). Crosstalk soidhneadh dopaminergic agus glutamatergic ann an neurodegeneration galar Huntington: àite p25 / cyclin-eisimeil kinase 5. J. Neurosci. 28, 10090 - 10101. 10.1523 / JNEUROSCI.3237-08.2008 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Pascoli V., Besnard A., Hervé D., Pagès C., Heck N., Girault J.-A., et al. . (2011a). Bidh fosphorylation tyrosine neo-eisimeileach adenosine monophosphate-neo-eisimeileach de NR2B a ’meadhanachadh gnìomhachd kinase air a riaghladh le comharra cocaine. Biol. Eòlas-inntinn 69, 218 - 227. 10.1016 / j.biopsych.2010.08.031 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Pascoli V., Cahill E., Bellivier F., Caboche J., Vanhoutte P. (2014a). Bidh pròtain extracellular air a riaghladh le comharran a ’cuir casg air gnìomhachadh 1 agus 2 le drogaichean addictive: comharra a dh’ ionnsaigh atharrachadh pathological. Biol. Eòlas-inntinn 76, 917 - 926. 10.1016 / j.biopsych.2014.04.005 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014b). Foirmean eadar-dhealaichte de phàirtean smachd plastachd a tha air an gluasad le cocaine. Nàdar 509, 459 - 464. 10.1038 / nature13257 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2011b). Tha tionndadh air ais de chumhachdachadh synaptic cocaine air ath-shuidheachadh giùlan atharrachail a tha air a bhrosnachadh le drogaichean. Nàdar 481, 71 - 75. 10.1038 / nature10709 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Picconi B., Gardoni F., Centonze D., Mauceri D., Cenci MA, Bernardi G., et al. . (2004). Ca annasach2+Tha gnìomh pròtain kinase II -calmodulin-eisimeil a ’meadhanachadh easbhaidhean synaptic agus motair ann am parkinsonism deuchainneach. J. Neurosci. 24, 5283 - 5291. 10.1523 / jneurosci.1224-04.2004 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Prìs CJ, Kim P., Raymond LA (1999). D1 dopamine receptor-induced cyclic AMP-dependent protein kinase phosphorylation agus potentiation of striatal glutamate gabhadain. J. Neurochem. 73, 2441 - 2446. 10.1046 / j.1471-4159.1999.0732441.x [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Reiner A., ​​Albin RL, Anderson KD, D'Amato CJ, Penney JB, Young AB (1988). Call eadar-dhealaichte de neurons teilgeadh striatal ann an galar Huntington. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 5733 - 5737. 10.1073 / pnas.85.15.5733 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Richfield EK, O'Brien CF, Eskin T., Shoulson I. (1991). Bidh gabhadair dopamine heterogeneous ag atharrachadh ann an galar Huntington tràth agus fadalach. Neurosci. Leig. 132, 121 - 126. 10.1016 / 0304-3940 (91) 90448-3 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Robbe D., Kopf M., Remaury A., Bockaert J., Manzoni OJ (2002). Bidh cannabinoids endogenous a ’dèanamh trom-inntinn synaptic fad-ùine anns na nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 8384 - 8388. 10.1073 / pnas.122149199 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Schotanus SM, Chergui K. (2008a). Bidh gabhadairean NMDA anns a bheil NR2A a ’leigeil sìos tar-chuir synaptic glutamatergic agus sgaoileadh evoked-dopamine ann an striatum na luchaige. J. Neurochem. 106, 1758 - 1765. 10.1111 / j.1471-4159.2008.05512.x [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Schotanus SM, Chergui K. (2008b). Bidh gabhadairean Dopamine D1 agus gabhadairean glutamate metabotropic buidheann I a ’cur ri inntrigeadh potentiation fad-ùine anns na nucleus accumbens. Neuropharmacology 54, 837 - 844. 10.1016 / j.neuropharm.2007.12.012 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Sgambato-Faure V., Cenci MA (2012). Innealan glutamatergic anns na dyskinesias air an adhbhrachadh le ath-chur dopamine pharmacologach agus brosnachadh domhainn eanchainn airson làimhseachadh galar Pharkinson. Prog. Neurobiol. 96, 69 - 86. 10.1016 / j.pneurobio.2011.10.005 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Shen W., Flajolet M., Greengard P., Surmeier DJ (2008). Smachd dopaminergic dichotomous air plastachd synaptic striatal. Saidheans 321, 848 - 851. 10.1126 / saidheans.1160575 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Smeal RM, Keefe KA, Wilcox KS (2008). Eadar-dhealachaidhean ann an sgaoileadh excitatory eadar afferents thalamic agus cortical gu neurons spiny efferent singilte de striatum dorsal rad. Eur. J. Neurosci. 28, 2041 - 2052. 10.1111 / j.1460-9568.2008.06505.x [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Smith RJ, Lobo MK, Spencer S., Kalivas PW (2013). Atharrachaidhean air an adhbhrachadh le cocaine ann an D1 agus D2 accumbens neurons (dichotomy nach eil gu riatanach co-ionann ri slighean dìreach agus neo-dhìreach). Curr. Opin. Neurobiol. 23, 546 - 552. 10.1016 / j.conb.2013.01.026 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Snyder GL, Allen PB, Fienberg AA, Valle CG, Huganir RL, Nairn AC, et al. . (2000). Riaghladh fosphorylation den gabhadair GluR1 AMPA anns an neostriatum le dopamine agus psychostimulants in vivo. J. Neurosci. 20, 4480 - 4488. [Sgaoileadh]
  • Snyder GL, Fienberg AA, Huganir RL, Greengard P. (1998). Bidh gabhadair dopamine / D1 gabhadain / protein kinase A / dopamine- agus fosphoprotein riaghlaichte cAMP (Mgr 32 kDa) / slighe pròtain phosphatase-1 a ’riaghladh dì-ghalarachadh an gabhadair NMDA. J. Neurosci. 18, 10297 - 10303. [Sgaoileadh]
  • Snyder EM, Nong Y., Almeida CG, Paul S., Moran T., Choi EY, et al. . (2005). Riaghladh malairt gabhadan NMDA le amyloid-beta. Nat. Neurosci. 8, 1051 - 1058. 10.1038 / nn1503 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • A ’bruidhinn EG (1980). Atharrachaidhean neurochemical ann an chorea Huntington: sgrùdadh air teannachadh eanchainn post-mortem. Brain 103, 179 - 210. 10.1093 / brain / 103.1.179 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Sun X., Milovanovic M., Zhao Y., Wolf ME (2008). Bidh brosnachadh gabhadair dopamine géar agus cronach ag atharrachadh malairt gabhadan AMPA ann an niuclas accumbens neurons a tha air an co-luachadh le neurons cortex prefrontal. J. Neurosci. 28, 4216 - 4230. 10.1523 / JNEUROSCI.0258-08.2008 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Sun X., Zhao Y., Wolf ME (2005). Bidh brosnachadh gabhadair dopamine ag atharrachadh cuir a-steach synaptic gabhadair AMPA ann an neurons cortex prefrontal. J. Neurosci. 25, 7342 - 7351. 10.1523 / jneurosci.4603-04.2005 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Surmeier DJ, Ding J., Latha M., Wang Z., Shen W. (2007). Mion-atharrachadh dopamine-receptor D1 agus D2 de chomharran glutamatergic striatal ann an neurons spìosrach meadhanach striatal. A ’gluasad Neurosci. 30, 228 - 235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • DJ Surmeier, Uaighean SM, Shen W. (2014). Mion-atharrachadh dopaminergic de lìonraidhean striatal ann an slàinte agus galar Pharkinson. Curr. Opin. Neurobiol. 29C, 109 - 117. 10.1016 / j.conb.2014.07.008 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Suzuki M., Desmond TJ, Albin RL, Frey KA (2001). Luchd-còmhdhail neurotransmitter vesicular ann an galar Huntington: amharc tùsail agus coimeas le comharran synaptic traidiseanta. Synapse 41, 329 - 336. 10.1002 / syn.1089 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Svenningsson P., Nishi A., Fisone G., Girault J.-A., Nairn AC, Greengard P. (2004). DARPP-32: integrator de neurotransmission. Annu. An t-Urr Pharmacol. Toxicol. 44, 269 - 296. 10.1146 / annurev.pharmtox.44.101802.121415 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Tang T.-S., Chen X., Liu J., Bezprozvanny I. (2007). Comharradh dopaminergic agus neurodegeneration striatal ann an galar Huntington. J. Neurosci. 27, 7899 - 7910. 10.1523 / jneurosci.1396-07.2007 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Tritsch NX, Sabatini BL (2012). Mion-atharrachadh dopaminergic de sgaoileadh synaptic anns an cortex agus striatum. Neuron 76, 33 - 50. 10.1016 / j.neuron.2012.09.023 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Turjanski N., Weeks R., Dolan R., Harding AE, Brooks DJ (1995). Ceangal gabhadair Striatal D1 agus D2 ann an euslaintich le galar Huntington agus choreas eile. Sgrùdadh PET. Brain 118, 689 - 696. 10.1093 / brain / 118.3.689 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • MA Ungless, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Bidh foillseachadh cocaine singilte ann an vivo a ’toirt air adhart potentiation fad-ùine ann an neurons dopamine. Nàdar 411, 583 - 587. 10.1038 / 35079077 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Valjent E., Bertran-Gonzalez J., Hervé D., Fisone G., Girault J.-A. (2009). A ’coimhead BAC air comharran striatal: sgrùdadh sònraichte air cealla ann an luchagan transgenic ùra. A ’gluasad Neurosci. 32, 538 - 547. 10.1016 / j.tins.2009.06.005 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Valjent E., Corvol JC, Duilleagan C., Besson MJ, Maldonado R., Caboche J. (2000). A ’toirt a-steach an eas-sgaoileadh kinase extracellular air a riaghladh le comharran airson togalaichean le duais cocaine. J. Neurosci. 20, 8701 - 8709. [Sgaoileadh]
  • Valjent E., Corvol J.-C., Trzaskos JM, Girault J.-A., Hervé D. (2006). Dleastanas slighe ERK ann an mothachadh locomotor air a bhrosnachadh le psychostimulant. Neurosci BMC. 7: 20. 10.1186 / 1471-2202-7-20 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • van Oostrom JCH, Dekker M., Willemsen ATM, de Jong BM, Roos RAC, Leenders KL (2009). Atharraichean ann an gabhadair dopamine D2 striatal ceangailteach ann an galar Huntington ro-clionaigeach. Eur. J. Neurol. 16, 226 - 231. 10.1111 / j.1468-1331.2008.02390.x [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Vastagh C., Gardoni F., Bagetta V., Stanic J., Zianni E., Giampà C., et al. . (2012). Bidh co-chòrdadh gabhadain N-methyl-D-aspartate (NMDA) ag atharrachadh morphology spine dendritic ann an neurons spìosrach meadhanach striatal. J. Biol. Ceimig. 287, 18103 - 18114. 10.1074 / jbc.M112.347427 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Vergara R., Rick C., Hernández-López S., Laville JA, Guzman JN, Galarraga E., et al. . (2003). Oscillations bholtadh spontaneous ann an neurons projection striatal ann an sliseag corticostriatal radan. J. Physiol. 553, 169 - 182. 10.1113 / jphysiol.2003.050799 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Wang Z., Kai L., Latha M., Ronesi J., Yin HH, Ding J., et al. . (2006). Tha smachd dopaminergic air trom-inntinn synaptic corticostriatal ann an neurons spìosrach meadhanach air a mheadhanachadh le interneurons cholinergic. Neuron 50, 443 - 452. 10.1016 / j.neuron.2006.04.010 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Yuan T., Mameli M., O'Connor EC, Dey PN, Verpelli C., Sala C., et al. . (2013). A ’cur an cèill plastachd synaptic cocaine-evoked le gabhadairean NMDA anns a bheil GluN3A. Neuron 80, 1025 - 1038. 10.1016 / j.neuron.2013.07.050 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Zeron MM, Fernandes HB, Krebs C., Shehadeh J., Wellington CL, Leavitt BR, et al. . (2004). Potentiation de excitotoxicity receptor-mediated NMDA ceangailte ri slighe apoptotic gnèitheach ann am modail luch transgenic YAC de ghalar Huntington. Mol. Cell. Neurosci. 25, 469 - 479. 10.1016 / j.mcn.2003.11.014 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Zhou L., Furuta T., Kaneko T. (2003). Eagrachadh ceimigeach de neurons teilgean anns an radan accumbens niuclas agus tubercle olfactory. Neo-eòlas 120, 783 - 798. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00326-9 [Sgaoileadh] [Crois Ref]