An Synapse tràilleach: Siostaman Plasticity Synaptic agus Structarail ann an Nucleus Accumbens (2010)

A ’gluasad Neurosci. Làmh-sgrìobhainn ùghdar; ri fhaighinn ann am PMC 2011 Ògmhios 1.Published ann an cruth deasaichte deireannach mar:

Trends Neurosci. 2010 Ògmhios; 33(6): 267-276.

Air fhoillseachadh air-loidhne 2010 March 5. doi: 10.1016 / j.tins.2010.02.002

Scott J. Russo,^1,^* David M. Dietz,¹ Dani Dumitriu,¹ Raibeart C. Malenka,² agus Eric J. Nestler¹

Faic artaigilean eile ann am PMC Dh'ainmich an artaigil foillsichte.

Abstract

Tha drogaichean addictive ag adhbhrachadh ath-structaradh leantainneach de ghrunn sheòrsan cealla neuronal ann an roinnean limbic an eanchainn a thathas a ’smaoineachadh a tha an urra ri plastachd giùlain fad-ùine a’ draibheadh tràilleachd. Ged a tha na h-atharrachaidhean structarail sin air an deagh chlàradh ann an neurons spìosrach meadhanach niuclas accumbens, chan eil fios aig mòran mu na h-innealan molecular a tha ann. A bharrachd air an sin, chan eil e soilleir a bheil plastachd structarail agus na co-rèitearan synaptic aige a ’stiùireadh giùlan addictive, no a bheil iad a’ nochdadh airgead-dìolaidh homeostatic don druga nach eil co-cheangailte ri tràilleachd per se. An seo, bruidhnidh sinn air dàta paradoxical o chionn ghoirid, a tha an dàrna cuid a ’toirt taic no a’ cur an aghaidh a ’bheachd gu bheil atharrachaidhean air an adhbhrachadh le drogaichean ann an spìcean dendritic a’ stiùireadh giùlan addictive. Bidh sinn a ’mìneachadh raointean far am faod sgrùdadh san àm ri teachd dealbh nas mionaidiche a thoirt seachad de ath-eagrachadh synaptic air a bhrosnachadh le drogaichean, a’ toirt a-steach sgrùdaidhean bun-structarail, electrophysiologic, agus giùlan.

Keywords: spìcean dendritic, tràilleachd dhrogaichean, ath-chraoladh, siostam dopamine mesolimbic, potentiation fad-ùine (LTP), trom-inntinn fad-ùine (LTD), neuron spìosrach meadhanach (MSN), α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole -propionate (AMPA), N-methyl D-aspartate (NMDA), ΔFosB, pròtain ceangail eileamaid freagairt AMP cearcallach (CREB), factar niùclasach kappaB (NFκB), agus factar àrdachadh myocyte 2 (MEF-2)

Ro-ràdh

Tha tràilleachd dhrugaichean air a chomharrachadh le atharrachaidhean maireannach ann an giùlan, leithid grèim agus ath-sgaoileadh. Co-cheangailte ris na h-eas-òrdughan giùlain seasmhach sin tha ath-structaradh leantainneach de iomadh seòrsa cealla neuronal ann an roinnean limbic den eanchainn. Chaidh dà sheòrsa plastachd structarail a choimhead: atharrachaidhean ann am meud cuirp cealla [1] agus atharrachaidhean ann an arborizations dendritic no morphology spine [2]. A thaobh an fheadhainn mu dheireadh, a rèir a ’chlas de stuth addictive, nàdar paradigm rianachd dhrogaichean (me, neach-deuchainn an aghaidh fèin-rianachd), agus seòrsa cealla neuronal a chaidh a sgrùdadh, faodaidh drogaichean mì-ghnàthachaidh iom-fhillteachd branching dendritic atharrachadh, a bharrachd air an àireamh agus meud de spìcean dendritic air neurons ann an grunn roinnean eanchainn (Clàr 1). Tha fianais reusanta a ’sealltainn gu bheil cuid de dh’ atharrachaidhean moirfeòlais nan eadar-mheadhanairean cudromach de ghiùlan addictive. Mar eisimpleir, bidh morphine agus cocaine ag atharrachadh dùmhlachd spìcean dendritic air neurons spìosrach meadhanach (MSNs) ann an niuclas accumbens (NAc), prìomh roinn duais eanchainn, gu ìre nas motha ann am beathaichean a tha a ’toirt seachad fhèin an druga, an coimeas ri beathaichean a tha a’ faighinn droga le an neach-sgrùdaidh, a ’moladh gum faodadh volition a bhith cudromach airson prìomh thaobhan de plasticity (ath-sgrùdadh ann an [3]). A bharrachd air an sin, tha atharrachaidhean air an adhbhrachadh le cocaine ann an structar dendritic NAc ceangailte gu dlùth ri inntrigeadh mothachadh giùlain [4]: bidh dòsan agus paradigms rianachd dhrogaichean a bhrosnaicheas mothachadh gu earbsach a ’meudachadh spìcean dendritic agus branching. A dh ’aindeoin an fhianais seo, ge-tà, tha iomchaidheachd giùlain plastachd structarail fhathast mì-chinnteach. Tha grunn sgrùdaidhean o chionn ghoirid a ’cleachdadh gluasad gine viral-mediated agus dòighean eile gus tuigse nas fheàrr fhaighinn air iomchaidheachd giùlain agus bunait moileciuil de dh’ atharrachaidhean air adhbhrachadh le cocaine ann an structar dendritic de MSNs air toraidhean a tha an aghaidh a chèile, le dà làmh-sgrìobhainn a ’toirt taic don bheachd gu bheil àrdachadh ann an cocaine dendritic air adhbhrachadh le cocaine. mothachadh giùlan meadhain dùmhlachd agus dithis eile a ’cur na aghaidh gu diametrically [5-8]. Anns an ath-bhreithneachadh seo, bruidhnidh sinn air dàta deuchainneach paradoxical gnàthach agus cruthaichidh sinn raointean airson sgrùdadh san àm ri teachd. Bidh sinn a ’toirt mion-fhiosrachadh air prìomh chuspairean, a’ tòiseachadh leis na seòrsachan plastachd synaptic a th ’air an adhbhrachadh le drogaichean mì-ghnàthachaidh agus comharran soidhnidh a bhios a’ tomhas plastachd structarail a tha air a bhrosnachadh le drogaichean, agus a ’dol air adhart gu còmhraidhean nas mionaidiche air morphometry spine agus àite gnìomh ath-eagrachadh actin ann an tràilleachd.

Atharraichean air an adhbhrachadh le drogaichean ann am morf-eòlas neuronal

Plastachd structarail air a bhrosnachadh le drogaichean opiate agus stimulant de dhroch dhìol

Chaidh plastachd structarail dendrites a bha air a bhrosnachadh le drogaichean a mhìneachadh an toiseach ann an 1997 (ath-sgrùdadh ann an [3, 9, 10]). Bhon uairsin, tha grunn deuchainn-lannan air sealltainn gu bheil rianachd cronail cha mhòr a h-uile droga de dhroch dhìol ag adhbhrachadh plastachd structarail ann an cuairteachadh duais an eanchainn. Tha na sgrùdaidhean sin cuideachd air atharrachaidhean structarail a cheangal taobh a-staigh roinnean eanchainn sònraichte ri phenotypes giùlan co-cheangailte ri tràilleachd. Bho na h-aithisgean tùsail le Robinson agus co-obraichean (ath-sgrùdadh ann an [3]), tha mòran de luchd-rannsachaidh air cur ris an litreachas seo a tha a ’sìor fhàs agus tha iad air buaidhean nas seòlta agus nas sònraichte a thaobh clas dhrogaichean a lorg air morf-eòlas neuronal. Mar eisimpleir, bidh opiates agus stimulants a ’riaghladh plastachd structarail an taobh eile. Bidh codlaid a ’lughdachadh an àireamh agus iom-fhillteachd de spìcean dendritic air NAc MSNs, cortex prefrontal medial (mPFC) agus neurons pioramaideach hippocampus, agus cuideachd a’ lughdachadh meud soma de sgìre dopralergic sgìre teasach ventral (VTA) [1, 3, 11, 12]. Gu ruige seo, tha aon eisgeachd dha na co-dhùnaidhean sin: tha morphine cronach a ’meudachadh àireamh an spine air neurons pioramaideach cortex orbitofrontal (oPFC) [13]. An coimeas ri opiates, bidh luchd-brosnachaidh leithid cocaine, amphetamine, agus methylphenidate gu cunbhalach a ’meudachadh iom-fhillteachd dendritic agus dùmhlachd spine de NAc MSNs, neurons dopaminergic VTA, agus neurons pioramaideach mPFC [2, 8, 14-17]. Bho shealladh giùlain, bidh morphine a ’lughdachadh dùmhlachd an spine agus iom-fhillteachd dendritic ge bith a bheil e air a rianachd gu leantainneach gus fulangas agus eisimeileachd a thoirt gu buil, no bho àm gu àm gus mothachadh a mheudachadh, ach bidh paradigms brosnachail a tha a’ meudachadh dùmhlachd agus iom-fhillteachd an spine uile a ’cleachdadh aon uair gu grunn thursan in-stealladh làitheil de an droga airson mothachadh dhrogaichean a bhrosnachadh [3, 9].

Tha na h-atharrachaidhean morphologach mu choinneamh a tha air an adhbhrachadh ann an roinnean duais eanchainn le opiates an aghaidh stimulants paradoxical leis gu bheil an dà dhroga ag adhbhrachadh phenotypes giùlan glè choltach. Bidh codlaid agus luchd-brosnachaidh an dà chuid a ’brosnachadh gnìomhachd locomotor gu cruaidh agus locomotor a bharrachd air a bhith a’ duaiseachadh mothachadh gu cronail [9]. Bidh iad cuideachd le chèile a ’brosnachadh phàtranan coltach ri àrdachadh ann am fèin-rianachd dhrogaichean a bharrachd air staid tòcail àicheil (dysphoria) aig àm tarraing air ais [18]. Mar sin, ma tha na h-atharrachaidhean morphologach mu choinneamh a tha air an adhbhrachadh le codlaid agus luchd-brosnachaidh nan eadar-mheadhanairean cudromach de dh ’fhulangas, an dàrna cuid feumaidh feartan dà-thaobhach a bhith aca, leis am bi atharrachadh bhon bhun-loidhne anns gach taobh a’ toirt a-mach an aon phenotype giùlain, no tha prìomh phìosan fiosrachaidh ann a thaobh gnìomh synaptic a tha chan eil iad air an glacadh le bhith a ’tomhas atharrachaidhean mòra ann an dùmhlachd spine dendritic oir dh’ fhaodadh seo a bhith air a dhìoladh le atharrachadh ann an neart synaptic a ’cumail a-steach synaptic iomlan gach neuron seasmhach [19]. Mar eisimpleir, bidh deoch làidir a ’lughdachadh iom-fhillteachd agus dùmhlachd neuronal fhad‘ s a tha e a ’daingneachadh synapses a tha ann mu thràth [20], agus dh ’fhaodadh gum bi opiates agus stimulants a’ toirt a-mach buaidhean co-ionann air meud an dùmhlachd postynaptic (PSD) a ’leantainn gu an aon atharrachadh lom ann an èifeachdas synaptic. Chan eil e soilleir cuideachd a bheil foillseachadh cronail air codlaid no stimulants a ’leantainn gu atharrachaidhean electrophysiologic coltach aig synapses NAc, mar a bhiodh dùil leis na feartan co-roinnte den phenotype addicted. Mu dheireadh, bu chòir dhuinn beachdachadh gum faodadh atharrachadh mar thoradh air drogaichean ann an àireamh synaptic agus èifeachdas ann an aon raon eanchainn leantainn gu neartachadh no lagachadh cheanglaichean le raointean eanchainn eile, agus dh ’fhaodadh e taobhan sònraichte de ghiùlan addictive a stiùireadh [21-23].

Buntanas neurophysiologic de plasticity structarail a tha air a bhrosnachadh le drogaichean

Tha sgrùdadh bunaiteach air iomchaidheachd atharrachaidhean dendritic an spine ann an hippocampus agus cortex cerebral a ’nochdadh gu bheil meud agus cumadh spìcean fa leth a’ buntainn ri cruthan de plastachd synaptic leithid potentiation fad-ùine (LTP) agus trom-inntinn fad-ùine (LTD) [24, 25]. Thathas a ’creidsinn gu bheil bunailteachadh cnàimh-droma neo-ghluasadach, neo-àbhaisteach a-steach do spine nas seasmhaiche, gnìomhach a’ tachairt tro inneal a tha an urra ri gnìomhachd (ath-sgrùdadh ann an [26]). Tha protocolaidhean brosnachaidh a bhrosnaicheas LTD co-cheangailte ri lughdachadh no toirt air ais spìcean [27-29], ach tha inntrigeadh LTP co-cheangailte ri cruthachadh spìcean ùra agus leudachadh nan spìcean a tha ann [27, 28, 30]. Aig ìre moileciuil, thathas a ’creidsinn gu bheil LTP agus LTD a’ tòiseachadh atharrachaidhean ann an slighean comharran, agus ann an synthesis agus sgìreachadh pròtainean cytoskeletal, a bhios ag atharrachadh polymerization de actin gus buaidh a thoirt air maturation agus seasmhachd an spine agus a tha an dàrna cuid a ’acrachadh no a-staigh α-amino-3 gabhadairean glutamate -hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate (AMPA) gus spine nas gnìomhaiche (LTP) a thoirt air ais no toirt air ais cnàimh-droma a tha ann mar-thà (LTD) [24, 26]. Nuair a bhios iad seasmhach, bidh spìcean ann an cumadh balgan-buachair, tha dùmhlachd postynaptic nas motha aca [31], a ’sealltainn barrachd faireachdainn uachdar de gabhadairean AMPA, agus a’ leantainn airson mìosan [29, 32]. Tha na h-atharrachaidhean sin a ’nochdadh tachartas ceallach a tha gu math seasmhach a dh’ fhaodadh a bhith na mhìneachadh so-chreidsinneach airson cuid de dh ’atharrachaidhean giùlain fad-ùine co-cheangailte ri tràilleachd.

Tha obair o chionn ghoirid ann am modalan tràilleachd air atharrachaidhean gnìomh a nochdadh ann an MSNan NAc a tha gu mòr an urra ri ùine agus siùbhlach tron phròiseas tràilleachd (Figear 1). Aig amannan tràth às deidh an nochdadh mu dheireadh air cocaine, tha àrdachadh ann an spìcean tana (nas plastaigeach) agus trom-inntinn synaptic [33, 34], a dh ’fhaodadh a bhith a’ riochdachadh cruinneachadh nas motha de synapses sàmhach [35, 36]. Ann an synapses sàmhach tha gabhadairean glutamate N-methyl-D-aspartate (NMDA) ach glè bheag de gabhadairean AMPA, a ’cur an cèill sruthan postynaptic excitatory NMDA a tha an ìre mhath seasmhach, agus tha iad nan substrathan freagarrach airson LTP [36, 37]. Goirid às deidh làimhseachadh cocaine, tha coltas gu bheil a leithid de synapses sàmhach ann an NAc a ’cur an cèill cuibhreann nas motha de gabhadairean NMDA anns a bheil NR2B [35], lorg a tha co-chòrdail ris na synapses sin gu math ùr agus neo-àbhaisteach [38, 39]. Nuair a thèid cocaine a tharraing air ais, tha coltas ann gu bheil na spìcean a chaidh an cruthachadh o chionn ghoirid gu math gluasadach agus faodaidh iad tarraing air ais no daingneachadh ann an bioran cumadh balgan-buachair [33], tachartas a tha an cois àrdachadh ann an abairt uachdar de gabhadairean AMPA aig nach eil GluR2 agus potentiation de na synapses glutamatergic sin [40-42]. (Tha gabhadairean AMPA le dìth GluR2 a ’taisbeanadh Ca nas motha²⁺ agus giùlan iomlan an coimeas ri gabhadairean AMPA anns a bheil GluR2.) Gu giùlanach, thathas a ’faicinn brùthadh cocaine nuair a thèid a tharraing a-mach à fèin-rianachd cocaine; tha seo air a chomharrachadh le àrdachadh mean air mhean agus adhartach ann an sireadh cocaine agus buailteach ath-bhualadh, a dh ’fhaodadh gum bi feum air na h-atharrachaidhean sin ann an stoichiometry gabhadairean AMPA synaptic [42, 43]. Ach, tha sgrùdaidhean giùlain a ’cleachdadh gluasad gine viral-mediated a’ sealltainn gu bheil overexpression de subunit AMPA GluR1 gu paradocsaigeach a ’lughdachadh mothachadh giùlain gu cocaine, a’ soilleireachadh an fheum air tuilleadh rannsachaidh san raon seo [44]. Tha fianais a bharrachd a ’sealltainn gu bheil ath-nochdadh air cocaine às deidh an dàrna cuid 14 no 30 làithean de tharraing air ais a’ leantainn gu trast-thomhas ceann spine nas lugha [33], lughdachadh uachdar uachdar gabhadairean AMPA [40], agus ìsleachadh neart aig na synapses sin [45]. Rè na h-atharrachaidhean gluasadach sin ann an structar agus co-dhèanamh synapse, tha atharrachaidhean mòra ann an gnìomhachd de phròtainean comharran RhoGTPase a dh ’fheumar airson polymerization actin, buaidh a dh’ fhaodadh a bhith an urra ri ath-structaradh spine [46]. Tha an dàta seo a ’comharrachadh eadar-obrachadh iom-fhillte eadar structar ceann an spine, feartan electrophysiologic de NAc MSN, agus giùlan co-cheangailte ri tràilleachd. Leis gum faod mòran de phròtainean synaptic na tachartasan sin a riaghladh, bidh e cudromach na lìonraidhean moileciuil mionaideach a tha an sàs anns an riaghladh aca a chomharrachadh.

Modail de plasticity synaptic agus structarail co-cheangailte ri tràilleachd

Innealan de plasticity structarail a tha air a bhrosnachadh le codlaid agus stimulant

Tha iomchaidheachd gnìomh plastachd structarail ann am modalan tràilleachd iom-fhillte, mar a chaidh a ràdh roimhe seo, leis gu bheil buaidh eadar-dhealaichte aig morphine agus cocaine air dùmhlachd spine MSN. A bharrachd air an sin, chan eil mòran sgrùdadh dìreach air gnìomhan dhrogaichean sìos an abhainn gus an dichotomy seo ann am plastachd structarail a mhìneachadh. Ged a tha grunn sgrùdaidhean microarray air sgèile mhòr a ’sgrùdadh atharrachaidhean ann an abairt gine às deidh rianachd psychostimulant, tha gainnead fiosrachaidh den leithid ri fhaighinn airson codlaid. A bharrachd air an sin, tha sgrùdaidhean air atharrachaidhean ann an abairt gine mar fhreagairt air morphine no cocaine air puingean-tìm, rèimean agus dòsan farsaing a chleachdadh, a ’dèanamh coimeas dìreach do-dhèanta. A dh ’aindeoin na h-uaimhean sin, tha e soilleir gu bheil drogaichean droch dhìol codlaid is brosnachail a’ riaghladh grunn ghinean a tha a ’còdachadh airson pròtanan riaghlaidh cytoskeleton. Mar eisimpleir, ann an NAc, bidh morphine a ’lughdachadh Homer 1 agus PSD95 [47], pròtainean sgafaill co-cheangailte ris an cytoskeleton postynaptic. Gu inntinneach, tha cocaine mar an ceudna a ’lughdachadh na pròtanan sin ann an NAc [48-51]. A bharrachd air an sin, bidh morphine a ’lughdachadh RhoA, Rac1, agus Cdc42, GTPases beaga a bhios a’ riaghladh an actin cytoskeleton (faic gu h-ìosal) [47]. Tha gnìomhachd nan GTPases sin agus na targaidean sìos an abhainn aca air an lughdachadh le cocaine cuideachd [52]. Cha deach na sgrùdaidhean sin a dhealbhadh gus coimeas dìreach a dhèanamh eadar riaghladh morphine agus cocaine de ghinean co-cheangailte ri structar, ach chaidh a lorg gu robh an dà dhroga ag adhbhrachadh mòran atharrachaidhean coltach a dh ’aindeoin an riaghladh mu choinneamh aca de spìcean dendritic de NAc MSN. Tha seo a ’moladh gum faodadh riaghladh na slighe seo a bhith na neach-tòiseachaidh plastachd; ge-tà, chan eil e a ’mìneachadh an dichotomy eadar plastachd structarail a tha air a bhrosnachadh le codlaid agus stimulant.

Is dòcha gu bheil an fhìrinn gu bheil opiates agus stimulants mar an ceudna a ’toirt air adhart mòran de ghinean riaghlaidh cytoskeleton mar thoradh air an gnìomhachadh aca de riaghladairean tar-sgrìobhaidh coltach ris, a’ toirt a-steach na factaran tar-sgrìobhaidh, ΔFosB agus pròtain ceangail eileamaid freagairt AMP cearcallach (CREB), ann an NAc [53-56] (Figear 2). Tha ΔFosB air a bhrosnachadh ann an NAc le cha mhòr a h-uile seòrsa de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh [57] agus a ’neartachadh na buaidhean buannachdail a tha an dà chuid morphine agus cocaine [58, 59]. Tha e coltach gu bheil ΔFosB a ’toirt cunntas air timcheall air 25% de gach gnè a tha air a riaghladh ann an NAc le cocaine cronach, a’ toirt a-steach grunn ghinean a tha co-cheangailte ri plastachd synaptic leithid cofilin, pròtain co-cheangailte ri actin-4 (ARP4), agus pròtain cytoskeletal air a riaghladh le gnìomhachd (Arc) [58, 60]. A bharrachd air an sin, tha ΔFosB an dà chuid riatanach agus gu leòr airson atharrachaidhean air an adhbhrachadh le cocaine ann an dùmhlachd dendritic an spine [7]. Ach, ma tha an dà chuid morphine agus cocaine a ’brosnachadh ΔFosB, agus ΔFosB na phrìomh eadar-mheadhanair de spinogenesis leasaichte, carson a tha morphine cronach a’ lughdachadh dùmhlachd spine NAc MSN? Is e aon chothrom a th ’ann gu bheil ΔFosB a’ riaghladh fo-sheòrsan de ghinean a tha gu ìre eadar-dhealaichte ann an co-theacsa rianachd morphine an aghaidh cocaine, a rèir atharrachaidhean tar-sgrìobhaidh eile a tha an sàs, no gu bheil morphine a ’brosnachadh atharrachaidhean eile ann an neurons NAc a tha a’ dol thairis air a ’chomharra ΔFosB, a tha leis fhèin a’ brosnachadh spinogenesis. Tha feum air tuilleadh sgrùdaidhean gus dèiligeadh riutha sin agus mìneachadh eile.

Slighean comharrachaidh a tha an sàs ann an ath-eagrachadh cytoskeleton co-cheangailte ri tràilleachd

An coimeas ri ΔFosB, tha àite CREB ann am plastachd structarail a tha air a bhrosnachadh le drogaichean fada nas baralach. A dh ’aindeoin an fhianais gu bheil inntrigeadh CREB ann an NAc a’ meadhanachadh fulangas agus eisimeileachd gu duais morphine agus cocaine (ath-sgrùdadh ann an [61]), chan eil mòran dàta ann a tha a ’sgrùdadh a bheil CREB a’ meadhanachadh atharrachaidhean structarail às deidh dhaibh a bhith fosgailte do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh. Ann an grunn raointean eanchainn eile, tha CREB a ’brosnachadh spinogenesis [37, 62, 63], buaidhean a dh ’fhaodadh a bhith air am meadhanachadh tro thargaidean tar-sgrìobhaidh leithid factar àrdachadh myocyte 2C (MEF2C) agus factar neurotrophic a thig bho eanchainn (BDNF), a tha an dà chuid cuideachd an sàs ann am plastachd co-cheangailte ri tràilleachd [5, 64, 65]. Faodaidh CREB cuideachd plastachd a mheadhanachadh tro inntrigeadh microRNA, mir132, a chaidh a shealltainn o chionn ghoirid gu bhith a ’brosnachadh fàs neurite de neurons hippocampal ann an cultar, gu ìre, le bhith a’ lughdachadh ìrean den GTPase p250GAP [66]. Leis a ’bhuidheann mhòr de fhianais a tha a’ nochdadh àite CREB ann am plastachd structarail ann an cuairtean neòil eile, tha sgrùdadh dìreach air àite CREB ann a bhith a ’meadhanachadh plastachd structarail a tha air a bhrosnachadh le drogaichean ann an NAc na àrd phrìomhachas airson sgrùdadh san àm ri teachd. An seo, cuideachd, ge-tà, tha am paradocs a tha opiates agus stimulants an dà chuid a ’brosnachadh gnìomhachd CREB ann an NAc fhad‘ s a tha iad a ’brosnachadh buaidhean mu choinneamh air structar dendritic.

Innealan molecular a ’meadhanachadh plastachd structarail a tha air a bhrosnachadh le cocaine

1. Bidh slighean comharran RhoGTPase a ’riaghladh plastachd structarail

Tha atharrachaidhean structarail anns an actin cytoskeleton gu ìre mhòr air an riaghladh le teaghlach de GTPases beaga, is e sin Rho, cearcall roinn cealla 42 (Cdc42), Ras, agus Rac (faic Figear 2). Tha na GTPases beaga sin air an cur an gnìomh le factaran iomlaid guanine nucleotide (GEFs), leithid factar leigeil às Ras-guanine nucleotide (RasGRF1 / 2), VAV, Kalirin 7, agus Tiam1, a tha uile a ’cataladh iomlaid GDP airson GTP [67-71]. Tha GEFs iad fhèin air an cur an gnìomh le grunn chomharran extracellular, a ’toirt a-steach factar neurotrophic a thàinig bho eanchainn (BDNF) tro inneal tyrosine receptor kinase (TRKB), factar fàis tumhair-B (TGF-B), pròtainean adhesion cealla (integrins), agus gabhadairean glutamate NMDA tro àrdachadh ann an Ca.²⁺ agus gnìomhachadh Ca.²⁺/ protein kinase-II a tha an urra ri calmodulin (CAMKII) [71-74]. Bidh ceangal GTP a ’gnìomhachadh nan GTPases sin, a tha an uairsin a’ leantainn gu gnìomhachadh riaghladairean sìos an abhainn den actos cytoskeleton, a ’toirt a-steach lim domain kinase (LIMK), proteinichean Wiskott-Aldrich Syndrome (WASPs), ARP, agus homologues verprolin-teaghlaich WASP (WAVEs) [75-77]. Ach, chan eil tuigse mhath fhathast air na ceumannan moileciuil mionaideach tro bheil na diofar phròtainean sin air an riaghladh le comharran extracellular, agus mar sin na dòighean anns am bi iad a ’riaghladh gineadh, toirt air ais, no ath-dhealbhadh spìcean dendritic fa leth.

O chionn ghoirid, chaidh na GTPases beaga sin agus an luchd-iomairt GEF aca a sgrùdadh airson an dreuchdan ann am plastachd structarail a tha air a bhrosnachadh le drogaichean. Bha luchainn aig nach robh taisbeanadh GEF Ras-GRF1 a ’lughdachadh cugallachd ri cocaine, fhad‘ s a tha cus-fhaireachdainn bun-os-cionn air feadh na h-eanchainn a ’neartachadh mothachadh agus duais dhrogaichean [78]. A bharrachd air an sin, tha coltas gu bheil Ras-GRF1 a ’meadhanachadh abairt de ΔFosB [78], a tha mar a chaidh a ràdh roimhe seo a ’brosnachadh spinogenesis air NAc MSNs [6, 7Gu h-inntinneach, chaidh sealltainn gu robh cocaine cronail o chionn ghoirid a ’lughdachadh ìrean de RhoA ceangailte ri GTP, a rèir coltais a’ leantainn gu lùghdachaidhean ann am molecilean sìolachaidh actin sìos an abhainn leithid LIMK agus cofilin [52].

Tha an cruth gnìomhach de GTPases beaga air a thoirt gu crìch le proteinichean GTPase-activating (GAPs), a bhios a ’neartachadh hydrolysis GTP agus mar sin ag obair mar riaghladairean àicheil de RhoGTPases. Ged nach eil fios air mòran mu dheidhinn àite GAPn ann an tràilleachd, sheall aon sgrùdadh gu bheil mùthaidhean ann an RhoGAP18B a ’toirt cugallachd atharraichte airson ethanol, nicotine, agus cocaine a-steach Drosophila [79]. Tha na toraidhean sin a ’soilleireachadh an fheum air mòran rannsachaidh san àm ri teachd gus riaghladh RhoGTPases agus na pròtanan riaghlaidh aca a mhìneachadh nuair a bhios iad fosgailte do chocaine no drogaichean addictive eile.

2. Riaghladairean tar-sgrìobhaidh de plasticity structarail

Ged nach eil fios fhathast dè na ceumannan moileciuil mionaideach leis am bi ΔFosB a ’meadhanachadh atharrachaidhean dùmhlachd cnàimh-droma a tha air adhbhrachadh le cocaine air NAc MSN, tha grunn sgrùdaidhean o chionn ghoirid air ginean thagraichean a chomharrachadh sìos an abhainn de ΔFosB a tha dualtach a bhith an sàs ann an ath-dhealbhadh synaptic (faic Figear 2). A ’cleachdadh mion-sgrùdaidhean air feadh genome, thathas air sealltainn gu bheil ΔFosB a’ riaghladh grunn ghinean a tha aithnichte airson a bhith a ’meadhanachadh spinogenesis [58]. Is e aon targaid den leithid kinase eisimeil cyclin 5 (Cdk5), a tha air a bhrosnachadh le cocaine ann an NAc tro ΔFosB [80] agus aithnichte ann an siostaman eile gus RhoGTPases a riaghladh. Tha casg ionadail de Cdk5 a ’cur casg air iomadachadh spine a tha air adhbhrachadh le cocaine ann an NAc [8]. Is e aon targaid airson Cdk5 MEF2: inntrigeadh Cdk5 phosphorylates agus a ’cur bacadh air MEF2, a tha e fhèin a’ meudachadh spìcean dendritic air NAc MSNs [5]. Dh ’fhaodadh ro-aithris gnìomhachd MEF2 mar fhreagairt air cocaine cead a thoirt airson ath-sgrìobhadh de ghinean co-cheangailte ri cytoskeleton, N-WASP agus WAVEs, aig a bheil làraichean ceangailteach MEF anns na sgìrean adhartachaidh proximal aca. Tha fianais ann cuideachd a bhith a ’moladh gu bheil aon phròtain WAVE sònraichte, WAVE1, a’ riaghladh morphogenesis an spine ann an dòigh a tha an urra ri Cdk5 [81, 82]. Mar sin, dh ’fhaodadh inntrigeadh Cdk5 le cocaine cronail tro ΔFosB, leantainn gu riaghladh gnìomhachd WAVE, fhad‘ s a dh ’fhaodadh MEF2 an ìre faireachdainn aige a riaghladh gus atharrachaidhean fad-ùine a tha an sàs ann an tràilleachd a mheadhain. Bho shealladh gnìomh, casg air Cdk5, no gnìomhachadh MEF2, bhiodh an dà chuid a ’cur an aghaidh buaidh cocaine air spìcean dendritic NAc, gu paradocsaigeach a ’leasachadh freagairtean giùlain do chocaine [5, 83, 84]. Tha na co-dhùnaidhean ris nach robh dùil a ’toirt a-mach gur dòcha nach bi atharrachaidhean mòra ann an dùmhlachd iomlan an spine a’ leantainn gu freagairtean dhrogaichean cugallach per se, ach dh ’fhaodadh iad a bhith mar thoradh air“ atharrachaidhean homeostatic ”gus dìoladh airson atharrachaidhean eile air an adhbhrachadh le bhith a’ nochdadh cocaine cronail, leithid lùghdachadh ann am brosnachadh glutamatergic de MSNn le luchd-taic cortical prefrontal [34, 85].

Ann an sgrùdadh às deidh sin, rinn sinn sgrùdadh air factar tar-sgrìobhaidh eile, factar niùclasach κB (NFκB). Fhuair sinn a-mach gu bheil cocaine a ’brosnachadh gnìomhachd NFκB ann an NAc agus gu bheil feum air gnìomhachadh NFκB mar thoradh air sin airson cruthachadh spine dendritic air a bhrosnachadh le cocaine air MSNs [6]. Coltach ris an t-slighe Cdk5-MEF2, tha feum air ΔFosB airson inntrigeadh cocaine de fo-fhilleadh NFκB, a ’nochdadh gu bheil ΔFosB a’ riaghladh prògram nas motha de mhìneachadh gine atharraichte a tha a ’leantainn gu spinogenesis de NAc MSNs aig a’ cheann thall. Gu h-inntinneach, lorg sinn cuideachd gu robh casg air slighe NFκB a ’cur bacadh air freagairtean giùlain do chocaine, a rèir a’ bheachd-smuain gnàthach san raon gu robh àrdachadh ann an cocaine ann an dùmhlachd spine a ’toirt buaidh air mothachadh giùlain [6].

Na h-eadar-dhealachaidhean paradoxical eadar buaidhean giùlain Cdk5-MEF2 vs. buaidhean NFκB, a dh ’aindeoin gu bheil inntrigeadh an dà shlighe air a mheadhanachadh tro ΔFosB agus a’ meudachadh dùmhlachd dendritic an spine, a ’soilleireachadh iom-fhillteachd nan slighean intracellular sin agus cho cudromach sa tha sgrùdadh san àm ri teachd. Is e ar beachd-smuain gur e buaidh ghlan cocaine a bhith a ’brosnachadh, tro ΔFosB, dùmhlachd cnàimh NAc tro iomadh targaid sìos an abhainn (me, NFκB, Cdk5-MEF2, mòran eile) agus is e a’ bhuil lom freagairtean giùlain cugallach do chocaine. Aig an aon àm, ge-tà, faodaidh slighe targaid fa leth mar Cdk5-MEF2 buaidh giùlan sònraichte fhaighinn tro na buaidhean caochlaideach eadar-mheasgte aige fhèin sìos an abhainn. Mar sin, tha e deatamach gum bi sgrùdaidhean san àm ri teachd a ’toirt cunntas air slighean moileciuil sìos an abhainn airson an iomadh targaid cocaine agus ΔFosB gus tuigse fhaighinn air tabhartasan sònraichte gach slighe gu spinogenesis air a bhrosnachadh le cocaine agus freagairtean giùlain atharraichte gu cocaine. Faodar na toraidhean neo-shoilleir seo a mhìneachadh cuideachd le co-thursan a tha co-cheangailte ri luchainn transgenic agus knockout no siostaman overexpression viral. Faodaidh na modailean sin, a tha deatamach ann a bhith a ’sgrùdadh na slighean moileciuil a tha an sàs ann am plastachd structarail, buaidhean gine a thoirt far an targaid agus toraidhean gine a bhrosnachadh aig ìrean fada nas fhaide na an fheadhainn a chithear às deidh nochdadh dhrogaichean. Mu dheireadh, feumaidh sinn aithneachadh, le bhith a ’tomhas àireamh iomlan dendritic den spine a-mhàin, gu bheil sinn a’ call fiosrachadh deatamach a thaobh a bheil na spìcean sin a ’cruthachadh synapses gnìomhach agus mar sin ag atharrachadh sruth fiosrachaidh tron chuairt. Le na caitean sin san amharc, tha feum air sgrùdaidhean san àm ri teachd gus sgrùdadh a dhèanamh air atharrachaidhean nas mionaidiche ann an structar agus co-dhèanamh an spine agus na cuir a-steach presynaptic aca (Box 1) a bharrachd air na buaidhean electrophysiologic a th ’aig na h-atharrachaidhean molecular sin ann an co-theacsa spine a tha air a bhrosnachadh le drogaichean agus plastachd synaptic (Box 2).

Bogsa 1 Dòighean gus plastachd structarail a thomhas ann an NAc MSN

(A) Chaidh morf-eòlas agus dùmhlachd spìcean dendritic a sgrùdadh le grunn dhòighean, gach fear le neartan agus laigsean. Tha stains Golgi saor agus an ìre mhath furasta an coileanadh. Tha faireachdainn viral-mediated de phròtainean flùraiseach leithid GFP a ’toirt comas sgrùdadh a dhèanamh air slighean moileciuil gnèitheach a bhios a’ riaghladh plastachd structarail. Ach, chan eil Golgi no tar-chuir viral a ’ceadachadh mion-sgrùdadh mionaideach 3-dimension (3D) a dhèanamh air cumadh no àireamh an spine. Tha na dòighean-obrach as ùire a thaobh diolistics (lìbhrigeadh gunna gine de - mar as trice - an dath carbocyanide DiI) agus microinjection de mholacilean flùraiseach leithid dathan Alexa Fluor agus Lucifer Yellow, an co-bhonn ri ìomhaighean confocal 3D àrd-rùn, a ’tabhann sealladh nach fhacas riamh roimhe air an morphology de spìcean dendritic. (B) Eisimpleir de microinjection (no luchdachadh cealla) de neurons NAc le Lucifer Yellow air an dealbh aig 10X (pannal as ìsle), 40X (pannal àrd), agus 100X (pannal deas). (C) Le bhith a ’cleachdadh luchagan transgenic a tha a’ cur an cèill GFP gu roghnach ann an Drd2- no Drd1-expressing neurons (pannal clì), is urrainn dhuinn cuimseachadh air diolistics no microinjections dath gus sgrùdadh a dhèanamh air atharrachaidhean sònraichte seòrsa cealla ann am morf-eòlas. (D) Is e aon bhuannachd de microinjection gu bheil e air a dhearbhadh airson a chleachdadh le NeuronStudio, prògram gus mion-sgrùdadh 3D fèin-ghluasadach a dhèanamh air dùmhlachd spine agus morf-eòlas, a bharrachd air seòrsachadh neo-phàirteach de spìcean a-steach do tana, balgan-buachair, stubby agus subtypes eile (http://www.mssm.edu/cnic/tools-ns.html). Tha siostaman coltach ris ann airson an cleachdadh le dathan ceangailte ri buill-bodhaig leithid DiI [33]. (E) Tha laigsean mòra anns a h-uile modh stèidhichte air miocroscop aotrom an coimeas ri miocroscop eileagtronaigeach (EM). Tha EM, an inbhe òr airson a bhith a ’dèanamh fradharc air synapses, a’ gabhail brath air feart sònraichte den synapse: tha dùmhlachd postynaptic (PSDs) dùmhail eileagtronaigeach agus faodar am faicinn gu furasta. A bharrachd air an sin, chan urrainnear ach cuid de fheartan synaptic leithid ioma boutons synaptic (bogha buidhe) agus synapses brùite (bogsa orains) fhaicinn le EM. Tha meud PSDs a ’toirt seachad tomhas de neart synapse seach gu bheil meud PSD air a cheangal le gnìomh synaptic agus plastachd [91]. Is dòcha gum bi an ìre fiosrachaidh seo cudromach ann am modalan tràilleachd. Mar eisimpleir, tha e comasach gum bi droga de dhroch dhìol ag atharrachadh dùmhlachd an spine gun a bhith ag atharrachadh toradh gnìomh a ’chill, an dàrna cuid le bhith a’ daingneachadh synapses a th ’ann mar-thà gu feadhainn nas lugha ach nas làidire, no le bhith a’ cruthachadh synapses ùra ach sàmhach. Air an làimh eile, dh ’fhaodadh atharrachadh a thig bho dhrogaichean ann am meud no cumadh an spine - agus mar sin gnìomh - tachairt às aonais atharrachadh ann an àireamh iomlan an spine. Gus dèiligeadh ris na ceistean sin ann an sgrùdaidhean san àm ri teachd, feumaidh sinn coimeas dìreach a dhèanamh eadar plastachd structarail NAc agus neurons eile a tha air am brosnachadh le codlaid, agus mion-sgrùdadh morphometric 3D de sheòrsa spine, còmhla ri bhith a ’tomhas na co-dhàimhean electrophysiologic de stàit synaptic. . A bharrachd air an sin, tha feum air deuchainnean a ’cleachdadh miocroscop ioma-photon còmhla ri uncaging ionadail de glutamate cèidse, no brosnachadh crìochnachaidhean nerve presynaptic comharraichte le rhodopsins sianal, gus deuchainn a dhèanamh gu dìreach air gnìomhachd agus èifeachdas spìcean ùra fa leth. Faic Box 2 airson tuairisgeul mionaideach de na sgrùdaidhean gnìomh sin. Bàr sgèile: 5 μm ann an (A), 1 μm ann an (E). Ann an (D) tha gorm, dearg, uaine a ’comharrachadh bioran tana, balgan-buachair, stubby fa leth. Ann an (E) tha dubhadh gorm a ’comharrachadh axon, tha dubhar pinc a’ comharrachadh spine, saigheadan a ’comharrachadh PSDs.

Bogsa 2 A ’tomhas neart synaptic aig synapses MSN fa leth: carson a tha seo riatanach?

Is e prìomhachas cudromach ann an rannsachadh ana-cleachdadh dhrugaichean neart synaptic a thomhas aig synapses spine fa leth gus an tèid ceanglaichean adhbharach a dhèanamh eadar atharrachaidhean structarail an spine agus atharrachaidhean obrachail ann an sgaoileadh synaptic. An-dràsta, is urrainnear seo a choileanadh le bhith a ’cothlamadh microscopaidh sganadh laser ioma-photon gus ìomhaighean a dhèanamh de spìcean fa leth le uncaging laser ioma-photon de glutamate cèidse gus na h-aon spìcean fa leth a ghnìomhachadh [92, 93]. Is e adhartas teicnigeach cudromach a bharrachd an comas a bhith a ’comharrachadh cuir-a-steach sònraichte ceangailte a’ dèanamh synapses air spìcean fa leth, oir dh ’fhaodadh atharrachaidhean a tha air an adhbhrachadh le drogaichean de structar agus gnìomh synaptic a bhith eadar-dhealaichte a rèir an cur-a-steach (me, hippocampal versus amygdala an aghaidh cuir-a-steach cortical gu MSNs NAc. An. is e dòigh inntinneach ach dùbhlanach airson seo a choileanadh a bhith a ’cur an cèill seanalan aotrom-gnìomhaichte, leithid rhodopsins seanail, ann an cinn-uidhe synaptic de chuir-a-steach sònraichte. Dh’ fhaodadh seo leigeil le synapses fa-leth aithneachadh fa leth ann an ullachadh sliseag agus aig an aon àm a ’dèanamh dealbh de na spìcean air am bi iad sin tha synapses air an dèanamh gus na freagairtean fa leth aca a chlàradh air glutamate a chaidh a leigeil a-mach gu synaptically. Mu dheireadh, mar a tha cuideam san teacsa, feumar an seòrsa cealla NAc sònraichte a chomharrachadh, leis gu bheil coltas ann gu bheil atharrachaidhean structarail agus gnìomh a tha air an adhbhrachadh le drogaichean eadar-dhealaichte eadar Drd1- agus Drd2-expressing MSNs a bharrachd air airson diofar sheòrsaichean de interneurons ann an NAc.

3. Sònrachas seòrsa cealla de plasticity structarail

Tha NAc MSN ann an dà phrìomh subtypes, sa mhòr-chuid anns a bheil gabhadairean dopamine Drd1 no Drd2. Tha eadar-dhealachadh mòr anns na slighean intracellular sìos an abhainn de na gabhadan, agus mar sin faodaidh na slighean moileciuil a tha a ’riaghladh structar neuronal a bhith eadar-dhealaichte a rèir sin. Ged a tha inntrigeadh spìcean dendritic às deidh làimhseachadh a-rithist le psychostimulants a ’tachairt anns an dà chuid Drd1- agus Drd2-expressing MSN, tha coltas ann gu bheil seasmhachd fad-ùine spìcean ùra nas motha ann an neurons Drd1. Tha na beachdan sin a ’toirt taic don bheachd gum faodadh slighean comharran intracellular sìos an abhainn de Drd1 meadhanachadh fad-ùine de spìcean na ann an neurons Drd2 [17, 86]. Gu dearbh, tha mairsinneachd àrdachadh spìcean dendritic ann an MSNs anns a bheil Drd1 gu mòr a ’ceangal ri inntrigeadh leantainneach ΔFosB ann an Drd1 MSN agus freagairt giùlain cugallach a thaobh foillseachadh dhrogaichean cronach [87, 88]. Mar sin, tha e comasach gum bi morphine agus cocaine a ’riaghladh casgagan intracellular sònraichte ann an Drd1 agus Drd2 MSN. Is e prìomh cheist mar sin a bheil diofar dhrogaichean mì-ghnàthachaidh a ’riaghladh structar neuronal gu eadar-dhealaichte tro riaghladh roghnach air abairt gine anns na MSNan NAc sònraichte sin. Tha seo na chùis chudromach oir tha an dà shluagh seo ceangailte ann an taobhan sònraichte de dhreuchd NAc, fhathast air am mìneachadh gu neo-iomlan, a ’toirt a-steach diofar thabhartasan airson buaidhean giùlain cocaine. Mar eisimpleir, bidh bualadh roghnach de dopamine agus fosphoprotein riaghlaichte cAMP de 32 kDa (DARPP-32) bho cheallan Drd1 an aghaidh Drd2 a ’toirt a-mach buaidhean mu choinneamh air locomotion air a bhrosnachadh le cocaine [89]. A bharrachd air an sin, lùghdaich bualadh roghnach de gabhadair glucocorticoid bho neurons Drd1 an togradh airson cocaine agus chuir e a-steach thairis air raon farsaing de dòsan [90]. An comas a-nis dòighean-obrach nas mothachail a chleachdadh airson a bhith a ’sgrùdadh atharrachaidhean moileciuil ann an Drd1 agus Drd2 MSN (Box 1) cuidichidh sinn sinn le bhith a ’tuigsinn mar a dh’ fhaodadh atharrachaidhean moileciuil a tha a ’tachairt anns na seòrsaichean cealla neuronal seo leantainn gu atharrachaidhean sònraichte ann an structar neuronal mar fhreagairt do dhiofar chlasaichean de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, agus mar a tha na h-atharrachaidhean sin a’ toirt buaidh air giùlan addictive.

Co-dhùnaidhean

Is e plastachd structarail a tha air a bhrosnachadh le drogaichean aon de na h-atharrachaidhean as seasmhaiche agus as buaine a tha co-cheangailte ri modalan tràilleachd. Tha grunn sgrùdaidhean co-dhàimheil, agus beagan sgrùdaidhean gnìomh, a ’toirt seachad fianais chinnteach gu bheil na neuroadaptations seo deatamach ann a bhith a’ meadhanachadh mothachadh giùlain gu cocaine. Ach, tha grunn aithisgean gnìomh ann cuideachd a tha ag argamaid gu bheil plastachd spine a tha air a bhrosnachadh le drogaichean na epi-iongantas nach eil ceangailte ri mothachadh. Tha e soilleir gu bheil feum air barrachd obrach gus làn thuigse a bhith an sàs ann am plastachd synaptic agus structarail ann an giùlan addictive. Aig an ìre seo, tha e ro-luath argamaid deimhinnte a dhèanamh airson gach taobh, leis gu bheil a ’mhòr-chuid de sgrùdaidhean foillsichte an urra ri tomhasan de dhlùths spine dendritic iomlan, a’ seachnadh grunn fheartan de plasticity spine (faic Box 1). Tron ath-bhreithneachadh seo, tha sinn air prìomh raointean a mhìneachadh airson sgrùdadh san àm ri teachd, le geàrr-chunntas ann an Clàr 2, a tha a dhìth gus an dàta deuchainneach paradoxical a shoilleireachadh agus gus cuideachadh le bhith a ’mìneachadh àite plastachd spine dendritic ann an tràilleachd. Bidh feum air sgrùdaidhean san àm ri teachd a ’cleachdadh miocroscop ioma-photon agus electron gus coimeas a dhèanamh eadar buaidhean dhrogaichean opiate agus stimulant de dhroch dhìol air feartan structarail mionaideach de synapses excitatory, leithid an àireamh de docaichean an aghaidh vesicles presynaptic pool, PSD agus fad sòn gnìomhach, agus spine dùmhlachd ceann agus meud. Cuidichidh seo le bhith a ’freagairt na ceist a bheil na h-eadar-dhealachaidhean paradoxical a chaidh fhaicinn ann an dùmhlachd iomlan dendritic an spine às deidh morphine agus cocaine gu dearbh a’ nochdadh eadar-dhealachaidhean ann an àireamh agus neart synapse. A bharrachd air an sin, air sgàth nàdar neo-ghluasadach mòran atharrachaidhean electrophysiologic, feumaidh sinn fiosrachadh cùrsa-ùine fada nas mionaidiche de plasticity dendritic, de LTD / LTP, agus de bhith a ’cuir a-steach no a-staigh gabhadairean glutamate air a bhrosnachadh le codlaid agus luchd-brosnachaidh a dh’ fhaodadh a bhith a ’nochdadh feartan giùlain sònraichte de tràilleachd. Gus adhbhar a stèidheachadh, feumaidh sinn an uairsin dearbhadh mar a bhios gach aon de na h-atharrachaidhean gnìomh agus structarail sin a ’toirt buaidh air giùlan coltach ri addictive. Tha a ’phuing mu dheireadh seo gu sònraichte cudromach agus bidh feum air aonachadh de ghrunn dhòighean. An toiseach, thathas a ’comharrachadh slighe moileciuil mar a bhith air a riaghladh le drogaichean mì-ghnàthachaidh agus ginean targaid sìos an abhainn a tha air an comharrachadh airson ginean structarail buntainneach sam bith co-cheangailte ri plastachd. An uairsin, le bhith a ’cleachdadh gluasad gine viral-mediated, cur an cèill shRNAs, no luchagan mutant ginteil inducible gus na slighean moileciuil sin a làimhseachadh, bidh e comasach na dreuchdan sònraichte aca a dhearbhadh ann an atharrachaidhean electrophysiologic, structar, agus giùlan às deidh rianachd dhrogaichean cronach. Mu dheireadh, feumar beachdachadh air na sgrùdaidhean sin uile air stèidh seòrsa cealla agus roinn eanchainn sònraichte airson tuigse bhrìoghmhor fhaighinn air na h-innleachdan mionaideach a th ’ann an pathology eanchainn ann an tràilleachd.

Ceistean air leth

Acknowledgments

Bha ullachadh an ath-bhreithneachaidh seo a ’faighinn taic bho thabhartasan bhon Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean

Liosta beag-fhaclair briathrachais

Giùlan co-cheangailte ri tràilleachd: Tha seo air a sgrùdadh mar as trice le bhith a ’cleachdadh paradigms fèin-rianachd dhrogaichean, a’ toirt a-steach togail agus cumail suas fèin-rianachd, toirt air falbh agus a dhol à bith, a bharrachd air ath-shuidheachadh (ath-sgaoileadh)
Rèimean làimhseachaidh brosnachaidh: Tha seo a ’toirt a-steach amphetamine cocaine le deuchainnean no fèin-rianachd, no nicotine aig dòs sònraichte agus tricead airson ùine sònraichte. Tha beathaichean an uairsin air an sgrùdadh aig diofar amannan às deidh an dòs mu dheireadh de dhrogaichean
Paradigms làimhseachaidh opiate: Tha seo a ’toirt a-steach morphine, heroin, no drogaichean opiate eile de dhroch dhìol aig dòs sònraichte agus tricead airson ùine sònraichte. Tha beathaichean an uairsin air an sgrùdadh aig diofar amannan às deidh an dòs mu dheireadh de dhrogaichean
Roinnean duais eanchainn: Tha iad sin a ’toirt a-steach neurons dopaminergic midbrain anns an sgìre teasach ventral, agus na roinnean limbic ris a bheil na neurons sin a’ pròiseict, a ’toirt a-steach na nucleus accumbens (ventral striatum) amygdala, hippocampus, agus grunn roinnean den cortex prefrontal (me, medial, orbitofrontal, msaa.)
Gabhadairean glutamate: Tha na prìomh gabhadairean glutamate ionotropic ann an eanchainn air an ainmeachadh airson agonists sònraichte, α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate (AMPA) agus N-methyl-D-aspartate (NMDA)
Gabhadair dopamine: Tha dà phrìomh sheòrsa de ghabhadan dopamine air an cur an cèill ann an nucleus accumbens, anns a bheil an dàrna cuid gabhadairean Drd1 no Drd2, a tha eadar-dhealaichte anns na h-innealan comharrachaidh iar-ghabhadain aca. Tha gabhadairean Drd1 ceangailte ri Gs agus bidh iad a ’brosnachadh adenylyl cyclase, fhad‘ s a tha gabhadairean Drd2 Gi / o-coupled agus a ’cur bacadh air adenylyl cyclase, a’ gnìomhachadh ceartachadh a-staigh K⁺ seanalan, agus a ’cur casg air Ca-bholtaids²⁺ seanalan. Faodaidh an dà gabhadair cuideachd casg a chuir air comharran kinase (ERK) extracellular air a riaghladh le comharran
RhoGTPases: Tha prìomh àite aig na pròtanan beaga G sin ann an riaghladh an actin cytoskelelton, a thathas a ’smaoineachadh a tha riatanach ann am fàs agus toirt air ais spìcean dendritic. Tha iad air an cur an gnìomh le factaran iomlaid guanine nucleotide (GEFs) agus air am bacadh le proteinichean GTPase-activating (GAPs)
Factaran tar-sgrìobhaidh: Tha iad sin nam pròtanan a tha a ’ceangal ri sreathan DNA sònraichte (ris an canar eileamaidean freagairt) taobh a-staigh ginean freagairteach agus mar sin a’ meudachadh no a ’lughdachadh na h-ìre aig a bheil na ginean sin air an tar-sgrìobhadh. Is e eisimpleirean de fhactaran tar-sgrìobhaidh a bhios a ’riaghladh spìcean dendritic: ΔFosB (pròtain teaghlaich Fos), pròtain ceangail eileamaid freagairt AMP cearcallach (CREB), factar niùclasach κB (NFκB), agus factar-2 a tha ag adhartachadh myocyte (MEF2)
Kinases protein: Tha grunn kinases pròtain, enzymes a bhios a ’fosphorylate proteinichean eile gus an gnìomh a riaghladh, air a bhith an sàs ann an smachd cruthachadh dendritic spine, a’ toirt a-steach Ca²⁺/ protein kinase-II a tha an urra ri calmodulin (CaMKII), kinase-5 (Cdk5), p21-activated kinase (PAK1), agus lim domain kinase (LIMK), am measg mòran eile
Pròtainean co-cheangailte ri actin: Tha an cytoskeleton actin air a riaghladh le àireamh mhòr de phròtainean, ge-tà, tha àite mionaideach gach fear ann a bhith a ’fàs no a’ toirt air ais cnàimh-droma, no ag atharrachadh meud agus cumadh cnàimh-droma, fhathast gun tuigse iomlan. Tha eisimpleirean a ’toirt a-steach pròtainean co-cheangailte ri actin (ARP), proteinichean Wiskott-Aldrich Syndrome (WASPs), homologues verprolin-teaghlaich WASP (WAVEs), agus cofilin, am measg mòran eile

Footnotes

Àicheadh an fhoillsichear: Seo faidhle PDF de làmh-sgrìobhainn neo-aithnichte a chaidh a chlò-bhualadh. Mar sheirbheis do ar luchd-cleachdaidh tha sinn a ’toirt seachad an tionndadh tràth seo den làmh-sgrìobhainn. Thèid an làmh-sgrìobhainn a chopaigeadh, a chuir an clò agus ath-sgrùdadh air an dearbhadh a thig às mus tèid fhoillseachadh anns an riochd mu dheireadh aige. Thoir fa-near gum faodar mearachdan a lorg rè a ’phròiseas riochdachaidh a dh’ fhaodadh buaidh a thoirt air an t-susbaint, agus air na h-àicheadh laghail a dh ’fheumas co-cheangailte ris an iris.

iomraidhean

1. Sklair-Tavron L, et al. Bidh morphine cronach a ’toirt air adhart atharrachaidhean faicsinneach ann am morf-eòlas neurons dopamine mesolimbic. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93(20): 11202-7. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

2. Robinson TE, Kolb B. Atharrachaidhean structarail seasmhach ann an nucleus accumbens agus neurons cortex ro-dhèante air an dèanamh le eòlas roimhe le amphetamine. J Neurosci. 1997;17(21): 8491-7. [Sgaoileadh]

3. Robinson TE, Kolb B. Plaisteachas structarail co-cheangailte ri bhith a ’nochdadh do dhrogaichean de dhroch-dhìol. Neuropharmacology. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [Sgaoileadh]

4. Li Y, Acerbo MJ, Robinson TE. Tha inntrigeadh mothachaidh giùlain co-cheangailte ri plastachd structarail a tha air a bhrosnachadh le cocaine ann an cridhe (ach chan e slige) nan niuclas accumbens. Eur J Neurosci. 2004;20(6): 1647-54. [Sgaoileadh]

5. Pulipparacharuvil S, et al. Bidh cocaine a ’riaghladh MEF2 gus smachd a chumail air plastachd synaptic agus giùlain. Neuron. 2008;59(4): 621-33. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

6. Russo SJ, et al. Bidh soidhneadh factar niùclasach kappa B a ’riaghladh morf-eòlas neuronal agus duais cocaine. J Neurosci. 2009;29(11): 3529-37. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

7. Maze I, et al. Dreuchd riatanach an histone methyltransferase G9a ann am plastachd air a bhrosnachadh le cocaine. Saidheans. 327(5962): 213-6. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

8. Norrholm SD, et al. Tha iomadachadh de chocaine air a bhrosnachadh le cocaine ann an niuclas accumbens an urra ri gnìomhachd kinase-5 a tha an urra ri cyclin. Eun-eòlas. 2003;116(1): 19-22. [Sgaoileadh]

9. Russo SJ, et al. Factaran neurotrophic agus plastachd structarail ann an tràilleachd. Neuropharmacology. 2009;56(Suppl 1): 73-82. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

10. Dietz DM, et al. Innealan molecular de plasticity structarail a tha air a bhrosnachadh le psychostimulant. Bùth-leigheis-leigheis. 2009;(42 Suppl 1):S69–78. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

11. Nestler EJ. Innealan moileciuil airson tràilleachd dhrogaichean. J Neurosci. 1992;12(7): 2439-50. [Sgaoileadh]

12. Russo SJ, et al. Bidh slighe IRS2-Akt ann an neurons dopamine midbrain a ’riaghladh freagairtean giùlain agus ceallach gu codlaid. Nat Neurosci. 2007;10(1): 93-9. [Sgaoileadh]

13. Robinson TE, et al. Buaidhean farsaing ach sònraichte roinneil de morphine deuchainnean-an-aghaidh fèin-rianachd air spìcean dendritic anns na nucleus accumbens, hippocampus, agus neocortex de radain inbheach. Sinapse. 2002;46(4): 271-9. [Sgaoileadh]

14. Robinson TE, et al. Bidh fèin-rianachd cocaine ag atharrachadh morf-eòlas dendrites agus spìcean dendritic anns na nucleus accumbens agus neocortex. Sinapse. 2001;39(3): 257-66. [Sgaoileadh]

15. Robinson TE, Kolb B. Atharrachaidhean ann am morf-eòlas an dendrites agus cnàimhean dendritic anns an nucleus accumbens agus cortex ro-dhìreach às dèidh leigheas cunbhalach le amphetamine no cocaine. Eur J Neurosci. 1999;11(5): 1598-604. [Sgaoileadh]

16. Sarti F, et al. Bidh foillseachadh cocaine cruaidh ag atharrachadh dùmhlachd an spine agus potentiation fad-ùine anns an sgìre teasach ventral. Eur J Neurosci. 2007;26(3): 749-56. [Sgaoileadh]

17. Lee KW, et al. Cruthachadh spine dendritic air a bhrosnachadh le cocaine ann an D1 agus D2 dopamine gabhaltach anns a bheil neurons spìosrach meadhanach ann an niuclas accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103(9): 3399-404. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

18. Koob GF, Le Moal M. Plastalachd neurocircuitry duais agus an ‘taobh dorcha’ de dhrogaichean. Nat Neurosci. 2005;8(11): 1442-4. [Sgaoileadh]

19. Zito K, et al. Inntrigeadh de fhàs spine agus cruthachadh synapse le riaghladh an spine actin cytoskeleton. Neuron. 2004;44(2): 321-34. [Sgaoileadh]

20. Hamilton GF, Whitcher LT, Klintsova AY. Bidh foillseachadh deoch-làidir coltach ri post-breith a ’lughdachadh iom-fhillteachd dendritic fhad‘ s a tha e a ’meudachadh dùmhlachd spìcean aibidh ann an neurons pioramaideach Layer II / III mPFC. Sinapse. 2009;64(2): 127-135. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

21. Luscher C, Bellone C. Plastachd synaptic le cocaine: iuchair air cuir-ris? Nat Neurosci. 2008;11(7): 737-8. [Sgaoileadh]

22. Cuairteachadh duais Ikemoto S. Dopamine: dà shiostam teilgean bhon mheanbh-chuileag ventral gu iom-fhillte tubercle niuclas accumbens-olfactory. Brain Res Rev. 2007;56(1): 27-78. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

23. Belin D, Everitt BJ. Tha cleachdaidhean sireadh cocaine an urra ri ceangal sreathach a tha an urra ri dopamine a ’ceangal an ventral leis an striatum dorsal. Neuron. 2008;57(3): 432-41. [Sgaoileadh]

24. Bourne J, Na Hearadh KM. Am bi spìcean tana ag ionnsachadh mar spìcean balgan-buachair a chuimhnicheas? Tuairisgeul Curr Neurobiol. 2007;17(3): 381-6. [Sgaoileadh]

25. Carlisle HJ, Kennedy MB. Ailtireachd spine agus plastachd synaptic. Trends Neurosci. 2005;28(4): 182-7. [Sgaoileadh]

26. Tada T, Sheng M. Innealan molecular de morphogenesis spine dendritic. Tuairisgeul Curr Neurobiol. 2006;16(1): 95-101. [Sgaoileadh]

27. Nagerl UV, et al. Plastachd morphologach a tha an urra ri gnìomhachd dà-thaobhach ann an neurons hippocampal. Neuron. 2004;44(5): 759-67. [Sgaoileadh]

28. Okamoto K, et al. Bidh atharrachadh luath agus leantainneach de dhaineamaigs actin a ’riaghladh ath-eagrachadh postynaptic mar bhunait air plastachd dà-thaobhach. Nat Neurosci. 2004;7(10): 1104-12. [Sgaoileadh]

29. Zuo Y, et al. Leasachadh seasmhachd spine dendritic fad-ùine ann an roinnean eadar-mheasgte den cortex cerebral. Neuron. 2005;46(2): 181-9. [Sgaoileadh]

30. Matsuzaki M, et al. Bun-stèidh structarail de neartachadh fad-ùine ann an spìcean dendritic singilte. Nàdar. 2004;429(6993): 761-6. [Sgaoileadh]

31. Harris KM, Jensen FE, Tsao B. Structar trì-thaobhach de spìcean dendritic agus synapses ann an rat hippocampus (CA1) aig latha iar-bhreith 15 agus aoisean inbheach: buaidh air aibidh eòlas-eòlas synaptic agus potentiation fad-ùine. J Neurosci. 1992;12(7): 2685-705. [Sgaoileadh]

32. Holtmaat AJ, et al. Spines dendritic gluasadach agus leantainneach anns an neocortex in vivo. Neuron. 2005;45(2): 279-91. [Sgaoileadh]

33. Shen HW, et al. Plastachd droma dendritic atharraichte ann am radain a chaidh a thoirt air falbh le cocaine. J Neurosci. 2009;29(9): 2876-84. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

34. Tòmas MJ, et al. Ìsleachadh fad-ùine anns na nucleus accumbens: co-dhàimh neural de mhothachadh giùlain gu cocaine. Nat Neurosci. 2001;4(12): 1217-23. [Sgaoileadh]

35. Huang YH, et al. Bidh eòlas in vivo cocaine a ’gineadh synapses sàmhach. Neuron. 2009;63(1): 40-7. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

36. Malenka RC, Nicoll RA. Neartachadh fad-ùine - deichead de dh ’adhartas? Saidheans. 1999;285(5435): 1870-4. [Sgaoileadh]

37. Marie H, et al. Gineadh synapses sàmhach le bhith a ’cur an cèill gu làidir in vivo de CaMKIV agus CREB. Neuron. 2005;45(5): 741-52. [Sgaoileadh]

38. Sheng M, et al. Ag atharrachadh co-chòrdadh subunit de gabhadairean heteromeric NMDA aig àm leasachadh cortex rat. Nàdar. 1994;368(6467): 144-7. [Sgaoileadh]

39. Elias GM, et al. Tha malairt eadar-dhealaichte de gabhadairean AMPA agus NMDA le SAP102 agus PSD-95 mar bhunait ri leasachadh synapse. Proc Natl Acad Sci US A. 2008;105(52): 20953-8. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

40. Boudreau AC, et al. Bidh gabhadairean uachdar cealla AMPA anns na radan niuclas accumbens a ’meudachadh nuair a thèid cocaine a thoirt air falbh ach a-staigh às deidh dùbhlan cocaine ann an co-bhonn ri atharrachadh ann an gnìomh kinases pròtain mitogen-activated. J Neurosci. 2007;27(39): 10621-35. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

41. Boudreau AC, Wolf ME. Tha an ìre de dh'iompar ris a ’chocaine co-cheangailte ri bhith a’ nochdadh gu h-àrd còmhdachadh còmhnard AMPA anns an nuumbeus accumbens. J Neurosci. 2005;25(40): 9144-51. [Sgaoileadh]

42. Conrad KL, et al. Cruthachadh accumbens GluR2-dìth gabhadairean AMPA a ’meadhanachadh brùthadh cocaine. Nàdar. 2008;454(7200): 118-21. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

43. Anderson SM, et al. CaMKII: drochaid bith-cheimiceach a ’ceangal siostaman dopamine agus glutamate accumbens ann a bhith a’ sireadh cocaine. Nat Neurosci. 2008;11(3): 344-53. [Sgaoileadh]

44. Bachtell RK, et al. Dleastanas abairt GluR1 ann an niuclas accumbens neurons ann an mothachadh cocaine agus giùlan sireadh cocaine. Eur J Neurosci. 2008;27(9): 2229-40. [Sgaoileadh]

45. Kourrich S, et al. Bidh eòlas cocaine a ’cumail smachd air plastachd synaptic bidirectional anns na nucleus accumbens. J Neurosci. 2007;27(30): 7921-8. [Sgaoileadh]

46. Toda S, et al. Bidh cocaine a ’meudachadh rothaireachd actin: buaidhean anns a’ mhodal ath-shuidheachadh de bhith a ’sireadh dhrogaichean. J Neurosci. 2006;26(5): 1579-87. [Sgaoileadh]

47. Spijker S, et al. Bidh foillseachadh agus staonadh morphine a ’mìneachadh ìrean sònraichte de mhìneachadh gine anns an radan niuclas accumbens. FASEB J. 2004: 03 - 0612fje.

48. Roche KW. Dreuchd leudachaidh PSD-95: ceangal ùr ri tràilleachd. Gluasadan ann an Neo-eòlasan. 2004;27(12): 699-700. [Sgaoileadh]

49. Szumlinski KK, et al. Bidh Homer Isoforms a ’riaghladh gu eadar-dhealaichte Neuroplasticity air a bhrosnachadh le cocaine. Neuropsychopharmacology. 2005;31(4): 768-777. [Sgaoileadh]

50. Yao WD, et al. Comharrachadh PSD-95 mar Riaghladair air Plastachd Synaptic agus Giùlan Dopamine-Mediated. Neuron. 2004;41(4): 625-638. [Sgaoileadh]

51. Heiman M, et al. Dòigh-obrach cunntasachd eadar-theangachadh airson caractar moileciuil de sheòrsan cealla CNS. Cell. 2008;135(4): 738-748. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

52. Kim WY, et al. Bidh cocaine a ’riaghladh pròtainean ezrin-radixin-morain agus comharran RhoA anns na nucleus accumbens. Eun-eòlas. 2009;163(2): 501-505. [Sgaoileadh]

53. Dòchas BT, et al. Inntrigeadh de AP-1 a tha air a bhith a ’mairsinn o chionn fhada air a dhèanamh suas de phròtainean atharraichte coltach ri Fos san eanchainn le cocaine cronail agus leigheasan cronail eile. Neuron. 1994;13(5): 1235-44. [Sgaoileadh]

54. Alibhai IN, et al. Riaghladh abairt mRNA fosB agus DeltafosB: sgrùdaidhean in vivo agus in vitro. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

55. Shaw-Lutchman TZ, et al. Mapadh roinneil agus ceallach de fhreagairt cAMP ath-sgrìobhadh meadhan-mheadhanaichte rè tarraing morphine naltrexone-precipitated. J Neurosci. 2002;22(9): 3663-72. [Sgaoileadh]

56. Shaw-Lutchman TZ, et al. Riaghladh tar-sgrìobhadh CRE-meadhanaichte ann an eanchainn luch le amphetamine. Sinapse. 2003;48(1): 10-7. [Sgaoileadh]

57. Perrotti LI, et al. Pàtranan sònraichte de inntrigeadh DeltaFosB san eanchainn le drogaichean mì-ghnàthachaidh. Sinapse. 2008;62(5): 358-69. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

58. McClung CA, Nestler EJ. Riaghladh abairt gine agus duais cocaine le CREB agus [Delta] FosB. Nat Neurosci. 2003;6(11): 1208-1215. [Sgaoileadh]

59. Zachariou V, et al. Dreuchd riatanach airson [Delta] FosB anns an niuclas accumbens ann an gnìomh morphine. Nat Neurosci. 2006;9(2): 205-211. [Sgaoileadh]

60. Renthal W, et al. Tha sgrùdadh air feadh genome de riaghladh chromatin le cocaine a ’nochdadh àite airson sirtuins. Neuron. 2009;62(3): 335-48. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

61. Carlezon WA, Jr, Duman RS, Nestler EJ. An iomadh aodann aig CREB. Trends Neurosci. 2005;28(8): 436-45. [Sgaoileadh]

62. Murphy DD, Segal M. Tha plastachd morphologach de spìcean dendritic ann am meadhan neurons air a mheadhanachadh le bhith a ’gnìomhachadh pròtain ceangail eileamaid freagairt cAMP. Proc Natl Acad Sci US A. 1997;94(4): 1482-7. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

63. Seigo S, et al. Bidh gnìomhan an aghaidh CREB agus MKK1 gu co-sheòrsach a ’riaghladh geoimeatraidh spìcean dendritic anns an cortex lèirsinneach. The Journal of Compaur Neurology. 2007;503(5): 605-617. [Sgaoileadh]

64. Graham DL, et al. Bidh gnìomhachd Dynamic BDNF ann an nucleus accumbens le cleachdadh cocaine a ’meudachadh fèin-rianachd agus ath-sgaoileadh. Nat Neurosci. 2007;10(8): 1029-37. [Sgaoileadh]

65. Pu L, Liu QS, Poo MM. Mothachadh synaptic a tha an urra ri BDNF ann an neurons dopamine midbrain às deidh tarraing a-mach cocaine. Nat Neurosci. 2006;9(5): 605-7. [Sgaoileadh]

66. Vo N, et al. Bidh eileamaid freagairt cAMP a ’ceangal microRNA a tha air a bhrosnachadh le pròtain a’ riaghladh morphogenesis neuronal. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102(45): 16426-31. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

67. Abe K, et al. Tha Vav2 na ghnìomhaiche de Cdc42, Rac1, agus RhoA. J Biol Chem. 2000;275(14): 10141-9. [Sgaoileadh]

68. Farnsworth CL, et al. Gnìomhachadh cilecium de Ras air a mheadhanachadh leis an fhactar iomlaid neuronal Ras-GRF. Nàdar. 1995;376(6540): 524-7. [Sgaoileadh]

69. Krapivinsky G, et al. Tha an gabhadair NMDA ceangailte ri slighe ERK le eadar-obrachadh dìreach eadar NR2B agus RasGRF1. Neuron. 2003;40(4): 775-84. [Sgaoileadh]

70. Penzes P, et al. Inntrigeadh luath de morphogenesis spine dendritic le gnìomhachadh gabhadair ephrinB-EphB trans-synaptic den kalirin Rho-GEF. Neuron. 2003;37(2): 263-74. [Sgaoileadh]

71. Tolias KF, et al. Tha an Rac1-GEF Tiam1 a ’ceangal an gabhadair NMDA ri leasachadh gnìomhachd-eisimeil arbors agus spines dendritic. Neuron. 2005;45(4): 525-38. [Sgaoileadh]

72. Edlund S, et al. A ’cruth-atharrachadh gluasad fàs-beta-brosnaichte le actin cytoskeleton feumar soidhneadh le GTPases beaga Cdc42 agus RhoA. Mo Choile Biol. 2002;13(3): 902-14. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

73. Wang JQ, et al. Comharradh glutamate gu Ras-MAPK ann an neurons striatal: uidheamachdan airson abairt gine inducible agus plasticity. Mol Neurobiol. 2004;29(1): 1-14. [Sgaoileadh]

74. Yuan XB, et al. Comharradh agus crosstalk de Rho GTPases ann a bhith a ’meadhanachadh stiùireadh axon. Nat Cell Biol. 2003;5(1): 38-45. [Sgaoileadh]

75. Machesky LM, et al. Bidh Scar, pròtain co-cheangailte ri WASp, a ’gnìomhachadh cuairteachadh filamentan actin leis an fhillte Arp2 / 3. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(7): 3739-44. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

76. Miki H, et al. Inntrigeadh de chruthachadh filopodium le pròtain actin-depolymerizing N-WASP co-cheangailte ri WASP. Nàdar. 1998;391(6662): 93-6. [Sgaoileadh]

77. Miki H, Suetsugu S, Takenawa T. WAVE, pròtain teaghlaich WASP nobhail a tha an sàs ann an ath-eagrachadh actin air a bhrosnachadh le Rac. EMBO J. 1998;17(23): 6932-41. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

78. Fasano S, et al. Bidh factar sgaoileadh Ras-Guanine Nucleotide-Xleasail 1 (Ras-GRF1) a ’cumail smachd air gnìomhachadh soidhneadh Kinase air a riaghladh le Comharran (ERK) anns an Striatum agus Freagairtean Giùlan Fad-ùine air Cocaine. Eòlas-inntinn Biol. 2009

79. Rothenfluh A, et al. Tha freagairtean giùlan sònraichte air ethanol air an riaghladh le isoform RhoGAP18B mu seach. Cell. 2006;127(1): 199-211. [Sgaoileadh]

80. Kumar A, et al. Tha ath-dhealbhadh chromatin na phrìomh dhòigh air plastachd a tha air a bhrosnachadh le cocaine ann an striatum. Neuron. 2005;48(2): 303-14. [Sgaoileadh]

81. Kim Y, et al. Bidh fosphorylation de WAVE1 a ’riaghladh polymerization actin agus morphology spine dendritic. Nàdar. 2006;442(7104): 814-7. [Sgaoileadh]

82. Sung JY, et al. Tha WAVE1 a ’cumail smachd air cuairteachadh mitochondrial a tha air a bhrosnachadh le gnìomhachd neuronal ann an spìcean dendritic. Proc Natl Acad Sci US A. 2008;105(8): 3112-6. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

83. Benavides DR, et al. Bidh Cdk5 ag atharrachadh duais cocaine, brosnachadh, agus excitability neuron striatal. J Neurosci. 2007;27(47): 12967-76. [Sgaoileadh]

84. Bibb JA, et al. Tha buaidhean foillseachadh cronail air cocaine air an riaghladh leis a ’phròtain neuronal Cdk5. Nàdar. 2001;410(6826): 376-80. [Sgaoileadh]

85. Berglind WJ, et al. Tha aon fhilleadh a-staigh PFC de BDNF a ’cur casg air atharrachaidhean air an adhbhrachadh le cocaine ann an glutamate extracellular taobh a-staigh na nucleus accumbens. J Neurosci. 2009;29(12): 3715-9. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

86. Kim Y, et al. Cruthachadh spine dendritic air a bhrosnachadh le Methylphenidate agus abairt DeltaFosB ann an niuclas accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(8): 2915-20. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

87. Dòchas BT, et al. Inntrigeadh de AP-1 a tha air a bhith a ’mairsinn o chionn fhada air a dhèanamh suas de phròtainean atharraichte coltach ri Fos san eanchainn le cocaine cronail agus leigheasan cronail eile. Neuron. 1994;13(5): 1235-1244. [Sgaoileadh]

88. Nestler EJ. Lèirmheas. Innealan tar-sgrìobhaidh a thaobh tràilleachd: dreuchd DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507): 3245-55. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

89. Bateup HS, et al. Bidh àireamhan sònraichte de neurons spìosrach meadhanach a ’riaghladh giùlan motair striatal gu eadar-dhealaichte. Proc Natl Acad Sci US A. anns na meadhanan.

90. Ambroggi F, et al. Strus agus cuir-ris: tha gabhadair glucocorticoid ann an neurons dopaminoceptive a ’comasachadh sireadh cocaine. Nat Neurosci. 2009;12(3): 247-249. [Sgaoileadh]

91. Lisman JE, Raghavachari S, Tsien RW. An sreath de thachartasan a tha mar bhunait air sgaoileadh meudach aig synapses glutamatergic sa mheadhan. Nat Urr Neurosci. 2007;8(8): 597-609. [Sgaoileadh]

92. Steiner P, et al. Tha dì-ghalarachadh an dùmhlachd postynaptic le PSD-95 serine 73 phosphorylation a ’cur bacadh air fàs an spine agus plastachd synaptic. Neuron. 2008;60(5): 788-802. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

93. Kantevari S, et al. Unaging dà-dath, dà-photon de glutamate agus GABA. Dòighean Nat. 7(2): 123-5. [Sgaoileadh]