Dleastanas gabhailiche glutamate metabotropic 5 ann am pathogenesis de dhroch chleachdaidhean agus tràilleachd: a ’ceangal fianais ro-innleachdach le sgrùdaidhean Tomography Tomas Positron (PET).

Air beulaibh Neurosci. 2015 Mar 18; 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086. eCollection 2015.

Terbeck S.1, Akkus F.2, Chesterman LP3, Hasler G.2.

Abstract

Anns an ath-bhreithneachadh a tha ann an-dràsta, bidh sinn a ’toirt sealladh farsaing air com-pàirteachadh gnìomhachd agus dùmhlachd metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) ann an iomagain pathological, eas-òrdugh mood agus cuir-ris. Gu sònraichte, bheir sinn cunntas air sgrùdaidhean mGluR5 ann an daoine a bha a ’fastadh Positron Emission Tomography (PET) agus a chuir còmhla na co-dhùnaidhean le sgrùdadh ainmhidhean preclinical. Dh ’fhaodadh an sealladh aonaichte seo de dhòighean-obrach eadar-dhealaichte - bho mhodhan neurobiologic bunaiteach gu sgrùdaidhean daonna - sealladh nas coileanta agus buntainneach gu clinigeach a thoirt seachad air gnìomh mGluR5 ann an slàinte inntinn na an sealladh air dàta preclinical a-mhàin. Nì sinn ath-sgrùdadh cuideachd air an dàta rannsachaidh làithreach air mGluR5 còmhla ris na Slatan-tomhais Fearann ​​Rannsachaidh (RDoC). An toiseach, lorg sinn fianais de ghnìomhachd glutamate neo-àbhaisteach co-cheangailte ris na siostaman faothachaidh adhartach is àicheil, a bhiodh a ’moladh gu bheil eadar-theachd mGluR5 antagonistic air buaidhean anti-addictive, anti-depressive agus anxiolytic. San dàrna àite, tha fianais ann gu bheil pàirt cudromach aig mGluR5 ann an siostaman airson gnìomhachd sòisealta agus mar fhreagairt air cuideam sòisealta. Mu dheireadh, tha àite cudromach mGluR5 ann an homeostasis cadail a ’moladh gum faodadh pàirt cudromach a bhith aig an gabhadair glutamate seo ann an raon siostaman gluasadach agus modulachaidh RDoC. Chaidh glutamate a sgrùdadh roimhe seo sa mhòr-chuid ann an sgrùdaidhean neo-dhaonna, ach tha sgrùdadh tùsail clionaigeach daonna PET a-nis a ’toirt taic don bheachd-smuain gum faodadh, le bhith a’ meadhanachadh excitability eanchainn, neuroplasticity agus cognition sòisealta, gnìomhachd glutamate metabotropic gabhaltach daoine fa leth a thoirt gu raon farsaing de dhuilgheadasan inntinn-inntinn.

Ro-ràdh

Is e glutamate am prìomh neurotransmitter excitatory san eanchainn, agus tha grunn luchd-rannsachaidh air moladh gu bheil pàirt mòr aige ann an grunn thinneasan slàinte inntinn agus meidigeach. Gu dearbh, bidh luchd-rannsachaidh gu tric a ’toirt iomradh air a’ chomas a bhith a ’leasachadh làimhseachadh lèigheasach stèidhichte air glutamate ionotropic no metabotropic airson grunn eas-òrdugh inntinn-inntinn, ann an cruth an dàrna cuid agonists no antagonists. Tha eòlas mun t-siostam glutamatergic air a thighinn air adhart gu mòr anns na deich bliadhna a dh ’fhalbh, a thàinig bho adhartasan teicneòlais ann an ìomhaighean gabhadain is sgaoilidh ann an daoine. Fiù ged a tha àireamh mhòr de sgrùdaidhean deuchainneach ann air eadar-theachd glutamate ann an grunn eas-òrdugh inntinn-inntinn, tha dìth lèirmheasan eagarach ann a tha a ’cuimseachadh air toraidhean sgrùdaidhean rannsachaidh bheathaichean preclinical a thoirt còmhla le dòighean neuro-saidheans eile, leithid Tomography Emit Positron daonna (PET) . Mar sin, an coimeas ri lèirmheasan roimhe (Swanson et al., 2005; Pittenger et al., 2006; Kalivas, 2009; Brennan et al., 2012; Luykx et al., 2012; Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012), bidh an lèirmheas seo a ’sgrùdadh sgrùdaidhean daonna, sgrùdadh PET sa mhòr-chuid, agus a’ cothlamadh nan toraidhean sin le toraidhean preclinical.

Tomography Emit Positron (PET)

Tha PET na innleachd ìomhaighean meidigeach niùclasach, mothachail, agus neo-ionnsaigheach a thathas a ’cleachdadh gus cuairteachadh gabhadain ìomhaigh, dùmhlachd, agus gnìomh. Gus gabhadairean eanchainn daonna a chomharrachadh, feumar ligandan gabhadain le bileagan rèidio (lorgairean) a leasachadh. Bidh an inneal sganair a ’lorg ghathan gamma a tha an tracer a’ sgaoileadh, a tha air a thoirt a-steach don bhodhaig. Chaidh lorgadair mGluR5 PET a tha freagarrach airson sgrùdaidhean daonna a leasachadh gu soirbheachail aig Institiùd Paul Scherrer (PSI) ann an Villigen, an Eilbheis, agus Institiùd Teicneòlais Feadarail na h-Eilbheis (ETH) ann an Zurich, an Eilbheis. Tha ABP688 na antagonist neo-fharpaiseach agus fìor roghnach, a tha a ’ceangal ri làrach allosteric den mGluR5. Sheall 11C-ABP688 roghnaidheachd àrd airson mGluR5 agus gabhail àrd ann an roinnean eanchainn làn gabhadain. Chaidh a ’chiad tuairisgeul de na feartan sin de 11C-ABP688 ann am beathaichean fhoillseachadh roimhe (Ametamey et al., 2006). Tha sinn air toraidhean gealltanach fhaicinn bho sgrùdaidhean a chaidh a dhèanamh ann am radain a bhios a ’cleachdadh beta-probe gus tuairmse a thoirt air cineadachd an rianadair seo. A bharrachd air an sin, nuair a rinn sinn a ’chiad sgrùdadh PET ann an daoine gus tuairmse a dhèanamh air cineatachd dhaoine ((Ametamey et al., 2006) lorg sinn toraidhean a bha coltach ris an fheadhainn a chaidh a lorg ann an sgrùdaidhean radan (Soares agus Lagh, 2009). Tha sinn a-nis air an inneal leasaichte a chleachdadh airson rannsachadh air mGluR5 ann an saor-thoilich fallain agus euslaintich inntinn-inntinn. Bidh dòighean PET a ’lìbhrigeadh fiosrachadh mu dhlùths coimeasach nan gabhadan taobh a-staigh raon na h-eanchainn a chaidh a sgrùdadh. Chan eil fiosrachadh sam bith ann a thaobh dùmhlachd an neurotransmitter (ie, co-dhiù a dh ’fhaodadh dùmhlachd gabhadain àrd leantainn gu no a bhith mar thoradh air gnìomh neurotransmitter nas motha no nas lugha). Bidh rannsachadh PET a ’lìbhrigeadh fiosrachadh a thaobh ana-cainnt ìre gabhadain ann an euslaintich daonna beò agus mar sin a’ cuideachadh le bhith a ’luachadh dè na gabhadan a bu chòir a bhith air an cuimseachadh le làimhseachadh cungaidh-leigheis. Air an làimh eile, tha Spectroscopy Ath-àiteachaidh Magnetic (MRS) a ’toirt seachad ann am vivo fiosrachadh bith-cheimiceach mun stuth a chaidh a sgrùdadh (Hasler et al., 2009) agus mar sin a ’toirt seachad fiosrachadh a thaobh an ìre mhath de metabolite glutamate ann am buidhnean de dh’ euslaintich. Faodaidh toraidhean bho rannsachadh PET agus MRS fianais a bharrachd a lìbhrigeadh gu sgrùdaidhean bheathaichean ro-clionaigeach. Is e sgrùdadh bheathaichean an dòigh sgrùdaidh preclinical as ùire. Chaidh diofar mhodalan beathach de thinneasan inntinn-inntinn a stèidheachadh. Tha sgrùdaidhean bheathaichean a ’ceadachadh deuchainn a dhèanamh air modalan meacanaigeach, agus deuchainn stuthan-leigheis ùra anns na modalan sin gus cron a dh’ fhaodadh a bhith ann do dhaoine a lughdachadh. Ach is dòcha gum bi aon eas-bhuannachd airson sgrùdadh bheathaichean ann an inntinn-inntinn ann an leasachadh mhodalan beathach freagarrach airson diofar shuidheachaidhean inntinn-inntinn, gu sònraichte, dh ’fhaodadh duilgheadasan a bhith a’ toirt a-steach taobhan inntinneil daonna a-staigh no gun samhail. Mar sin, is dòcha nach cuidich cungaidh-leigheis ùr a tha a ’sealltainn leasachadh ann an giùlan bheathaichean taobhan saidhgeòlais daonna den t-suidheachadh inntinn-inntinn.

Bidh am pàipear seo mar sin a ’sgrùdadh a bheil na toraidhean bho sgrùdadh preclinical ann am beathaichean agus rannsachadh PET inntinn-inntinn daonna a’ toirt sealladh ciallach air com-pàirteachadh mGluR5 ann an duilgheadasan inntinn. Bruidhnidh an lèirmheas seo air gnìomhachd mGluR5 a-mhàin seach gu bheil dàta daonna PET farsaing ri fhaighinn airson an seòrsa gabhadair seo. Bidh mGluR5 a ’lìbhrigeadh targaid gealltanach airson leasachadh dhrogaichean oir is urrainn do lorgadair PET ceangal mGluR5 a thomhas ann an daoine, agus mar sin a’ toirt tuilleadh lèirsinn mu na gnìomhan aige ann an daoine. Gu dearbh, mhol rannsachadh gu bheil drogaichean a tha ag amas air gabhadairean buidheann metabotropic glutamate I am measg nan riochdairean as gealltanach a thathas a ’leasachadh an-dràsta airson làimhseachadh tinneasan inntinn-inntinn (Krystal et al., 2010).

Anns an ath-bhreithneachadh seo, bidh sinn a ’tòiseachadh le ro-ràdh goirid den t-siostam glutamate agus mGluR5, agus an uairsin a’ dol air adhart gus measadh a dhèanamh air com-pàirteachadh mGluR5 ann an eas-òrdugh iomagain agus mood, agus cuir-ris le bhith a ’dèanamh coimeas eadar deuchainnean preclinical roimhe le sgrùdaidhean PET o chionn ghoirid. An uairsin bheir sinn cunntas air dòigh-obrach air mar a dh ’fhaodadh eadar-theachdan stèidhichte air mGluR5 a bhith èifeachdach le bhith a’ cur ri atharrachaidhean ann an ionnsachadh agus gnìomhachd shòisealta, agus le bhith a ’lughdachadh excitability taobh a-staigh diofar roinnean eanchainn.

An Siostam Glutamatergic agus mGluR5

Bidh glutamate a ’riaghladh gnìomh an t-siostam nearbhach meadhanach tro ghnìomhan gabhadairean ionotropic agus metabotropic. Chaidh sgrùdadh dian a dhèanamh air com-pàirteachadh glutamate ann an diofar shuidheachaidhean inntinn-inntinn agus meidigeach. Ach, bha obair na bu thràithe a ’cuimseachadh gu ìre mhòr air gabhadairean ionotropic glutamate. An coimeas ri gnìomhan luath agus dìreach gabhadairean ionotropic, bidh na trì buidhnean de gabhadairean metabotropic (mGlu) ag atharrachadh gnìomhachd neuronal tro chomharran càraid G-protein. Tha buidhnean de mGluRs air an aithneachadh le na feartan comharran cungaidh-leigheis agus intracellular aca. Tha mGluR5, a chaidh a chlònadh an toiseach ann am beathaichean ann an 1992 agus beagan bhliadhnaichean às deidh sin ann an daoine, a ’buntainn ri gabhadairean metabotropic buidheann I (Olive, 2005). Tha na gnìomhan aige sa mhòr-chuid excitatory (Meldrum, 2000). Cleva agus Olive (2011) thug e cunntas air ceanglaichean làidir agus eadar-obrachadh gabhadain eadar mGluR5 agus gabhadair NMDA, a ’moladh gum faodadh mGluR5 a bhith gu mòr an sàs ann a bhith a’ meadhanachadh plastachd neural a bharrachd air pròiseasan ionnsachaidh agus cuimhne. A bharrachd air an sin, tha beagan fianais ann gu bheil gnìomhachd mGluR5 a ’neartachadh GABA, gu sònraichte anns na nucleus accumbens (Hoffpauir agus Gleason, 2002). Mar sin, thathas a ’moladh gum faod gnìomhachd gabhadair metabotropic glutamate atharrachadh a dhèanamh air slighean comharran excitatory agus inhibitory (GABA). Chaidh dùmhlachd gabhadair mGluR5 àrd a chomharrachadh sa mhòr-chuid anns na roinnean forebrain, striatum, agus roinnean limbic a ’toirt a-steach an amygdala agus hippocampus (Swanson et al., 2005). A ’cleachdadh dòighean adhartach bith-eòlasach moileciuil gus dearbhadh mGluR5 mRNA anns an eanchainn creimich, cho-dhùin rannsachadh gu bheil roinnean den bholb olfactory, striatum dorsal, niuclas accumbens, septum fadalach, agus hippocampus a’ nochdadh na h-ìrean as àirde de abairt mGluR5 (Abe et al., 1992) (Faic Figear 1).

FIGEAR 1

www.frontiersin.org

Figear 1. Ionadail mGluR5 mRNA anns an inbheach agus na brains radan 6-latha le ann an suidheachadh gintinneachd. Ìomhaighean fiolm àicheil de roinn sagittal den eanchainn radan inbheach (A) agus an eanchainn radan 6-latha (B) air an sealltainn. OB, prìomh niuclas olfactory; Ac, niuclas accumbens; Tu, tubercle olfactory; St, striatum; Hi, hippocampus; S, subiculum; Cx, cortex cerebral; LS, niuclas septal fadalach; IC, inferior colliculus; Cb, cortex cerebellar; Sp, niuclas trigeminal spinal; T, thalamus; VMH, niuclas hypothalamic ventromedial. Bàr sgèile, 4 mm. Bho Abe et al. (1992). Nòta: tha am figear agus an uirsgeul air ath-riochdachadh le cead.

Chaidh gabhadairean mGluR5 ro-synaptic a lorg gu robh iad a ’gabhail pàirt ann an riaghladh plastachd synaptic agus atharrachaidhean ann an excitability neuronal gus homeostasis a chumail suas (Schoepp, 2001). Gu cudromach, faodar abairt mGluR5 cudromach a dhearbhadh mu thràth aig 9 Seachdain Gestational (GW) prenatal (Boer et al., 2010). A bharrachd air an sin, chaidh abairt mGluR5 a lorg mòran nas àirde ann am beathaichean nas òige na ann an inbhich (Romano et al., 1996), a ’moladh gum faodadh buaidhean casg a bhith aig eadar-theachd tràth a tha ag amas air mGluR5 ann an eas-òrdughan neurodevelopmental.

Air sgàth a dhleastanasan ann an diofar phròiseasan neuronal, tha eas-òrdughan gruamach san t-siostam glutamate a ’leantainn gu fìor dhroch bhuaidh eanchainn (me, eas-òrdugh glacaidh), ach faodaidh atharrachaidhean nas lugha cur ri diofar shuidheachaidhean inntinn-inntinn (Yüksel agus Öngür, 2010). Thòisich oidhirpean gus drogaichean a leasachadh a tha ag amas gu roghnach air mGluR5 aig deireadh na 90s. Gu ruige seo, chaidh diofar agonists agus antagonists mGluR5 a leasachadh (Faic Lea agus Faden, 2006 airson tuilleadh fiosrachaidh a thaobh leasachadh dhrogaichean sònraichte). Mar eisimpleir, tha 3- [2-methyl-1,3-thiazol-4yl] ethynyl] pyridine (MTEP) na antagonist gabhadair mGluR5 a tha air leth roghnach agus làidir a tha a ’coileanadh làn ghabhaltas gabhadair 1 h às deidh a stealladh ann am radain le dòs de 10 mg / kg (Anderson et al., 2003). Clàr 1 a ’toirt sealladh farsaing air cuid de dhrogaichean mGluR5 a chaidh a chleachdadh ann am beathaichean agus an fheadhainn a chaidh a chleachdadh roimhe seo anns na ciad dheuchainnean clionaigeach daonna.

TABLE 1

www.frontiersin.org

Clàr 1. Taghadh de chungaidhean cleasachd mGluR5.

Eas-òrdughan inntinn-inntinn agus eadar-theachd stèidhichte air glutamate ann an daoine

Tha eas-òrdugh inntinn-inntinn glè heterogeneous agus tha co-morbachd cumanta. Ach, tha leigheasan cungaidh-leigheis cumanta saidhgeòlais stèidhichte air glè bheag de dh ’innealan pathophysiologic, mar eisimpleir, meudachadh air ruigsinneachd monoamine ann an iomagain agus trom-inntinn. Mar sin, tha feum èiginneach air leigheasan leigheas-inntinn adhartachadh agus adhartachadh, agus tha eadar-theachd cungaidh-leigheis metabotropic glutamate stèidhichte na leasachadh gealltanach a thaobh seo (Agid et al., 2007).

Chaidh a ’mhòr-chuid de dheuchainnean daonna a dhèanamh air cùisean de Syndrome Fragile X (FXS). Tha teòiridh mGluR5 de FXS a ’suidheachadh gu bheil dìth pròtain dàil inntinn X cugallach (FMRP) a’ leantainn gu cus chomharran glutamatergic tro mGluR5 (Bear et al., 2004). Bidh seo a ’leantainn gu barrachd eadar-theangachadh mRNA ionadail aig an synapse seach nach eil FMRP an làthair gus am pròiseas a riaghladh. Mu dheireadh, tha seo a ’lagachadh an synapse agus a’ leantainn gu àireamh nas motha de spìcean dendritic neo-aithghearr, a dh ’fhaodadh mìneachadh a dhèanamh air ciorram inntleachdail a lorgar ann an euslaintich FXS. Tha an ciorram seo co-cheangailte ri comharran mood agus imcheist agus mar as trice tha e an làthair le feartan a tha cumanta ann an eas-òrdugh speactram autism, a ’toirt a-steach dàil ann an leasachadh cainnt is cànain, teòiridh inntinn lag, agus giollachd sòisealta is tòcail le duilgheadasan, a bharrachd air giùlan ath-aithris (Garber et al., 2008). Fianais tòiseachaidh agus neo-dhìreach gum faod antagonist mGluR5 sociability a leasachadh ann am FXS (Burket et al., 2014) a ’togail dòchas gum faodadh drogaichean a tha ag amas air mGluR5 a bhith air an cleachdadh gu clionaigeach ann an suidheachaidhean inntinn-inntinn cumanta co-cheangailte ri siostaman eas-chruthach airson pròiseasan sòisealta leithid autism, sgitsophrenia, agus trom-inntinn. A bharrachd air an sin, is dòcha gu bheil an phenotype giùlan ath-aithriseach follaiseach ann am FXS a ’moladh pathophysiology co-roinnte am measg eas-òrdugh inntinn-inntinn eile leithid eas-òrdugh obsessive-compulsive (OCD) agus tràilleachd.

Ged a tha àrdachadh air a thighinn air an eòlas saidheansail agus an rannsachadh air mGluR5, tha oidhirpean leasachadh dhrogaichean air a bhith gu ìre mhath neo-shoirbheachail (Agid et al., 2007). Mar as trice bidh drogaichean a tha ag amas air na gabhadairean ionotropic a ’toirt a-mach grunn fo-bhuaidhean agus chan eil ro-innleachdan leasachaidh dhrogaichean gnàthach air targaidean roghnach a thoirt gu buil airson gabhadairean ionotropic a dh’ fhaodadh a bhith a ’lughdachadh frith-bhuaidhean a dh’ fhaodadh a bhith ann. Mar eisimpleir, bidh antagonists gabhadair ionotropic a ’toirt a-mach frith-bhuaidhean ann an daoine a tha a’ toirt a-steach lagachadh cuimhne, tachartasan inntinn-inntinn, agus stròcan (Swanson et al., 2005). Dh ’fhaodadh na fo-bhuaidhean mì-fhàbharach tachairt leis gu bheil cuairteachadh uile-làthaireach aig gabhadairean ionotropic glutamate, ach tha gabhadairean metabotropic nas neo-chòmhnard agus air an sgaoileadh gu roghnach (Krystal et al., 2010). Mar thoradh air an sin, tha leasachadh dhrogaichean o chionn ghoirid air fòcas a chuir air todhar a tha ag amas air gabhadairean metabotropic a ’gabhail ris gum bi drogaichean mar sin ceangailte ri nas lugha de bhuaidhean taobh seach an fheadhainn a tha a’ ceangal ris na gabhadairean ionotropic a tha ag obair gu luath.

Anns na h-earrannan a leanas, nì sinn ath-sgrùdadh air fianais bho sgrùdaidhean PET daonna a thaobh com-pàirteachadh mGluR5 ann an eas-òrdughan mood agus cuir-ris agus coimeas a dhèanamh eadar na toraidhean sin agus sgrùdaidhean bheathaichean. A bharrachd air an sin, bheir sinn cunntas air cuid de dh ’àiteachan eanchainn airson gnìomhachd mGluR5 ann an daoine agus mu dheireadh molaidh sinn dòigh-obrach air mar a dh’ fhaodadh gnìomhachd mGluR5 dìreach agus neo-dhìreach a bhith an sàs ann an sionndroman inntinn-inntinn daonna.

mGluR5, Imcheist Pathological, agus Eas-òrdughan Mood

Iomagain pathological

Tha iomagain pathology a ’tachairt ann an eas-òrdugh iomagain, a’ toirt a-steach eas-òrdugh iomagain coitcheann, eas-òrdugh panic (na suidheachaidhean inntinn-inntinn as cumanta air feadh an t-saoghail, An toiseach agus Gibbon, 1997), ach cuideachd ann an suidheachaidhean inntinn-inntinn cumanta eile leithid trom-inntinn agus eas-òrdugh obsessive-compulsive (OCD). Tha na cumhaichean inntinn-inntinn sin ag adhbhrachadh lagachadh mòr ann an obair shòisealta agus dreuchdail, a ’leantainn gu eallach chosgaisean slàinte agus fulangas euslaintich (An toiseach agus Gibbon, 1997). San fharsaingeachd, dh ’fhaodadh dragh a bhith co-cheangailte ri cus excitability eanchainn (Harvey agus Shahid, 2012).

Rannsachadh Neurobiologic Preclinical

Tha toraidhean bho àireamh mhòr de dheuchainnean ainmhidhean preclinical air dearbhadh buaidh làimhseachadh antagonist mGluR5 ann an iomagain. Swanson et al. (2005) ath-sgrùdadh sgrùdaidhean bheathaichean air drogaichean a tha ag amas air mGluR5 air giùlan coltach ri dragh. Cho-dhùin iad gu robh làimhseachadh antagonistic mGluR5 mar as trice a ’leantainn gu freagairtean anxiolytic ann am beathaichean deuchainneach. Gu sònraichte, bhathas a ’faicinn buaidhean leithid eagal nas lugha a’ reothadh, barrachd clisgeadh agus gabhail ri peanas, agus barrachd eadar-obrachaidhean sòisealta. Mar eisimpleir, mheudaich aon dòs de 2-methyl-6- (phenylethynyl) pyridine (MPEP) an ùine a chaith radain ann an gàirdean fosgailte chuartan deuchainneach, gun a bhith a ’toirt buaidh air dealbhadh no giùlan motair (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) ath-sgrùdadh sgrùdaidhean ainmhidhean preclinical a rinn sgrùdadh air antagonists mGluR5 (MTEP, MPEP, fenobam) ann am modalan luch de dhragh. Chleachd na sgrùdaidhean sin ceumannan toraidh eadar-dhealaichte, leithid a bhith a ’dol à bith ann an suidheachadh eagalach agus freagairtean anns a’ chuartan àrdaichte, gus èifeachdas leigheasan dhrogaichean a mheasadh. De na sgrùdaidhean a chaidh a sgrùdadh, dh ’innis 88.45% buaidh anxiolytic le antagonists mGluR5 (Krystal et al., 2010). O chionn ghoirid, chaidh lèirmheas eile air sgrùdadh imcheist ann am modalan beathach a rinn sgrùdadh air buaidh eadar-theachd antagonist gabhadair ionotropic agus metabotropic glutamate glutamate (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). A thaobh mGluR5, bha na h-ùghdaran a ’liostadh sgrùdaidhean ainmhidhean 43 air iomagain, agus sheall a h-uile gin ach a dhà buaidhean anxiolytic.

Eòlas Daonna

Thàinig fianais tùsail airson a ’bheachd gu bheil gnìomh glutamate annasach ann an eas-òrdugh iomagain bho sgrùdadh MRS. Mar eisimpleir, a ’cleachdadh speactroscop ath-àiteachaidh 1H-magnetach aon-voxel, lorg an luchd-rannsachaidh an coimeas ri smachdan fallain, sheall euslaintich le eas-òrdugh dragh sòisealta ìrean glutamate gu math nas àirde anns an cortex cingulate anterior (ACC) (Phan et al., 2005). A bharrachd air an sin, lorg rannsachadh barrachd dùmhlachd glutamate cruinne ann an euslaintich 10 le phobia sòisealta (Pollack et al., 2008). Mar a chaidh a ràdh roimhe, cha b ’urrainn do na sgrùdaidhean sin, ge-tà, dearbhadh dè na gabhadairean glutamate a bha co-cheangailte ri cus gnìomhachd glutamate.

A ’cleachdadh modh sgrùdaidh PET, o chionn ghoirid b’ sinn a ’chiad fheadhainn a sheall dàimhean eadar mGluR5 agus iomagain, ann am Mì-rian Mòr Ìsleachaidh (MDD), agus OCD. Ann an aon sgrùdadh, rinn sinn sgrùdadh air co-mheas meud cuairteachaidh mGluR5 (DVR) ann an euslaintich 10 le smachdan fallain OCD agus 10 a ’cleachdadh [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). Bha sinn a ’fastadh Sgèile Obsessive-Compulsive Yale-Y (Y-BOCS) mar thomhas clionaigeach de dhianachd chomharran OCD. Chunnaic sinn co-dhàimh adhartach mòr eadar sgòran obsession Y-BOCS agus mGluR5 DVR ann an roinnean den amygdala, ACC, agus cortex orbitofrontal medial (Akkus et al., 2014). Bha na raointean eanchainn sin air a bhith roimhe seo ann an pathophysiology OCD. Gu dearbh, tha eas-òrdughan eanchainn structarail anns an amygdala, an ACC, agus an cortex orbitofrontal gu cunbhalach air a bhith co-cheangailte ri OCD (Rosenberg agus Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). Leis gu bheil sgrùdaidhean ìomhaighean structarail air fianais a thoirt seachad airson co-dhàimh adhartach eadar doimhneachd OCD agus meud stuth liath (Zarei et al., 2011), dh ’fhaodadh gum bi barrachd ceangailteach mGluR5 ann an OCD a’ nochdadh dùmhlachd nas motha de neurons. Ged nach eil DSM-5 OCD air a mheas mar eas-òrdugh iomagain, tha a ’mhòr-chuid de dh’ euslaintich OCD a ’faighinn comharraidhean iomagain. Ann an sampall clionaigeach an ìre mhath mòr, tha sinn air sealltainn roimhe seo gu bheil euslaintich OCD le obsessions gu math àrd de chomharran iomagain agus eas-òrdugh (Hasler et al., 2005). Anns a ’phàipear seo, mhol sinn gum faodadh obsessions a tha a’ toirt a-steach cuideam, iomagain, no còmhstri mar sin a bhith co-cheangailte ri barrachd neurotransmission glutamatergic anns an amygdala, ACC, agus cortex orbitofrontal.

Air an toirt còmhla, tha na co-dhùnaidhean bho sgrùdaidhean o chionn ghoirid a ’cleachdadh diofar mhodhan sgrùdaidh a’ toirt taic don bheachd gu bheil gnìomh glutamate neo-àbhaisteach ann am prìomh raointean den t-siostam limbic ann an eas-òrdughan mood co-cheangailte ri iomagain. Tha coltas ann gu bheil an gnìomh neo-àbhaisteach cuideachd co-cheangailte ris an gabhadair mGluR5. Bho, sheall sgrùdadh ro-clionaigeach, a bharrachd air PET pàtran cunbhalach de thoraidhean, tha sinn a ’moladh gun toireadh làimhseachadh antagonistic mGluR5 buaidhean anxiolytic cudromach ann an euslaintich a tha a’ fulang le dragh pathological.

Mì-rian mòr trom-inntinn (MDD)

Rannsachadh Neurobiologic Preclinical

Anns an ath-bhreithneachadh aca, Krystal et al. (2010) thug e cunntas air toraidhean ochd sgrùdaidhean a ’sgrùdadh na h-antagonists mGluR5 MTEP agus MPEP ann am modalan trom-inntinn bheathaichean. An coimeas ris na h-ìrean soirbheachais làimhseachaidh airson eas-òrdugh iomagain, dh ’innis na h-ùghdaran nach do lorg ach 62.5 - 75% buaidh antidepressant soilleir, eadhon ged a thathas air sealltainn gu bheil làimhseachadh leis an ketamine antagonist ionotropic NMDA a’ leantainn gu buaidhean antidepressant luath, eadhon ann an euslaintich a tha an aghaidh làimhseachadh (Pittenger et al., 2006).

Eòlas Daonna

Rinn ath-sgrùdadh o chionn ghoirid ath-sgrùdadh air sgrùdaidhean 13 MRS air eas-òrdughan mood. Thuirt na h-ùghdaran gu robh na sgrùdaidhean sin gu cunbhalach a ’lorg fianais gun deach glutamate a lughdachadh ann am MDD (Hasler et al., 2007; Yüksel agus Öngür, 2010). Gu sònraichte, lorgadh ìrean lùghdaichte glutamate anns an ACC, cortex prefrontal dorsolateral clì, cortex prefrontal dorsomedial, cortex prefrontal ventromedial, amygdala, agus hippocampus. Dhearbh ath-sgrùdadh nas fhaide air adhart air sgrùdaidhean a chleachd MRS gus sgrùdadh a dhèanamh air glutamate ann an MDD gu robh dùmhlachd glutamate san ACC air a lughdachadh gu cunbhalach (Luykx et al., 2012). Anns an cortex occipital, lorgadh barrachd glutamate le cuid de luchd-rannsachaidh, a bha aig an ìre as àirde anns an fho-bhuidheann melancholic de dh ’euslaintich le MDD (Sanacora et al., 2008).

Ann an sgrùdadh roimhe, fhuair sinn ìomhaighean PET de cheangal gabhadair mGluR5 ann an cuspairean neo-aithnichte 11 le smachdan fallain MDD agus 11 (Deschwanden et al., 2011). Lorg sinn lughdachadh roinneil mGluR5 ceangailteach anns an cortex prefrontal, cortex cingulate, insula, thalamus, agus hippocampus de na h-euslaintich a tha a ’fulang le trom-inntinn. A bharrachd air an sin, bha cho dona sa bha trom-inntinn ceangailte ri mGluR5 ceangailteach anns an hippocampus. Mhol sinn gu bheil na co-dhùnaidhean sin a ’nochdadh lughdachadh neurotransmission mGluR5 ann an trom-inntinn, is dòcha mar thoradh air atharrachaidhean basal no dìolaidh ann an gnìomhachd an t-siostam glutamate. A bharrachd air an sin, rinn sinn sgrùdadh air an ìre de mhìneachadh mGluR5 ann an sampaill eanchainn post-mortem de chuspairean dubhach 15 agus smachdan co-ionnan 15 (Deschwanden et al., 2011). Chunnaic sinn abairt mGluR5 lùghdaichte anns an cortex prefrontal ann an sampaill a fhuaireadh bho dhaoine dubhach. Chaidh aithris cuideachd air lughdachadh gabhadain NMDA ann an eanchainn post-mortem euslaintich dubhach (Feyissa et al., 2009). Gu dearbh, chaidh a mholadh roimhe gum faodadh na togalaichean antidepressant de antagonists mGluR5 a bhith a ’toirt a-steach casg air gabhadair NMDA. Dh ’fhaodadh seo meadhanachadh neurotransmission agus / no inntrigeadh abairt gine bàillidh neurotropic a thig bhon eanchainn anns an hippocampus (Legutko et al., 2006). Nas fhaide, sheall sgrùdadh o chionn ghoirid gu bheil bochdainn cadail a ’meudachadh na tha ri fhaighinn de mGluR5 ann an daoine fallain (Hefti et al., 2013). Ann an cortex cingulate anterior, insula, lobe temporal temporal, gyrus parahippocampal, striatum, agus amygdala, bha an àrdachadh seo a ’ceangal gu mòr ri èifeachdas bochdainn cadail mar a tha air a nochdadh le barrachd cadail cuspaireil. Tha an sgrùdadh seo a ’moladh gum faodadh àrdachadh ann am mGluR5 a bhith na inneal neurobiologic a’ mìneachadh èifeachdas àrd antidepressant bochdainn cadail. Tha sgrùdaidhean preclinical a ’dearbhadh ar ceangal beachd-bharail eadar mGluR5, cadal agus trom-inntinn. Gu sònraichte, tha sgrùdadh ann an luchagan bualadh mGluR5 a ’toirt seachad fianais chudromach gu bheil mGluR5 an sàs ann a bhith a’ cumadh seasmhachd eadar-ghluasadan cadail NREM cadail-REM, gnìomhachd tonn slaodach NREM agus freagairt homeostatic air call cadail (Ahnaou et al., 2015).

Gus geàrr-chunntas, tha fianais convergent ann bho sgrùdaidhean bheathaichean, postmortem, MRS, agus PET gu bheil an siostam glutamate sa mheadhan gu mòr an sàs ann am pathophysiology MDD. Ach, tha an fhianais a ’nochdadh gur dòcha nach cuidich antagonism mGluR5 gu dìreach euslaintich a tha a’ fulang le MDD. Tha seo ann an co-rèir ris an lorg againn air abairt mGluR5 lùghdaichte ann an euslaintich MDD. Dh ’fhaodadh a bhith a’ smaoineachadh gum faodadh drogaichean a tha ag amas air an t-siostam mGluR5 a bhith gu sònraichte feumail ann an euslaintich le trom-inntinn le iomagain comorbid, eas-òrdughan tràilleachd agus / no ruitheaman circadian le duilgheadas. Nas fhaide, tha easbhaidhean anns na siostaman airson pròiseasan sòisealta co-cheangailte gu cumanta ri MDD. Tha coltas gu bheil sgilean sòisealta dona mar fheart cunnairt cudromach airson trom-inntinn (Segrin, 2000). Tha uireasbhaidhean mar sin a ’toirt a-steach giùlan paralinguistic agus cànanach, agus easbhaidhean ann am faireachdainn aghaidh, sùil, suidheachadh agus gluasad-bodhaig, a tha coltach ris an fheadhainn a chaidh fhaicinn ann am FXS agus eas-òrdugh speactram autism. A bharrachd air an sin, a thaobh sgilean sòisealta, sheall deuchainnean ann an luchagan a bha fosgailte do chuideam sòisealta cronail gun deach dragh a chuir air càraidean Homer1 / mGluR5, a ’moladh gum biodh oidhche mGluR5 a’ measadh cugallachd trom-inntinn cuideam sòisealta (Wagner et al., Ann an clò). A bharrachd air an sin, ann am modalan luch de dh ’easbhaidhean sòisealta, tha uchdachadh mGluR5 air leantainn gu gnàthachadh eadar-obrachadh sòisealta (Chung et al., 2015). Còmhla, tha na sgrùdaidhean sin a ’toirt seachad fianais preclinical gu bheil mGluR5 a’ cluich pàirt chudromach ann an adhbharan sòisealta trom-inntinn agus na h-easbhaidhean sòisealta a thathas gu tric a ’faicinn ann an euslaintich le trom-inntinn. Mar thoradh air an sin, is dòcha gum bi pàirt chudromach aig drogaichean a tha ag amas air mGluR5 gus casg a chuir air trom-inntinn ann an òige le easbhaidhean sòisealta agus dh ’fhaodadh iad cuideachadh le bhith a’ làimhseachadh easbhaidhean sòisealta agus gnìomhachd inntinn-shòisealta ìosal ann an euslaintich le MDD.

mGluR5 agus tràilleachd

Tha tràilleachd air a chomharrachadh le bhith a ’gabhail a-steach drogaichean a dh’ aindeoin droch bhuaidhean, oidhirpean neo-shoirbheachail a-rithist gus stad no lughdachadh cleachdadh dhrogaichean, agus comharran fulangas agus tarraing air ais. Ged a tha prìomh dhreuchd aig an t-siostam dopamine ann an giullachd duais dhuais (Kalivas agus Volkow, 2005), tha fianais a tha a ’sìor fhàs a’ toirt a-steach neurotransmission glutamatergic ann an tràilleachd (Krystal et al., 2010).

Rannsachadh Neurobiologic Preclinical

Ann an 2001, chaidh sgrùdadh bunaiteach fhoillseachadh air mGluR5 agus cuir-ris (Chiamulera et al., 2001). Sheall na h-ùghdaran nach do shoirbhich le luchainn aig nach robh an gabhadair mGluR5 fèin-rianachd cocaine intravenous a dh ’aindeoin a bhith a’ sealltainn ìrean dopamine extracellular àrdachadh anns na nucleus accumbens às deidh in-stealladh acrach. Tha grunn sgrùdaidhean leanmhainn bheathaichean air dearbhadh gu bheil na h-antagonists gabhadair mGluR5 MPEP agus MTEP a ’lughdachadh fèin-rianachd de dhrogaichean addictive leithid cocaine agus nicotine (Kalivas, 2009). Olive (2005) rinn iad ath-sgrùdadh air sgrùdaidhean bheathaichean co-cheangailte ri cuir ri drogaichean agus mhol iad gu bheil fianais ann gum faodadh mGluR5 a bhith an sàs ann an leasachadh, tuigse dhuaisean, agus ath-sgaoileadh cleachdadh dhrogaichean leithid cocaine, morphine, nicotine, agus ethanol. Thug na h-ùghdaran cunntas air fianais bho sgrùdaidhean bheathaichean gun lùghdaich antagonists mGluR5 fèin-rianachd an druga, a bharrachd air giùlan sireadh dhrogaichean às deidh sin. Mar eisimpleir, o chionn ghoirid, chaidh a lorg ann am modail baboon de eas-òrdugh ithe-bidhe gun do lughdaich MTEP caitheamh candy gun a bhith ag atharrachadh giùlan a bha a ’sireadh candy (Bisaga et al., 2008). Bha rannsachadh a ’moladh gum faodadh an lùghdachadh ann an in-ghabhail bìdh a tha co-cheangailte ri cleachdadh antagonist gabhadair mGluR5 a bhith co-cheangailte ri lùghdachadh ann an luach buannachdail nan gluasadan ath-neartachaidh (Bisaga et al., 2008). A bharrachd air an sin, dh ’innis rannsachadh gu robh àrdachadh mòr ann an ìrean mGluR5 mRNA anns an niuclas accumbens agus striatum dorsolateral às deidh rianachd cocaine a-rithist ann am radain deuchainneach (Bisaga et al., 2008).

Eòlas Daonna

A ’cleachdadh autoradiography ann an sampaill teannachadh eanchainn post-mortem a fhuaireadh bho euslaintich a tha a’ fulang le eas-òrdugh deoch làidir agus smachdan fallain, lorg sgrùdadh lorg dùmhlachd ceangailteach 30 - 40% nas àirde mGluR1 / 5 anns an hippocampus agus striatum ann an euslaintich a tha a ’fulang le eas-òrdugh deoch làidir (Kupila et al., 2012). Mhol an lorg seo gum faodadh dùmhlachd gabhadair mGluR5 a bhith air a mheudachadh ann an cuid de raointean eanchainn de dh ’euslaintich le deoch-làidir. O chionn ghoirid, chleachd sinn PET gus ceangal gabhadair mGluR5 a thomhas ann an eanchainn dhaoine le cuir-ris nicotine (Akkus et al., 2013). Lorg sinn lùghdachadh cruinneil ann am mGluR5 DVR ann an cùis ghlas luchd-smocaidh 14 an coimeas ri daoine nach robh a ’smocadh (Faic Figear 2). Chaidh na lùghdachaidhean as fhollaisiche a lorg anns an cortex orbitofrontal medial deas agus clì. Mhol sinn gum faodadh an lùghdachadh seo ann an ceangal gabhadair mGluR5 a bhith na atharrachadh maireannach airson àrdachaidhean cronail ann an glutamate air adhbhrachadh le rianachd nicotine cronach. Tha e coltach gu bheil an atharrachadh seo sònraichte airson eisimeileachd nicotine bho nach deach a lorg ann an luchd-cleachdaidh cocaine neo-smocaidh (Hulka et al., 2014).

FIGEAR 2

www.frontiersin.org

Figear 2. Ìomhaigh a ’taisbeanadh gabhail cuibheasach eanchainn de mGluR5 DVR anns na trì buidhnean sgrùdaidh. Tha gabhail ris an eanchainn ri fhaicinn air a lughdachadh ann am buidhnean smocaidh agus iar-luchd-smocaidh. Tha ìomhaighean air an tomhas a rèir dreach bathar-bog PMOD 3 (PMOD Technologies). Bho Akkus et al. (2013). Nòta: tha am figear agus an uirsgeul air ath-riochdachadh le cead.

Gu dearbh, chaidh a ràdh gu bheil ìsleachadh mGluR5 a ’riochdachadh neuroadaptation dìolaidh (Kalivas, 2009), leasaichear duais air a bhrosnachadh le drogaichean (Rutten et al., 2011), no factar a tha a ’toirt buaidh eadar buaidhean co-theacsail ann am freagairtean giùlan cumhaichte (Tronci et al., 2010). Figear 3 a ’taisbeanadh dòigh-obrach de dysfunction mGluR5 ann an tràilleachd.

FIGEAR 3

www.frontiersin.org

Figear 3. com-pàirteachadh mGluR5 ann an tràilleachd.

Mar a chithear ann am Figear 3, tha rannsachadh roimhe a ’toirt taic don bheachd gu bheil mGluR5 an sàs ann an trì prìomh ìrean de chur-ris, ann an leasachadh agus togail, ann an luach neartachaidh an druga, a bharrachd air ath-chraoladh tràilleachd. Faodar a ràdh gu bheil gach gnìomh air a mhìneachadh sa mhòr-chuid le diofar roinnean eanchainn, a tha cuideachd a ’nochdadh dùmhlachd gabhadair mGluR5 àrd, agus a chaidh a dhearbhadh gu bheil iad a’ taisbeanadh dùmhlachd mGluR5 lùghdaichte anns an rannsachadh PET againn (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) leasaich modal glutamate farsaing de chur-ris. Mhol an t-ùghdar gu robh tràilleachd co-cheangailte ri dysfunction ann an homeostasis glutamate eadar prìomh raointean de chuairteachadh eanchainn corticostriatal, a ’toirt a-steach an amygdala, niuclas accumbens (NA), cortex prefrontal, agus cortex motair. Mar a tha sinn a ’moladh ann am Figear 3, an toiseach (“Pàirt brosnachaidh”), dh ’fhaodadh an cortex prefrontal brosnachadh a thoirt do bhrosnachadh agus smachd inntinn rè na h-ìrean tùsail de leasachadh tràilleachd dhrogaichean. An sgrùdadh preclinical le Chiamulera et al. (2001) a ’moladh gu bheil feum air mGluR5 anns an ìre seo de leasachadh tràilleachd le bhith a’ meadhanachadh feartan buannachdail dhrogaichean mì-ghnàthachaidh. San dàrna àite (“pàirt duais”), thathas air sealltainn gu bheil an Nucleus Accumbens (NA) a ’toirt buaidh air luach buannachdail an druga, chan ann a-mhàin tro dopamine ach cuideachd tro ghnìomhachd mGluR5 (Bisaga et al., 2008). Gu sònraichte, chaidh lagachadh ann an sgaoileadh glutamate eadar an cortex prelimbic agus an NA a mholadh, gus an deach sireadh dhrogaichean a thòiseachadh le barrachd earbsa ann an giùlan ionnsaichte co-cheangailte ris an t-siostam gabhadair NMDA / mGluR5 (Kalivas, 2009). Agus san treas àite (“Co-phàirt a’ sireadh dhrugaichean ”), tha cuid de rannsachadh a’ toirt taic gu bheil mGluR5 an sàs ann an earbsa nas àirde air pròiseasan motair - a ’lughdachadh smachd inntinn - tro striatum (Kupila et al., 2012). Tha an rannsachadh foillsichte agus neo-fhoillsichte againn fhìn a ’nochdadh gu bheil lughdachadh mGluR5 co-cheangailte ri cunnart nas motha airson ath-sgaoileadh ann an luchd-smocaidh (Akkus, PNAS). Dh ’fhaodadh an ìsleachadh seo a bhith na atharrachadh pathogenach no dìolaidh gu leòr. Air an toirt còmhla, tha an rannsachadh làithreach a ’moladh gum faodadh drogaichean a tha ag amas air mGluR5 làimhseachadh eas-òrdughan tràilleachd a leasachadh aig diofar ìrean den leasachadh aca.

Deasbaireachd

Tha an fhianais ath-sgrùdaichte a ’moladh gu bheil tòrr com-pàirt aig mGluR5 taobh a-staigh eas-òrdugh iomagain, OCD, MDD, a bharrachd air tràilleachd, agus gum faodadh làimhseachadh le mGluR5 a tha ag amas air cungaidhean a bhith buannachdail cuideachd ann an daoine. Ach, dh ’fhaodadh gum bi an pathogenesis de chomharran mood agus dragh a tha co-cheangailte ri OCD eadar-dhealaichte bho chomharran mood agus imcheist nach eil ceangailte ri OCD. Mar thoradh air an sin, is dòcha gum bi làthaireachd obsessive-compulsive comharran na ro-innse cudromach den fhreagairt antidepressant agus anxiolytic do dhrogaichean a tha ag amas air an mGluR5. A bharrachd air an sin, tha sinn air moladh gum faodadh drogaichean a tha ag amas air an t-siostam mGluR5 cuideachadh le bhith a ’cur an aghaidh cuideam sòisealta agus a’ leasachadh easbhaidhean sòisealta ann an trom-inntinn. Leis gur e cuideam sòisealta am bàillidh cunnairt neo-ghinteil as cudromaiche trom-inntinn agus easbhaidhean sòisealta ceangailte gu dlùth ri lughdachadh ann an gnìomhachd sòisealta agus càileachd beatha, tha na toraidhean sin bho sgrùdaidhean bheathaichean fìor iomchaidh saidheansail agus clionaigeach.

O chionn ghoirid, tha an Institiud Nàiseanta Slàinte Inntinn (NIMH) air pròiseact ùr-nodha a thòiseachadh: Slatan-tomhais Fearann ​​Rannsachaidh (RDoC). Tha seo a ’nochdadh buileachadh Ro-innleachd NIMH 1.4“ Leasaich, airson adhbharan rannsachaidh, dòighean ùra air duilgheadasan inntinn a sheòrsachadh stèidhichte air tomhasan giùlan follaiseach agus tomhas neurobiologic. ”(http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Bha an iomairt seo mar thoradh air ath-structaradh roinnean DSM teann, agus chaidh a ’mhòr-chuid dhiubh a leasachadh cuideachd ro sgrùdadh neur-saidheans (Morris agus Cuthbert, 2012). Tha RDoC a ’toirt cunntas air còig raointean no togail; Siostam faothachaidh àicheil, Siostam dearbhaidh adhartach, Siostaman inntinneil, siostaman airson pròiseasan sòisealta, siostaman aimhreit / riaghlaidh. Ann an co-rèir ris an fhianais ath-sgrùdaichte mu chom-pàirteachadh mGluR5 ann an MDD agus OCD, tha sinn a ’moladh gum faodadh gnìomhachd mGluR5 a bhith ceangailte gu dìreach ris an t-siostam faothachaidh àicheil, a tha a’ toirt a-steach na factaran faicsinneach eagal, bagairt, bagairt leantainneach, call, agus frustrachas neo- duais. Mar sin, mar a tha sgrùdaidhean ath-sgrùdaichte a ’moladh, bu chòir làimhseachadh antagonistic le mGluR5 na comharran so-fhaicsinneach a lughdachadh. A bharrachd air an sin, tha sinn a ’moladh gum faodadh làimhseachadh mGluR5 a bhith buannachdail cuideachd ann an“ eas-òrdughan faothachaidh adhartach ”leithid tràilleachd agus trom-inntinn, tro ghnìomhachd mGluR5 neo-àbhaisteach air structar eanchainn agus gnìomh co-cheangailte ris an gabhadair glutamatergic NMDA a tha ceangailte gu gnìomhach ri mGluR5 agus gu cudromach an sàs ann an ionnsachadh duais . Mar eisimpleir, Simonyi et al. (2010) rinn iad ath-sgrùdadh air grunn sgrùdaidhean bheathaichean a bha a ’cleachdadh antagonists gabhadair mGluR5 ann an luchagan bualadh gus faighinn a-mach àite mGluR5 ann an ionnsachadh agus cuimhne. Tha ionnsachadh bacaidh, leithid ionnsachadh seachnadh fulangach, na obair stèidhichte ann am modalan ainmhidhean a thathas a ’cleachdadh gus pròiseasan ionnsachaidh hippocampal a sgrùdadh, agus chaidh a shealltainn ann an grunn sgrùdaidhean gu bhith an urra ris an gabhadair mGluR5 (Simonyi et al., 2010). Mar eisimpleir, sheall rannsachadh hyperexpression de phròtain mGluR5 ann an CA3 rè potentiation fad-ùine agus CA1 ann am radain (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) thug e seachad modail bith-eòlasach de chur-ris a tha a ’toirt a-steach pròiseasan neònach neòil ionnsachaidh agus cuimhne a’ cruthachadh eileamaidean bunaiteach de chur-ris. Mhol na h-ùghdaran gum bu chòir potentachadh fad-ùine, a tha a ’toirt a-steach, atharrachaidhean ann an ruigsinneachd gabhadairean glutamate, agus riaghladh abairt gine mar dhòighean a dh’ fhaodadh a bhith cudromach airson na h-atharrachaidhean a tha air an adhbhrachadh le drogaichean a lorgar anns na cuairtean anabarrach co-cheangailte ri tràilleachd dhrogaichean. Mu dheireadh, na sgrùdaidhean air mGluR5 agus homeostasis cadail (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) a ’moladh àite cudromach aig mGluR5 ann an raon siostaman arousal agus modulatory RDoC.

Figear 4 a ’toirt geàrr-chunntas air na pròiseasan a thathas a’ moladh gus gnìomhan mGluR5 a mheadhanachadh ann an eas-òrdughan mood agus cuir-ris. Mullach Figear 4 a ’nochdadh roinnean eanchainn mGluR5 àrd-dùmhlachd; amygdala, hippocampus, striatum, NA, agus cortex prefrontal. Tha sionndroman inntinn-inntinn air am maidseadh ris na roinnean sin. Dh ’fhaodadh gnìomhachd mGluR5, a chaidh a mholadh san amygdala, meadhanachadh tòcail bun-sgoile, leithid iomagain agus trom-inntinn. Tha sinn air cunntas a thoirt air mar a dh ’fhaodadh dà shlighe a bhith ann; dh ’fhaodadh gnìomhachd shòisealta, agus ionnsachadh, meadhanachadh a dhèanamh air na pròiseasan eile. Mar sin, tha gnìomhachd mGluR5 air sealltainn gu bheil e an sàs ann an ionnsachadh, agus mar sin, tro ghnìomhachd anns an hippocampus, dh ’fhaodadh NA, agus striatum a bhith an sàs ann an cuimhne agus duais, smachd inntinn agus togradh, mar a tha e cuideachd ceangailte ri tràilleachd (Faic cuideachd Figear 3). Mu dheireadh, tha sinn air moladh mar a dh ’fhaodadh mGluR5 a bhith co-cheangailte ris an fhreagairt cuideam sòisealta agus easbhaidhean sòisealta, a dh’ fhaodadh a bhith buntainneach airson raon farsaing de thinneasan inntinn-inntinn. Clàr 2 a ’toirt sealladh farsaing air raon lagachaidh RDoC, an dealbh clionaigeach co-cheangailte, agus com-pàirteachadh mGluR5.

FIGEAR 4

www.frontiersin.org

Figear 4. Geàrr-chunntas de uidheamachdan mGluR5.

TABLE 2

www.frontiersin.org

Clàr 2. RDoC agus mGluR5.

Aithrisean crìochnachaidh

Thug an lèirmheas seo cunntas air com-pàirteachadh mGluR5 ann an eas-òrdughan mood, OCD agus cuir-ris, agus rinn e coimeas eadar preclinical le rannsachadh daonna, gu sònraichte rannsachadh PET. Mar sin rinn sinn coimeas eadar diofar dhòighean-obrach, leithid sgrùdadh bheathaichean, MRS, agus sgrùdaidhean PET. Tha sinn a ’moladh gum biodh buaidh anxiolytic dìreach làidir an làthair nan deidheadh ​​làimhseachadh antagonistic mGluR5 a thòiseachadh ann an deuchainnean clionaigeach daonna (RDoC). Chaidh aithris air cus-ghnìomhachd mGluR5 ann am FXS, a tha air a chomharrachadh le easbhaidhean sòisealta cudromach. Mar thoradh air an sin, is dòcha nach bi gnìomhachd mGluR5 chan ann a-mhàin a ’gnàthachadh gnìomhachd anns na siostaman faothachaidh àicheil agus siostaman arousal, ach cuideachd a’ lughdachadh easbhaidhean anns na siostaman airson pròiseasan sòisealta (RDoC). Tha seo air leth cudromach a thaobh clionaigeach oir tha droch obair shòisealta na thoradh cudromach de chumhaichean inntinn-inntinn cumanta leithid OCD, trom-inntinn agus cuir-ris, a ’leantainn gu fulangas pearsanta mòr agus cosgaisean neo-dhìreach cudromach don chomann. Agus mu dheireadh, chaidh sealltainn gu robh mGluR5 gu mòr an sàs ann an cuir dhrogaichean, a chaidh a mholadh gu ìre mhòr le bhith ag àrdachadh luach duais an druga. Mar sin bhiodh eadar-theachd antagonistic mGluR5 mar sin nas èifeachdaiche airson a bhith a ’làimhseachadh iomagain pathology agus cuir-ris, agus gus seasmhachd cuideam sòisealta agus gnìomhachd sòisealta a leasachadh.

Aithris mu Strì eadar Com-pàirt

Chan eil strì eadar com-pàirtean aig an Dr Terbeck, Dr Chesterman, agus an Dr Akkus. Tha an Dr Hasler air maoineachadh tabhartais fhaighinn bho Novartis, a tha a ’dèanamh agus a’ dèanamh deuchainn air drogaichean a tha ag amas air mGluR5.

iomraidhean

Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N., agus Nakanishi, S. (1992). Caractar moileciuil de gabhadair metabotropic glutamate mGluR5 còmhla ri tar-chuir comharra inositol phosphate / Ca2 +. J. Biol. Chem. 267, 13361 – 13368.

PubMed Abstract | Teacsa slàn | Google Scholar

Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Ciamar a ghabhas lorg dhrogaichean airson eas-òrdugh inntinn-inntinn a leasachadh? Nat. An t-Urr. Drug Discov. 6, 189 - 201. doi: 10.1038 / nrd2217

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Lùghdachadh cruinneil air a chomharrachadh ann an ceangal gabhadair mGluR5 ann an luchd-smocaidh agus luchd-smocaidh air a dhearbhadh le [11C] tomagrafaireachd sgaoileadh positron ABP688. Proc. Natl. Acad. Sci. Na Stàitean Aonaichte. 110, 737 - 742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Gabhadair glutamate metabotropic 5 ceangailteach ann an euslaintich le eas-òrdugh obsessive-compulsive. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915 - 1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). Radiosynthesis agus luachadh preclinical de11CABP688 mar probe airson a bhith a ’dèanamh dealbh den subtype gabhadair metabotropic glutamate 5. J. Nucl. Med. 47, 698 – 705.

PubMed Abstract | Teacsa slàn | Google Scholar

Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). Ann am vivo gabhaltas gabhadair antagonists gabhadair mGlu5 a ’cleachdadh an nobhail radioligand [3 H] 3-methoxy-5- (pyridin-2-ylethynyl) pyridine). Eur. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T., agus Drinkenbrug, WHIM (2015). Iomchaidheachd an gabhadair metabotropic glutamate (mGluR5) ann an riaghladh cearcall cadail NREM-REM agus homeostasis: fianais bho luchagan mGluR5 (- / -). Behav. Res Brain. 282, 218 - 226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Bear, MF, Huber, KM, agus Warren, ST (2004). An teòiridh mGluR mu dàil inntinn X cugallach. Trends Neurosci. 27, 370 - 377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). Làimhseachadh AFQ056 air dyskinesias air a bhrosnachadh le levodopa: toraidhean deuchainnean air thuaiream 2. Mov. Eas-òrdugh. 26, 1243 - 1250. doi: 10.1002 / mds.23616

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). Bileag fosgailte pìleat, deuchainn aon dòs de fenobam ann an inbhich le syndrome X cugallach. J. Med. Genet. 46, 266 - 271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Bisaga, A., Danysz, W., agus Foltin, RW (2008). Bidh antagonism de gabhadairean glutamatergic NMDA agus mGluR5 a ’lughdachadh caitheamh bìdh ann am modail baboon de eas-òrdugh ithe binge. Eur. Neuropsychopharmacol. 18, 794 - 802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M., agus Aronica, E. (2010). Sgaoileadh eadar-dhealaichte de gabhadairean metabotropic glutamate buidheann I ann a bhith a ’leasachadh cortex daonna. Brain Res. 1324, 24 - 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE, agus Pope, HG (2012). Lèirmheas sgrùdail de sgrùdaidhean speactroscopy ath-àiteachaidh magnetach de eas-òrdugh obsessive-compulsive. Biol. Psychiatry 73, 31 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH, agus Deutsch, SI (2014). Bidh Rapamycin a ’leasachadh sociability ann am modail lucha BTBR de dhuilgheadasan speactram autism. Res Brain. Tarbh. 100, 70 - 75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Chiamulera, C., Epping-Jordan, BP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). Tha buaidhean brosnachaidh ath-neartachaidh agus locomotor cocaine neo-làthaireach ann an luchagan mutant mGluR5 null. Nat. Neurosci. 4, 873 - 874. doi: 10.1038 / nn0901-873

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Chaidh easbhaidhean sòisealta ann an luchagan mutant IRSp53 a leasachadh le NMDAR agus mGluR5 suppression. Nat. Neurosci. 18, 435 - 442. doi: 10.1038 / nn.3927

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Cleva, RM, agus Olive, MF (2011). Mion-atharraichean adhartach allosteric de gabhadairean glutamate metabotropic seòrsa 5 (mGluR5) agus an comas teirpeach aca airson làimhseachadh eas-òrdughan CNS. molecules 16, 2097 - 2106. doi: 10.3390 / molecules16032097

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Lùghdaich dùmhlachd glutamate metabotropic lughdaichte 5 ann am prìomh ìsleachadh air a dhearbhadh le [(11) C] ABP688 PET agus sgrùdadh postmortem. Am. J. Psychiatry 168, 727 – 734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Erickson, CA, Mullett, JE, agus McDougle, CJ (2009). Memantine leubail fosgailte ann an syndrome X cugallach. J. Autism Dev. Eas-òrdugh. 39, 1629 – 1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Erickson, CA, Tràth, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE, agus McDougle, CJ (2011). Sgrùdadh pìleat nàdurra leubail fosgailte air acamprosate ann an òigeachd le eas-òrdugh autistic. J. Leanabh Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565 - 569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

An toiseach, MB, agus Gibbon, M. (1997). Stiùireadh Cleachdaiche airson an Agallamh Clionaigeach Structaraichte airson Duilgheadasan Axis I DSM-IV SCID-I: Tionndadh Clionaig. New York, NY: Taigh-seinnse Eòlas-inntinn Ameireagaidh.

Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA, agus Karolewicz, B. (2009). Ìrean lùghdaichte de fo-fhilleadh NR2A agus NR2B de gabhadair NMDA agus PSD-95 anns an cortex prefrontal ann am prìomh ìsleachadh. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 33, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Garber, KB, Visootsak, J., agus Warren, ST (2008). Syndrome cugallach X. Eur. J. Hum. Genet. 16, 666 - 672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Gass, JT, Osborne, BP, Watson, NL, Brown, JL, agus Olive, MF (2009). Bidh antagonism mGluR5 a ’lagachadh daingneachadh methamphetamine agus a’ cur casg air ath-shuidheachadh giùlan a tha a ’sireadh methamphetamine ann am radain. Neuropsychopharmacology. 34, 820 - 833. doi: 10.1038 / npp.2008.140

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Harvey, BH, agus Shahid, M. (2012). Gabhadairean metabotropic agus ionotropic glutamate mar thargaidean neurobiologic ann an eas-òrdugh dragh agus cuideam: fòcas air pharmacology agus modalan eadar-theangachaidh preclinical. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775 - 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Tha tomhasan comharran eas-òrdugh obsessive-compulsive a ’nochdadh dàimhean sònraichte ri comorbidity inntinn-inntinn. Res Psychiatry. 135, 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., agus Drevets, WC (2007). Lùghdaich ìrean glutamate / glutamine prefrontal agus searbhag γ-aminobutyric ann an trom-inntinn air a dhearbhadh le bhith a ’cleachdadh speactroscopy ath-àiteachaidh magnetach proton. Bogha. Gen. Psychiatry 64, 193 - 200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D., agus Drevets, WC (2009). Ìrean searbhag gamma-aminobutyric cortical ro-riaghailteach ann an eas-òrdugh panic air a dhearbhadh le speactroscopy ath-shuidheachadh magnetach proton. Biol. Psychiatry 65, 273 – 275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Meudachadh subtype gabhadair metabotropic glutamate subtype 5 ann an eanchainn an duine às deidh aon oidhche gun chadal. Biol. Psychiatry 73, 161 – 168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Hyman, SE (2005). Tràilleachd: galar ionnsachaidh is cuimhne. Am. J. Psychiatry 162, 1414 – 1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Hoffpauir, BK, agus Gleason, EL (2002). Bidh gnìomhachadh mGluR5 ag atharrachadh gnìomh gabhadair GABAA ann an ceallan amacrine retinal. J. Neurophysiol. 88, 1766 – 1776.

PubMed Abstract | Teacsa slàn | Google Scholar

Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Tha smocadh ach chan eil cleachdadh cocaine co-cheangailte ri dùmhlachd 5 gabhadair metabotropic glutamate cerebral nas ìsle ann an daoine. Mol. Eòlas-inntinn 19, 625 - 632. doi: 10.1038 / mp.2013.51

CrossRef Text Full | Google Scholar

Kalivas, PW, agus Volkow, ND (2005). Bunait neodrach tràilleachd: pathology de bhrosnachadh is roghainn. Am. J. Psychiatry 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Kalivas, PW (2009). An ro-bheachd glutamate homeostasis de chur-ris. Nat. An t-Urr. Neurosci. 10, 561 - 572. doi: 10.1038 / nrn2515

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H., agus Charney, DS (2010). Tagraidhean inntinn-inntinn a dh’fhaodadh a bhith ann de agonists gabhadair metabotropic glutamate agus antagonists. CNS Drugaichean 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., agus Storvik, M. (2012). dùmhlachd gabhadain mGluR1 / 5 ann an eanchainn chuspairean deoch làidir: Sgrùdadh autoradiography làn-leth-chruinne. Res Psychiatry. 12, 149 - 155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., agus Sams-Dodd, F. (2007). Tha an antagonist receptor mGlu5 roghnach MTEP, coltach ri antagonists gabhadair NMDA, ag adhbhrachadh iomallachd sòisealta ann am radain. Neuropsychopharmacology 32, 562 - 576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Lea, PM, agus Faden, AI (2006). Subtype gabhadair metabotropic glutamate antagonists 5 antagonists MPEP agus MTEP. Droga CNS Urr. 12, 149 – 166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G., agus Pilc, A. (2006). Buaidh làimhseachadh MPEP air abairt gine bàillidh neurotrophic a thig bho eanchainn. Pharmacol. Riochdaire. 58, 427 – 430.

PubMed Abstract | Teacsa slàn | Google Scholar

Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, BP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS, et al. (2012). Lùghdachadh glutamate sgìreil agus stàite ann am prìomh eas-òrdugh trom-inntinn: meta-anailis de (1) co-dhùnaidhean H-MRS. Neurosci. Biobehav. An t-Urr. 36, 198 - 205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Meldrum, BS (2000). Glutamate mar neurotransmitter san eanchainn: ath-sgrùdadh air eòlas-inntinn agus pathology. J. Nutr. 130, 1007.

PubMed Abstract | Teacsa slàn | Google Scholar

Morris, SE, agus Cuthbert, BN (2012). Slatan-tomhais Fearann ​​Rannsachaidh: siostaman inntinneil, cuairtean neòil, agus tomhasan giùlain. Clion Dialogues. Neurosci. 14, 29 – 37.

PubMed Abstract | Teacsa slàn | Google Scholar

Olive, MF (2005). gabhadairean mGlu5: neuroanatomy, pharmacology, agus àite ann an cuir ri drogaichean. Curr. Eòlas-inntinn Urr. 1, 197 – 214. doi: 10.2174 / 1573400054065578

CrossRef Text Full | Google Scholar

Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME, agus Moore, GJ (2005). Neurochemistry cingulate roimhe ann an eas-òrdugh iomagain shòisealta: 1H-MRS aig 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Pittenger, C., Krystal, JH, agus Coric, V. (2006). Drogaichean ag atharrachadh glutamate mar riochdairean pharmacotherapeutic nobhail ann an làimhseachadh eas-òrdugh obsessive-compulsive. NeuroRx 3, 69 - 81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE, agus Renshaw, PF (2008). Sgrùdadh MRS àrd-raoin air GABA, glutamate agus glutamine ann an eas-òrdugh iomagain shòisealta ?: Freagairt do làimhseachadh le levetiracetam. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 32, 739 – 743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C., agus Baca-Garcia, E. (2012). Seallaidhean ùra ann an glutamate agus imcheist. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752 - 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM, agus Nicoletti, F. (2000). Tha eagal air àrdachadh le ùine agus suidheachadh subregion-sònraichte ann an abairt pròtain gabhadair mGlu5 ann an rat hippocampus. Neuropharmacology 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W., agus Tzschentke, TM (2011). Bidh bacadh Pharmacological no bualadh ginteil an gabhadair NOP a ’neartachadh buaidh buannachdail morphine ann am radain. An crochadh air deoch-làidir. 114, 253 - 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Romano, C., van den Pol, AN, agus O'Malley, KL (1996). Mìneachadh leasachaidh tràth leasaichte den gabhadair metabotropic glutamate mGluR5 ann an eanchainn radan: pròtain, atharrachaidhean splice mRNA, agus cuairteachadh roinneil. J. Coimeas. Neurol. 367, 403 – 412.

Google Scholar

Rosenberg, DR, agus Keshavan, MS (1998). A dh ’ionnsaigh modal neurodevelopmental de eas-òrdugh obsessive-compulsive. Biol. Psychiatry 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5

CrossRef Text Full | Google Scholar

Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH, agus Manji, HK (2008). A ’cuimseachadh air an t-siostam glutamatergic gus leigheas ùr-nodha, leasaichte a leasachadh airson eas-òrdughan mood. Nat. An t-Urr. Drug Discov. 7, 426 - 437. doi: 10.1038 / nrd2462

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Schoepp, DD (2001). A ’foillseachadh gnìomhan gabhadairean glutamate metabotropic presynaptic anns an t-siostam nearbhach meadhanach. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 12 – 20.

PubMed Abstract | Teacsa slàn | Google Scholar

Segrin, C. (2000). Duilgheadasan sgilean sòisealta co-cheangailte ri trom-inntinn. Clin. Psychol. An t-Urr. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4

CrossRef Text Full | Google Scholar

Simonyi, A., Schachtman, TR, agus Christoffersen, GR (2010). Subtype gabhadair metabotropic glutamate subtype 5 ann an ionnsachadh agus cuimhne. Eur. J. Pharmacol. 639, 17 - 25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Soares, DP, agus Lagh, M. (2009). Speactroscopy ath-àiteachaidh magnetach den eanchainn: ath-sgrùdadh de mheitabolitean agus tagraidhean clionaigeach. Clin. Rèidio. 64, 12 - 21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, BP, Linden, A.-M., Monn, JA, agus Schoepp, DD (2005). Gabhadairean glutamate metabotropic mar thargaidean nobhail airson iomagain agus eas-òrdugh cuideam. Nat. An t-Urr. Drug Discov. 4, 131 - 144. doi: 10.1038 / nrd1630

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Atharrachaidhean structarail cùis liath ann an eas-òrdugh inntinn-èiginneach èiginneach péidiatraiceach: sgrùdadh morphometry stèidhichte air voxel. Am. J. Psychiatry 165, 1299 – 1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033

CrossRef Text Full | Google Scholar

Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Buaidhean a dh’fhaodadh a bhith coltach ri anxiolytic agus antidepressant de MPEP, antagonist gabhadair mGlu5 làidir, roghnach agus gnìomhach gu siostamach. Br. J. Pharmacol. 132, 1423 - 1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D., agus Balfour, DJK (2010). Buaidhean an antagonist gabhadair mGluR5 6-methyl-2- (phenylethynyl) -pyridine (MPEP) air freagairtean giùlain do nicotine. Eòlas-inntinn 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009). Tha na prìomh tomhasan comharran de eas-òrdugh obsessive-compulsive air am meadhanachadh le siostaman neural a tha gu ìre eadar-dhealaichte. Brain 132, 853 - 868. doi: 10.1093 / brain / awn267

CrossRef Text Full | Google Scholar

Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (ann an clò). Tha gnìomhachd Homer1 / mGluR5 a ’dèanamh atharrachadh air so-leòntachd a thaobh cuideam sòisealta cronach. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Yüksel, C., agus Öngür, D. (2010). Sgrùdaidhean speactroscopy ath-àiteachaidh magnetach de dh ’easbhaidhean co-cheangailte ri glutamate ann an eas-òrdughan mood. Biol. Psychiatry 68, 785 – 794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016

CrossRef Text Full | Google Scholar

Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Atharrachaidhean ann an tomhas stuth liath agus microstructure de chuspair geal ann an òigearan le eas-òrdugh obsessive-compulsive. Biol. Psychiatry 70, 1083 – 1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Faclan-luirg: mGluR5, PET, eas-òrdughan mood, tràilleachd, iomagain

Luaidh: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP agus Hasler G (2015) Dreuchd gabhadair metabotropic glutamate 5 ann an pathogenesis eas-òrdugh mood agus cuir-ris: a ’toirt còmhla fianais preclinical le sgrùdaidhean Tomit Positron Emission Tomography (PET). Cùlaibh. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086

Fhuair: 07 Faoilleach 2015; Glacadh: 27 Gearran 2015;
Foillseachadh: 18 March 2015.

Deasaichte le:

Ashok Kumar, Oilthigh Florida, na Stàitean Aonaichte

Ath-bhreithneachadh le:

Karthik Bodhinathan, Institiud Sgrùdaidh Meidigeach Sanford Burnham, na SA
Amber M. Muehlmann, Oilthigh Florida, na Stàitean Aonaichte

Còraichean © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman agus Hasler. Is e seo artaigil ruigsinneachd fosgailte air a chuairteachadh fo chumhachan an Ceadachas Seilbh Creative Commons (CC BY). Tha cleachdadh, sgaoileadh no ath-riochdachadh ann am fòraman eile ceadaichte, fhad's a tha creideas aig an ùghdar / na h-ùghdaran tùsail no an neach-ceadachaidh agus gu bheilear ag ainmeachadh an fhoillseachaidh tùsail san iris seo, ann an co-rèir ri cleachdadh acadaimigeach ris an deach gabhail. Chan eil cleachdadh, sgaoileadh no ath-thoradh ceadaichte a tha a ’gèilleadh ris na cumhachan seo.

* Litrichean: Sylvia Terbeck, Sgoil Eòlas-inntinn, Dàmh Slàinte agus Saidheansan Daonna, Oilthigh Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, RA [post-d fo dhìon]

 

Eas-òrdughan inntinn-inntinn agus eadar-theachd stèidhichte air glutamate ann an daoine

Tha eas-òrdugh inntinn-inntinn glè heterogeneous agus tha co-morbachd cumanta. Ach, tha leigheasan cungaidh-leigheis cumanta saidhgeòlais stèidhichte air glè bheag de dh ’innealan pathophysiologic, mar eisimpleir, meudachadh air ruigsinneachd monoamine ann an iomagain agus trom-inntinn. Mar sin, tha feum èiginneach air leigheasan leigheas-inntinn adhartachadh agus adhartachadh, agus tha eadar-theachd cungaidh-leigheis metabotropic glutamate stèidhichte na leasachadh gealltanach a thaobh seo (Agid et al., 2007).

Chaidh a ’mhòr-chuid de dheuchainnean daonna a dhèanamh air cùisean de Syndrome Fragile X (FXS). Tha teòiridh mGluR5 de FXS a ’suidheachadh gu bheil dìth pròtain dàil inntinn X cugallach (FMRP) a’ leantainn gu cus chomharran glutamatergic tro mGluR5 (Bear et al., 2004). Bidh seo a ’leantainn gu barrachd eadar-theangachadh mRNA ionadail aig an synapse seach nach eil FMRP an làthair gus am pròiseas a riaghladh. Mu dheireadh, tha seo a ’lagachadh an synapse agus a’ leantainn gu àireamh nas motha de spìcean dendritic neo-aithghearr, a dh ’fhaodadh mìneachadh a dhèanamh air ciorram inntleachdail a lorgar ann an euslaintich FXS. Tha an ciorram seo co-cheangailte ri comharran mood agus imcheist agus mar as trice tha e an làthair le feartan a tha cumanta ann an eas-òrdugh speactram autism, a ’toirt a-steach dàil ann an leasachadh cainnt is cànain, teòiridh inntinn lag, agus giollachd sòisealta is tòcail le duilgheadasan, a bharrachd air giùlan ath-aithris (Garber et al., 2008). Fianais tòiseachaidh agus neo-dhìreach gum faod antagonist mGluR5 sociability a leasachadh ann am FXS (Burket et al., 2014) a ’togail dòchas gum faodadh drogaichean a tha ag amas air mGluR5 a bhith air an cleachdadh gu clionaigeach ann an suidheachaidhean inntinn-inntinn cumanta co-cheangailte ri siostaman eas-chruthach airson pròiseasan sòisealta leithid autism, sgitsophrenia, agus trom-inntinn. A bharrachd air an sin, is dòcha gu bheil an phenotype giùlan ath-aithriseach follaiseach ann am FXS a ’moladh pathophysiology co-roinnte am measg eas-òrdugh inntinn-inntinn eile leithid eas-òrdugh obsessive-compulsive (OCD) agus tràilleachd.

Ged a tha àrdachadh air a thighinn air an eòlas saidheansail agus an rannsachadh air mGluR5, tha oidhirpean leasachadh dhrogaichean air a bhith gu ìre mhath neo-shoirbheachail (Agid et al., 2007). Mar as trice bidh drogaichean a tha ag amas air na gabhadairean ionotropic a ’toirt a-mach grunn fo-bhuaidhean agus chan eil ro-innleachdan leasachaidh dhrogaichean gnàthach air targaidean roghnach a thoirt gu buil airson gabhadairean ionotropic a dh’ fhaodadh a bhith a ’lughdachadh frith-bhuaidhean a dh’ fhaodadh a bhith ann. Mar eisimpleir, bidh antagonists gabhadair ionotropic a ’toirt a-mach frith-bhuaidhean ann an daoine a tha a’ toirt a-steach lagachadh cuimhne, tachartasan inntinn-inntinn, agus stròcan (Swanson et al., 2005). Dh ’fhaodadh na fo-bhuaidhean mì-fhàbharach tachairt leis gu bheil cuairteachadh uile-làthaireach aig gabhadairean ionotropic glutamate, ach tha gabhadairean metabotropic nas neo-chòmhnard agus air an sgaoileadh gu roghnach (Krystal et al., 2010). Mar thoradh air an sin, tha leasachadh dhrogaichean o chionn ghoirid air fòcas a chuir air todhar a tha ag amas air gabhadairean metabotropic a ’gabhail ris gum bi drogaichean mar sin ceangailte ri nas lugha de bhuaidhean taobh seach an fheadhainn a tha a’ ceangal ris na gabhadairean ionotropic a tha ag obair gu luath.

Anns na h-earrannan a leanas, nì sinn ath-sgrùdadh air fianais bho sgrùdaidhean PET daonna a thaobh com-pàirteachadh mGluR5 ann an eas-òrdughan mood agus cuir-ris agus coimeas a dhèanamh eadar na toraidhean sin agus sgrùdaidhean bheathaichean. A bharrachd air an sin, bheir sinn cunntas air cuid de dh ’àiteachan eanchainn airson gnìomhachd mGluR5 ann an daoine agus mu dheireadh molaidh sinn dòigh-obrach air mar a dh’ fhaodadh gnìomhachd mGluR5 dìreach agus neo-dhìreach a bhith an sàs ann an sionndroman inntinn-inntinn daonna.

mGluR5, Imcheist Pathological, agus Eas-òrdughan Mood

Iomagain pathological

Tha iomagain pathology a ’tachairt ann an eas-òrdugh iomagain, a’ toirt a-steach eas-òrdugh iomagain coitcheann, eas-òrdugh panic (na suidheachaidhean inntinn-inntinn as cumanta air feadh an t-saoghail, An toiseach agus Gibbon, 1997), ach cuideachd ann an suidheachaidhean inntinn-inntinn cumanta eile leithid trom-inntinn agus eas-òrdugh obsessive-compulsive (OCD). Tha na cumhaichean inntinn-inntinn sin ag adhbhrachadh lagachadh mòr ann an obair shòisealta agus dreuchdail, a ’leantainn gu eallach chosgaisean slàinte agus fulangas euslaintich (An toiseach agus Gibbon, 1997). San fharsaingeachd, dh ’fhaodadh dragh a bhith co-cheangailte ri cus excitability eanchainn (Harvey agus Shahid, 2012).

Rannsachadh Neurobiologic Preclinical

Tha toraidhean bho àireamh mhòr de dheuchainnean ainmhidhean preclinical air dearbhadh buaidh làimhseachadh antagonist mGluR5 ann an iomagain. Swanson et al. (2005) ath-sgrùdadh sgrùdaidhean bheathaichean air drogaichean a tha ag amas air mGluR5 air giùlan coltach ri dragh. Cho-dhùin iad gu robh làimhseachadh antagonistic mGluR5 mar as trice a ’leantainn gu freagairtean anxiolytic ann am beathaichean deuchainneach. Gu sònraichte, bhathas a ’faicinn buaidhean leithid eagal nas lugha a’ reothadh, barrachd clisgeadh agus gabhail ri peanas, agus barrachd eadar-obrachaidhean sòisealta. Mar eisimpleir, mheudaich aon dòs de 2-methyl-6- (phenylethynyl) pyridine (MPEP) an ùine a chaith radain ann an gàirdean fosgailte chuartan deuchainneach, gun a bhith a ’toirt buaidh air dealbhadh no giùlan motair (Tatarczyńska et al., 2001). Krystal et al. (2010) ath-sgrùdadh sgrùdaidhean ainmhidhean preclinical a rinn sgrùdadh air antagonists mGluR5 (MTEP, MPEP, fenobam) ann am modalan luch de dhragh. Chleachd na sgrùdaidhean sin ceumannan toraidh eadar-dhealaichte, leithid a bhith a ’dol à bith ann an suidheachadh eagalach agus freagairtean anns a’ chuartan àrdaichte, gus èifeachdas leigheasan dhrogaichean a mheasadh. De na sgrùdaidhean a chaidh a sgrùdadh, dh ’innis 88.45% buaidh anxiolytic le antagonists mGluR5 (Krystal et al., 2010). O chionn ghoirid, chaidh lèirmheas eile air sgrùdadh imcheist ann am modalan beathach a rinn sgrùdadh air buaidh eadar-theachd antagonist gabhadair ionotropic agus metabotropic glutamate glutamate (Riaza Bermudo-Soriano et al., 2012). A thaobh mGluR5, bha na h-ùghdaran a ’liostadh sgrùdaidhean ainmhidhean 43 air iomagain, agus sheall a h-uile gin ach a dhà buaidhean anxiolytic.

Eòlas Daonna

Thàinig fianais tùsail airson a ’bheachd gu bheil gnìomh glutamate annasach ann an eas-òrdugh iomagain bho sgrùdadh MRS. Mar eisimpleir, a ’cleachdadh speactroscop ath-àiteachaidh 1H-magnetach aon-voxel, lorg an luchd-rannsachaidh an coimeas ri smachdan fallain, sheall euslaintich le eas-òrdugh dragh sòisealta ìrean glutamate gu math nas àirde anns an cortex cingulate anterior (ACC) (Phan et al., 2005). A bharrachd air an sin, lorg rannsachadh barrachd dùmhlachd glutamate cruinne ann an euslaintich 10 le phobia sòisealta (Pollack et al., 2008). Mar a chaidh a ràdh roimhe, cha b ’urrainn do na sgrùdaidhean sin, ge-tà, dearbhadh dè na gabhadairean glutamate a bha co-cheangailte ri cus gnìomhachd glutamate.

A ’cleachdadh modh sgrùdaidh PET, o chionn ghoirid b’ sinn a ’chiad fheadhainn a sheall dàimhean eadar mGluR5 agus iomagain, ann am Mì-rian Mòr Ìsleachaidh (MDD), agus OCD. Ann an aon sgrùdadh, rinn sinn sgrùdadh air co-mheas meud cuairteachaidh mGluR5 (DVR) ann an euslaintich 10 le smachdan fallain OCD agus 10 a ’cleachdadh [11C] ABP688 PET (Akkus et al., 2014). Bha sinn a ’fastadh Sgèile Obsessive-Compulsive Yale-Y (Y-BOCS) mar thomhas clionaigeach de dhianachd chomharran OCD. Chunnaic sinn co-dhàimh adhartach mòr eadar sgòran obsession Y-BOCS agus mGluR5 DVR ann an roinnean den amygdala, ACC, agus cortex orbitofrontal medial (Akkus et al., 2014). Bha na raointean eanchainn sin air a bhith roimhe seo ann an pathophysiology OCD. Gu dearbh, tha eas-òrdughan eanchainn structarail anns an amygdala, an ACC, agus an cortex orbitofrontal gu cunbhalach air a bhith co-cheangailte ri OCD (Rosenberg agus Keshavan, 1998; Szeszko et al., 2008; Van den Heuvel et al., 2009). Leis gu bheil sgrùdaidhean ìomhaighean structarail air fianais a thoirt seachad airson co-dhàimh adhartach eadar doimhneachd OCD agus meud stuth liath (Zarei et al., 2011), dh ’fhaodadh gum bi barrachd ceangailteach mGluR5 ann an OCD a’ nochdadh dùmhlachd nas motha de neurons. Ged nach eil DSM-5 OCD air a mheas mar eas-òrdugh iomagain, tha a ’mhòr-chuid de dh’ euslaintich OCD a ’faighinn comharraidhean iomagain. Ann an sampall clionaigeach an ìre mhath mòr, tha sinn air sealltainn roimhe seo gu bheil euslaintich OCD le obsessions gu math àrd de chomharran iomagain agus eas-òrdugh (Hasler et al., 2005). Anns a ’phàipear seo, mhol sinn gum faodadh obsessions a tha a’ toirt a-steach cuideam, iomagain, no còmhstri mar sin a bhith co-cheangailte ri barrachd neurotransmission glutamatergic anns an amygdala, ACC, agus cortex orbitofrontal.

Air an toirt còmhla, tha na co-dhùnaidhean bho sgrùdaidhean o chionn ghoirid a ’cleachdadh diofar mhodhan sgrùdaidh a’ toirt taic don bheachd gu bheil gnìomh glutamate neo-àbhaisteach ann am prìomh raointean den t-siostam limbic ann an eas-òrdughan mood co-cheangailte ri iomagain. Tha coltas ann gu bheil an gnìomh neo-àbhaisteach cuideachd co-cheangailte ris an gabhadair mGluR5. Bho, sheall sgrùdadh ro-clionaigeach, a bharrachd air PET pàtran cunbhalach de thoraidhean, tha sinn a ’moladh gun toireadh làimhseachadh antagonistic mGluR5 buaidhean anxiolytic cudromach ann an euslaintich a tha a’ fulang le dragh pathological.

Mì-rian mòr trom-inntinn (MDD)

Rannsachadh Neurobiologic Preclinical

Anns an ath-bhreithneachadh aca, Krystal et al. (2010) thug e cunntas air toraidhean ochd sgrùdaidhean a ’sgrùdadh na h-antagonists mGluR5 MTEP agus MPEP ann am modalan trom-inntinn bheathaichean. An coimeas ris na h-ìrean soirbheachais làimhseachaidh airson eas-òrdugh iomagain, dh ’innis na h-ùghdaran nach do lorg ach 62.5 - 75% buaidh antidepressant soilleir, eadhon ged a thathas air sealltainn gu bheil làimhseachadh leis an ketamine antagonist ionotropic NMDA a’ leantainn gu buaidhean antidepressant luath, eadhon ann an euslaintich a tha an aghaidh làimhseachadh (Pittenger et al., 2006).

Eòlas Daonna

Rinn ath-sgrùdadh o chionn ghoirid ath-sgrùdadh air sgrùdaidhean 13 MRS air eas-òrdughan mood. Thuirt na h-ùghdaran gu robh na sgrùdaidhean sin gu cunbhalach a ’lorg fianais gun deach glutamate a lughdachadh ann am MDD (Hasler et al., 2007; Yüksel agus Öngür, 2010). Gu sònraichte, lorgadh ìrean lùghdaichte glutamate anns an ACC, cortex prefrontal dorsolateral clì, cortex prefrontal dorsomedial, cortex prefrontal ventromedial, amygdala, agus hippocampus. Dhearbh ath-sgrùdadh nas fhaide air adhart air sgrùdaidhean a chleachd MRS gus sgrùdadh a dhèanamh air glutamate ann an MDD gu robh dùmhlachd glutamate san ACC air a lughdachadh gu cunbhalach (Luykx et al., 2012). Anns an cortex occipital, lorgadh barrachd glutamate le cuid de luchd-rannsachaidh, a bha aig an ìre as àirde anns an fho-bhuidheann melancholic de dh ’euslaintich le MDD (Sanacora et al., 2008).

Ann an sgrùdadh roimhe, fhuair sinn ìomhaighean PET de cheangal gabhadair mGluR5 ann an cuspairean neo-aithnichte 11 le smachdan fallain MDD agus 11 (Deschwanden et al., 2011). Lorg sinn lughdachadh roinneil mGluR5 ceangailteach anns an cortex prefrontal, cortex cingulate, insula, thalamus, agus hippocampus de na h-euslaintich a tha a ’fulang le trom-inntinn. A bharrachd air an sin, bha cho dona sa bha trom-inntinn ceangailte ri mGluR5 ceangailteach anns an hippocampus. Mhol sinn gu bheil na co-dhùnaidhean sin a ’nochdadh lughdachadh neurotransmission mGluR5 ann an trom-inntinn, is dòcha mar thoradh air atharrachaidhean basal no dìolaidh ann an gnìomhachd an t-siostam glutamate. A bharrachd air an sin, rinn sinn sgrùdadh air an ìre de mhìneachadh mGluR5 ann an sampaill eanchainn post-mortem de chuspairean dubhach 15 agus smachdan co-ionnan 15 (Deschwanden et al., 2011). Chunnaic sinn abairt mGluR5 lùghdaichte anns an cortex prefrontal ann an sampaill a fhuaireadh bho dhaoine dubhach. Chaidh aithris cuideachd air lughdachadh gabhadain NMDA ann an eanchainn post-mortem euslaintich dubhach (Feyissa et al., 2009). Gu dearbh, chaidh a mholadh roimhe gum faodadh na togalaichean antidepressant de antagonists mGluR5 a bhith a ’toirt a-steach casg air gabhadair NMDA. Dh ’fhaodadh seo meadhanachadh neurotransmission agus / no inntrigeadh abairt gine bàillidh neurotropic a thig bhon eanchainn anns an hippocampus (Legutko et al., 2006). Nas fhaide, sheall sgrùdadh o chionn ghoirid gu bheil bochdainn cadail a ’meudachadh na tha ri fhaighinn de mGluR5 ann an daoine fallain (Hefti et al., 2013). Ann an cortex cingulate anterior, insula, lobe temporal temporal, gyrus parahippocampal, striatum, agus amygdala, bha an àrdachadh seo a ’ceangal gu mòr ri èifeachdas bochdainn cadail mar a tha air a nochdadh le barrachd cadail cuspaireil. Tha an sgrùdadh seo a ’moladh gum faodadh àrdachadh ann am mGluR5 a bhith na inneal neurobiologic a’ mìneachadh èifeachdas àrd antidepressant bochdainn cadail. Tha sgrùdaidhean preclinical a ’dearbhadh ar ceangal beachd-bharail eadar mGluR5, cadal agus trom-inntinn. Gu sònraichte, tha sgrùdadh ann an luchagan bualadh mGluR5 a ’toirt seachad fianais chudromach gu bheil mGluR5 an sàs ann a bhith a’ cumadh seasmhachd eadar-ghluasadan cadail NREM cadail-REM, gnìomhachd tonn slaodach NREM agus freagairt homeostatic air call cadail (Ahnaou et al., 2015).

Gus geàrr-chunntas, tha fianais convergent ann bho sgrùdaidhean bheathaichean, postmortem, MRS, agus PET gu bheil an siostam glutamate sa mheadhan gu mòr an sàs ann am pathophysiology MDD. Ach, tha an fhianais a ’nochdadh gur dòcha nach cuidich antagonism mGluR5 gu dìreach euslaintich a tha a’ fulang le MDD. Tha seo ann an co-rèir ris an lorg againn air abairt mGluR5 lùghdaichte ann an euslaintich MDD. Dh ’fhaodadh a bhith a’ smaoineachadh gum faodadh drogaichean a tha ag amas air an t-siostam mGluR5 a bhith gu sònraichte feumail ann an euslaintich le trom-inntinn le iomagain comorbid, eas-òrdughan tràilleachd agus / no ruitheaman circadian le duilgheadas. Nas fhaide, tha easbhaidhean anns na siostaman airson pròiseasan sòisealta co-cheangailte gu cumanta ri MDD. Tha coltas gu bheil sgilean sòisealta dona mar fheart cunnairt cudromach airson trom-inntinn (Segrin, 2000). Tha uireasbhaidhean mar sin a ’toirt a-steach giùlan paralinguistic agus cànanach, agus easbhaidhean ann am faireachdainn aghaidh, sùil, suidheachadh agus gluasad-bodhaig, a tha coltach ris an fheadhainn a chaidh fhaicinn ann am FXS agus eas-òrdugh speactram autism. A bharrachd air an sin, a thaobh sgilean sòisealta, sheall deuchainnean ann an luchagan a bha fosgailte do chuideam sòisealta cronail gun deach dragh a chuir air càraidean Homer1 / mGluR5, a ’moladh gum biodh oidhche mGluR5 a’ measadh cugallachd trom-inntinn cuideam sòisealta (Wagner et al., Ann an clò). A bharrachd air an sin, ann am modalan luch de dh ’easbhaidhean sòisealta, tha uchdachadh mGluR5 air leantainn gu gnàthachadh eadar-obrachadh sòisealta (Chung et al., 2015). Còmhla, tha na sgrùdaidhean sin a ’toirt seachad fianais preclinical gu bheil mGluR5 a’ cluich pàirt chudromach ann an adhbharan sòisealta trom-inntinn agus na h-easbhaidhean sòisealta a thathas gu tric a ’faicinn ann an euslaintich le trom-inntinn. Mar thoradh air an sin, is dòcha gum bi pàirt chudromach aig drogaichean a tha ag amas air mGluR5 gus casg a chuir air trom-inntinn ann an òige le easbhaidhean sòisealta agus dh ’fhaodadh iad cuideachadh le bhith a’ làimhseachadh easbhaidhean sòisealta agus gnìomhachd inntinn-shòisealta ìosal ann an euslaintich le MDD.

mGluR5 agus tràilleachd

Tha tràilleachd air a chomharrachadh le bhith a ’gabhail a-steach drogaichean a dh’ aindeoin droch bhuaidhean, oidhirpean neo-shoirbheachail a-rithist gus stad no lughdachadh cleachdadh dhrogaichean, agus comharran fulangas agus tarraing air ais. Ged a tha prìomh dhreuchd aig an t-siostam dopamine ann an giullachd duais dhuais (Kalivas agus Volkow, 2005), tha fianais a tha a ’sìor fhàs a’ toirt a-steach neurotransmission glutamatergic ann an tràilleachd (Krystal et al., 2010).

Rannsachadh Neurobiologic Preclinical

Ann an 2001, chaidh sgrùdadh bunaiteach fhoillseachadh air mGluR5 agus cuir-ris (Chiamulera et al., 2001). Sheall na h-ùghdaran nach do shoirbhich le luchainn aig nach robh an gabhadair mGluR5 fèin-rianachd cocaine intravenous a dh ’aindeoin a bhith a’ sealltainn ìrean dopamine extracellular àrdachadh anns na nucleus accumbens às deidh in-stealladh acrach. Tha grunn sgrùdaidhean leanmhainn bheathaichean air dearbhadh gu bheil na h-antagonists gabhadair mGluR5 MPEP agus MTEP a ’lughdachadh fèin-rianachd de dhrogaichean addictive leithid cocaine agus nicotine (Kalivas, 2009). Olive (2005) rinn iad ath-sgrùdadh air sgrùdaidhean bheathaichean co-cheangailte ri cuir ri drogaichean agus mhol iad gu bheil fianais ann gum faodadh mGluR5 a bhith an sàs ann an leasachadh, tuigse dhuaisean, agus ath-sgaoileadh cleachdadh dhrogaichean leithid cocaine, morphine, nicotine, agus ethanol. Thug na h-ùghdaran cunntas air fianais bho sgrùdaidhean bheathaichean gun lùghdaich antagonists mGluR5 fèin-rianachd an druga, a bharrachd air giùlan sireadh dhrogaichean às deidh sin. Mar eisimpleir, o chionn ghoirid, chaidh a lorg ann am modail baboon de eas-òrdugh ithe-bidhe gun do lughdaich MTEP caitheamh candy gun a bhith ag atharrachadh giùlan a bha a ’sireadh candy (Bisaga et al., 2008). Bha rannsachadh a ’moladh gum faodadh an lùghdachadh ann an in-ghabhail bìdh a tha co-cheangailte ri cleachdadh antagonist gabhadair mGluR5 a bhith co-cheangailte ri lùghdachadh ann an luach buannachdail nan gluasadan ath-neartachaidh (Bisaga et al., 2008). A bharrachd air an sin, dh ’innis rannsachadh gu robh àrdachadh mòr ann an ìrean mGluR5 mRNA anns an niuclas accumbens agus striatum dorsolateral às deidh rianachd cocaine a-rithist ann am radain deuchainneach (Bisaga et al., 2008).

Eòlas Daonna

A ’cleachdadh autoradiography ann an sampaill teannachadh eanchainn post-mortem a fhuaireadh bho euslaintich a tha a’ fulang le eas-òrdugh deoch làidir agus smachdan fallain, lorg sgrùdadh lorg dùmhlachd ceangailteach 30 - 40% nas àirde mGluR1 / 5 anns an hippocampus agus striatum ann an euslaintich a tha a ’fulang le eas-òrdugh deoch làidir (Kupila et al., 2012). Mhol an lorg seo gum faodadh dùmhlachd gabhadair mGluR5 a bhith air a mheudachadh ann an cuid de raointean eanchainn de dh ’euslaintich le deoch-làidir. O chionn ghoirid, chleachd sinn PET gus ceangal gabhadair mGluR5 a thomhas ann an eanchainn dhaoine le cuir-ris nicotine (Akkus et al., 2013). Lorg sinn lùghdachadh cruinneil ann am mGluR5 DVR ann an cùis ghlas luchd-smocaidh 14 an coimeas ri daoine nach robh a ’smocadh (Faic Figear 2). Chaidh na lùghdachaidhean as fhollaisiche a lorg anns an cortex orbitofrontal medial deas agus clì. Mhol sinn gum faodadh an lùghdachadh seo ann an ceangal gabhadair mGluR5 a bhith na atharrachadh maireannach airson àrdachaidhean cronail ann an glutamate air adhbhrachadh le rianachd nicotine cronach. Tha e coltach gu bheil an atharrachadh seo sònraichte airson eisimeileachd nicotine bho nach deach a lorg ann an luchd-cleachdaidh cocaine neo-smocaidh (Hulka et al., 2014).

FIGEAR 2

www.frontiersin.org

Figear 2. Ìomhaigh a ’taisbeanadh gabhail cuibheasach eanchainn de mGluR5 DVR anns na trì buidhnean sgrùdaidh. Tha gabhail ris an eanchainn ri fhaicinn air a lughdachadh ann am buidhnean smocaidh agus iar-luchd-smocaidh. Tha ìomhaighean air an tomhas a rèir dreach bathar-bog PMOD 3 (PMOD Technologies). Bho Akkus et al. (2013). Nòta: tha am figear agus an uirsgeul air ath-riochdachadh le cead.

Gu dearbh, chaidh a ràdh gu bheil ìsleachadh mGluR5 a ’riochdachadh neuroadaptation dìolaidh (Kalivas, 2009), leasaichear duais air a bhrosnachadh le drogaichean (Rutten et al., 2011), no factar a tha a ’toirt buaidh eadar buaidhean co-theacsail ann am freagairtean giùlan cumhaichte (Tronci et al., 2010). Figear 3 a ’taisbeanadh dòigh-obrach de dysfunction mGluR5 ann an tràilleachd.

FIGEAR 3

www.frontiersin.org

Figear 3. com-pàirteachadh mGluR5 ann an tràilleachd.

Mar a chithear ann am Figear 3, tha rannsachadh roimhe a ’toirt taic don bheachd gu bheil mGluR5 an sàs ann an trì prìomh ìrean de chur-ris, ann an leasachadh agus togail, ann an luach neartachaidh an druga, a bharrachd air ath-chraoladh tràilleachd. Faodar a ràdh gu bheil gach gnìomh air a mhìneachadh sa mhòr-chuid le diofar roinnean eanchainn, a tha cuideachd a ’nochdadh dùmhlachd gabhadair mGluR5 àrd, agus a chaidh a dhearbhadh gu bheil iad a’ taisbeanadh dùmhlachd mGluR5 lùghdaichte anns an rannsachadh PET againn (Deschwanden et al., 2011). Kalivas (2009) leasaich modal glutamate farsaing de chur-ris. Mhol an t-ùghdar gu robh tràilleachd co-cheangailte ri dysfunction ann an homeostasis glutamate eadar prìomh raointean de chuairteachadh eanchainn corticostriatal, a ’toirt a-steach an amygdala, niuclas accumbens (NA), cortex prefrontal, agus cortex motair. Mar a tha sinn a ’moladh ann am Figear 3, an toiseach (“Pàirt brosnachaidh”), dh ’fhaodadh an cortex prefrontal brosnachadh a thoirt do bhrosnachadh agus smachd inntinn rè na h-ìrean tùsail de leasachadh tràilleachd dhrogaichean. An sgrùdadh preclinical le Chiamulera et al. (2001) a ’moladh gu bheil feum air mGluR5 anns an ìre seo de leasachadh tràilleachd le bhith a’ meadhanachadh feartan buannachdail dhrogaichean mì-ghnàthachaidh. San dàrna àite (“pàirt duais”), thathas air sealltainn gu bheil an Nucleus Accumbens (NA) a ’toirt buaidh air luach buannachdail an druga, chan ann a-mhàin tro dopamine ach cuideachd tro ghnìomhachd mGluR5 (Bisaga et al., 2008). Gu sònraichte, chaidh lagachadh ann an sgaoileadh glutamate eadar an cortex prelimbic agus an NA a mholadh, gus an deach sireadh dhrogaichean a thòiseachadh le barrachd earbsa ann an giùlan ionnsaichte co-cheangailte ris an t-siostam gabhadair NMDA / mGluR5 (Kalivas, 2009). Agus san treas àite (“Co-phàirt a’ sireadh dhrugaichean ”), tha cuid de rannsachadh a’ toirt taic gu bheil mGluR5 an sàs ann an earbsa nas àirde air pròiseasan motair - a ’lughdachadh smachd inntinn - tro striatum (Kupila et al., 2012). Tha an rannsachadh foillsichte agus neo-fhoillsichte againn fhìn a ’nochdadh gu bheil lughdachadh mGluR5 co-cheangailte ri cunnart nas motha airson ath-sgaoileadh ann an luchd-smocaidh (Akkus, PNAS). Dh ’fhaodadh an ìsleachadh seo a bhith na atharrachadh pathogenach no dìolaidh gu leòr. Air an toirt còmhla, tha an rannsachadh làithreach a ’moladh gum faodadh drogaichean a tha ag amas air mGluR5 làimhseachadh eas-òrdughan tràilleachd a leasachadh aig diofar ìrean den leasachadh aca.

Deasbaireachd

Tha an fhianais ath-sgrùdaichte a ’moladh gu bheil tòrr com-pàirt aig mGluR5 taobh a-staigh eas-òrdugh iomagain, OCD, MDD, a bharrachd air tràilleachd, agus gum faodadh làimhseachadh le mGluR5 a tha ag amas air cungaidhean a bhith buannachdail cuideachd ann an daoine. Ach, dh ’fhaodadh gum bi an pathogenesis de chomharran mood agus dragh a tha co-cheangailte ri OCD eadar-dhealaichte bho chomharran mood agus imcheist nach eil ceangailte ri OCD. Mar thoradh air an sin, is dòcha gum bi làthaireachd obsessive-compulsive comharran na ro-innse cudromach den fhreagairt antidepressant agus anxiolytic do dhrogaichean a tha ag amas air an mGluR5. A bharrachd air an sin, tha sinn air moladh gum faodadh drogaichean a tha ag amas air an t-siostam mGluR5 cuideachadh le bhith a ’cur an aghaidh cuideam sòisealta agus a’ leasachadh easbhaidhean sòisealta ann an trom-inntinn. Leis gur e cuideam sòisealta am bàillidh cunnairt neo-ghinteil as cudromaiche trom-inntinn agus easbhaidhean sòisealta ceangailte gu dlùth ri lughdachadh ann an gnìomhachd sòisealta agus càileachd beatha, tha na toraidhean sin bho sgrùdaidhean bheathaichean fìor iomchaidh saidheansail agus clionaigeach.

O chionn ghoirid, tha an Institiud Nàiseanta Slàinte Inntinn (NIMH) air pròiseact ùr-nodha a thòiseachadh: Slatan-tomhais Fearann ​​Rannsachaidh (RDoC). Tha seo a ’nochdadh buileachadh Ro-innleachd NIMH 1.4“ Leasaich, airson adhbharan rannsachaidh, dòighean ùra air duilgheadasan inntinn a sheòrsachadh stèidhichte air tomhasan giùlan follaiseach agus tomhas neurobiologic. ”(http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Bha an iomairt seo mar thoradh air ath-structaradh roinnean DSM teann, agus chaidh a ’mhòr-chuid dhiubh a leasachadh cuideachd ro sgrùdadh neur-saidheans (Morris agus Cuthbert, 2012). Tha RDoC a ’toirt cunntas air còig raointean no togail; Siostam faothachaidh àicheil, Siostam dearbhaidh adhartach, Siostaman inntinneil, siostaman airson pròiseasan sòisealta, siostaman aimhreit / riaghlaidh. Ann an co-rèir ris an fhianais ath-sgrùdaichte mu chom-pàirteachadh mGluR5 ann an MDD agus OCD, tha sinn a ’moladh gum faodadh gnìomhachd mGluR5 a bhith ceangailte gu dìreach ris an t-siostam faothachaidh àicheil, a tha a’ toirt a-steach na factaran faicsinneach eagal, bagairt, bagairt leantainneach, call, agus frustrachas neo- duais. Mar sin, mar a tha sgrùdaidhean ath-sgrùdaichte a ’moladh, bu chòir làimhseachadh antagonistic le mGluR5 na comharran so-fhaicsinneach a lughdachadh. A bharrachd air an sin, tha sinn a ’moladh gum faodadh làimhseachadh mGluR5 a bhith buannachdail cuideachd ann an“ eas-òrdughan faothachaidh adhartach ”leithid tràilleachd agus trom-inntinn, tro ghnìomhachd mGluR5 neo-àbhaisteach air structar eanchainn agus gnìomh co-cheangailte ris an gabhadair glutamatergic NMDA a tha ceangailte gu gnìomhach ri mGluR5 agus gu cudromach an sàs ann an ionnsachadh duais . Mar eisimpleir, Simonyi et al. (2010) rinn iad ath-sgrùdadh air grunn sgrùdaidhean bheathaichean a bha a ’cleachdadh antagonists gabhadair mGluR5 ann an luchagan bualadh gus faighinn a-mach àite mGluR5 ann an ionnsachadh agus cuimhne. Tha ionnsachadh bacaidh, leithid ionnsachadh seachnadh fulangach, na obair stèidhichte ann am modalan ainmhidhean a thathas a ’cleachdadh gus pròiseasan ionnsachaidh hippocampal a sgrùdadh, agus chaidh a shealltainn ann an grunn sgrùdaidhean gu bhith an urra ris an gabhadair mGluR5 (Simonyi et al., 2010). Mar eisimpleir, sheall rannsachadh hyperexpression de phròtain mGluR5 ann an CA3 rè potentiation fad-ùine agus CA1 ann am radain (Riedel et al., 2000). Hyman (2005) thug e seachad modail bith-eòlasach de chur-ris a tha a ’toirt a-steach pròiseasan neònach neòil ionnsachaidh agus cuimhne a’ cruthachadh eileamaidean bunaiteach de chur-ris. Mhol na h-ùghdaran gum bu chòir potentachadh fad-ùine, a tha a ’toirt a-steach, atharrachaidhean ann an ruigsinneachd gabhadairean glutamate, agus riaghladh abairt gine mar dhòighean a dh’ fhaodadh a bhith cudromach airson na h-atharrachaidhean a tha air an adhbhrachadh le drogaichean a lorgar anns na cuairtean anabarrach co-cheangailte ri tràilleachd dhrogaichean. Mu dheireadh, na sgrùdaidhean air mGluR5 agus homeostasis cadail (Hefti et al., 2013; Ahnaou et al., 2015) a ’moladh àite cudromach aig mGluR5 ann an raon siostaman arousal agus modulatory RDoC.

Figear 4 a ’toirt geàrr-chunntas air na pròiseasan a thathas a’ moladh gus gnìomhan mGluR5 a mheadhanachadh ann an eas-òrdughan mood agus cuir-ris. Mullach Figear 4 a ’nochdadh roinnean eanchainn mGluR5 àrd-dùmhlachd; amygdala, hippocampus, striatum, NA, agus cortex prefrontal. Tha sionndroman inntinn-inntinn air am maidseadh ris na roinnean sin. Dh ’fhaodadh gnìomhachd mGluR5, a chaidh a mholadh san amygdala, meadhanachadh tòcail bun-sgoile, leithid iomagain agus trom-inntinn. Tha sinn air cunntas a thoirt air mar a dh ’fhaodadh dà shlighe a bhith ann; dh ’fhaodadh gnìomhachd shòisealta, agus ionnsachadh, meadhanachadh a dhèanamh air na pròiseasan eile. Mar sin, tha gnìomhachd mGluR5 air sealltainn gu bheil e an sàs ann an ionnsachadh, agus mar sin, tro ghnìomhachd anns an hippocampus, dh ’fhaodadh NA, agus striatum a bhith an sàs ann an cuimhne agus duais, smachd inntinn agus togradh, mar a tha e cuideachd ceangailte ri tràilleachd (Faic cuideachd Figear 3). Mu dheireadh, tha sinn air moladh mar a dh ’fhaodadh mGluR5 a bhith co-cheangailte ris an fhreagairt cuideam sòisealta agus easbhaidhean sòisealta, a dh’ fhaodadh a bhith buntainneach airson raon farsaing de thinneasan inntinn-inntinn. Clàr 2 a ’toirt sealladh farsaing air raon lagachaidh RDoC, an dealbh clionaigeach co-cheangailte, agus com-pàirteachadh mGluR5.

FIGEAR 4

www.frontiersin.org

Figear 4. Geàrr-chunntas de uidheamachdan mGluR5.

TABLE 2

www.frontiersin.org

Clàr 2. RDoC agus mGluR5.

Aithrisean crìochnachaidh

Thug an lèirmheas seo cunntas air com-pàirteachadh mGluR5 ann an eas-òrdughan mood, OCD agus cuir-ris, agus rinn e coimeas eadar preclinical le rannsachadh daonna, gu sònraichte rannsachadh PET. Mar sin rinn sinn coimeas eadar diofar dhòighean-obrach, leithid sgrùdadh bheathaichean, MRS, agus sgrùdaidhean PET. Tha sinn a ’moladh gum biodh buaidh anxiolytic dìreach làidir an làthair nan deidheadh ​​làimhseachadh antagonistic mGluR5 a thòiseachadh ann an deuchainnean clionaigeach daonna (RDoC). Chaidh aithris air cus-ghnìomhachd mGluR5 ann am FXS, a tha air a chomharrachadh le easbhaidhean sòisealta cudromach. Mar thoradh air an sin, is dòcha nach bi gnìomhachd mGluR5 chan ann a-mhàin a ’gnàthachadh gnìomhachd anns na siostaman faothachaidh àicheil agus siostaman arousal, ach cuideachd a’ lughdachadh easbhaidhean anns na siostaman airson pròiseasan sòisealta (RDoC). Tha seo air leth cudromach a thaobh clionaigeach oir tha droch obair shòisealta na thoradh cudromach de chumhaichean inntinn-inntinn cumanta leithid OCD, trom-inntinn agus cuir-ris, a ’leantainn gu fulangas pearsanta mòr agus cosgaisean neo-dhìreach cudromach don chomann. Agus mu dheireadh, chaidh sealltainn gu robh mGluR5 gu mòr an sàs ann an cuir dhrogaichean, a chaidh a mholadh gu ìre mhòr le bhith ag àrdachadh luach duais an druga. Mar sin bhiodh eadar-theachd antagonistic mGluR5 mar sin nas èifeachdaiche airson a bhith a ’làimhseachadh iomagain pathology agus cuir-ris, agus gus seasmhachd cuideam sòisealta agus gnìomhachd sòisealta a leasachadh.

Aithris mu Strì eadar Com-pàirt

Chan eil strì eadar com-pàirtean aig an Dr Terbeck, Dr Chesterman, agus an Dr Akkus. Tha an Dr Hasler air maoineachadh tabhartais fhaighinn bho Novartis, a tha a ’dèanamh agus a’ dèanamh deuchainn air drogaichean a tha ag amas air mGluR5.

iomraidhean

Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N., agus Nakanishi, S. (1992). Caractar moileciuil de gabhadair metabotropic glutamate mGluR5 còmhla ri tar-chuir comharra inositol phosphate / Ca2 +. J. Biol. Chem. 267, 13361 – 13368.

PubMed Abstract | Teacsa slàn | Google Scholar

Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Ciamar a ghabhas lorg dhrogaichean airson eas-òrdugh inntinn-inntinn a leasachadh? Nat. An t-Urr. Drug Discov. 6, 189 - 201. doi: 10.1038 / nrd2217

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Lùghdachadh cruinneil air a chomharrachadh ann an ceangal gabhadair mGluR5 ann an luchd-smocaidh agus luchd-smocaidh air a dhearbhadh le [11C] tomagrafaireachd sgaoileadh positron ABP688. Proc. Natl. Acad. Sci. Na Stàitean Aonaichte. 110, 737 - 742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Gabhadair glutamate metabotropic 5 ceangailteach ann an euslaintich le eas-òrdugh obsessive-compulsive. Int. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915 - 1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). Radiosynthesis agus luachadh preclinical de11CABP688 mar probe airson a bhith a ’dèanamh dealbh den subtype gabhadair metabotropic glutamate 5. J. Nucl. Med. 47, 698 – 705.

PubMed Abstract | Teacsa slàn | Google Scholar

Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). Ann am vivo gabhaltas gabhadair antagonists gabhadair mGlu5 a ’cleachdadh an nobhail radioligand [3 H] 3-methoxy-5- (pyridin-2-ylethynyl) pyridine). Eur. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T., agus Drinkenbrug, WHIM (2015). Iomchaidheachd an gabhadair metabotropic glutamate (mGluR5) ann an riaghladh cearcall cadail NREM-REM agus homeostasis: fianais bho luchagan mGluR5 (- / -). Behav. Res Brain. 282, 218 - 226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Bear, MF, Huber, KM, agus Warren, ST (2004). An teòiridh mGluR mu dàil inntinn X cugallach. Trends Neurosci. 27, 370 - 377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). Làimhseachadh AFQ056 air dyskinesias air a bhrosnachadh le levodopa: toraidhean deuchainnean air thuaiream 2. Mov. Eas-òrdugh. 26, 1243 - 1250. doi: 10.1002 / mds.23616

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). Bileag fosgailte pìleat, deuchainn aon dòs de fenobam ann an inbhich le syndrome X cugallach. J. Med. Genet. 46, 266 - 271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Bisaga, A., Danysz, W., agus Foltin, RW (2008). Bidh antagonism de gabhadairean glutamatergic NMDA agus mGluR5 a ’lughdachadh caitheamh bìdh ann am modail baboon de eas-òrdugh ithe binge. Eur. Neuropsychopharmacol. 18, 794 - 802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M., agus Aronica, E. (2010). Sgaoileadh eadar-dhealaichte de gabhadairean metabotropic glutamate buidheann I ann a bhith a ’leasachadh cortex daonna. Brain Res. 1324, 24 - 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE, agus Pope, HG (2012). Lèirmheas sgrùdail de sgrùdaidhean speactroscopy ath-àiteachaidh magnetach de eas-òrdugh obsessive-compulsive. Biol. Psychiatry 73, 31 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH, agus Deutsch, SI (2014). Bidh Rapamycin a ’leasachadh sociability ann am modail lucha BTBR de dhuilgheadasan speactram autism. Res Brain. Tarbh. 100, 70 - 75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Chiamulera, C., Epping-Jordan, BP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). Tha buaidhean brosnachaidh ath-neartachaidh agus locomotor cocaine neo-làthaireach ann an luchagan mutant mGluR5 null. Nat. Neurosci. 4, 873 - 874. doi: 10.1038 / nn0901-873

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). Chaidh easbhaidhean sòisealta ann an luchagan mutant IRSp53 a leasachadh le NMDAR agus mGluR5 suppression. Nat. Neurosci. 18, 435 - 442. doi: 10.1038 / nn.3927

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Cleva, RM, agus Olive, MF (2011). Mion-atharraichean adhartach allosteric de gabhadairean glutamate metabotropic seòrsa 5 (mGluR5) agus an comas teirpeach aca airson làimhseachadh eas-òrdughan CNS. molecules 16, 2097 - 2106. doi: 10.3390 / molecules16032097

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Lùghdaich dùmhlachd glutamate metabotropic lughdaichte 5 ann am prìomh ìsleachadh air a dhearbhadh le [(11) C] ABP688 PET agus sgrùdadh postmortem. Am. J. Psychiatry 168, 727 – 734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Erickson, CA, Mullett, JE, agus McDougle, CJ (2009). Memantine leubail fosgailte ann an syndrome X cugallach. J. Autism Dev. Eas-òrdugh. 39, 1629 – 1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Erickson, CA, Tràth, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE, agus McDougle, CJ (2011). Sgrùdadh pìleat nàdurra leubail fosgailte air acamprosate ann an òigeachd le eas-òrdugh autistic. J. Leanabh Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565 - 569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

An toiseach, MB, agus Gibbon, M. (1997). Stiùireadh Cleachdaiche airson an Agallamh Clionaigeach Structaraichte airson Duilgheadasan Axis I DSM-IV SCID-I: Tionndadh Clionaig. New York, NY: Taigh-seinnse Eòlas-inntinn Ameireagaidh.

Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA, agus Karolewicz, B. (2009). Ìrean lùghdaichte de fo-fhilleadh NR2A agus NR2B de gabhadair NMDA agus PSD-95 anns an cortex prefrontal ann am prìomh ìsleachadh. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 33, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Garber, KB, Visootsak, J., agus Warren, ST (2008). Syndrome cugallach X. Eur. J. Hum. Genet. 16, 666 - 672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Gass, JT, Osborne, BP, Watson, NL, Brown, JL, agus Olive, MF (2009). Bidh antagonism mGluR5 a ’lagachadh daingneachadh methamphetamine agus a’ cur casg air ath-shuidheachadh giùlan a tha a ’sireadh methamphetamine ann am radain. Neuropsychopharmacology. 34, 820 - 833. doi: 10.1038 / npp.2008.140

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Harvey, BH, agus Shahid, M. (2012). Gabhadairean metabotropic agus ionotropic glutamate mar thargaidean neurobiologic ann an eas-òrdugh dragh agus cuideam: fòcas air pharmacology agus modalan eadar-theangachaidh preclinical. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775 - 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Tha tomhasan comharran eas-òrdugh obsessive-compulsive a ’nochdadh dàimhean sònraichte ri comorbidity inntinn-inntinn. Res Psychiatry. 135, 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., agus Drevets, WC (2007). Lùghdaich ìrean glutamate / glutamine prefrontal agus searbhag γ-aminobutyric ann an trom-inntinn air a dhearbhadh le bhith a ’cleachdadh speactroscopy ath-àiteachaidh magnetach proton. Bogha. Gen. Psychiatry 64, 193 - 200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D., agus Drevets, WC (2009). Ìrean searbhag gamma-aminobutyric cortical ro-riaghailteach ann an eas-òrdugh panic air a dhearbhadh le speactroscopy ath-shuidheachadh magnetach proton. Biol. Psychiatry 65, 273 – 275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Meudachadh subtype gabhadair metabotropic glutamate subtype 5 ann an eanchainn an duine às deidh aon oidhche gun chadal. Biol. Psychiatry 73, 161 – 168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Hyman, SE (2005). Tràilleachd: galar ionnsachaidh is cuimhne. Am. J. Psychiatry 162, 1414 – 1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Hoffpauir, BK, agus Gleason, EL (2002). Bidh gnìomhachadh mGluR5 ag atharrachadh gnìomh gabhadair GABAA ann an ceallan amacrine retinal. J. Neurophysiol. 88, 1766 – 1776.

PubMed Abstract | Teacsa slàn | Google Scholar

Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Tha smocadh ach chan eil cleachdadh cocaine co-cheangailte ri dùmhlachd 5 gabhadair metabotropic glutamate cerebral nas ìsle ann an daoine. Mol. Eòlas-inntinn 19, 625 - 632. doi: 10.1038 / mp.2013.51

CrossRef Text Full | Google Scholar

Kalivas, PW, agus Volkow, ND (2005). Bunait neodrach tràilleachd: pathology de bhrosnachadh is roghainn. Am. J. Psychiatry 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Kalivas, PW (2009). An ro-bheachd glutamate homeostasis de chur-ris. Nat. An t-Urr. Neurosci. 10, 561 - 572. doi: 10.1038 / nrn2515

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H., agus Charney, DS (2010). Tagraidhean inntinn-inntinn a dh’fhaodadh a bhith ann de agonists gabhadair metabotropic glutamate agus antagonists. CNS Drugaichean 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., agus Storvik, M. (2012). dùmhlachd gabhadain mGluR1 / 5 ann an eanchainn chuspairean deoch làidir: Sgrùdadh autoradiography làn-leth-chruinne. Res Psychiatry. 12, 149 - 155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C., agus Sams-Dodd, F. (2007). Tha an antagonist receptor mGlu5 roghnach MTEP, coltach ri antagonists gabhadair NMDA, ag adhbhrachadh iomallachd sòisealta ann am radain. Neuropsychopharmacology 32, 562 - 576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Lea, PM, agus Faden, AI (2006). Subtype gabhadair metabotropic glutamate antagonists 5 antagonists MPEP agus MTEP. Droga CNS Urr. 12, 149 – 166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G., agus Pilc, A. (2006). Buaidh làimhseachadh MPEP air abairt gine bàillidh neurotrophic a thig bho eanchainn. Pharmacol. Riochdaire. 58, 427 – 430.

PubMed Abstract | Teacsa slàn | Google Scholar

Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, BP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS, et al. (2012). Lùghdachadh glutamate sgìreil agus stàite ann am prìomh eas-òrdugh trom-inntinn: meta-anailis de (1) co-dhùnaidhean H-MRS. Neurosci. Biobehav. An t-Urr. 36, 198 - 205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Meldrum, BS (2000). Glutamate mar neurotransmitter san eanchainn: ath-sgrùdadh air eòlas-inntinn agus pathology. J. Nutr. 130, 1007.

PubMed Abstract | Teacsa slàn | Google Scholar

Morris, SE, agus Cuthbert, BN (2012). Slatan-tomhais Fearann ​​Rannsachaidh: siostaman inntinneil, cuairtean neòil, agus tomhasan giùlain. Clion Dialogues. Neurosci. 14, 29 – 37.

PubMed Abstract | Teacsa slàn | Google Scholar

Olive, MF (2005). gabhadairean mGlu5: neuroanatomy, pharmacology, agus àite ann an cuir ri drogaichean. Curr. Eòlas-inntinn Urr. 1, 197 – 214. doi: 10.2174 / 1573400054065578

CrossRef Text Full | Google Scholar

Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME, agus Moore, GJ (2005). Neurochemistry cingulate roimhe ann an eas-òrdugh iomagain shòisealta: 1H-MRS aig 4 Tesla. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Pittenger, C., Krystal, JH, agus Coric, V. (2006). Drogaichean ag atharrachadh glutamate mar riochdairean pharmacotherapeutic nobhail ann an làimhseachadh eas-òrdugh obsessive-compulsive. NeuroRx 3, 69 - 81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE, agus Renshaw, PF (2008). Sgrùdadh MRS àrd-raoin air GABA, glutamate agus glutamine ann an eas-òrdugh iomagain shòisealta ?: Freagairt do làimhseachadh le levetiracetam. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 32, 739 – 743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C., agus Baca-Garcia, E. (2012). Seallaidhean ùra ann an glutamate agus imcheist. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752 - 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM, agus Nicoletti, F. (2000). Tha eagal air àrdachadh le ùine agus suidheachadh subregion-sònraichte ann an abairt pròtain gabhadair mGlu5 ann an rat hippocampus. Neuropharmacology 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W., agus Tzschentke, TM (2011). Bidh bacadh Pharmacological no bualadh ginteil an gabhadair NOP a ’neartachadh buaidh buannachdail morphine ann am radain. An crochadh air deoch-làidir. 114, 253 - 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Romano, C., van den Pol, AN, agus O'Malley, KL (1996). Mìneachadh leasachaidh tràth leasaichte den gabhadair metabotropic glutamate mGluR5 ann an eanchainn radan: pròtain, atharrachaidhean splice mRNA, agus cuairteachadh roinneil. J. Coimeas. Neurol. 367, 403 – 412.

Google Scholar

Rosenberg, DR, agus Keshavan, MS (1998). A dh ’ionnsaigh modal neurodevelopmental de eas-òrdugh obsessive-compulsive. Biol. Psychiatry 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5

CrossRef Text Full | Google Scholar

Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH, agus Manji, HK (2008). A ’cuimseachadh air an t-siostam glutamatergic gus leigheas ùr-nodha, leasaichte a leasachadh airson eas-òrdughan mood. Nat. An t-Urr. Drug Discov. 7, 426 - 437. doi: 10.1038 / nrd2462

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Schoepp, DD (2001). A ’foillseachadh gnìomhan gabhadairean glutamate metabotropic presynaptic anns an t-siostam nearbhach meadhanach. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 12 – 20.

PubMed Abstract | Teacsa slàn | Google Scholar

Segrin, C. (2000). Duilgheadasan sgilean sòisealta co-cheangailte ri trom-inntinn. Clin. Psychol. An t-Urr. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4

CrossRef Text Full | Google Scholar

Simonyi, A., Schachtman, TR, agus Christoffersen, GR (2010). Subtype gabhadair metabotropic glutamate subtype 5 ann an ionnsachadh agus cuimhne. Eur. J. Pharmacol. 639, 17 - 25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Soares, DP, agus Lagh, M. (2009). Speactroscopy ath-àiteachaidh magnetach den eanchainn: ath-sgrùdadh de mheitabolitean agus tagraidhean clionaigeach. Clin. Rèidio. 64, 12 - 21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, BP, Linden, A.-M., Monn, JA, agus Schoepp, DD (2005). Gabhadairean glutamate metabotropic mar thargaidean nobhail airson iomagain agus eas-òrdugh cuideam. Nat. An t-Urr. Drug Discov. 4, 131 - 144. doi: 10.1038 / nrd1630

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Atharrachaidhean structarail cùis liath ann an eas-òrdugh inntinn-èiginneach èiginneach péidiatraiceach: sgrùdadh morphometry stèidhichte air voxel. Am. J. Psychiatry 165, 1299 – 1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033

CrossRef Text Full | Google Scholar

Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Buaidhean a dh’fhaodadh a bhith coltach ri anxiolytic agus antidepressant de MPEP, antagonist gabhadair mGlu5 làidir, roghnach agus gnìomhach gu siostamach. Br. J. Pharmacol. 132, 1423 - 1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D., agus Balfour, DJK (2010). Buaidhean an antagonist gabhadair mGluR5 6-methyl-2- (phenylethynyl) -pyridine (MPEP) air freagairtean giùlain do nicotine. Eòlas-inntinn 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM, et al. (2009). Tha na prìomh tomhasan comharran de eas-òrdugh obsessive-compulsive air am meadhanachadh le siostaman neural a tha gu ìre eadar-dhealaichte. Brain 132, 853 - 868. doi: 10.1093 / brain / awn267

CrossRef Text Full | Google Scholar

Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (ann an clò). Tha gnìomhachd Homer1 / mGluR5 a ’dèanamh atharrachadh air so-leòntachd a thaobh cuideam sòisealta cronach. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Yüksel, C., agus Öngür, D. (2010). Sgrùdaidhean speactroscopy ath-àiteachaidh magnetach de dh ’easbhaidhean co-cheangailte ri glutamate ann an eas-òrdughan mood. Biol. Psychiatry 68, 785 – 794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016

CrossRef Text Full | Google Scholar

Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Atharrachaidhean ann an tomhas stuth liath agus microstructure de chuspair geal ann an òigearan le eas-òrdugh obsessive-compulsive. Biol. Psychiatry 70, 1083 – 1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032

PubMed Abstract | Teacsa slàn | CrossRef Text Full | Google Scholar

Faclan-luirg: mGluR5, PET, eas-òrdughan mood, tràilleachd, iomagain

Luaidh: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP agus Hasler G (2015) Dreuchd gabhadair metabotropic glutamate 5 ann an pathogenesis eas-òrdugh mood agus cuir-ris: a ’toirt còmhla fianais preclinical le sgrùdaidhean Tomit Positron Emission Tomography (PET). Cùlaibh. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086

Fhuair: 07 Faoilleach 2015; Glacadh: 27 Gearran 2015;
Foillseachadh: 18 March 2015.

Deasaichte le:

Ashok Kumar, Oilthigh Florida, na Stàitean Aonaichte

Ath-bhreithneachadh le:

Karthik Bodhinathan, Institiud Sgrùdaidh Meidigeach Sanford Burnham, na SA
Amber M. Muehlmann, Oilthigh Florida, na Stàitean Aonaichte

Còraichean © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman agus Hasler. Is e seo artaigil ruigsinneachd fosgailte air a chuairteachadh fo chumhachan an Ceadachas Seilbh Creative Commons (CC BY). Tha cleachdadh, sgaoileadh no ath-riochdachadh ann am fòraman eile ceadaichte, fhad's a tha creideas aig an ùghdar / na h-ùghdaran tùsail no an neach-ceadachaidh agus gu bheilear ag ainmeachadh an fhoillseachaidh tùsail san iris seo, ann an co-rèir ri cleachdadh acadaimigeach ris an deach gabhail. Chan eil cleachdadh, sgaoileadh no ath-thoradh ceadaichte a tha a ’gèilleadh ris na cumhachan seo.

* Litrichean: Sylvia Terbeck, Sgoil Eòlas-inntinn, Dàmh Slàinte agus Saidheansan Daonna, Oilthigh Plymouth, PL4 8AA, Plymouth, RA [post-d fo dhìon]