Achd Duaisean Nàdarra is Drugaichean air Meadhanan Plastaigeachd Nàdarra Coitcheann le ΔFosB mar Phrìomh Eadar-mheadhan (2013)

Rinn an sgrùdadh seo sgrùdadh air buaidh duais feise air DeltaFosB agus buaidhean DeltaFosB air giùlan gnèitheasach agus duais. Fhuaireadh a-mach gun robh na h-atharrachaidhean molecol àbhaisteach a bha aithnichte le tràilleachd dhrogaichean co-ionann ri tachairt le gnè. Ann am faclan eile, thàinig DeltaFosB air adhart airson brosnachadh gnèitheasach, ach tha drogaichean a ’gabhail thairis an aon dòigh seo. Tha seo a ’cur crìoch air an deasbad mu mar a tha tràilleachd dhrogaichean eadar-dhealaichte bho tràilleachd giùlain, agus mar a tha tràilleachd giùlain dìreach mar èigneachadh (ge bith dè a tha sin a’ ciallachadh). Cuairtean co-ionann, na h-aon uidheaman, na h-aon atharrachaidhean cealla, an aon ghiùlan co-cheangailte - le eadar-dhealachaidhean beaga.


J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

ATH-OBRACH LÀN

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

Stòr

Roinn Anatomy & Bith-eòlas cealla, Sgoil Leigheas agus Fiaclaireachd Schulich, Oilthigh Western Ontario, Lunnainn, Ontario N6A 3K7, Canada, Roinn Eòlas-eòlas Molecular & Integrative, Oilthigh Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Roinn Neuroscience agus Friedman Fishberg Institiùd Brain, Sgoil Leigheas Mount Sinai, New York, New York 10029, agus Roinnean Neurobiology agus Saidheansan Anatomical agus Eòlas-inntinn agus Biophysics, Ionad Meidigeach Oilthigh Mississippi, Jackson, Mississippi 39216.

Abstract

Tha drugaichean mì-ghnàthachaidh ag adhbharachadh neuroplasticity anns an t-slighe duais nàdarra, gu sònraichte an nucleus accumbens (NAc), mar sin ag adhbharachadh leasachadh agus cur an cèill giùlan tràilleach. Tha fianais o chionn ghoirid a ’nochdadh gum faodadh buannachdan nàdarra atharrachadh coltach ri seo a dhèanamh anns an NAc, a 'moladh gum faod drogaichean innleachdan plaisteachas a chur an gnìomh le buannachdan nàdarra, agus ceadachadh air eadar-chluiche gun samhail eadar duaisean nàdarra agus dhrogaichean..

Anns an sgrùdadh seo, tha sinn a ’sealltainn gu bheil gnàth-eòlas gnèitheach ann an radain fireann nuair a dh’ fhalbh amannan goirid no fad ùine de dhuais feise air adhbhrachadh gu bheil duais amphetamine nas fheàrr air a thoirt am follais le bhith a ’comharrachadh am pasgadh amphetamine le dòsadh gaothachaidh (0.5 mg / kg). A bharrachd air an sin, bha co-cheangal ris a ’ghluasad, ach chan e an abairt fad-ùine, de dhuais amphetamine leasaichte le àrdachadh neo-ghluasadach anns na cnàimhean droma anns an NAc. An ath-bhliadhna, chaidh dreuchd riatanach a thoirt a-steach don fhactaraidh tar-sgrìobhaidh ΔFosB ann an duais amphetamine a dh ’àrdaich le gnè feise agus àrdachadh co-cheangailte ri spines dendritic air neurons NAc le bhith a’ cleachdadh ginead feusag viral an com-pàirtiche ceangailteach àicheil ΔJunD. A bharrachd, chaidh a nochdadh gu bheil duais dhrogaichean dhrogaichean air eòlas gnàthach, ΔFosB, agus spinogenesis an crochadh air gnìomhachadh gabhaltachd dopamine D1 a tha air a bhreith air adhart anns an NAc. Bacadh fios-inntinn de ghabhadair D1, ach chan e D2 glacadair, anns an NAc ri linn giùlan feise uatedFosB Inntrigidh agus casg air spinogenesis agus duais amphetamine mothaichte.

Tgu h-iomlan, tha na toraidhean seo a ’sealltainn gu bheil drogaichean de dhroch dhìol agus giùlanan duais nàdarra ag obair air uidheaman coitcheann moilecular agus ceallach bho plaideas a tha a’ riaghladh so-leòntachd an aghaidh drugaichean, agus gu bheil rabilityFosB agus na tar-thargaidean sìos-sruth a ’ciallachadh an cunnart so-leònte sin.


Ro-ràdh

Tha giùlanan duaise nàdurrach agus duais dhrogaichean a ’coinneachadh ri slighe neomrach cumanta, an siostam dopamine mesolimbic (DA), anns a bheil àite bunaiteach aig an nucleus accumbens (NAc) (Kelley, 2004). Tha drogaichean de dhroch-dhìol a ’toirt buaidh air neuroplasticity anns an t-siostam mesolimbic, a bhios a’ cluich dreuchd bhrosnachail anns an eadar-ghluasad bho bhith a ’cleachdadh dhrogaichean gu tràilleachd dhrogaichean (Hyman et al., 2006; Kauer agus Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob agus Volkow, 2010; Madadh, 2010a; Mameli agus Luscher, 2011). Chaidh a dhearbhadh gu bheil drogaichean agus duaisean nàdarra na chois anns na h-aon neòinean anns an t-siostam mesolimbic, agus mar sin gun cuir drogaichean an gnìomh seo air dòigh agus gun atharraich iad. (Cameron and Carelli, 2012). Ach, tha e a ’sìor fhàs soilleir gu bheil duaisean nàdurrach is dhrogaichean a’ toirt buaidh air an t-siostam mesolimbic ann an dòighean a tha coltach agus eadar-dhealaichte a bheir cothrom air eadar-chluiche eadar duais nàdarra, gu sònraichte duais dhuais, agus buaidhean dhrogaichean mì-ghnàthachaidh (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Tha giùlan gnèitheach fìor dhuilich (Tenk et al., 2009),

  • agus tha gnàth-eòlas gnèithech ag adhbhrachadh giùlain co-cheangailte ri drogaichean, a ’gabhail a-steach tar-mhothachadh do ghnìomhachd locothan aig amphetamine (Machair). (Bradley agus Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a)
  • agus duais duais Amph (Pitchers et al., 2010a).
  • A bharrachd air an sin, tha eòlas gnèitheach a ’toirt buaidh air plaideas niùclach anns an NAc coltach ris an ìre a dh’ fhalbh le bhith a ’nochdadh le psychostimulant, a’ gabhail a-steach dùmhlachd droma spiaclach meudaichte (Meisel agus Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a),
  • malairt malairt gabhaltach glutamate, agus lughdachadh neart synaptic ann an neodraichean sligeach cortex-freagairt NAc (Pitchers et al., 2012).
  • Mu dheireadh, fhuaireadh a-mach gu robh amannan staoin bho eòlas feise cudromach airson duais Airgid nas Fheàrr, NAc spinogenesis (Pitchers et al., 2010a), agus malairt gabhaltachd glutamate (Pitchers et al., 2012).

Tha na toraidhean seo a ’sealltainn gu bheil eòlasan duais nàdarra agus dhrogaichean a’ co-roinn innealan cumanta de plastaig niocach, a tha an uair sin a ’toirt buaidh air so-leòntachd do dhrogaichean stuthan.

B 'e amas an rannsachaidh làithreach faighinn a-mach mu na h-innleachdan ceallach a thigeadh a-steach plasticity a ’toirt buaidh air gnè, a dh’ adhbharaicheas duais dhrogaichean dhrogaichean. Gu sònraichte, chaidh sgrùdadh a dhèanamh air àite a ’bhuil a’ tar-sgrìobhadh ΔFosB a chionn 's gu bheil e an sàs ann an buaidhean dhuaisean nàdarra is dhrogaichean. (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). A thuilleadh air an sin, chaidh sgrùdadh a dhèanamh air an àite a bhios aig glacadairean dopamine D1 (D1R) airson plaideas niùclach a dh ’adhbharachadh tro thuigse air sgàth an inntrigidh NAc ΔFosB agus dùmhlachd cnàimh meudaichte às deidh rianachd psychostimulant a nochdadh ann an neurons le D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) agus an crochadh air gnìomhachadh D1R (Zhang et al., 2002).

An-seo, chleachd sinn taisbeanadh le meur-bhìoras sruthach de chompanach ceangaltach mòr-àicheil airson ΔFosB, lipéadú diOlistic, agus làimhseachadh leigheasach gus am beachd-bharail gu bheil buaidh thar-mhothachail air eòlas feise air a leantainn le duais ùmhlachd do dhuais àrdaichte a bharrachd air a thoirt a-steach le Inntrigeadh d NFosB a tha an crochadh air D1R anns an NAc agus àrdachadh an dèidh sin air dùmhlachd droma na NAc. Còmhla, tha na toraidhean a ’toirt seachad fianais gu bheil buannachdan nàdurrach is dhrogaichean a’ co-roinn dòighean cumanta de bhodhachd neodrach, le ΔFosB mar eadar-mheadhanair riatanach.

Stuthan agus Dòighean-obrach

Ainmhidhean.

Bha fireannach inbheach (225 – 250 g nuair a ràinig iad) agus boireann (210 – 220 g) Sprague Dawley rats (Charles River Laboratories) air an cur ann an cèids Plexiglas ann am paidhrichean den aon ghnè tro dhearbhaidhean, fo riaghailt teòthachd is taiseachd agus air 12 / 12 h cearcall aotrom / dorcha le biadh is uisge rim faighinn gu saor. Bha com-pàirtichean boireann airson seiseanan suirghe ovariectomized agus fhuair iad ìmpirean fo-chraiceann anns a bheil 5 neo-dhiadhachadh beusoit (Sigma-Aldrich) agus in-steallaidhean de 500 prog de progesterone (ann an 0.1 ml de ola sesame; Sigma-Aldrich) 4 h ro deuchainn. Chaidh na modhan uile a dhaingneachadh le Comataidhean Cùram Ainmhidhean is Cleachdaidh Oilthigh Taobh Siar Ontario agus Oilthigh Michigan agus dh ’aontaich iad ri stiùiridhean bho Chomhairle Chanada a thaobh Cùram Bheathaichean agus Institiud Nàiseanta airson Slàinte a bha a’ toirt a-steach beathaichean as-altach do rannsachadh.

Giùlan feise.

Bha seiseanan briodadh ann rè an ìre dhorch dhorch (eadar 2 agus 6 h an dèidh an àm dorcha a thòiseachadh) fo sholas dearg dearg, ann an cèidichean deuchainn glan (60 × 45 × 50 cm). Bhiodh radain fhireann a ’suidhe gus suathadh a dhèanamh tro sheiseanan-iteach 4 no 5 gach latha. Chaidh còig seiseanan a thaghadh a chionn 's gun do sheall sinn roimhe seo gu bheil am paradigm seo ag adhbhrachadh cuideachadh gnàthach airson giùlan feise (Pitchers et al., 2010b), tar-mhothachadh do ghnìomhachd locomotaibhean Amph (Pitchers et al., 2010a), agus duais (Pitchers et al., 2010a). Chaidh Ejaculation a thaghadh mar chrìoch aig gach seisean measgachaidh oir sheall sinn roimhe gun robh e riatanach airson buaidhean gnàth-eòlas air inneal-treòrachaidh air falbh (Pitchers et al., 2010a), nach robh a ’tachairt nuair a cheadaicheadh ​​beathaichean a bhith a’ ceangal ri boireannaich gun taisbeanadh ejaculation. Chaidh crìochan a thaobh giùlan feise (is e sin, cothromachd air a ’chiad shreath, gearradh a-steach agus ejaculation, agus àireamh de mhìrean agus de dh’ obair) a chlàradh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe seo (Pitchers et al., 2010b). Airson deuchainnean gu lèir, bha buidhnean gnè-eòlach co-ionann airson dol-a-mach gnè (àireamh iomlan ejaculations agus feitheimh ri bhith a ’cur às do gach seisean). An dèidh an còigeamh seisean measgachaidh, dh'fhuirich na fireannaich aig an aon àm còmhla ri com-pàirtichean den aon ghnè agus cha robh cead aca coinneachadh ri linn amannan stad a thaobh gnè de 1, 7, no 28 d. Chaidh beathaichean a bha fhathast co-cheangailte ri feise a làimhseachadh agus a chumail anns na h-aon seòmraichean ri feadhainn fhireann a bha a ’faighinn feise. A bharrachd air an sin, chaidh smachdan naive a chuir ann an cèidichean deuchainn glan airson uair a-thìde ann an 5 lathaichean an dèidh a chèile, às aonais cothrom air boireannach glacte.

ΔFosB abairt.

Chaidh beathaichean a bhruthadh gu domhainn (sodium pentobarbital; 390 mg / kg; ip) agus air an droch tholladh le 50 ml de shalann 0.9%, air a leantainn le 500 ml de 4% paraformaldehyde (Sigma-Aldrich) ann am bufair phosphate m N XX (PB) airson an ama deuchainnean agus deuchainnean draghail DR. Chaidh Brains a thoirt air falbh agus an cur air ais airson 0.1 h aig teòthachd an t-seòmair san aon cheart-cheart, agus an uair sin ga stòradh aig 1 ° C ann an sioncron 4% agus azide sodium 20% ann an 0.01 m PB. Airson deuchainnean an nàmhaid DR, chaidh na h-eanchainn a thoirt air falbh agus an leth-ghearradh air feadh na h-aisig sagittal. Bha aon leth air a stòradh ann am PB agus air a chleachdadh airson DiOlistics, agus chaidh am fear eile a ghiullachd airson ΔFosB. Chaidh earrannan crùnaidh (0.1 μm) a ghearradh le microtome reòthte (Microm H35R), a chaidh a chruinneachadh ann an ceithir sreath co-shìnte ann am fuasgladh cryoprotectant (roscroin 400% agus 30% glycol eitil ann an 30 m PB) agus air an stòradh aig −0.1 ° C. Chaidh na h-earrannan a bhios saor an-asgaidh a nighe gu mòr le 20 m PBS, pH 0.1, eadar guir, agus bha gach ceum aig teòthachd seòmar. Bha earrannan air an nochdadh ri 7.35% H2O2 (10 min) agus fuasgladh guir (1 h; PBS anns a bheil 0.1% BSA, Fisher; agus 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Chaidh earrannan an uairsin an cur a-mach thar oidhche ann an antibody pan-FosB air coineanadh polyclonal (1: 5K; b ith-theicneòlas Santa Cruz), a chaidh a dhearbhadh roimhe (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Chaidh an antibody pan-FosB a thogail an aghaidh sgìre a-staigh air a cho-roinn le FosB agus ΔFosB, agus chaidh a chomharrachadh roimhe seo gus sealltainn gu sònraichte ceallan ΔFosB aig na h-amannan a chaidh a chleachdadh san sgrùdadh seo (> 1 d às deidh brosnachadh) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). An dèidh sin, chaidh earrannan a ghoradh ann an gob-biotin a chaidh an cuir air ais gu IbG (1 h; 1: 500 ann am PBS +; Vector Laboratories), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 h; ABC elite; 1: 1000 in PBS; Vector Laboratories) , agus tetrahydrochloride 0.02% 3,3'-diaminobenzidine (10 min; Sigma-Aldrich) le sulfáit nicel 0.02% ann an 0.1 m PB le haidridean peroxide (0.015%). Chaidh earrannan an cur air Superfrost agus slides glainne (Fisher) agus tha iad air an còmhdach le dibutyl phthalate xylene.

Chaidh àireamhan ΔFosB-IR ceallan a chunntadh ann am slige NAc agus am bun anns na raointean sgrùdaidh àbhaisteach (400 × 600 μm) mar a chaidh a mhìneachadh roimhe seo (Pitchers et al., 2010b). Chaidh dà earrann a chunntadh anns gach fo-roinn de NAc, sa chuibheasachd airson gach beathach. Anns an deuchainn àm-ùine, chaidh àireamhan ΔFosB-IR ceallan a chuir an cèill mar atharrachadh pasg den bhuidheann smachd naive aig an àm-àm iomchaidh agus coimeas eadar buidhnean eòlasach agus naive airson gach fo-roinn aig gach puing-ama fa leth a ’cleachdadh unpaired t deuchainnean le ìre chudromach de p <0.05. Anns na deuchainnean antagonist ΔJunD-AAV agus DR, chaidh modh ANOVA dà-shligheach no aon-shligheach, fa leth, agus modh Holm - Sidak a chleachdadh. A bharrachd air an sin, chaidh ceallan ΔFosB-IR a chunntadh anns an striatum dorsal (raon sgrùdaidh: 200 × 600 μm), dorsal sa bhad chun NAc agus ri taobh an ventricle lateral, anns a h-uile beathach ann an deuchainn antagonist DR. ANOVA aon-shligheach agus t bha deuchainnean air an cleachdadh gus coimeas a dhèanamh eadar buidhnean.

Di-eagrachadh.

Airson an àm-ùine agus experiment deuchainn dearga feadagach, chaidh radain a theasachadh gu domhainn le 50 ml saline (0.9%), agus an uairsin 500 ml de 2% paraformaldehyde ann an 0.1 m PB. Bha brains air an sgaradh (100 μm crùnaidh) a ’cleachdadh vibratome (Microm) agus earrannan air an stòradh ann am 0.1 m PB le XidUMX azide sodium aig 0.01 ° C. Chaidh còmhdach de chnàthan tungsten (4 meterm trast-thomhas, Bio-Rad) leis an dath carbocyanine lipophilic DiI (1.3′-dioctadecyl-1,1′3,3,3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen) a choileanadh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Forlano and Woolley, 2010). Chaidh mìrean tungstain air an còmhdach le DiI a thoirt a-steach don fìneas aig 160 – 180 psi a ’cleachdadh siostam Helios Gene Gun (Bio-Rad) tro chriathradh le meud 3.0 orem pore (BD Biosciences) agus ceadaich iad sgaradh tro seicichean neuronal ann an 0.1 m PB airson 24 h fhad's a tha e air a dhìon le solas aig 4 ° C. An uair sin, chaidh sliseagan a chuir air ais ann am paraformaldehyde 4% ann am PB airson 3 h aig teòthachd an t-seòmair, air a nighe ann am PB, agus air a chuir ann an seòmraichean le srathan frèam (Bio-Rad) le gelvatol anns a bheil ochd-thàain 1,4-diazabicyclo (2,2) ( 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Chaidh ìomhaigh neurons le DiI a chleachdadh a ’cleachdadh Zeiss Miocroscop fa leth LSM (Carl Zeissagus) leusair helium / neon 543 nm. Airson gach beathach, an eanchainn 2 – 5 anns gach fo-roinn de NAc, no anns an t-slige (stèidhichte air làrach co-cheangailte ri comharran-tìre, a ’gabhail a-steach an ventricle taobhach agus dearbhachd anterior) ann an deuchainnean istJunD-AAV agus DR, chaidh an cleachdadh gus sgìre a lorg riadh air dendrite dara òrdugh airson a bhith a ’toirt suathadh droma. Airson gach neuron, chaidh dendrites 2-4 a sgrùdadh gus fad dendritic iomlan de 40 – 100 μm a thomhas. Chaidh earrannan dendritic a ghlacadh a ’cleachdadh 40 × amas bogaidh-uisge aig amannan 0.25 μm thairis air an z-axis, agus chaidh dealbh 3D ath-thogail (Zeiss) agus fhuair e deconvolution (Autoquant X, Cybernetics Mheadhanan) a ’cleachdadh suidheachadh atharrachail (dall) agus teòiridheach PSF mar a mhol am bathar-bog. Chaidh tomhais droma a thomhas a ’cleachdadh modal Filament de phasgan bathar-bog Imaris (tionndadh 7.0, Bitplane). Bha àireamhan de spines dendritic air an cur an cèill gach 10 Xm, air an cuibheasachadh airson gach neuron agus an uairsin airson gach beathach. Chaidh eadar-dhealachaidhean staitistigeil obrachadh a-mach le bhith a ’cleachdadh ANOVAs dà-shligheach anns an t-sreath ùine deuchainn eadar beathaichean gnèitheach agus ionnsaichte aig gach àm (factaran: eòlas gnèitheasach agus fo-roinn NAc) agus san deuchainn experimentJunD (factaran: eòlas feise agus vector viral), agus aon air falbh ANOVA anns an deuchainn an-aghaidh an DR. Chaidh coimeas a dhèanamh le buidhnean le modh Holm – Sidak le ìre chudromach de p <0.05.

Roghainn àite sònraichte.

Bha dealbhadh deuchainn CPP co-ionann ri mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Pitchers et al., 2010a), a ’cleachdadh inneal trì-chrannlach (Med Associates), agus dealbhadh neo-thaobhach, le deuchainn uidheamachadh paidhir de d-sulfate d-Amph (Machair; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg scèile air stèidh a’ bhun-stèidh an-asgaidh) anns an t-seòmar càraidichte agus salann anns an t-seòmar gun chàil a ’tachairt rè làithean eile, agus air a chluich sa chiad leth den ìre solais. Smachd air beathaichean a fhuair salann anns an dà sheòmar.

Chaidh sgòran CPP a thomhas airson gach beathach mar an ùine (ann an diogan) anns an t-seòmar càraidichte rè an deuchainn às dèidh na pretete. Chaidh ANOVAs aon-shligheach agus dòigh Holm-Sidak a chleachdadh gus coimeas a dhèanamh eadar buidhnean ann an deuchainnean àm-ùine. Gun fhuasgladh t deuchainn le cudrom cudromach aig p Chaidh <0.05 a chleachdadh gus coimeas a dhèanamh eadar Naive-Sal agus Naive Amph taobh a-staigh gach puing ùine anns an deuchainn puing-tìm, agus taobh a-staigh gach làimhseachadh vectar viral anns an deuchainn ΔJunD. Anns an deuchainn ùine, chaidh ANOVAs aon-shligheach agus an dòigh Holm - Sidak a chleachdadh gus coimeas a dhèanamh eadar na buidhnean le eòlas feise (Exp-Sal, 7 d Exp Amph agus 28 d Exp Amph), agus gun ullachadh t chaidh an deuchainn a chleachdadh gus coimeas a dhèanamh eadar na buidhnean 2 naive. Chaidh ANOVA dà-shligheach agus dòigh Holm-Sidak a chleachdadh gus coimeas a dhèanamh eadar na buidhnean uile ann an deuchainn an-chasg DR. Dithis gun phòsadh t bha deuchainnean air an cleachdadh gus coimeas a dhèanamh eadar buidhnean Naive-Sal agus Nafe Amph le gach tinneas leigheas viral (GFP no ΔJunD), a chionn 's gu robh dàta ro chaochlaideach anns na buidhnean DD'ann airson sgrùdadh ANOVA a cheadachadh. Chaidh a h-uile ìre cudromachd a shuidheachadh aig p <0.05.

Deuchainnean vector Viral.

Chaidh radain fhireann a bhiadhachadh le ketamine (87 mg / ml / kg; ip) agus xylazine (13 mg / ml / kg ip), air an cur ann an uidheam stereotaxic (Kopf Instruments), agus fhuair iad micrinjections dà-thaobhach de chòdachadh viral co-cheangailte ris adeno-cheangailte. GFP a-mhàin (pròtaran sruthach uaine), no ΔJunD (com-pàirtiche ceangailteach àicheil de negativeFosB) agus GFP, a-steach do na NAc (co-chomharran: AP + 1.5, ML ± 1.2 bho bregma; DV −7.6 bhon chlaigeann), ann an tomhas de 1.5 μl / leth-chruinne os cionn 7 min a ’cleachdadh syringe Hamilton (inneal Harvard). D Tha LD a ’lùghdachadh transcriptionFosB-tar-sgrìobhadh le eadar-mheadhanachadh le farpaiseachd a dhèanamh le ΔFosB agus mar sin a’ ciallachadh ofFosB a cheangail ris an roinn AP-1 taobh a-staigh roinnean brosnachaidh de ghineadan targaid (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Ged a bhios DDall a ’ceangal le dlùth-cheangal ri ΔFosB, tha e comasach gum bi cuid de na buaidhean a chithear ΔJunD air an eadar-mheadhanachadh le pròtainean eile AP-1 a bhacadh. Ach, tha e coltach gur e ΔFosB am pròtag AP-1 as motha a tha air a chur an cèill fo na suidheachaidhean fo dheuchainn (Pitchers et al., 2010b). Eadar 3 agus 4 seachdainean às dèidh sin, fhuair ainmhidhean eòlas feise tro 4 seiseanan mating an dèidh a chèile no dh ’fhan iad nanive airson buidhnean 4 a chruthachadh: GFP gnèitheasach feise, GFP gnè-feise, gnèitheach ΔJunD, agus eòlas gnèitheach D JD. Bha fèin-fhiosrachadh làitheil co-cheangailte ri 4 seisean suibeachaidh làitheil. Chaidh beathaichean a dhearbhadh airson CPP agus diOlistics. Chaidh fìreanachadh làraich an stealladh a dhèanamh mar a chaidh a mhìneachadh roimhe (Pitchers et al., 2010b). Bha earrannan na h-earrannan (crùnaidh; 100 μm) air an giullachd le dìon airson GFP (1: 20,000; antibody anti-GFP coineanach; Invitrogen). Bha sgapadh bhìoras air a chuingealachadh gu ìre mhòr don chuid slige den NAc, le sgaoileadh a bharrachd don chridhe.

Aimhreitean D1R / D2R.

Bha radain fhireann air an dathadh le stealladh gnèitheach (0.1 ml / kg) de ketamine (87 mg / ml) agus xylazine (13 mg / ml), agus air an cur ann an uidheam stereotaxic (Ionnstramaidean Kopf). Chaidh canulas treòrachaidh dà-thaobhach 21-Plastics (Plastics One) ìsleachadh a dh ’ionnsaigh na NAc aig AP + 1.7, ML UM 1.2 à bregma; −6.4 DV bho chlaigeann agus air a cheangal le acrylic fiaclair, ga cumail ri trì sgriubhaichean a tha am broinn a ’chlaigeann. Chaidh beathaichean a làimhseachadh gach latha airson a bhith ag atharrachadh bho bhith a ’làimhseachadh modhan dòrtadh rè ùine ath-bheothachaidh seachdain 2. Còig mionaidean deug ro thoiseach gach seisean 4 a ’toirt a-steach gach latha le bhith a’ toirt a-steach am boireannach gabh-thairis, fhuair na radain fireann micrinjections dà-thaobhach de ghalair D1R R (+) SCH-23390 hidreaclóiríd (Sigma-Aldrich), gabhaltach glacadair D2 (D2R) S- ( -) eticlopride hidreaclidear (Sigma-Aldrich) air an sgaradh ann an salann neo-ghrinn (0.9%; gach fear aig 10 μg ann an 1 μl gach leth-chruinne; air a sgaoileadh ann an 0.9% salainn), no salann (1.0 μl gach leth-chruinne), aig reat-shruth 1.0 μl / min thairis air eathar beag 1 agus an uairsin 1 min leis a ’phoit-stealladh ris an do dh'fhalbh e airson sgaoileadh dhrogaichean. Bheir tomhas na h-ann-stealladh seo fàs air bun agus slige, oir tha ath-chulaidhean de 0.5 μl air an cuingealachadh ri fo-roinnean slèibhe no bun-roinnean (Laviolette et al., 2008). Bha na dòsan stèidhichte air sgrùdaidhean a rinneadh roimhe seo a tha a ’sealltainn gun tug na dòsan sin no nas ìsle buaidh air giùlan dhrogaichean no dhuais nàdarra (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Dh'fhuirich an fheadhainn bho smachd gu feise nan corp ach fhuair iad salann in-NAc mus do chuir iad an cèis deuchainn falamh sìos, rè seiseanan làimhseachadh làitheil 4. Aon seachdain às deidh an seisean suirghe no làimhseachaidh mu dheireadh, chaidh an fheadhainn fhireann an deuchainn airson Amph CPP, agus sgrùdadh spine agus ΔFosB. Chaidh cleachdadh ceithir seiseanan, an àite còig seiseanan mar anns na deuchainnean eile, a thaghadh gus cur às do dhroch-mhilleadh air an NAc a dh ’adhbharaich na stadan agus an uair sin a’ toirt cothrom airson sgrùdadh spine agus BFosB. Gu dearbh, cha robh milleadh follaiseach, agus nochd anailis air cnàimh-droma agus BFosB ann an NAc de bheathaichean air an lìonadh le salann dàta coltach ri buidhnean nach robh air an in-sheilbh sna deuchainnean roimhe seo. Dòigh dà-slighe ANOVA agus Holm – Sidak le brìgh aig an ìre seo p Chaidh <0.05 a chleachdadh gus faighinn a-mach mu ghiùlan gnè a dh ’adhbhraich giùlan gnèitheasach.

toraidhean

Tha stàladh lationFosB le gnè air a bheil eòlas againn fad-ùine

An toiseach, chaidh co-dhùnadh a dhèanamh eadar na h-atharrachaidhean eadar-ama eadar atharrachaidhean ann an cedFosB le gnè, spines dendritic anns an NAc, agus Amph-CPP, gu sònraichte às deidh greisean goirid is fada bho dhuais feise (7 no 28 d). Roimhe seo, chaidh a dhearbhadh gun do dh'adhbhraich eòlas gnèitheach de sheiseanan suathadh làitheil 5 cruinneachadh de ΔFosB tron ​​t-siostam mesolimbic, gu sònraichte ann an NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Anns na sgrùdaidhean seo a dh'fhalbh, chaidh levelsFosB ìrean an tomhas taobh a-staigh 1 d an dèidh giùlan feise, agus cha robh fios a bheil ΔFosB a ’leantainn air adhart às dèidh ùine fhada de dhuais ùmhlachd. Bha na fireannaich a dh ’eòlas feise air an cuir tro 1, 7, no 28 d às dèidh a’ chuairt dheireannaich de sheiseanan suathadh làitheil 5, far an robh na fireannaich a ’gluasad gu aon e-shruth. Chaidh smachdan na feise a ’gluasad aig an aon àm an dèidh na cuairtean deireannach de 5 de sheiseanan làitheil. Bha na h-àireamhan de cheallan ΔFosB-IR ann am slige NAc agus am bun-ìre gu mòr nas àirde na smachdan gnè-gnèitheach aig gach àm (Fig. 1A, slige; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Fig. 1B: bunaiteach; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), ach a-mhàin anns an t-slige NAc às deidh staonadh 28 d (p = 0.280). Mar sin, tha lationFosB upregulation a ’leantainn air adhart le aimhreit às deidh eòlas gnàthach airson co-dhiù 28 d.

Figear 1.      

Figear 1.      

Dh'adhbhraich fèin-fhiosrachadh gnàthach àrdachadh gun dàil anns an àireamh de cheallan ΔFosB-IR. Pilleadh atharrachadh ann an àireamh cheallan ΔFosB-IR ann am slige NAc (A) agus prìomh (B) ann an ainmhidhean a tha a ’faighinn gu feise (dubh) an coimeas ri smachdan gnèitheach (geal) (n = 4 gach buidheann). Tha an dàta a ’ciallachadh buidheann ± SEM. *p <0.05, eadar-dhealachadh mòr an coimeas ri smachdan naive. Riochdaire ìomhaighean de Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), agus Exp 28 d (F). ac, Anterior commissure. Bàr scèile, 100 μm.

Tha fàs gnèitheach ann an spines dendritic gluasadach

Pitchers et al. (2010a) a chaidh aithris roimhe seo a ’cleachdadh dòighean toraidh Golgi gun do lean gnàth-eòlas gnàthach 7 d, ach chan e 1 d, de staoinidheachd duaise leudachadh mòr air meuran dendritic agus àireamh de chnàimhean dendritic air sligean NAc agus prìomh neurons (Pitchers et al., 2010a). An-seo, chaidh sgrùdadh a dhèanamh air spinogenesis ann an fireannaich gnè-ghnèitheach agus eòlach air an dara cuid 7 d no 28 d às dèidh an t-seisein seo. Dhearbh na toraidhean a th ’ann an-dràsta le bhith a’ cleachdadh dòigh leughaidh diOlistics gun do chuir gnàth-eòlas gnèithe an dèidh sin casg a chuir air spìcean diadhaidh (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Fig. 2A – C). Gu sònraichte, chaidh an àireamh de spines dendritic a mheudachadh gu mòr ann am slige agus prìomh ìre NAc (Fig. 2A: slige, p = 0.011; bunaiteach, p = 0.044). Ach, bha an dùmhlachd droma spìceach seo neo-ghluasadach agus cha deach a lorg tuilleadh an dèidh ùine gluasaid fhada de 28 d ann an aon fho-roinn NAc (Fig. 2B).

Figear 2.      

Figear 2.     

Dh'adhbhraich fèin-fhiosrachadh gnèitheasach àrdachadh anns an àireamh de chnàimhean dall-chnàmhach anns an NAc agus duais cuidhteis ri fhaighinn air ais. A, B, An àireamh de chnàimhean dall-broilleach ann an slige is bunait NAc de 7 d (Ano no 28 d (DB de bheathaichean dubha [na feadhainn gheala) agus le eòlas; n = 4 no 5). Tha an dàta a ’ciallachadh buidheann ± SEM. #p <0.05, eadar-dhealachadh mòr an coimeas ri smachdan naive. C, Roinnean riochdachail dendritic bho bhuidhnean Naive 7 d agus Exp 7 d air an cleachdadh gus dùmhlachd ann an droma a thomhas. Bàr scèile, 3 μm. D, An ùine a thèid a chuir seachad san t-seòmar càraid (Amph no saline) anns an deuchainn iar-às aonais an pretest (sgòr CPP) airson beathaichean gnèitheach (geal) no eòlasach (dubh) air an deach deuchainn a dhèanamh air 7 d no 28 d às dèidh maidseadh deireannach no seisean làimhseachadh: Naive-Sal (7 d an dèidh làimhseachadh; n = 8), Mì-thuigse àiche (7 d an dèidh làimhseachadh; n = 9), Exp-Sal (buidhnean còmhla de bheathaichean a chaidh an deuchainn air 7 d no 28 d an dèidh dhaibh meatadh; n = 7), 7 d Exp Mapa (7 d an dèidh dhut briodadh); n = 9), agus 28 d Exp Amph (28 d an dèidh dhut meatadh; n = 11). Fhuair buidhnean Sal pala còmhla ris an dà sheòmar. *p <0.05, eadar-dhealachadh mòr an coimeas ri smachdan saline le eòlas feise.

Gnè tha an duais a tha cugallach a dh ’fhuaradh tro dhuais na maireann

Sheall sinn roimhe seo gun d ’adhbharaich eòlas gnàthach le 7 – 10 d a bhith neo-theantaichte duais dhuais nas fheàrr (Pitchers et al., 2010a). Gu sònraichte, chruthaich beathaichean le eòlas gnèitheach roghainn roghnaichte mòr (CPP) airson dòsan nas ìsle de Amph (0.5 no 1.0 mg / kg) nach do chuir air adhart CPP ann an smachd feise. Dhaingnich agus leudaich an rannsachadh seo na toraidhean roimhe seo le bhith a ’nochdadh duais dhuaisean-mara nas fheàrr ann an ainmhidhean a dh’ eòlas aig ìre feise an dèidh 7 d a bharrachd air ùine an-aghaidh gnè 28 d (Fig. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Gu sònraichte, chuir beathaichean le eòlas gnèitheach le ùine staoin 7 no 28 d seachad mòran a bharrachd ùine anns an t-seòmar paidhir Amph-air feadh na deuchainn an dèidh na deuchainn an coimeas ri smachdan droch-gnèitheach anns an dà sheòmar (Fig. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). A ’dearbhadh na chaidh a lorg roimhe, cha do chuir beathaichean gnèitheach gnèitheach barrachd ùine seachad san t-seòmar paidhir Amph-tron deuchainn-dheuchainn agus cha robh iad eadar-dhealaichte seach roghainn buidheann smachd saline gnèitheach (Fig. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

Δ Tha gnìomhachd FBG deatamach airson duais feise a tha air a h-èigneachadh le gnè feise

Tha na toraidhean gu ruige seo a 'sealltainn gun do dh ’adhbharaich eòlas gnèitheach cruinneachadh lastingFosB fad na h-ùine ann an neurons NAc le duais cheart. Gus faighinn a-mach a bheil ΔFosB nas motha riatanach airson duais air-àrdachadh nas fheàrr, unJunD, com-pàirtiche ceangailteach àicheil ΔFosB a tha a ’cuir casg air tar-sgrìobhadh tedFosB-in-mheadhanach (Winstanley et al., 2007), chaidh cus a bharrachd a sparradh air le gluasad gine air feadh nam feòrag anns an NAc (Fig. 3A,B). Nochd toraidhean nan deuchainnean CPP Amph gun stad brùchadh activityFosB gnìomh le bhith a ’cur an cèill DJunD anns an NAc buaidh buaidh feise agus strì-luachaidh gnè feise air duais Airidh air àrdachadh. Form Cha robh beathaichean gnèitheach ’a’ dèanamh CPP mòr airson Aiseagan agus cha robh iad diofraichte bho bheathaichean gnèitheach (DD ’a-mhàin)Fig. 3B). Ann an coimeas ri sin, bha beathaichean smachd GFP le eòlas gnàthach air an dèanamh mar CPP airson Amph mar a chaidh a nochdadh le sgòr CPP gu math nas motha an coimeas ri smachdan GFP gnèitheach (Fig. 3B, p = 0.018).

Figear 3.     

A ’Fuasgladh ΔFosB gnìomh ann an NAc a’ bhlasadh duais AMPH frionasach agus àrdachadh ann an àireamh de chnàimhean ann am beathaichean le eòlas gnèitheach. A, Dealbhan riochdachail air abairt GFP ann an trì beathaichean a ’faighinn in-stealladh de viral-ΔJunD ceangailte le ath-cho-cheangal ceangailte ris an nuumbeus accumbens, a’ nochdadh làraich beaga (clì), eadar-mheadhanach (meadhanach) agus mòr (ceart). ac, Anterior commissure; LV, ventricle cliath. Bàr scèile, 250 μm. B, Dealbhadh sgeidseach de na h-àiteachan is na seallaidhean as follaisiche de sgaoileadh bhìoras. Anns a h-uile beathach, chaidh GFP a lorg anns an t-slige, ach bha sgaoileadh chun a ’chraicinn caochlaideach. C, An ùine a chaitheas tu ann an seòmar paidhir Amph-as dèidh an deuchainn às dèidh an ro-deuchainn (sgòr CPP) airson beathaichean gnèitheach (geal) agus eòlasach (dubh) a fhuair in-stealladh de vector smachd GFP (Naive, n = 9; Exp, n = 10) no ctorDeasair Lìn (Naive, n = 9; Exp, n = 9). D, Dealbhan riochdachail de roinnean dendritic bho GFP le gnè feise agus ΔJunD air an cleachdadh gus dùmhlachd ann an cnàmh-droma a thomhas. Bàr scèile, 3 μm. E, An àireamh de dhuilleagan dendritic ann an NAc de bheathaichean gnèitheach (geal) agus eòlasach (dubh) a fhuair in-stealladh de vector smachd GFP no ctorJunD vector. Tha an dàta a ’ciallachadh buidheann ± SEM. *p <0.05, eadar-dhealachadh mòr an coimeas ri smachdan naive. #p <0.05, eadar-dhealachadh mòr bho smachdan eòlach GFP.

Cha robh na buaidhean caochlaideach aig ’cus-grèine DDall mar thoradh air briseadh ann an giùlan feise tro bhith a’ faighinn eòlas feise. Chaidh nochdadh mu ΔJunD anns an NAc roimhe seo gus casg a chuir air giùlan feise an dèidh fèin-fhiosrachadh gnèitheasach (Pitchers et al., 2010b). Gu dearbh, chaidh seo a dhearbhadh san deuchainn làithreach. Tha beathaichean GFP smachd a ’nochdadh’ gluasadan nas giorra a bhith a ’suidhe, a’ cur ma sgaoil, agus ejaculation, agus nas lugha de fhreagaichean agus de dh ’ionnsaigh anns a’ cheathramh latha an dèidh a chèile de dheuchainnean suirghe, an coimeas ris a ’chiad latha de choimeas (Clàr 1). Ann an coimeas ri sin, cha robh ainmhidhean a chaidh a dh ’a-mhàin air an leòn fada a’ taisbeanadh sgeirean nas giorra gu bhith a ’streap no a-staigh no a’ ìsleachadh ann an àireamhan de luibhean sa cheathramh latha de choimeasadh an coimeas ris a ’chiad turas. Mar sin, ions Chuir lagachadh de dh ’a-steach don NAC buaidhean eòlas gnèitheasach a lagachadh. Ach, cha robh eadar-dhealachaidhean mòra ann an crìochan nan eadar-ghearradh eadar smachd GFP agus groups Cha bhuin buidhnean le in-imrichean a bharrachd ann an gin de na deuchainnean suirghe, a ’sealltainn gu bheil buaidhean de dh’ fhulang le bhith a ’toirt buaidh air mothachadh do dh’ APP CPP mar thoradh air diofaran eòlas-gluasaid per se (Clàr 1).

Faic an clàr seo:      

Clàr 1.     

Paramadairean de ghiùlan feise tro bhith a ’faighinn eòlas feise ann am buidhnean a fhuair in-sheilbh NAc de bheactoran vFP-no ΔDear-aithrisa

Tha BFosB fìor chudromach airson àrdachadh gnè ann an spìocan dendritic NAc

Bha feum air gnìomh BFosB cuideachd airson dùmhlachd nas motha de neurons NAc às deidh fèin-fhiosrachadh gnè agus brìgh ann an duais gnè. (Fig. 3C,D). Airson mion-sgrùdadh cnàimh-droma anns na NAc de bheathaichean a chaidh a mhìneachadh gu h-àird airson CPP, sheall ANOVA dà-rathad buaidh chudromach an dà eòlas gnèitheach (F(1,34) = 31.768, p <0.001) agus làimhseachadh vectar viral (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), a bharrachd air eadar-obrachadh (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Gu sònraichte, bha barrachd a bharrachd de bheathaichean spìosraichte NAc ann an ainmhidhean smachd GFP le gnè feise, an coimeas ri smachdan GFP gnèitheach (Fig. 3D: p <0.001), a ’dearbhadh na lorg sinn roimhe (Pitchers et al., 2010a). An coimeas ri sin, cha robh beathaichean gnèitheach D D ’a-rèir mòran eadar-dhealaichte bho bhuidhnean gnèitheach ive JunD, agus bha iad gu math nas ìsle an taca ri beathaichean smachd GFP le gnè (Fig. 3D: p <0.001). Mar sin, chuir abairt ΔJunD anns an NAc bacadh air buaidhean eòlas gnèitheasach agus staonadh duais air spinogenesis NAc.

Tha an neach-freastail D1R a ’cur às do riaghailt ΔFosB a dh’ adhbharaicheas gnè-feise

Gus faighinn a-mach a bheil feum air gnìomhachadh D1R no D2R anns an NAc ri linn suirghe airson ath-rèiteachadh ΔFosB le gnè feise agus CPP ceangailte ri Cluasagus, fhuair beathaichean briseadh a-steach gu nàisean de D1R no D2R (no saline) a-steach don NAc 15 mionaid ro gach aon de 4 seiseanan suirghe leantainneach gach latha. Gu cudromach, cha do chuir D1R no D2R a-steach do ghalairean a-steach don NAc buaidh air cuir an cèill no nochdadh modh feise aig àm sam bith de na seiseanan mating (Fig. 4D – F). Mar an ceudna, Cha do chuir aimhreit D1R no D2R bacadh air buaidh toinnte de dh ’eòlas feise air tighinn gu ìre, seach gun do nochd na buidhnean gu h-iomlan cothrom air giùlan feise., ri fhaicinn le bhith a ’nochdadh gu bheil cùisean-sgeadaichte nas giorra air an ejaculation air an latha 4 an coimeas ris an latha 1 (Fig. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Figear 4.     

Cha do dh ’fhag a bha gabhaltach dopamine a chuir a-steach do na NAc buaidh air giùlan feise. Earrannan NAc Crùnaidh (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 bho bregma) a ’comharrachadh làraich stealladh taobh a-staigh na NAc dha gach beathach. Bha Cannulas dà-thaobhach ach tha iad air an riochdachadh gu taobhach airson a bhith furasta an toirt a-steach do na beathaichean uile (Naive-Sal, geal, n = 7; Exp-Saline; liath glas, n = 9; Exp D1R Ant, glas liath, n = 9; Exp D2R Ant, dubh, n = 8). ac, Anterior commissure; LV, ventricle cliathra; CPu, caudate-putamen. Mount latency (D), latency intromission (E), agus cleasachd ejaculation (F) airson gach buidheann le eòlas gnèitheach (Saline, geal, D1R Ant, glas; D2R Ant, dubh). Tha dàta a ’riochdachadh ± SEM. *p <0.05, eadar-dhealachadh mòr eadar latha 1 agus latha 4 taobh a-staigh làimhseachadh.

Nochd anailis air àireamh nan cellsFosB-IR ceallaichean anns na NAc 7 d an dèidh seisean crìochnachaidh agus còmhdachadh no làimhseachadh na NAc mu eadar-dhealachaidhean mòra eadar buidhnean ann an dà shreath NAc (F(3,29) = 18.070, p <0.001) agus cridhe (F(3,29) = 10.017, p <0.001). An toiseach, dh ’adhbhraich eòlas gnèitheasach ann an smachdan saline le àrdachadh mòr de ΔFosB an coimeas ri smachdan feise naive (Fig. 5A, slige p <0.001; Fig. 5B: bunaiteach, p <0.001), a ’dearbhadh toraidhean gu h-àrd. Chuir antagonism D1R, ach chan e D2R, casg no lughdachadh air an àrdachadh seo de ΔFosB. Anns an t-slige NAc, cha do sheall antagonist D1R a chaidh a làimhseachadh le fireannaich feise le àrdachadh gnè ann an ceallan ΔFosB-IR an coimeas ri smachdan feise naive (Fig. 5A: p = 0.110), agus bha an abairt ΔFosB gu math nas ìsle na an fheadhainn fhireann le gnè (Fig. 5A: p = 0.002). Ann am meur NAc, bha buaidh phàirteach aig aimhreit D1R: Δ Chaidh àrdachadh mòr a dhèanamh air ΔFosB ann am fireannaich a bha a ’làimhseachadh D1R an coimeas ri smachdan salannach naomha (Fig. 5B: p = 0.031), ach bha an lughdachadh seo gu math nas ìsle na an fheadhainn fhireann le cùram salann (Fig. 5B: p = 0.012). Cha do dh ’obraich leigheas gaisgeach D2R inductionFosB induction mar dh’ a bha mòran nas motha de cellsFosB-IR ceallaichean eadar fireannaich a fhuair eòlas D2R an coimeas ri smachdan salann naive (Fig. 5A: slige, p <0.001; Fig. 5B: bunaiteach, p <0.001) agus fireannaich air an làimhseachadh le antagonist D1R (Fig. 5A: slige, p <0.001; Fig. 5B: bunaiteach, p = 0.013), agus cha robh e eadar-dhealaichte bho fhir saillte le eòlas gnèitheach.

Figear 5.      

Figear 5.      

Le bhith a ’dèanamh blocaichean air D1R anns an NAc, thèid an àireamh de B cheallan às IRFos-IR anns an NAc de bheathaichean le eòlas gnèitheach a thoirt am follais. Pilleadh atharrachadh ann an àireamh cheallan ΔFosB-IR ann am slige NAc (A) agus prìomh (B) ann an ainmhidhean a tha a ’faighinn gu feise (dubh) an coimeas ri smachdan gnèitheach (geal) (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Tha an dàta a ’ciallachadh buidheann ± SEM. *p <0.05, eadar-dhealachadh mòr an coimeas ri smachdan naive. #p <0.05, eadar-dhealachadh mòr an coimeas ri saline agus beathaichean D2R Ant. Riochdaire ìomhaighean de Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E), agus Exp D2R Ant (F). ac, Anterior commissure. Bàr scèile, 100 μm.

Gus smachd a chumail air sgaoileadh a dh ’fhaodadh a bhith ann an aimhreit D1R no D2R a-steach don do-droma striatum, chaidh abairt ΔFosB a mhion-sgrùdadh ann an ceàrnaidh a dh’ fhuairear gu dìreach dhan NAc agus ri taobh an ventricle cliath, mar a tha isFosB anns an dorsal striatum le psychostimulants agus opiates an crochadh air D1R gnìomh (Zhang et al., 2002; Muller agus Unterwald, 2005). Chuir eòlas feise ris an àireamh ΔFosB-ir ceallan san striatum droma ann am measg fhir air a làimhseachadh le salann (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), a ’daingneachadh an aithisg a rinn sinn roimhe (Pitchers et al., 2010b). A bharrachd air sin, cha chuir D1R no D2R stràcannan aimhreitich don NAs buaidh air feise sexFosB anns an striatum dorsal (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir ceallan; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir ceallan; p <0.001 an coimeas ri smachdan Naive-Sal). Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn gun robh sgaoileadh infusions antagonist air a chuingealachadh gu ìre mhòr ris an NAc.

Chuir an neach-gleidhidh D1R ann am blocaichean NAc an duais air falbh bho thubaist

Chuir D1R bacadh-stèidh ann an NAc aig àm suirghe duais dhèanta nas fheàrr air gnè a dh ’ionnsaigh, deuchainn 7 d an dèidh stad na NAc mu dheireadh agus deuchainn suirghe (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Chuir beathaichean a fhuair eòlas gnàthach a fhuair salann san NAc aig seiseanan suirghe seachad mòran a bharrachd ùine anns an t-seòmar le paidhrichean Amph-na an coimeas ri fireannaich gnèitheach (Fig. 6A, p = 0.025), a ’dearbhadh nan toraidhean gu h-àrd. An coimeas ri sin, cha robh beathaichean le eòlas gnèitheach a fhuair freasgair taobh a-staigh na NAc D1R aig àm suirghe na CPP airson Amph. Cha robh iad eadar-dhealaichte bho smachdan gnèitheach, agus chuir iad seachad mòran nas lugha ùine anns an t-seòmar le paidhrichean Amph-ann an coimeas ri salann (.Fig. 6A: p = 0.049) no gaisgeach D2R (Fig. 6A: p = 0.038) fireann fhireann a ’gabhail a-steach. Cha tug in-ghabhaltachd an D2R buaidh air an duais àrdaichte mar thoradh air beathaichean le mòran eòlais air a bhith a ’faighinn a-mach le in-ghabhaltachd NAc D2R.Fig. 6A: p = 0.040) agus beathaichean a dh'fhuiling an neach-dìon D1R (Fig. 6A: p = 0.038), agus cha robh e eadar-dhealaichte bho fhir saillte le eòlas gnèitheach.

Figear 6.      

Figear 6.      

Tha bhith a ’faighinn a-steach luchd-gabhail D1 anns an NAc a’ cur às do dhuais falaichte air mialan-mara agus le droma biorach nas motha ann an ainmhidhean a dh ’eòlasas feise. A, An ùine a chaitheas tu san t-seòmar le paidhrichean Amph san deuchainn às dèidh an deuchainn (às leth sgur CPP, diogan) airson gnè feise (geal, n = 6) agus beathaichean eòlach (dubh) a fhuair salann (n = 7), gaisgeach D1R (n = 9), no gaisgeach D2R (n = 8). Tha an dàta a ’ciallachadh buidheann ± SEM. *p <0.05, eadar-dhealachadh mòr an coimeas ri smachdan saline naive. #p <0.05, eadar-dhealachadh mòr bho bheathaichean eòlach D1R Ant. B, An àireamh de bhinneanan dendritic (gach 10 μm) airson gnè feise (geal, n = 7) agus beathaichean eòlach (dubh) a fhuair salann (n = 8), gaisgeach D1R (n = 8), no gaisgeach D2R (n = 8). Tha an dàta a ’ciallachadh buidheann ± SEM. *p <0.05, eadar-dhealachadh mòr an coimeas ri smachdan saline naive. #p <0.05, eadar-dhealachadh mòr bho smachdan saline eòlach.

Bidh leigheas gaisgeach D1R a ’dùnadh a’ spàingenesis NAc a tha air a dh ’eòlas a thoirt air gnè

Nochd anailis air dùmhlachd droma ann an NAc nan aon bheathaichean sin gu robh feum air gnìomhachadh D1R aig àm suirghe airson dùmhlachd cnàimh droma NAc às deidh eòlas gnàthach agus 7 d de ghèillidh gnè.Fig. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Gu sònraichte, bha àireamh mòran nas motha de spìcean ann an smachdan saline le eòlas feise agus beathaichean antagonist D2R an coimeas ri smachdan saline feise naive (Fig. 6B: p <0.001) a ’dearbhadh na fhuair sinn a-mach roimhe (Pitchers et al., 2010a) agus toraidhean le smachd air VFP a tha air an cleachdadh gu h-àrd. An coimeas ri sin, cha robh beathaichean le freumhaichean-dìosail D1R a bha làn-ghnèitheach eadar-dhealaichte bho smachdan salainn-gineamhainn gnèitheach (Fig. 6B). Bha buaidh pàirteach ann an in-ghalarachadh D2R mar a bha ainmhidhean a chaidh a chuir a-steach D2R a ’sealltainn gu robh meud droma nas ìsle na smachdan saillte bho ghnèitheas (Fig. 6B: p = 0.02), ach àireamhan gu math nas àirde de chnàimh-droma an coimeas ri smachdan salannach gnè-seiseach agus fireannaich le eòlas D1R-làimhsichte (p <0.001; Fig. 6B). Mar sin, chuir D1R bacadh air ann an NAc aig àm suirghe buaidh eòlas gnàthach agus luach a thoirt dha seasamh air NAc spinogenesis.

Deasbaireachd

Anns an sgrùdadh a th ’ann an-dràsta, sheall sinn tar-mhothachadh eadar duais nàdarra is dhrogaichean, nuair a tha an spionnadh nàdarrach air a leantainn le ùine de spàirn. Gu sònraichte, sheall sinn gu bheil an t-eòlas le giùlan feise, agus an uairsin 7 no 28 d an t-armachd, ag adhbharachadh duais duais nas motha.. Tha na toraidhean seo coltach ri na h-aon dhreuchdan cudromach a dh ’fhalbh ann an linn casg bho dhrugaichean de dhrogaichean anns a bhith a’ gabhail grèim air drogaichean (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Madadh, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Còmhla ri sin, tha BFosB anns a ’bhuannachadh nàdarra ann an NAc riatanach airson buaidhean tar-mhothachail air brìgh nàdair nàdarrach air duais psychostimulant, math dh'fhaodte tro spinogenesis anns an NAc aig àm dìteachd luach. Sheall sinn gu bheil ΔFosB a ’cruinneachadh san NAc an dèidh gnàth-eòlas gnàthach maireannach agus an crochadh air gnìomhachd NAc D1R aig àm briodadh. Mar sin, chaidh dearbhadh gu robh an reachdachadh ΔFosB D1R-mediated ann an NAc riatanach airson duais nas fheàrr airson Amph agus àrdachadh ann an dùmhlachd ann an spine anns an NAc, eadhon ged a tha na toraidhean seo a thaobh gnè feise an urra ri ùine de spàirn bho dhuais feise. (Pitchers et al., 2010a). Mu dheireadh, sheall sinn gum faodadh NAc spinogenesis cur ris a ’chiad leasachadh air abairt geàrr-ùine de dhuais cuimichte a-mach ach nach eil e riatanach airson a bhith a’ toirt seachad le bhith a ’toirt seachad dhrogaichean dhrogaichean leasaichte, seach gu robh dùmhlachd cnàimh meudaichte ann an NAc neo-sheasmhach agus gun robhar ga fhaicinn an dèidh 7 d, ach cha bhith 28 d, àm bacadh.

Tha fios air a bhith ann o chionn fhada gu bheil dopamine ga leigeil a-mach sa NAc aig àm duais duais nàdarra, a ’gabhail a-steach giùlan feise. Nuair a dh ’fhaodas boireannach boireann a thoirt a-steach, thèid dopamine extracellular anns an NAc a mheudachadh agus a dh’ fhaodadh seasamh air ais aig àm suathadh (Fiorino et al., 1997). Sheall an sgrùdadh a th ’ann an-dràsta nach robh buaidh aig a bhith a’ gintinn luchd-gabhail dopamine air a-steach don NAc aig àm suirghe air tòiseachadh no coileanadh giùlan feise, a tha co-chòrdail ris a ’bheachd nach eil dopamine an sàs ann a bhith a’ toirt a-steach giùlan duais mar a tha, ach an àite. airson a bhith a ’comharrachadh cho brosnachail na tha iad a’ giùlain le gnè (Berridge agus Robinson, 1998). Gu dearbh, bidh leigheasan ro-innseach air duais dhrogaichean ag adhbhrachadh gnìomhachadh neurons taobh a-staigh siostam duais dolacine mesolimbic, a ’toirt a-steach na ceallan dopaminergic anns an sgìre cuimseach fionnarach agus an targaid aca, na NAc (Balfour et al., 2004). Bidh giùlan gnèitheach ath-dhèante a ’toirt FosB a-steach sa NAc, a tha an uair sin a’ toirt cothrom air ath-neartachadh èigneachail air giùlan feise (Pitchers et al., 2010b). Tha toraidhean an latha an-diugh a ’sealltainn gu bheil stàlachadh cedFosB a tha air a ghlacadh le suirghe, gu dearbh, an crochadh air gnìomhachadh D1R anns an NAc aig àm bìdh. Tha an co-dhùnadh seo co-chòrdail le rannsachaidhean a rinneadh roimhe a tha a ’sealltainn gun do chuir rianachd’ ath-riadh-inntinn a-steach BFosB gu cunbhalach ann an neuroin spàinntach meadhanach na NA ag innse D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009agus gu bheil ’ath-rèiteachadh ΔFosB an crochadh air gnìomhachadh D1R (Zhang et al., 2002). A bharrachd air an sin, faodar freagairtean drùidhteach, air an robhar a ’coimhead mar as trice ann an beathach le eòlas dhrogaichean, a thoirt gu buil mura h-eil drogaichean ri fhaicinn anns na h-èigneachadh ΔFosB ann an D1R a’ cur na neonan an cèill san striatum (Kelz et al., 1999). TBidh àrdachadh, an dà chuid gu duaisean nàdarra agus dhrogaichean, a ’osFosB anns an NAc tro dhòigh-obrach a tha an urra ri D1R gus giùlan duaise a mhothachadh.

A bharrachd, tha na toraidhean làithreach a ’sealltainn gu bheil ΔFosB na eadar-mheadhanair riatanach den thar-mhothachadh eadar eòlas duais nàdarra agus duais duais-inntinn. Mar a chaidh a chomharrachadh, licated chaidh gnìomh osFosB anns an NAc a cheangal ri freagairtean dhrogaichean dhrogaichean roimhe seo, leis gu bheil ressionFosB thar-èigneachadh ann an NAc a ’cuir na h-ionnsaighean a dh’ fhaodadh a bhith air a ’chocàin às deidh rianachd leantainneach no aithghearr (Kelz et al., 1999), a ’meudachadh mothachadh do chocàin agus morphine CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), agus bidh e ag adhbharachadh fèin-rianachd de dhòsan nas ìsle de chocàin (Colby et al., 2003). Tha an sgrùdadh a th ’ann an-dràsta a’ sealltainn gu bheil bacadh-malairt de ghnìomhachd D1R no activityFosB anns an NAc aig àm suirghe a ’cur às do mhothachadh gnè feise de dhuais Amph.

Sheall an sgrùdadh a th ’ann an-dràsta gu bheil feum air ùine spàirn bho dhuais feise airson a bhith mothachail do dhuais Amph agus spàingen NAc. Tha sinn a ’smaoineachadh gum bi ΔFosB aig an àm neo-spàirn seo a’ toirt buaidh air buidhinn neòinteach le bhith a ’atharrachadh abairt gine sìos sìos airson spinogenesis a thòiseachadh agus atharrachadh neart sioncronach.. Gu dearbh, chuir casg air ΔFosB anns an NAc aig àm suirghe casg air dùmhlachd cnàimh-droma a bharrachd anns an NAc a chaidh a lorg às deidh dìteachd a chosnadh. A bharrachd air sin, le bhith a ’toirt a-steach de dh tag asg D1R a-steach don NAc mus do chuir gach seisean measgachaidh casg air an àrdachadh ann an ΔFosB a dh’ fhalbh bho dhuilgheadasan feise agus an dùmhlachd droma meudaichte na dhèidh.

Is e transcriptionFosB a tha na fhactar tar-chuir a dh ’fhaodadh a bhith ag obair mar neach-gnìomh tar-sgrìobhaidh no mar neach-dìon gus buaidh a thoirt air dreach de ghnèithean cuimsichte a dh’ fhaodadh buaidh fhaighinn air dùmhlachd droma agus neart synaptic anns an NAc. (Nestler, 2008). Nas sònraichte, ΔFosB a ’gnìomhachadh kinase-5 a tha an urra ri cearcall (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), bàillidh niùclasach κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), agus fo-bhuidheann GluA2 an neach-gabhail glutamate AMPA (Vialou et al., 2010) agus ra ’dèanamh a-mach an tar-sgrìobhadh den chine g-fos (Pitchers et al., 2010b) agus histone methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). Ctha kinase-5 a tha an crochadh air yclic-eisimeileachd a ’riaghladh pròtainean saidhreitleatach agus mòr-fhàs neurite (Taylor et al., 2007). A bharrachd, le bhith a ’cur an gnìomh NF-B bidh sin a’ fàs na h-àireamhan de chnàmhan dall-lùbach san NAc, ach lughdaich casg air NF-κB cnàimhean-droma basail agus blocaichean àrdachadh ann an cnòcain ann an cnàimhean droma. (Russo et al., 2009b). Mar sin, bidh duais dhuaisean gnàthach a ’fàs ΔFosB anns an NAc, a dh’ fhaodadh atharrachadh dùmhlachadh shaidhc na h-Alba tro thargaidean eadar-dhealaichte (ie, kinase-5, airson a bhith an urra ri cearcall, NF-κB) agus gu bheil an toradh iomlan mar dhrogaichean dhrugaichean cugallach, mar a chaidh a bhacadh le Russo et al. (2009a) airson gnìomhan cocain ath-aithris.

Beachd ris nach robh dùil san sgrùdadh làithreach, bha gun robh barrachd dùmhlachd ann an cnàmh-droma anns an NAc neo-sheasmhach, agus nach robhar ga lorg tuilleadh aig 28 d às deidh fèin-fhiosrachadh gnèitheasach. Mar sin, bha an aon ìre de chnàimh-droma co-cheangailte ri tòiseachadh duais dhuais nas fheàrr agus dh ’fhaodadh gun cuir e ris an leasachadh tòiseachaidh no leis an aithris geàrr-ùine air freagairtean mothaitheil. Ach, cha robh feum air dùmhlachd cnàimh-droma a bharrachd airson duais leantainneachd cuidhteas fhaighinn air ais às deidh greisean fada. Tha sinn air sealltainn roimhe seo gu bheil fèin-fhiosrachadh gnàthach ag adhbhrachadh àrdachadh teirm gearraidh geàrr-ùine (7, ach chan e 28, làithean às deidh a bhith air aimhreit mu dheireadh) NR-1 sa NAc, a thàinig air ais gu ìrean bun-loidhne às deidh ùine fhada de dhualachas (Pitchers et al., 2012). Chaidh beachd a ghabhail air an abairt seo a chaidh a leudachadh le NMDA gus samhla a dhèanamh de synapses sàmhach a dh'fhiosraich gnè. (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), agus a bhith a ’nochdadh gum faodadh fàs cnàimh-droma eòlas gnàthach a bhith an urra ri gnìomhachd meudachaidh fàsadair NMDA (Hamilton et al., 2012).

Ann an co-dhùnadh, tha an rannsachadh làithreach a ’toirt am follais an tar-mhothachadh de dhrogaichean tro dhuais nàdarrach (gnè) agus a bhith an crochadh air ùine dìlseachd duais. A bharrachd air an sin, chaidh ΔFosB a ’mheadhanachadh air a’ ghiùlantachd giùlan seo tro ghnìomhachd D1R anns an NAc. Mar sin, tha dàta a ’toirt a-steach gun caillear duais nàdarra an dèidh eòlas air duaisean duais a thoirt do dhaoine a dh’ fhaodadh buaidh a thoirt air tràilleachd dhrogaichean agus gu bheil aon eadar-mheadhanair so-leòntachd seo ΔFosB agus na targaidean tar-sgrìobhaidh sìos.

Footnotes

  • Fhuair mi 16 an Dàmhair, 2012.
  • Ath-bhreithneachadh fhaighinn san Dùbhlachd 12, 2012.
  • Gabhadh ris an Dùbhlachd 23, 2012.
  • Chaidh taic a thoirt don obair seo le Institiùd Rannsachaidh Slàinte Chanada (LMC), Institiud Nàiseanta Slàinte Inntinn (EJN) agus Comhairle nan Saidheansan Nàdarra agus Comhairle Rannsachaidh Innleadaireachd ann an Canada (KKP agus LMC). Tha sinn a ’toirt taing don Dr. Catherine Woolley (Oilthigh Northwestern) airson cuideachadh le dòigh clàraidh le diOlistic.

  • Bidh na h-ùghdaran a ’foillseachadh nach eil com-pàirtean ionmhasail a tha farpaiseach.

  • Bu chòir litrichean a chur gu Dr. Lique M. Coolen, Roinn Fiseòlais agus Biophysics, Oilthigh Mississippi Medical Centre, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [post-d fo dhìon]

iomraidhean

    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) Bidh giùlan feise agus sanasan àrainneachd gnè-cheangailte ag obrachadh an siostam mesolimbic ann an radain fhireann. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Dè an dleastanas a th ’aig dopamine ann an duais: buaidh dhiadhachdach, duais foghlaim, no saoradh brosnachaidh? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. CC Ouimet
    10. AC Inbhir Narainn,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Thathas a ’faighinn buaidh air buaidhean le bhith a’ nochdadh ann an cocaine le pròtain neuronal Cdk5. Nature 410: 376-380.

    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Thathar a ’toirt a-steach seisean-giùlain gnèitheasach c-Fos anns an nucleus accumbens agus gnìomhachd locomotives amphetamine-bhrosnachadh le eòlas gnèitheach roimhe seo ann an hamstairean boireann boireann. J Neurosci 21: 2123-2130.

    1. Brown TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. RS Zukin,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Dòigh stèidhichte air synapse sàmhach airson mothachadh dha einnseanan co-cheangailte ri cocain. J Neurosci 31: 8163-8174.

    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Tha stad-bràth a ’chocaine ag atharrachadh daineamaigs losgadh niùclasach ann an giùlanan air an stiùireadh le cocan agus sucrose. Eur J Neurosci 35: 940-951.

    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Plasticity synaptic anns an t-siostam mesolimbic: buaidhean leigheasach air mì-ghnàthachadh stuthan. Ann Acad Acad Sgi 1187: 129-139.

    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Fèin-DW

    (2003) Tha ro-dhuilgheadas sònraichte airson cealla strògach ΔFosB a ’cur ri brosnachadh airson còcainn. J Neurosci 23: 2488-2493.

    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Atharrachaidhean mòra-dathach ann an niùclas accumbens cuir a-mach dopamine aig àm buaidh Coolidge ann an radain fhireann. J Neurosci 17: 4849-4855.

    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Mion-sgrùdadh càileachdail air eadar-dhealachaidhean gnè ro-agus postynaptic anns na nucleus accumbens. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

    1. KS Frohmader,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) A ’measgachadh measgachaidhean: ath-sgrùdadh air buaidh dhrugaichean air giùlan gnè ann am daoine agus ann am modalan bheathaichean. Horm Behav 58: 149-162.

    1. KS Frohmader,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Bidh Mhammphetamine a ’toirt air fo-bheanntan de neurons a tha a’ riaghladh giùlan feise ann an radain fireann. Neuroscience 166: 771-784.

    1. Hamalton AC
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Ifrinn JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Bidh fàs ann an gnìomhachd a tha an crochadh air gnìomhachd ùr a ’riaghladh leis a’ phlanasome. Neuron 74: 1023-1030.

    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    . Genes Brain Behav 8: 442-449.

    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Brown TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. RS Zukin,
    13. Dong Y

    (2009) Bidh eòlas cocain in vivo a ’gineadh sioncogaichean sàmhach. Neuron 63: 40-47.

    1. Hyman SE
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Innealan neòinidh airson tràilleachd: àite ionnsachaidh agus cuimhne co-cheangailte ri duaisean. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

    1. Kalivas PW

    (2009) Tha beachd-bharail glutamate de dhroch thinneas. Nat Urr Neurosci 10: 561-572.

    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) plasticity sioncopach agus tràilleachd. Nat Urr Neurosci 8: 844-858.

    1. Kelley AE

    (2004) Cuimhne agus tràilleachd: cuairt-chuideachd roinnte eralr agus meadhanan molecular. Neuron 44: 161-179.

    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Fèin DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. RS Duman,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    . Nature 401: 272-276.

    1. Kim Y,
    2. MA Teylan,
    3. Baran M,
    4. Sands A,
    5. AC Inbhir Narainn,
    6. Greengard P

    . Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitry de thràilleachd. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. W Renthal,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Fèin DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Tha ath-dhealbhachadh cromatin na phrìomh inneal a tha bun-stèidh air plasticity ann an striatum a tha air a bhrosnachadh. Neuron 48: 303-314.

    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Easbaig SF,
    4. N N,
    5. Tan H

    (2008) Le bhith a ’comharrachadh dopamine a’ toirt a-steach tro ghabhadain D1-coltach ri D2-coltach ris a ’choileas niùclas accumbens an aghaidh slige eadar-dhealachadh eadar-dhiadhachd cuibheasachd nicin. J Neurosci 28: 8025-8033.

    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. K Helmin,
    5. AC Inbhir Narainn,
    6. Greengard P

    (2006) Cruthachadh cnàmh droma dendritic air a dhùsgadh ann an Cocaine ann an D1 agus D2 dopamine le grèim-uinneig meadhanach mòr ann an accumbeus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

    1. Lennette DA

    (1978) Meadhanach sreap nas fheàrr airson meanbh-chruth dìon dìon. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

    1. Lu L,
    2. Hope BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Tha slighe comharrachaidh ERK Meadhanach amygdala deatamach airson a bhith a ’gineadh de chocàin. Nat Neurosci 8: 212-219.

    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Plaideachd sioncopach agus tràilleachd: uidheaman ionnsachaidh a ’dol à bith. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

    1. Maze I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. W Renthal,
    6. Russo SJ,
    7. M Mechanic,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. P Greengard,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Dreuchd deatamach ann an histyl methnstransferase G9a ann am plasticity air a bhrosnachadh le cocaine. saidheans 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Madadh ME,
    5. Marinelli M

    . J Neurosci 31: 5737-5743.

    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Eòlas feise ann an cnàimhean bhoireann: uidheaman ceallach agus buaidh gnìomhail. Brain Res 1126: 56-65.

    1. Muller DL,
    2. EM neo-dhiadhaidh

    (2005) Tha gabhadan dopamine D1 ag atharrachadh inductionFosB inntrigidh ann an striatum radain an dèidh rianachd mairbh-mhara. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

    1. Nestler EJ

    (2008) Innealra tar-sgrìobhaidhach airson tràilleachd: dreuchd ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Fèin-DW

    (2001) ΔFosB: lasachadh moileciuil leantainneach airson tràilleachd. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    . J Neurosci 26: 9196-9204.

    1. Olsen CM

    (2011) Duaisean nàdurrach, neuroplasticity, agus tràthan neo-dhrogaichean. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. RS Duman,
    7. Nestler EJ

    (2004) Inntrigeadh de ΔFosB ann an structaran eanchainn co-cheangailte ri duaisean an dèidh uallach dàna. J Neurosci 24: 10594-10602.

    1. Perrotti LI,
    2. RR figheadair,
    3. Robison B,
    4. W Renthal,
    5. Maze I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Fèin DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Pàtranan sònraichte air ofFosB a ’tòiseachadh san eanchainn le drogaichean. Synapse 62: 358-369.

    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplasticity anns an t-siostam mesolimbic a dh'adhbhraicheas duais nàdarra agus sparradh duais às dèidh sin. Eòlas-inntinn Biol 67: 872-879.

    1. Pitchers KK,
    2. KS Frohmader,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) Tha ΔFosB anns an nucleus accumbens deatamach airson a bhith a ’toirt buaidh air buaidh dhuaisean feise. Genes Brain Behav 9: 831-840.

    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Bidh eòlas duais nàdarra ag atharrachadh sgaoileadh AMPA agus NMDA agus ag obair ann an nucleus accumbens. PLoS One 7: e34700.

    1. Raibeart MD,
    2. L Gilpin,
    3. Parker KE,
    4. TE Child,
    5. Will MJ,
    6. Booth FW

    . Sgaoileadh 105: 661-668.

    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Factaran neurotrophic agus plaiceachd structarail ann an tràilleachd. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 73 – 82.

    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Krishnan V,
    7. W Renthal,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. TA uaine,
    11. Robison B,
    12. A Leslylyong,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. PA Barker,
    21. et al.

    (2009b) Factaraidh niùclasach κB tha sònrachadh a ’riaghladh moirfeòlas neuronal agus duais cocaine. J Neurosci 29: 3529-3537.

    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    . Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Duais dhrabasta ann an radain fireann: buaidh eòlas gnèitheach air roghainnean àite suidhichte co-cheangailte ri ejaculation agus eadar-theachdan. Horm Behav 55: 93-97.

    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplasticity ann an siostam mesolimbic dopamine agus tràilleachd cocain. Br J Pharmacol 154: 327-342.

    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    . Nat Neurosci 13: 745-752.

    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. TL Carle-Florence,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. TA uaine,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) Tha buaidh ΔFosB anns an niùclas a ’cur suas air giùlan duais co-cheangailte ri nàdar. J Neurosci 28: 10272-10277.

    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ Tha FosB a ’riaghladh ruith cuibhle. J Neurosci 22: 8133-8138.

    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. TA uaine,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Fèin DW,
    11. Nestler EJ

    . J Neurosci 27: 10497-10507.

    1. Madadh ME

    (2010a) An Bermuda Triangle de neuroadaptations a tha air an toirt a-steach do chocain. Trends Neurosci 33: 391-398.

    1. Madadh ME

    (2010b) Riaghladh malairt malairt gabhaltais AMPA anns an niùclas accumbens le dopamine agus cocaine. Res Neurotox 18: 393-409.

    1. Madadh ME

    (2012) Neuroscience: buaidhean giùlan cocaine air ais. Nature 481: 36-37.

    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Dòigh air ais a-mach cuimhne gus casg a chuir air drogaichean dhrogaichean agus ath-philleadh. saidheans 336: 241-245.

    1. Zachariou V,
    2. CA Bolanos,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Dreuchd deatamach do ΔFosB anns an niùclas accumbens ann an gnìomh maraf. Nat Neurosci 9: 205-211.

    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) Tha an neach-gabhail dopamine D1 na eadar-mheadhanair riatanach airson a bhith a ’toirt a-steach gintinn a dh’ ann an cocaine. J Neurochem 82: 1453-1464.

Artaigilean a ’toirt iomradh air an artaigil seo

  • Tabhartasan a dh'fhaodadh a bhith ann an cruth ùr-ghnàthach de phlastaig sioncopach ann an Aplysia airson duais, cuimhne agus an dìth co-fhaireachdainn ann an eanchainn mhamalan Ionnsachadh & Cuimhne, 18 Sultain 2013, 20 (10): 580-591