Siostaman teannachaidh eanchainn anns an amygdala agus tràilleachd (2009)

1. Frèam samhlachail: tràilleachd, cuideam, tarraing air falbh brosnachail, agus ath-dhaingneachadh àicheil

Tha tràilleachd dhrugaichean na dhuilgheadas ath-bhiadhaidh le tinneas orra a dh ’aithnichear le èigneachadh an druga a shireadh agus a ghabhail agus call smachd ann a bhith a’ lùghdachadh in-ghabhail. Is e an treas eileamaid a tha cuid a ’toirt a-steach agus a tha gu h-àraid iomchaidh don lèirmheas a th’ ann a bhith a ’nochdadh staid dhrùidhteach dhiúltach (me, dysphoria, iomagain, neo-thoileachas) nuair a tha cothrom air an druga (air a mhìneachadh an seo mar eisimeileachd) (Koob agus Le Moal, 1997, 2008). tràilleachd air a chleachdadh an àite a ’cho-chòrdadh anns a’ chùmhnant a th ’ann an-dràsta leis an teirm Neo-eisimeileachd Stuthan (air a mhìneachadh an-dràsta leis an Stiùireadh Diagnostach agus Staitistigeil de Thrioblaidean Inntinn, 4th deasachadh; Comann Eòlas-inntinn Ameireaga, 1994), ach bithear a ’cleachdadh“ eisimeileachd ”le cùis nas ìsle“ d ”gus mìneachadh a dhèanamh air foillseachadh comharradh tarraing a-mach nuair a tha stad air rianachd dhrogaichean dhrugaichean (Koob agus Le Moal, 2006). Corra chleachdadh ach cuingealaichte de dhrogaichean leis an a dh'fhaodadh a bhith tha mì-ghnàthachadh no eisimeileachd an crochadh air bho bhith a ’tighinn a-steach gu staid dhligheach a tha an crochadh air drogaichean.

Stress a bhith air am mìneachadh mar fhreagairtean do dh'iarrtasan (mar as trice neo-dhona) air a ’bhodhaig (Selye, 1936) a chaidh a mhìneachadh gu h-eachdraidheil le caochladh atharrachaidhean bith-eòlasach a tha a ’toirt a-steach an axis hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA). Tha an gnìomhachadh seo air a bhonntachadh le bhith a ’sgaoileadh stìomanan adrenal a tha air adhbharachadh le bhith a’ faighinn a-mach hormone adrenocorticotropic (ACTH) bhon fhiadh-bheatha. Tha sgaoileadh hormone adrenocorticotropic air a riaghladh, an uair sin, le bhith a ’leigeil maitheanas corticotropin le hypothalamic (CRF) a-steach do shiostam taoibh pituitary na mòr-mheadhain. Is e mìneachadh air cudromachd a tha nas co-chosmhaile leis na iomadh sealladh a th ’aige air an t-fàs-bheairt, atharrachadh sam bith ann am pròiseasan dachaigh-inntinn saidhgeòlach (Burchfield, 1979). Tha togail cuideam an dèidh sin air a bhith air a cheangal ri togail arousal agus mar sin dh ’fhaodadh e a bhith a’ riochdachadh an fhìor leanmhainn pathologach de bhith a ’toirt thairis air siostaman gnìomhach no tòcail àbhaisteach na buidhne (Hennessy agus Levine, 1979; Pfaff, 2006).

Thathas air a bhith a ’smaoineachadh gun robh tràilleachd dhrogaichean air a dhèanamh mar dhuilgheadas a tha a’ toirt a-steach eileamaidean de dhrugaidheachd agus de dh ’èigneachadh (Fig. 1). Cothromachd a bhith air a mhìneachadh mar neach a tha an sàs ann an gluasadan luath, gun ullachadh ri brosnachadh bhon taobh a-staigh agus bhon taobh a-muigh gun aire a thoirt do dhroch bhuaidh na h-ath-bhualaidhean seo air an neach no air daoine eile. Compulsivity a bhith air a mhìneachadh mar leantainneachd ann a bhith a ’freagairt ri aghaidh droch bhuaidhean no leantainneachd ann an aghaidh freagairtean ceàrr ann an suidheachaidhean roghnach. Tha an dà eileamaid seo a ’nochdadh barrachd brosnachaidh gus drogaichean a lorg agus tha iad cinnteach gu bheil iad dligheach le comharraidhean an t-earraich stuthan mar a tha Comann Psychiat Ameireaga a’ cur an cèill.

Fig. 1

Dealbhaidh airson adhartas ann an cleachdadh deoch làidir thairis air ùine, a ’sealltainn an gluasad ann am modhan brosnachaidh bunaiteach. Bho thùs, a ’daingneachadh gu deimhinneach, buaidh dhrogaichean taitneach, bidh am pròiseas tràilleachd a’ dol air adhart thar ùine gus a chumail suas ...

A ’dol timcheall nan cuairtean cuairteachd agus an gnìomhachd a tha a’ toirt a-steach cearcall tràilleachd co-dhèanta le trì ìrean– \ tro-shealladh / dùil, fàileadh / puinnseanachadh, agus tarraing air falbh / droch bhuaidh–Ad dè an gluasad a bhios gu tric a ’seasamh aig na h-ìrean tràtha agus co-èigneachadh a’ gabhail thairis aig ìrean deiridh. Mar a bhios neach fa leth a ’gluasad bho bhrùchdachd gu ceangaltas, bidh gluasad a’ gluasad bho ath-dhaingneachadh deimhinneach a tha a ’drùidheadh ​​an giùlan brosnaichte gu bhith ag ath-dhaingneachadh àicheil a’ draibheadh ​​an giùlan brosnaichte (Koob, 2004). Faodar daingneachadh àicheil a mhìneachadh mar a ’phròiseas far a bheil toirt air falbh gluasad brosnachail (me staid dhiúltach drùidhteach toirt air falbh dhrogaichean) a’ meudachadh na h-ìre coltachd de fhreagairt (me, gabhail a-steach drogaichean airson eisimeileachd). Tha na trì ìrean sin air an comharrachadh le bhith ag eadar-obrachadh le chèile, a ’fàs nas dlùithe, agus aig a’ cheann thall a ’tighinn gu stàit siùclach ris an canar tràilleachd (Koob agus Le Moal, 1997).

Is e bun-bheachd an ath-bhreithneachaidh seo gu bheil a ’phrìomh eileamaid den phròiseas tràilleachd a’ toirt a-steach gluasad trom-inntinn de shiostaman cuideam san eanchainn a bhios ag eadar-obrachadh ach a tha neo-eisimeileach bho shiostaman inntinn hormonal. Tha an leithid de shiostaman uallach eanchainn a-nis air am beachd gu bheil iad suidhichte gu cuairteachd cearcall meadhan na amygdala agus an t-staid dhona àicheil a thig gu bhith na bhrosnachadh cumhachdach airson sireadh dhrugaichean co-cheangailte ri cleachdadh èigneachail. Bidh fòcas a ’phàipeir seo air an ìre a tha aig CRF agus norepinephrine ann an tràilleachd mar phrìomh eileamaid ann an siostam iom-fhillte a chumas suas dachaighean tòcail.

2. Siostaman struis hormonal: axis hypothalamic-pituitary-adrenal

Tha a ’ais HPA air a dhèanamh suas de thrì structaran mòra: an nobhail paraventricular den hypothalamus, lobe aosach na fàire pituitary, agus an fhaireag adrenal (airson ath-sgrùdadh, faic Smith and Vale, 2006). Bidh neurosecretory neurons ann an fo-roinn paravocellular meadhanach an niùc-paraventricular ag obair còmhla agus a ’leigeil CRF a-steach dha na soithichean fala taobhach a bhios a’ dol a-steach don fhaire pituitary àile. A ’ceangal CRF ris an CRF₁ bidh gabhadan air corticotropes pituitary a ’toirt a-mach sgaoileadh ACTH don chuairteachadh rianail. Bidh hormone adrenocorticotropic an uair sin a ’brosnachadh guclucocorticoid agus secretion bhon cortex adrenal. Thèid an ais HPA a ghearradh gu faiceallach le fios-air-ais àicheil bho chuairteachadh glucocorticoids a bhios a ’gnìomhachadh air gabhadain glucocorticoid ann an dà phrìomh raon eanchainn: an nobhail paraventricular agus an hippocampus. Tha na neòinean hypophysiotropic den nobhail paraventricular den hypothalamus air an àrdachadh le mòran ro-mheasaidhean gurainneach, a ’gabhail a-steach bho brainstem, niùclas hypothalamic eile, agus structaran limb eanchainn.

3. Siostaman teannachaidh eanchainn: factar a ’sgaoileadh corticotropin agus norepinephrine

Is e am feart sgaoilidh Corticotropin polypeptide amino 41 a bhios a ’riaghladh freagairtean hormonal, bàidheil agus giùlain dha cuideam. Mhol lorg peptides eile le homology structarail, gu h-àraidh an teaghlach urocortin (urocortins 1, 2, agus 3), dreuchdan farsaing neurotransmitter airson na siostaman CRF ann am freagairtean giùlain agus fèin-ùghdarrasach airson cuideam (Bale agus Vale, 2004; Hauger et al., 2003). Tha an dìonachd mòr, coltach ri CRF an làthair anns an neocortex, amygdala leudaichte, septum meadhanach, hypothalamus, thalamus, cerebellum, agus midbrain autonomic agus hindbrain nuclei (Charlton et al., 1987; Swanson et al., 1983). Tha riarachadh ro-mheasaidhean urocortin 1 a ’dol thairis air CRF ach tha sgaoileadh eadar-dhealaichte ann cuideachd, a’ gabhail a-steach sealladh lèirsinneach, geanadach, claisneachd, vestibular, motair, bun-tomhasach, pararach pararach, pontine, raphe meadhanach agus niùclas cerebellar (Zorrilla agus Koob, 2005). An CRF₁ tha an abairt gu math farsaing aig an neach-gabhail san eanchainn a tha a ’dol thairis gu mòr le sgaoileadh CRF agus urocortin 1.

An CRF taghta ginealach₂ agonists - an seòrsa 2 urocortins urocortin 2 (Reyes et al., 2001) agus urocortin 3 (Lewis et al., 2001) - nas sgiobalta bho urocortin 1 agus CRF anns na cunntasan neuropharmacological aca. Bidh Urocortins 2 agus 3 a ’sealltainn roghnaidheachd gnìomhachail àrd airson an CRF₂ gabhadan agus air sgaoilidhean neuroanatomical a tha eadar-dhealaichte bhon fheadhainn CRF agus urocortin 1. Tha Urocortins 2 agus 3 gu h-àraid cudromach ann an niùclas hypothalamic a chuireas an CRF an cèill.₂ gabhadan, a ’gabhail a-steach an nucleus supraoptic, neuronsan magnocellular den nobhail paraventricular, agus forebrain, a’ gabhail a-steach an hypothalamus ventromedial, septum cliathrach, niùclas leabaidh an stria terminalis, agus meadhanach agus cortical amygdala (Li et al., 2002). An CRF_{2 (a)} Tha amar gabhadan air a ghiorrachadh gu neo-cheangailte ann an roinnean eanchainn eadar-dhealaichte bhon fheadhainn anns an CRF / urocortin 1 / CRF₁ siostam gabhadan, mar an niùclas hypothalamic ventromedial, niucras paraventricular den hypothalamus, niùclas supraoptic, niùcla tractus solitarius, postrema sgìreach, septum taobhach, agus niùclas leapa den stria terminalis.

Bidh Norepinephrine a ’ceangal ri trì teaghlaichean eadar-dhealaichte de ghabhadain, α₁, α₂, agus β-adrenergic, aig a bheil trì fo-bhilean gabh-ris anns gach aon dhiubh (Rohrer agus Kobilka, 1998). An α₁ tha an teaghlach gabhail a ’gabhail a-steach α_1a, α_1b, agus α_1d. Bidh gach fo-chlàr a ’cur an gnìomh phospholipase C agus ga chur còmhla ris an dara siostam teachdaireachd inositol phosphate tro G-protein G_q. A α gnìomhach sa mheadhan₁ is e prazosin a ’caomhnadh glasaiche a chleachdar ann an rannsachadh eisimeileachd. An α₂ tha teaghlach a ’gabhail a-steach α_2a, α_2b, agus α_2c. Tha gach subtype a ’toirt casg air adenylate cyclase tro chàpadh ris a’ chasg G-pròtain G_i. Dà α₂ Is e na drugaichean a bhios air an cleachdadh gu tric ann an rannsachadh a bhith an crochadh air drogaichean an α₂ clonidine agonist agus an α₂ nàmhaid yohimbine. Tha an teaghlach gaisgeach β-adrenergic air a dhèanamh suas β₁, β₂, agus β₃. Bidh gach fo-chlàr a ’gnìomhachadh tro mheadhan na h-adenylate tro chuartachadh gu G-protein G_s. Chan eil ach beagan dhrogaichean ren-adrenergic air an sgrùdadh ann an rannsachadh a bhith an crochadh air drogaichean, a bharrachd air a ’phropranolol a’ a ’ath-iompachadh a’ adrenergic, a rèir coltais air sgàth droch bhitheas eanchainn.

Is dòcha gu bheil e nas inntinniche an ceangal eadar siostaman CRF an t-siostam nearbhach agus na siostaman néarpinephrine meadhanach mòr. Air a thuigsinn mar shiostam cuir air adhart aig iomadach ìre de na pòlaichean agus ro-bhallach basal, cuiridh CRF norepinephrine an gnìomh, agus gnìomhaichidh norepinephrine tionndadh CRF (Koob, 1999). Tha mòran fianais ceimaigigeach, fios-inntinn, agus anatomaig a ’toirt taic do dhreuchd chudromach airson eadar-obrachadh CRF-norepinephrine ann an roinn an locus coeruleus mar fhreagairt do chunnartan (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Ach, bidh norepinephrine cuideachd a ’brosnachadh CRF anns an nobhail paraventricular den hypothalamus (Alonso et al., 1986), niùclas-leapa den stria terminalis, agus niùclas meadhanach an amygdala. Chaidh beachd a ghabhail gu robh siostaman gluasad-air adhart mar sin cudromach cudromach gnìomhach airson gluasad fàs-bheairt airson dùbhlan àrainneachdail, ach dh ’fhaodadh a leithid sin de shiostam a bhith gu h-àraid so-leònte do eòlas-diadhachd (Koob, 1999).

4. Amygdala leudaichte: eadar-aghaidh cuideam agus tràilleachd

Tha dàta neuroanatomical o chionn ghoirid agus beachdan gnìomhail ùra air taic a thoirt don bheachd-bharail gum faodadh cuairt de na buaidhean neuroanatomical airson mòran de na buaidhean brosnachail aig tràilleachd dhrugaichean a bhith a ’toirt a-steach cuairt-raon neurrach cumanta a bhios a’ dèanamh aonadan fa leth taobh a-staigh na ro-bharalach, air a bheil an “amata asagdala” (Alheid agus Heimer, 1988). Tha an amygdala leudaichte a ’riochdachadh mac-structar air a dhèanamh de ghrunn structaran forebrain bunailteach: an niùclas leabaidh den stria terminalis, amygdala meadhanach meadhanach, agus sòn eadar-ghluasaid anns a’ phàirt as ùire den nucleus accumbens mheadhanach (MacIain, 1923; Heimer agus Alheid, 1991). Tha na structaran sin coltach ri bhith ann am morf-eòlas, immunohistochemistry, agus ceanglaichean (Alheid agus Heimer, 1988), agus bidh iad a ’faighinn ceanglaichean ciallach bho ghearanan limbic, an hippocampus, amygdala basach, midbrain, agus hypothalamus o chionn ghoirid. Tha na ceanglaichean sgaphaidh às an ioma-fhillte seo a ’toirt a-steach an seann mheadhain (sublenticular) ventral pallidum, sgìre ventral fhosgladh, grunn ro-mheasaidhean mu dh’ eanchainn, agus is dòcha as inntinniche bho shealladh gnìomhachail, ro-shealladh mòr gu hypothalamus taobhach (Heimer agus Alheid, 1991). Tha prìomh eileamaidean den amygdala leudaichte a ’gabhail a-steach, chan e a-mhàin neurotransmitters a tha co-cheangailte ri buaidhean dearbhach ath-chleachdadh dhrugaichean, ach cuideachd prìomh cho-phàirtean de shiostaman cuideam an eanchainn co-cheangailte ri ath-neartachadh àicheil an crochadh (Koob agus Le Moal, 2005).

5. Fianais Pharmacological airson àite CRF agus norepinephrine ann an stàitean faireachdail àicheil co-cheangailte ri toirt air falbh dhrogaichean

Is e freagairt cumanta do thoirt a-mach cuimseach agus stad de dh ’iomlanachd bho gach prìomh dhrogaichean mì-ghnàthachadh a bhith a’ nochdadh fhreagairtean coltach ri draghan no miann coltach riutha. Tha modailean bheathaichean air freagairtean coltach ri draghan a nochdadh ris na prìomh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh aig àm dian-tharraing air ais (Fig. 2). Gu tric is e freagairt fhulangach a th ’an t-atharrachadh a bhios an crochadh air brosnachadh brosnachail agus / no brosnachail, leithid a’ phàirc fhosgailte no cuartan a tha os cionn a bharrachd, no freagairt ghnìomhach dha brosnachadh brosnachail, mar cladh dìon bho thilgeil meatailt le dealan. Le bhith a ’toirt air falbh bho bhith a’ toirt seachad ath-chraoladh de chocaine bidh toradh coltach ri draghan anns an deuchainn àrd agus maze agus cladh dìon, a tha an dà chuid air ais tro rianachd nan ceannaichean CRF (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Bidh tarraing air ais ann an eisimeileachd opioid cuideachd a ’toradh buaidhean coltach ri draghan (Schulteis et al., 1998; Na Hearadh agus Aston-Jones, 1993). Bidh toirt air falbh bho opioids cuideachd a ’dèanamh aimhreitean àite (Stinus et al., 1990). An-seo, an coimeas ri roghainn àite suidhichte, bidh radain a tha fosgailte do dh'àrainneachd shònraichte fhad's a tha iad a ’faighinn a-mach à gluasad gu opioids a’ caitheamh nas lugha ùine san àrainneachd tarraing air ais nuair a gheibh iad roghainn eadar an àrainneachd sin agus àrainneachd gun dùbhlan. Riaghladh rianail air CRF₁ an neach-gleidhidh gaisgeach agus rianachd dìreach in-lorg air peptide CRF₁/ CRF₂ lughdaich an aingreit cuideachd na gluasadan àite opioid a tharraing air falbh (Stinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Aimhreitean noradrenergic gnìomhach (ie, β₁ nàimhdeas agus α₂ currachd) air a bhacadh le opioid àite a ’tarraing a-mach às àite tarraing air falbh (Delfs et al., 2000).

Fig. 2

Buaidh a ’bhuaidh an-aghaidh an CRF air ethanol, nicotine, cocaine, agus toirt air falbh brosnachadh opioid. (A) A ’bhuaidh de rianachd in-chur-a-steach curaicealaim a’ toirt seachad an ceannaiche CRpt peptide α-helical CRF_9-41 ann an radain air an deach deuchainn a dhèanamh anns a ’chuartan àrd agus barrachd ...

Tha toirt air falbh ethanol a ’toirt a-mach giùlan coltach ri draghan a tha air a thionndadh air ais le rianachd in-chur-eagarach de CRF₁/ CRF₂ freumhaichean peptidergic (Baldwin et al., 1991), a ’toirt a-steach sgaoileadh taobh a-staigh gnè de peptidergic CRF₁/ CRF₂ an galair don amygdala (Rassnick et al., 1993), agus in-steallaidhean siostamach de mhoileciuil bheag CRF₁ gabhalaichean (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). Chuir luchd-freasachaidh CRF an sàs ann an in-loisgeas-inntinn no gu h-eagarach tro na freagairtean neartmhor mar a tha iad a ’coimhead nuair a bha a’ cumail a-mach à casg eadar-dhiadhachd eatarra (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003). Bidh tarraing air ais bho nicotine a ’toirt seachad freagairtean coltach ri draghan a tha cuideachd air an tionndadh air ais le luchd-ionnsaigh CRF (Tucci et al., 2003; George et al., 2007). Chaidh na buaidhean seo a dh ’fhaodadh a bhith air an suidheachadh gu niùclas meadhanach an amygdala (Rassnick et al., 1993).

6. Fianais neurochemical airson dreuchd CRF agus norepinephrine ann am buaidhean brosnachail toirt air falbh dhrogaichean dhrogaichean

Bidh rianachd dhrogaichean dhrogaichean le bhith a ’fèin-rianachd no rianachd fulangach a’ fàs CRF àibheiseach bhon amygdala leudaichte air a thomhas le ann am vivo microdialysis (Fig. 3). Le bhith a ’faighinn cothrom leantainneach air fèin-rianachd a’ eanchainn de chocàin airson 12 h, chaidh àrdachadh anns an CRF sruthach ann an dialysis ann an meadhan niùclas an amygdala (Richter agus Weiss, 1999). Chuireadh tarraing air falbh opioid às dèidh faighinn a-steach gun dàil a dh ’fhalbh ann an radain ann an radain meud CRF meudaichte ann an neodrach meadhanach an amygdala (Weiss et al., 2001). Rianachd ghlan nicotine agus toirt air falbh bho nicotine CRF àrach extrahypothalamically anns a ’bhroinn-fasail (Matta et al., 1997). Thathas air a bhith a ’faicinn barrachd dìonachd le dìon CRF ann an radain nan inbheach a bhios fosgailte do nicotine aig àm òigeachd agus air a cheangal ri phenotype coltach ri draghan (Slawecki et al., 2005). Chaidh a dhearbhadh gun deach CRF ioma-fhillteach a mheudachadh ann an niùclas meadhanach an amygdala nuair a chaidh a thoirt air falbh bho bhith a ’faighinn a-mach à meanbh-chnàimh droma a chaidh a rianachd tro minipump (George et al., 2007). Tro bhith a ’toirt air falbh ethanol, bidh siostaman CRh extrahypothalamic a’ fàs gu h-obrachail, le meudachadh ann an CRF sruthach taobh a-staigh niùc mheadhanach an amygdala agus niùclas leabaidh an stria terminalis de radain a tha an eisimeil orra nuair a thig iad a-mach gun stad (2 – 12 h) (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Bha tarraing eile bho bhith a ’faighinn a-mach bho chinbinoid co-cheangailte ris cuideachd ag àrdachadh CRF ann an niùclas meadhanach an amygdala (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). Gu h-iomlan, tha na toraidhean sin a ’sealltainn gu bheil àrd-dhrogaichean dhrogaichean air àrdachadh gu mòr ann an ìrean claisneachd CRF air an tomhais le ann am vivo microdialysis aig àm tarraing air ais às deidh faighinn seachad rianachd dhrogaichean.

Fig. 3

(A) Buaidhean de ethanol a ’toirt air falbh le bhith a’ toirt a-steach immunoreactivity CRF (CRF-L-IR) anns an radan amygdala air a shuidheachadh le microdialysis. Chaidh dialysate a chruinneachadh thairis air ceithir greisean 2 h a bhios gu cunbhalach ag atharrachadh bho amannan nonsampling 2 h. Bha na ceithir ùine samplachaidh a ’ceangal ...

Tha Norepinephrine air a bhith air a h-aithneachadh o chionn fhada gus a chur an gnìomh nuair a thathar a ’toirt air falbh dhrogaichean. Lùghdaich Opioids losgadh neurons noradrenergic san locus coeruleus, agus chaidh an locus coeruleus a chur an gnìomh aig àm tarraing air falbh opioid (Nestler et al., 1994). Chaidh na buaidhean sioraideach dubharach air an siostam locus coeruleus noradrenergic a nochdadh ann an sreath farsaing de sgrùdaidhean gus slighe sònrachaidh air an t-sònadh adenosine monophosphate (cAMP) cuairteach a tharraing a-steach agus barrachd abairtean de tyrosine hydroxylase (Nestler et al., 1994). Tha sgrùdaidhean a chaidh a dhèanamh o chionn ghoirid a ’nochdadh gun urrainn do fheartan neurotrophic (me, am feart neurotrophic a thig bho eanchainn agus neurotrophin-3 a thig bho neurons niùc-nerdrenergic) a bhith riatanach airson neuroadaptations molecular le gluasad opiate ann an slighe locus coeruleus noradrenergic (Akbarian et al., 2001, 2002). Tha fianais làidir cuideachd a 'sealltainn ann an ainmhidhean agus daoine, gu bheil siostaman noradrenergic sa mheadhan air an cur an gnìomh nuair a thathar a ’tarraing air falbh bho ethanol agus dh’ fhaodadh iad a bhith cudromach ann an cùis brosnachaidh. Tha toirt air ais deoch làidir ann an daoine co-cheangailte ri gnìomhachadh gnìomhachd noradrenergic ann an lionn cerebrospinal (Borg et al., 1981, 1985; Fujimoto et al., 1983). Dh'àrdaich fèin-rianachd nicotin leantainneach (23 h access) sgaoileadh norepinephrine ann an nucleus paraventricular an hypothalamus (Sharp agus Matta, 1993; Fu et al., 2001) agus an amygdala (Fu et al., 2003). Ge-tà, ri linn ìre glèidhidh dìon ruigsinneachd 23 h air nicotine, cha robh ìrean norepinephrine air an àrdachadh gu h-àrd san amygdala, a 'moladh cuid de bhuaidh mì-dhiongmhaltas / fulangach (Fu et al., 2003).

7. Fianais Pharmacological de dhreuchd airson CRF agus norepinephrine ann am brosnachadh nas motha airson a bhith a ’lorg dhrogaichean airson faighinn air ais

Cho math ri comas luchd-ionaid neuropharmacological casg a chuir air buaidhean brosnachail a bha a ’tarraing air ais agus mar a dh’ fhaodadh a bhith a ’tarraing às dh’ a dh ’fhaodadh drogaichean a thoirt air falbh dh’ a bhuaidh a bhiodh aig na h-àidseantan seo air adhart gu bhith a ’faighinn cothrom air drogaichean. Tha modalan ainmhidh airson ruigsinneachd leudaichte a ’toirt a-steach ùmhlachd dha na beathaichean gu seiseanan leudaichte de fhèin-rianachd neo-dhrogaichean dhrugaichean (cocaine, 6 h; heroin, 12 h; nicotine, 23 h) agus nochdadh fulangach fulangach (14 h air / 12 h dheth) airson ethanol. Thèid an uair sin deuchainn a dhèanamh air beathaichean airson fèin-rianachd aig diofar amannan a-mach às, a ’dol bho 2 – 6 h airson ethanol gu làithean le nicotine. Chuir cleasaichean CRF casg air taghadh fèin-rianachd dhrugaichean a bha co-cheangailte ri cothrom farsaing air fèin-rianachd a-mach à cuin (Specio et al., 2008), nicotine (George et al., 2007), agus heroin (Greenwell et al., 2009a). Chuir luchd-giùlain CRF bacadh cuideachd air fèin-rianachd a bharrachd de ethanol ann an radain earbsach (Funk et al., 2007) (Clàr 1, Fig. 4).

Clàr 1

Dleastanas CRF an crochadh

Fig. 4

Buaidh moileciuil bheag CRF₁ an luchd-gabhail gaisgeach air fèin-rianachd dhrogaichean ann an radain an urra (A) Buaidh moleciuil bheag CRF₁ an neach-gabhail glaiste MPZP airson fèin-rianachd deoch-làidir (g / kg) ann an radain an eisimeil agus neo-eisimeileach. Bha deuchainnean ann ...

Tha fianais airson làraich shònraichte san eanchainn a ’toirt taic do na gnìomhan ceannairc CRF seo stèidhichte air an niuclas sa mheadhan san amygdala. Chuir in-steallaidhean de dh ’luchd-taic CRF a chuireadh a-steach gu dìreach a-steach do niùclas meadhanach an amygdala bacadh air buaidhean gluasadach a bhith a’ tarraing air falbh opioid (Heinrichs et al., 1995) agus chuir e bacadh air na buaidhean a dh ’fhalbh mar thoradh air tarraing às ethanol (Rassnick et al., 1993). Rianachd in-sàbhalaidh curaicealam₁/ CRF₂ an galair D-Phe CRF_12-41 a ’cur stad air an àrdachadh ann an fèin-rianachd ethanol a chaidh an crochadh air eisimeileachd, fhad's a bhathas a’ tarraing às agus a ’cumail suas a’ chùis fhada (Valdez et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Nuair a bhios e air a rianachd gu dìreach a-steach do niùclas meadhanach an amygdala, bidh a bhith a ’faighinn nas lugha de D-Phe CRF_12-41 fèin-rianachd ethanol air a bhacadh ann an radain ethanol-eisimeileachd (Funk et al., 2006). CRF₂ chuir agonist, urocortin 3, air a leòn a-steach do niùclas meadhanach an amygdala casg air fèin-rianachd ethanol ann an radain ethanol-eisimeileachd (Funk et al., 2007), a ’moladh CRF co-ionann₁/ CRF₂ gnìomh ann an neul-chlàr meadhanach an amygdala a ’cur ri eadar-ghluasad òl a tha tarraing air ais san radan (Bale agus Vale, 2004).

Tha na dàta sin a ’moladh dreuchd chudromach dha CRF, gu h-àraidh taobh a-staigh niùclas meadhanach an amygdala, ann an eadar-mheadhanachadh an fèin-rianachd a tha co-cheangailte ri eisimeileachd agus a’ nochdadh gum faodadh pàirt cudromach a bhith aig CRF san ro-bhallach bunasach ann an leasachadh nam buaidhean brosnachail. a tha a ’drùidheadh ​​an t-àrdachadh ann an drogaichean a tha co-cheangailte ri cocaine, heroin agus eisimeileachd nicotine.

Tha taic ann cuideachd airson àite nan siostaman norepinephrine ann an ethanol fèin-rianachd agus anns an tuilleadh fèin-rianachd a tha co-cheangailte ri eisimeileachd. Tha fianais nach beag a ’toirt taic do eadar-obrachadh eadar norepinephrine den t-siostam nearbhach sa mheadhan agus ath-neartachadh ethanol agus eisimeileachd. Ann an sreath de rannsachaidhean tràth, sheall Amit agus co-obraichean gun deach caitheamh ethanol saor-thoileach a lùghdachadh le bhith a ’toirt às do dhrogaichean fios-inntinn agus neurotoxin sònraichte a thaobh gnìomh noradrenergic (Amit et al., 1977; Am Brùnach agus Amit, 1977). Le bhith a ’rianachd dhrogaichean dopamine taghte β-hydroxylase, chaidh bacadh soilleir a thoirt air gabhail deoch-làidir ann an radain a bha roghainn air deoch-làidir roimhe (Amit et al., 1977). Bha rianachd meadhanach na neurotoxin 6-hydroxydopamine aig dòsan a chuir nurpinephrine neurons a bha air a lagachadh gu mòr a chuir casg air caitheamh ethanol ann an radain (Am Brùnach agus Amit, 1977; Mason et al., 1979). Chaidh fèin-rianachd intragastach de ethanol a bhacadh le casg dopamine β-hydroxylase (Davis et al., 1979). Ìsleachadh taghte de norepinephrine ann an cortex prefrontal meadhanach de C57BL / 6J lughdag àrd-ethanol a ’cleachdadh caitheamh ethanol (Ventura et al., 2006). Luchainn le lubadh de norepinephrine na h-eanchainn tro bhith a ’bualadh air an dopamine β-gainead hydroxylase aig a bheil roghainn nas ìsle airson ethanol (Weinshenker et al., 2000).

Ann an sgrùdaidhean nas ùire, an α₁ bha am a ’mhòr-dhrogaichean gabhail-a-steach nordrenergic prazosin a’ cur casg air an gabhail a-steach barrachd dhrogaichean co-cheangailte ri eisimeileachd ethanol (Walker et al., 2008), cothrom fada air cocaine (Wee et al., 2008), agus cothrom leudaichte air opioids (Greenwell et al., 2009b) (Clàr 2, Fig. 5). Mar sin, tha dàta co-fhillte a ’moladh gu bheil briseadh ann an dùblachadh cleachdadh obann noradrenergic ath-neartachadh, gu bheil neurotransmission noradrenergic air àrdachadh tro bhith a’ toirt air falbh dhrogaichean, agus gum faod gaisgich obrachail noradrenergic casg a chuir air fèin-dhrogaichean dhrogaichean co-cheangailte ri tarraing às.

Clàr 2

Dleastanas norepinephrine ann an eisimeileachd

Fig. 5

Buaidh an α₁ an neach-gabhail grèim adrenergic prazosin air fèin-rianachd dhrogaichean ann an radain an urra. (A) Freagairt meadhanach (± SEM) airson ethanol tro sheiseanan 30 min ann an beathaichean neo-eisimeileach agus ethanol-leantaileach a ’leantainn 0.0 agus 1.5 ...

8. Bun-stèidh cheallach ann an niùclas meadhanach an amygdala airson buaidhean brosnachail eadar-obrachaidhean CRF agus norepinephrine ann an eisimeileachd.

Tha sgrùdaidhean Cellular a ’cleachdadh theicneòlasan electrhisio-eòlasach air sealltainn gum faod gnìomhachd searbhag am-aminobutyric (GABA) taobh a-staigh eadar-cheanglaichean an amygdala leudaichte an droch-staid dh’ fhaireachdail a dh ’fhaodadh a bhith ann airson a bhith a’ lorg dhrogaichean ann anKoob, 2008). Bidh CRF fhèin a ’leasachadh GABA_A comasachdan so-dhèante altynaptic (IPSCan) ann an clàraidhean cealla slàn air niùclas meadhanach an amygdala agus niùclas leaba na stria terminalis ann an ullachadh slice an eanchainn, agus tha CRF a ’bacadh seo.₁ Tha an luchd-freiceadain ann an CRF agus air a bhacadh₁ luchaganNie et al., 2004; Kash and Winder, 2006). Anns an amygdala, tha CRF air a shuidheachadh taobh a-staigh fo-fhàs de neurons GABAergic ann an niùclas na leapa den stria terminalis agus niùclas meadhanach an amygdala eadar-dhealaichte bhon fheadhainn a colocalize enkephalin (Day et al., 1999).

Airson norepinephrine, tha fianais a ’toirt a-steach uidheam coltach ris an seo ann an niùclas leaba na stria terminalis anns an do sheall clàraidhean làn-cheal bho ullachadh slisn gu bheil norepinephrine air a dhèanamh nas motha le neurotransmission. Bha e coltach gun robh an buaidh noradrenergic air an α₁ gabhadair (Dumont agus Williams, 2004). Ma tha an dàta bho niùclas meadhanach an amygdala agus niùclas leaba na stria terminalis air a chur còmhla, an uair sin tha cunbhalachd àraid ri fhaicinn: CRF agus meudachadh norepinephrine GABAergic gnìomh, gnìomhan aig ìre ceallachail a tha co-shìnte ris na buaidhean giùlain a tha air an iomradh gu h-àrd le neuropharmacological sgrùdaidhean.

Seach gu bheil drugaichean GABAergic mar as trice iomagain làidir, dh ’èireadh am beachd gun cuir neurotransmitters coltach ri imní air neurotransmission an-àird agus neurotransmitters coltach ri mar-dhraoidheachd air GABAergic sgaoileadh ann an sgìre eanchainn as aithne dhaibh a bhith an sàs ann an giùlan co-cheangailte ri cuideam. Ach, faodaidh gnìomhachd ionadail GABAergic taobh a-staigh niùclas meadhanach an amygdala buaidh a thoirt air dleastanas neuronal de niùc meadhanach bacach den gheatadh amygdala a tha a ’riaghladh sruth fiosrachaidh tro chuairtean ionadail taobh a-amygdaloidal (ie, tro bhith a’ toirt às do niùclas meadhain an amygdala), a ’stiùireadh barrachd casg air sgìrean sìos-abhainn a tha a ’dèiligeadh ris an fhreagairt giùlain (Fig. 6).

Fig. 6

Neurocircuitry ann an suidheachadh meadhanach an amygdala co-cheangailte ri CRF agus norepinephrine ann an tarraing air ais. Tha CRF air a sheachnadh chan ann a-mhàin airson a bhith a ’giùlain eadar-cheanglaichean GABAergic a bhios a’ dol an sàs ann an siostaman faire hypothalamic agus midbrain, ach cuideachd gu dìreach ...

Faodaidh atharrachaidhean ann an neurotransmission ann an siostaman cuideam eanchainn le leasachadh eisimeileachd a bhith a ’nochdadh gabhaltachd nuron GABAergic ri gnìomhan an eanchainn an eanchainn / siostaman an aghaidh spàirn. Chaidh an leigeil ma sgaoil bho GABA a chaidh a dhèanamh le ethanol ann an meadhan niùclas an amygdala suas eadhon nas motha ann an beathaichean an crochadh, air a shealltainn an dà chuid le dealan-eòlas agus ann am vivo ceuman microdialysis (Roberto et al., 2004). Chuir CRF bacadh air an feabhas a tha air a thoirt air adhart aig ethanol-etius le IPSCs₁ gabhalaichean (Nie et al., 2004; Roberto et al., 2004) agus cha robhar ga fhaicinn ann an CRF₁ luchaganNie et al., 2004). Mar sin, faodar atharrachaidhean atharraichte ann an gnìomhachd neurononach eadar-cheanglaichean GABA ann an niuclas meadhanach an amygdala a cheangal aig ìre cheallach ri gnìomhan CRF a tha a ’nochdadh toraidhean giùlain ann am modailean bheathaichean le cus òl.

Seach gur e GABAergic a ’mhòr-chuid de neurons ann an niùclas meadhanach an amygdala (Grian agus Cassell, 1993), faodaidh an uidheamachd a tha a ’eadraiginn targaidean sìos-sruth a tha co-cheangailte ri stàit fhaireachdail a bhith a’ nochdadh neurons toinisgte le ceanglaichean ath-ùireach no biathadh air adhart no neuroin ro-thorradh mas-fhìor gu roinnean brainstem no sìos shìos (me, niùclas leapa na stria terminalis). Mar sin, dh ’fhaodadh a bhith a’ smaoineachadh gur e “geata” a th ’ann am prìomh niùclas an amygdala a bhios a’ riaghladh sruth an fhiosrachaidh tro chuairtean in-amygdaloidal. A bharrachd air an sin, dh ’fhaodadh gu bheil gleusadh an t-siostaim togte GABAergic ann an niùclas meadhanach an amygdala riatanach airson smachd a chumail air neurons ionadail agus toraidh gu niùclas sìos-sruith (Fig. 6).

9. Siostaman cuideam eanchainn agus tràilleachd

Tha tràilleachd dhrogaichean, coltach ri duilgheadasan diadhachd agus inntinn inntinn eile leithid bruthadh-fala àrd, a ’dol na dhuilgheadas thar ùine, a’ call buaidh mhòr àrainneachdail (me luchd-àmhghair air an taobh a-muigh), agus a ’fàgail lorg fuadain neo-dhìreach a tha a’ comasachadh “ath-dhrogaidheachd” eadhon mìosan. agus bliadhnachan an dèidh a bhith a ’glanadh agus a’ stad. Tha na feartan seo de dhrugaichean dhrugaichean air leantainn gu ath-bheachdachadh air tràilleachd dhrogaichean seach dìreach diogadh homeostatic de dhòigh thòcail, ach mar bhriseadh beothail le homeostasis de na siostaman seo air a bheil allostasis (Koob agus Le Moal, 2001; Koob agus Le Moal, 2008). Is e am beachd-bharail a tha air a mhìneachadh an seo gu bheil tràilleachd dhrogaichean a ’riochdachadh briseadh le dòighean riaghlaidh na h-eanchainn homeostatic a bhios a’ riaghladh staid inntinn an ainmhidh. Tha allostasis air a mhìneachadh mar sheasmhachd tro atharrachadh le puing stèidhichte air atharrachadh (Steirling agus Eyer, 1988agus) a ’toirt a-steach inneal airson adhartas air adhart seach na h-innealan fios air ais àicheil a th’ ann airson homeostasis. Tha mòran bhuannachdan ann an dòigh adhartach air adhart airson coinneachadh ri iarrtasan àrainneachdail. Mar eisimpleir, ann an homeostasis, nuair a bhios barrachd feum air comharra a dhèanamh, faodaidh fios-air-ais àicheil am feum a cheartachadh, ach dh'fhaodadh an ùine a tha a dhìth a bhith fada agus dh'fhaodadh nach bi na goireasan rim faighinn. Thathar ag ràdh gu bheil ath-luachadh leantainneach air feum agus ath-cheartachadh leantainneach de na crìochan gu ruige puingean suidhichte ùra air am meas ann an allostasis. Faodaidh an comas seo gus goireasan a ghluasad gu sgiobalta agus meadhanan gluasad air adhart a chleachdadh leantainn gu staid allostatic mura h-eil ùine gu leòr aig na siostaman airson dachaigh a chur air ais. An stàit allostatic a bhith air a mhìneachadh mar stàit de dh ’dol-a-mach cronail san t-siostam riaghlaidh bho ìre obrachaidh àbhaisteach (homeostatic).

Is e am beachd-bharail a tha air a mhìneachadh an seo gu bheil siostaman uallach eanchainn a ’freagairt gu sgiobalta do dhùbhlain a thathar a’ dùileachadh dha homeostasis (cus a ’gabhail dhrogaichean) ach gu slaodach a bhith a’ gabhail thairis no gun a bhith a ’dùnadh gu furasta aig aon àm (Koob, 1999). Mar sin, is e a ’mheadhan a tha a’ toirt freagairt luath agus seasmhach dha dùbhlan àrainneachdail an t-inneal pathology mura h-eil ùine no stòrasan gu leòr ann gus an fhreagairt a dhùnadh. Dh'fhaodadh an t-eadar-obrachadh eadar CRF agus norepinephrine anns an brainstem agus basbrain foreal, le tabhartasan bho shiostaman eile le uallach eanchainn, leantainn gu na stàitean dualach àmhgharlach dh ’a tha ceangailte ri tràilleachd (Koob agus Le Moal, 2001).

Tha na h-argamaidean inntinneil àicheil sin an sàs gu mòr ann an toirt air falbh bho dhroch dhroch dhìol dhrugaichean ach tha iad cuideachd “neònach” ann an dà àrainn co-cheangailte ri ath-ghabhail ri sireadh dhrogaichean. Is e a ’chiad raon a bhith a’ togail a-mach fad-ùine. Bidh iomadh comharradh air a bheil droch mhì-fhaireachdainnean àmhgharrach a ’leantainn a’ leantainn an dèidh dhaibh a bhith air an toirt air falbh bho dhrogaichean. Chaidh mòran a-mach à deoch làidir, mar eisimpleir, a nochdadh gu mòr ann an daoine, far an deach aithris gu bheil sgìths, teannachadh, agus iomagain a ’leantainn bho 5 seachdainean às dèidh toirt air falbh gu suas gu 9 mìosan (Roelofs, 1985; Alling et al., 1982). Tha na comharraidhean sin, às dèidh dhaibh a bhith a ’tarraing às, a’ toirt buaidh air nàdar agus fo-chuing agus gu tric bidh iad a ’dol air ais (Hershon, 1977; Annis et al., 1998). Tha droch bhuaidh de ath-chraoladh a ’toirt droch bhuaidh air (Zywiak et al., 1996; Lowman et al., 1996). Ann an anailisean àrd-sgoile de dh'euslaintich ann an deuchainn chlionaigeach seachdain 12 le bhith an crochadh air deoch-làidir agus gun a bhith a ’coinneachadh ri slatan-tomhais airson mì-rian feòil DSM-IV sam bith eile, bha an ceangal le stad ath-chùrsach agus staid dhiúltach fo-obrachail gu sònraichte làidir (Mason et al., 1994). Tha obair bheathaichean a ’sealltainn gu bheil eisimeileachd roimhe seo a’ lùghdachadh na “starsa ​​eisimeileachd” mar seo gu bheil beathaichean a bha an eisimeil airson a bhith ann an eisimeil a-rithist a ’taisbeanadh comharraidhean trom eile a chuir air falbh na buidhnean a tha a’ faighinn deoch-làidir airson a ’chiad uair (Branchey et al., 1971; Baker agus Cannon, 1979; Becker agus Hale, 1989; Becker, 1994). Faodaidh eachdraidh a tha an eisimeil ann an radain fireann Wistar sealladh fad-ùine a thoirt seachad ann an fèin-rianachd ethanol às deidh toirt air falbh agus glanadh a-mach dian (Roberts et al., 2000; Rimondini et al., 2002, 2008; Sommer et al., 2008). Tha an àrdachadh ann am fèin-rianachd cuideachd an cois barrachd uallach giùlain do luchd-cuideam agus barrachd uallach do dh ’antagonists siostaman CRF an eanchainn (Valdez et al., 2003, 2004; Gehlert et al., 2007; Sommer et al., 2008).

Is e an dàrna raon an cugallachd nas motha a thaobh ath-shuidheachadh giùlan sireadh dhrogaichean a chithear ann an ath-shuidheachadh air adhbhrachadh le cuideam. Bidh caochladh cuideaman, an dà chuid ann an daoine agus ann am beathaichean, ag ath-shuidheachadh sireadh dhrogaichean. Ann am beathaichean, mar as trice tha an sireadh dhrogaichean air a chuir às le bhith a ’nochdadh barrachd is barrachd air an àrainneachd a tha a’ sireadh dhrogaichean às aonais dhrogaichean agus ann an suidheachaidhean obrachail nochdaidh a-rithist am freagairt oibriche gun dhroga. Bidh cuideam-inntinn, leithid cas-coise, cuideam sòisealta, no cuideam cungaidh-leigheis (me, yohimbine), ag ath-shuidheachadh giùlan a tha a ’sireadh dhrogaichean. Tha an cuairteachadh neural de ath-shuidheachadh air adhbhrachadh le cuideam air a dhol thairis gu mòr ris an tarraing air ais brosnachail a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd (Shaham et al., 2003). Tha eachdraidh de eisimeileachd a ’meudachadh ath-shuidheachadh air adhbhrachadh le cuideam (Liu agus Weiss, 2002).

Bidh dùbhlain a tha air an ath-aithris (me, cus cleachdadh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh) a ’leantainn gu oidhirpean an eanchainn tro atharrachaidhean molecol, ceallach agus neurocircuitry gus seasmhachd a chumail ach aig cosgais. Airson an fhrèam tràilleachd dhrogaichean a chaidh a mhìneachadh an seo, an gluasad a tha air fhàgail bho riaghladh tòcail eanchainn àbhaisteach (ie, an stàit allostatic) air a bhrosnachadh le grunn atharrachaidhean neurobiologic, a ’toirt a-steach gnìomh lùghdaichte de chuairtean duais, call smachd gnìomh, cuideachadh de chomainn freagairt-brosnachaidh, agus gu sònraichte fastadh nan siostaman cuideam eanchainn a tha air am mìneachadh gu h-àrd. Thathas a ’dèanamh tuilleadh beachdachaidh air na siostaman cuideam eanchainn a tha ann an cunnart gus cur ri èigneachadh lorg dhrogaichean agus gabhail dhrogaichean agus ath-sgaoileadh gu sireadh dhrogaichean agus gabhail dhrogaichean ris an canar tràilleachd (Koob, 2009).

10. Geàrr-chunntas agus co-dhùnaidhean

Bidh tarraing a-mach bho phrìomh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh a ’meudachadh stairsnich dhuaisean, freagairtean coltach ri dragh, agus CRF anns an amygdala, agus tha brìgh brosnachail aig gach aon dhiubh. Tha cleachdadh dhrogaichean èiginneach co-cheangailte ri eisimeileachd air a mheadhanachadh le chan e a-mhàin call gnìomh shiostaman duais ach cuideachd fastadh siostaman cuideam eanchainn leithid CRF agus norepinephrine anns an amygdala leudaichte. Dh ’fhaodadh gum bi siostaman tòcail / cuideam eanchainn anns an amygdala leudaichte nam prìomh phàirtean de na stàitean tòcail àicheil a bhios a’ stiùireadh eisimeileachd air drogaichean mì-ghnàthachaidh agus a dh ’fhaodadh a dhol thairis air na pàirtean tòcail àicheil de psychopathologies eile.

Acknowledgments

iomraidhean