Curr Neuropharmacol. 2011 Mar; 9 (1): 63 – 67.
Hisatsugu Miyata,a,* Michio Itasaka,b Naofumi Kimura,c agus Kazuhiko Nakayamaa
Tha an artaigil seo air a bhith air ainmeachadh artaigilean eile ann am PMC.
Abstract
B ’adhbhar airson an sgrùdadh seo sgrùdadh a dhèanamh co-dhiù an robh gnìomh duais eanchainn a’ gearradh sìos ann an tarraing air ais bho nicotine agus methamphetamine, agus co-cheangailte ri droch dhuais duais co-cheangailte ri bhith a ’faighinn air falbh bho na drugaichean seo. Air an adhbhar sin, bha radain Sprague-Dawley fireann air a dhol an sàs gu fo-thaobhach le 9 mg / kg gach latha nicotine, no le 6 mg / kg gach latha methamphetamine a ’cleachdadh minmumps osmotic. Ann am paradigm fèin-bhrosnachail dà-thaobhach (ICSS), lughdaich dòrtadh sruthach de nicotine agus methamphetamine na stairsnichean airson ICSS de thaobhach taobhach, ach mheudaich a dh ’chasaidean, mecamylamine agus haloperidol na stairsnich ICSS anns na radain air an deach dèiligeadh le nicotine agus methamphetamine, fa leth. Ann an àite far a bheil aimhreit, tha paradigm, mecamylamine agus haloperidol air a dhèanamh searbh ann an radain nicotine-agus methamphetamine. Gu h-inntinneach, bha àrdachaidhean ann an stairsneachan duais ICSS agus buaireadh àite ann an tarraing a-mach meiclelamine-precipitated nicotine cha mhòr an aon rud ris an fheadhainn a chaidh a thoirt air ais tro tharraing air falbh methamphetamine le haloperidol-precipitated. Tha an sgrùdadh a th ’ann an-dràsta a’ sealltainn gun do lùghdaich gnìomh duais eanchainn 1 nuair a tharraing sinn a-mach nicotine agus methamphetamine, agus gum faodadh lùghdachadh ann an gnìomh duais a bhith mar thoradh air an droch staid dhòbhlach (fearg) le bhith a ’toirt air falbh bho nicotine agus methamphetamine.
1. RO-RÀDH
Tha fianais clionaigeach a ’sealltainn gu bheil na comharran gluasadach de shiostam aineolach nas iomchaidh airson drogaichean dhrogaichean agus ath-philleadh gu cleachdadh dhrogaichean drùidhteach seach na comharraidhean gun deach an tarraing air falbh [1-3]. Air an adhbhar sin, chaidh rannsachadh farsaing a dhèanamh air taobhan buaidh de eisimeileachd dhrogaichean a ’cleachdadh diofar sheòrsachan de pharailean deuchainneach. Nam measg, tha an dòigh air fèin-bhrosnachadh taobh-a-staigh (ICSS) air a chleachdadh gu farsaing gus gnìomh buannachd eanchainn a thomhas. Ann an rannsachadh bheathaichean, bidh rianachd dhrogaichean dhrogaichean mì-ghnàthachaidh a ’lughdachadh stairsnichean duais ICSS [4, 5agus thathar a ’measadh seo a bhith nas mothachaile a thaobh an brosnachaidh mar thomhas de euphoria air a bhrosnachadh le drogaichean [6]. A bharrachd, tha beachd ann gum faodar duais ICSS a bhuaileadh às deidh do dhrogaichean de dhroch dhìol a bhith air a thoirt seachad a-rithist, mar thoradh air atharrachaidhean neuroadapted ann an siostaman dhuilgheadasan eanchainn, agus a ’nochdadh dysphoria nuair a thathar a’ toirt air falbh bhon druga [7, 8]. Tha mòran sgrùdaidhean air sealltainn àrdachaidhean ann an stairsnichean duais ICSS nuair a thathar a ’tarraing air falbh bho chaochladh dhrogaichean dhrogaichean, nam measg amphetamine [9], cocaine [6], opiates [10], ethanol [11], agus nicotine [12], a tha uile a ’cumail taic ris an beachd-bharail a chaidh ainmeachadh roimhe. Mar sin, chaidh an sgrùdadh a tha ann an-dràsta a dhealbhadh gus soilleireachadh co-dhiù a tha àrdachaidhean ann an stairsneachan duais ICSS ceangailte ri staid àicheil toirt air falbh, gu h-àraid a ’cuimseachadh air dà sheòrsa de psychostimulants, nicotine agus methamphetamine.
2. STUTHAN AGUS MODHAN
2.1. Ainmhidhean
Bha seachdad 'sa dhà frangan fireann Sprague-Dawley (332-396 g) a fhuaireadh bho Clea Japan Inc. (Tokyo) air an cur a-staigh fa leth ann an seòmar beathach aig teòthachd riaghailte (22 ± 2 ºC) le cearcall solais / dorcha de 12 / 12 uairean a thìde (solas aig 8: 00 AM). Chaidh gach radan a bhiadhadh 15 g de bhiadh gach latha (uisge ri fhaighinn gu furasta) tron deuchainn, ach airson ùine de 3 lathaichean roimhe agus làithean 7 às deidh an obair-lannsa. Chaidh an deuchainn seo a dhèanamh ann an co-rèir ri Prionnsapalan Cùram Ainmhidhean Cùram-leighis aig Sgoil-leigheis Oilthigh Jikei.
2.2. Drogaichean
(-) - tartrate haidridean nicotine (Sigma, St Louis, MO, SA), mecamylamine hydrochloride (Sigma), (-) methamphetamine hidreaclidear (Dainipponn Seiyaku, Iapan), agus haloperidol hydrochloride (Sigma) air an sgaoileadh ann an salann agus air an cur a-steach ann tomhas-lìonaidh 1.0 ml / kg.
2.3. Fèin-bhrosnachadh eadar-fhuaimneach
2.3.1. Uidheam
Seòmraichean obrachail àbhaisteach de 29.5 (W) x 23.5 (L) x 28.7 (H) cm (ENV-008; Med Associates, Inc., St Albans, VT, SA) air an uidheamachadh le aon lever agus solas airson a bhith os cionn an luamhan air a ’bhalla aghaidh agus bha solas taighe air a’ bhalla-chùil air a chleachdadh. Chaidh ballachan-dìon a dhèanamh le Plexiglas soilleir.
2.3.2. Obair-lannsa
Bha radain air an dathadh le sodium pentobarbital (50mg / kg, ip) agus bha iad air an ullachadh le electrode bipolar stàilinn nach meirg (Neuroscience, Iapan) anns an hypothalamus taobhach (a ’co-òrdanachadh 3.8mm bho thaobh gu bregma; 1.4mm gu meadhain; 8.4mm ventral gu dura) a rèir ris an atlas de Paxinos agus Watson [13]. Gus cuir an-aghaidh mì-chothromachadh eanchainn sam bith a dh ’fhaodadh a bhith ann, fhuair leth na radain ìmpirean air taobh deas na h-eanchainn, leis an fhear eile air an taobh chlì.
2.3.3. Modh-obrach
Ann an seiseanan trèanaidh ICSS, chaidh solas taighe agus solas cuilean a thionndadh air agus chaidh na brosnachaidhean dealain a thoirt seachad gach turas às dèidh don radan a bhith a ’brùthadh an luamhan. Anns na brosnachadh bha 1.5 msec pulsan catodal ceart-cheàrnach, air an lìbhrigeadh le 100 Hz airson 150 msec le loidhne stèidhichte de 120 μA. Mhair gach seisean trèanaidh airson 15 min. Chaidh trèanadh ICSS a thoirt seachad co-dhiù airson làithean 6 agus lean e air adhart gus an robh àireamh nam meadhanan luamhan nas motha na 30 gach mionaid airson 3 làithean an dèidh a chèile.
Gus tomhas air bun-loidhne freagairt ICSS, chaidh deuchainn bunasach a dhèanamh airson 15 mionaid ro gach deuchainn stairsnich ICSS. Bha modh-obrach na deuchainn bun-loidhne co-ionann ri modh-obrach an ICSS. Chaidh deuchainn stairsneach ICSS a dhèanamh de bhionaichean 11 de 3 mionaid air an sgaradh le àm 1 mion. Fhad 'sa bha iad a-muigh, chaidh solas taighe agus lampa a chuir air falbh. Anns gach biona deuchainn, chaidh na solais sin a thionndadh air agus fhuair na radain an dealan dealanach às deidh gach preas luamhan. Thar na bionaichean, chaidh an sruth brosnachaidh dealain a lùghdachadh le 10 μA bho 120 μA gu 20 μA ann an òrdugh a ’dol sìos.
Chaidh bun-loidhne seasmhach de fhreagairt ICSS a stèidheachadh airson gach radain mus deidheadh na mion-chopan a thoirt a-steach. Air an latha chaidh 1, minipump osmotic (Alzet 2001, Alza Corporation, CA, SA) le reat srutha de 1.03 μl / h làn de nicotine no methamphetamine ann an salann a chuir a-steach ann an radain a chaidh a shaoradh le diethylether. Chaidh an ìre de nicotine agus methamphetamine atharrachadh airson diofaran ann am cuideam bodhaig, ach bha e timcheall air 116 agus 77.3 mg / ml, a ’toirt air falbh le sgrìobadh fo-chraicinn gun stad aig ìre 9 mg / kg gach latha de nicotine agus aig ìre 6 mg / kg gach latha de methamphetamine a ’rèir modh sgrùdaidh a rinneadh roimhe [14]. Chaidh deuchainn stairsneach ICSS a dhèanamh air latha 2, 4, agus 6 às dèidh do na mion-chuileagan a thoirt a-steach.
Air latha 7 às dèidh in-imrichean minipump, fhuair radain mecamylamine (0.0, 0.1, 0.5, 1.0 mg / kg, sg) anns na buidhnean nicotine-agus salann-in-ghalaichte, no haloperidol (0.0, 0.1, 0.25, 0.5 mg / kg, sg) anns na buidhnean methamphetamine-agus saline-infine, 15 mionaid ro thoiseach seisean seallaidh stairsneach ICSS, a ’cleachdadh dealbhadh Laideann-ceàrnagach taobh a-staigh chuspairean. Dh'fheumadh beathaichean tilleadh gu bun-ìrean bunait ICSS airson co-dhiù aon seisean ICSS mus do chuir a ’chasg air ais an uairsin a-steach do ghalaran no carbadan.
2.3.4. Eachdraidh
Bha ialtagan air an ìobairt le an-fhaireachdainn domhain le sodium pentobarbital. Chaidh an eanchainn a thoirt air falbh agus a stòradh ann am fuasgladh formailide 10%. Bha brain air a slugadh aig tighead de 100 μm agus chaidh sgrùdadh air cruth electrode air a sgrùdadh le microscop.
2.4. Àite Co-ionannachd Suidheachadh
2.4.1. Appatarus
Chaidh suidheachadh àite a dhèanamh a rèir dòigh Suzuki et al. [15, 16]. Bha an t-inneal a ’toirt a-steach bogsa spàl (30 × 60 × 30 cm: w × l × h) a bha air a roinn ann an dà phìos de mheud co-ionann. Bha aon chrann bàn le làr gleusta agus bha an tè eile dubh le làr rèidh.
2.4.2. Modh-obrach
Air an latha 1, bha radain air an ullachadh le nicotine-, methamphetamine-, no minimumps osmotic làn-shalainn anns na h-aon shuidheachaidhean ris an deach aithris airson sgrùdadh ICSS.
Sa mhadainn (9: 00) air latha 7 de nicotine no methamphetamine, bha radain air an goirteachadh le craiceann an druga deuchainn (mecamylamine no haloperidol), no salann (1.0 ml / kg), agus air an cuingealachadh gu dìreach aon earrann de an uidheam deuchainn airson 60 min. Air an aon oidhche (21: 00) air an aon latha, chaidh radain a làimhseachadh le salann no antagon (mecamylamine no haloperidol), fa leth, agus air an cuingealachadh ris an roinn eile airson mìn 60. Chaidh am pasgadh ann an stealladh (gaisgeach no salann) agus roinn (geal no dubh) a cho-chothromachadh thar gach cuspair. Chaidh na radain smachd anns na buidhnean nicotine-, methamphetamine, agus saillte le salann a thoirt a-steach le salann an àite mecamylamine no haloperidol anns an t-seomadh-uidheamachaidh. An dèidh na h-èididhean saillte, bha na radain air an cuingealachadh ri aon roinn sa mhadainn agus an roinn eile feasgar.
Sa mhadainn air an latha 8, chaidh deuchainnean a dhèanamh air na leanas mar a leanas: chaidh an sgaradh a sgaradh an dà roinn a thogail gu 12 cm os cionn an ùrlair, agus chaidh àrd-ùrlar neodrach a chuir a-steach air an t-seam a bha a ’sgaradh nan càraichean. Chaidh an ùine a chuir iad a-mach anns gach pìos ann an seisean 900 a thomhas gu fèin-obrachail le neach-bratha le saileid fo-dhearg (kn-80, Natsyme Seisakusho, Tokyo, Iapan).
2.5. Measadh air Soidhnichean airson Toirt air Falbh
Anns an deuchainn ICSS, chaidh gach radan a chur ann an seòmar sealladh plastaig siolandair sa bhad às deidh crìoch a chuir air seisean tabhartais duais ICSS às deidh do mecamylamine no haloperidol a bhith air a thoirt seachad, agus chaidh comharraidhean tarraing a-mach fhaicinn airson 10 min. Nuair a bhathar a ’measadh shoidhnichean tarraing air ais, chaidh tricead de chomharran brìgh a chlàradh a’ cleachdadh sgàilean a-mach à gluasadach a chaidh atharrachadh gus sgian nicotine no methamphetamine a sgòrdadh [1]. Bha an luchd-deuchainn dall mu làimhseachadh gach radan. Ann an deuchainn CPP, chaidh soidhnichean sòghail a-mach a choimhead san aon dòigh ris an tè ann an deuchainn ICSS ach a-mhàin gun deach sùil a thoirt air comharran sruthaidh somatic ann an uidheam CPP.
2.6. Anailis air dàta
Airson tomhas an ICSS freagairt, chaidh àireamh an ath-dhaingneachaidh anns gach min anns gach bin a chleachdadh mar thomhas. Air làithean deuchainn, chaidh an àireamh de neartan aig gach sruth dealain a thionndadh gu ìre sa cheud den bhun-loidhne a fhuaireadh air an latha sin. Gus faighinn a-mach mu stairsneach ICSS, chaidh lùb cumadh-S a shuidheachadh leis fhèin a rèir a ’chruth sigmoid-Gompertz. A ’cleachdadh a’ mhodal seo, chaidh an 50% de ghluasad bun-loidhne a fhreagairt mar an stairsneach ICSS. Chaidh an dàta gu lèir a sgrùdadh a ’cleachdadh anailis air dà thaobh taobh a-staigh cuspairean ath-aithris agus ath-thomhas de ruathar (ANOVA) agus an uairsin modh modh sgoilearachd tuca as dèidh sùil a thoirt air buaidh chudromach staitistigeach na cumhaichean leigheis anns an ANOVA.
Tha sgòran an t-suidheachaidh a ’riochdachadh na h-ùine a chaithear san àite dhrogaichean-càraidich an ùine a chaitheas iad san àite carbaid agus tha iad air an cur an cèill mar an dòigh ± SEM Chaidh dàta giùlan a mheasadh gu staitistigeil le ANOVA, a chaidh ath-aithris a-rithist, gus a dhearbhadh. a ’bhuaidh a bheir leigheas air suidheachadh àite far a bheil daoine a’ gintinn. Nuair a nochd an ANOVA gun robh buaidh chudromach an làthair, chaidh mion-sgrùdadh eile a dhèanamh le Dòigh Raon Oileanach Tukey.
3. TORAIDHEAN
3.1. Cuairtean-àrd-ìre ICSS
Rè rianachd rianachd dhiadhaidh, nicotine (F (2, 35) = 5.28, P<0.01) agus methamphetamine (F (2, 35) = 7.62, P<0.01) lughdaich e gu mòr stairsnich duais ICSS. Nochd coimeasan dòigh fa leth buaidhean mòra air latha 4 agus latha 5 de fhilleadh nicotine (P<0.05), agus air latha 2, latha 4, agus latha 5 de fhilleadh methamphetamine (P
Mar a chithear ann am Fig.11), ann an radain a ’cleachdadh nicotine-ion-chnàmh agus methamphetamine, mecamylamine (F (1, 47) = 9.59, P<0.01) agus haloperidol (F (1, 47) = 10.64, PThug <0.01) àrdachadh mòr ann an stairsnich duais ICSS, fa leth. Nochd coimeas fa leth buaidhean mòra aig 1.0 mg / kg mecamylamine (P<0.05) agus aig 0.25 agus 0.5 mg / kg haloperidol (P<0.05). Cha robh buaidh mhòr sam bith aig dòsan an dàrna cuid ann am radain a bha air an uisgeachadh le nicotine (F (3, 47) = 1.87, P> 0.05) no ann am radain methamphetamine-infused (F (3, 47) = 2.24, P> 0.05), no eadar-obrachadh làimhseachaidh × dòs an dàrna cuid ann am radain a tha air an uisgeachadh le nicotine (F (3, 47) = 1.56, P> 0.05) no ann am radain methamphetamine-infused (F(3, 47) = 1.77, P> 0.05).
3.2. Aversion Place air a bheil Staid (CPA)
Mar a chithear ann am Fig.22), nach robh roghainn sam bith aig na radain smachd-uisge na b 'fheàrr. Cha do rinn Mecamylamine agus haloperidol toradh aon àite cudromach no sàrachadh àite ann an radain làn-shaillte. Air an làimh eile, mecamtlamine (F (1, 47) = 8.62, P<0.01) agus haloperidol (F (1, 47) = 11.28, PThug <0.01) a-mach àite ann an radain a bha air an truailleadh le nicotine- agus methamphetamine, fa leth. Chaidh casg a chuir air àite cudromach aig mecamylamine 1.0 mg / kg (P<0.01) agus aig 0.25 agus 0.5 mg / kg haloperidol (P <0.05 agus P <0.01). Cha robh buaidh mhòr sam bith aig dòsan an dàrna cuid ann am radain a bha air an uisgeachadh le nicotine (F (3, 47) = 1.98, P> 0.05) no ann am radain methamphetamine-infused (F (3, 47) = 2.56, P> 0.05), no eadar-obrachadh làimhseachaidh × dòs an dàrna cuid ann am radain a tha air an uisgeachadh le nicotine (F (3, 47) = 1.74, P> 0.05) no ann am radain methamphetamine-infused (F (3, 47) = 2.28, P> 0.05).
3.3. Soidhnichean Somatic
Cha robh an àireamh iomlan de shoidhnichean somatic eadar-dhealaichte eadar radain nicotine-agus saline-saillte aig àm rianachd mecamylamine anns an deuchainn ICSS (F (1, 47) = 2.02, P> 0.05) no ann an deuchainn CPA (F (1, 47) = 1.87, P> 0.05). A bharrachd air an sin, cha robh iad eadar-dhealaichte eadar radain methamphetamine- agus làimhseachadh saline rè rianachd haloperidol an dàrna cuid ann an deuchainn ICSS (F (1, 47) = 1.53, P> 0.05) no ann an deuchainn CPA (F (1, 47) = 2.33, P> 0.05).
3.4. Anailis air eachdraidh
Nochd toraidhean an anailis eachdraidheach gu robh na molaidhean electrode suidhichte ann an ceàrnaidh an hypothalamus taobhach, ann an raon toisich / taobh a-muigh a tha a ’sìneadh bho -3.84 mm gu -4.20 mm bhon bhryma. Cha robh coltas ann gu robh eadar-dhealachaidhean sam bith eadar na làraich electrode de smachd agus beathaichean deuchainn (Fig. 33).
4. DEASBAD
Tha toraidhean an rannsachaidh a tha ann an-dràsta a ’sealltainn gun lùghdaich rianachd dhiadhach de nicotine agus methamphetamine stairsnich duais ICSS, ach tha an aimhreitean, mecamylamine agus haloperidol a’ àrdachadh stairsnichean duais ICSS agus a ’toirt CPA ann an radain air an làimhseachadh le nicotine agus methamphetamine, fa leth. A thaobh atharraichean ann an cuairteachadh duais eanchainn aig àm tarraing a-mach, thathar ag argamaid, mar a dh ’atharraicheas an crochadh, gun tig neuroadaptations taobh a-staigh aon chuairtean eanchainn a bhios a’ toirt buaidh air dhrugaichean droch dhìol an dèidh rianachd dhorcha, ag adhbharachadh faireachdainn àicheil. comharran a ’toirt air falbh a-mach à casg dhrogaichean [7, 8]. Ann an co-chòrdadh ris a ’bheachd seo, sheall an sgrùdadh a th’ ann an-dràsta gu robh nicotine a bharrachd air methamphetamine a ’nochdadh lùghdachaidhean ann an staran dhuaisean an ICSS aig àm fo-rianachd, agus bidh e a’ dol am meud tro bhith a ’tarraing air falbh le daoine. Drogaichean eile de dhroch dhìol leithid cocaine [6], opiates [10], agus ethanol [11chaidh aithris cuideachd gu bheil iad a ’toirt a-steach pàtran coltach ris an seo air stairsnichean duais ICSS. Thathar a ’sgrùdadh ceist co-dhiù a tha na h-atharrachaidhean sin ann an cuairteachadh duais eanchainn gu leòr airson cunntas a thoirt air na buaidhean àicheil a thig an lùib tarraing às. Tha paradigm de CPA na chlàr-giùlain giùlan feumail agus mothachail airson bacadh a thaobh tarraing a-mach a lorg, mar a chaidh aithris ann an sgrùdaidhean roimhe seo anns an robh nicotine [15, 16] agus opiates [17, 10]. Anns an rannsachadh a th ’ann an-dràsta, dh'amnaich mecamylamine agus haloperidol CPA aig dòsan a tha a’ sealltainn àrdachaidhean ann an stairsnich duaise ICSS, a tha a ’nochdadh gum faod àrdachaidhean ann an stairsneach dhuaisean ICSS casg a chuir air bho bhith a’ toirt air falbh bho nicotine agus methamphetamine. Air an làimh eile, dh'fhàillig mecamylamine agus haloperidol air soighnichean tarraing a-mach sòghail a dhearbhadh. Tha fios gu bheil comharraidhean sòghail a tha a ’toirt air falbh bho psychostimulants nas laige na an fheadhainn bho opiates, barbiturates agus deoch làidir. Còmhla ri sin, tha e nas duilghe a bhith a ’coimhead air soidhneachan tarraing air ais a chaidh an sparradh le nàimhdean nicotin na an fheadhainn a thig bho bhith a’ toirt às gun sgur [12]. Gu h-inntinneach, anns an rannsachadh a th ’ann an-dràsta, bha àrdachaidhean ann an stairsneachan duaise ICSS agus buaireadh àite ann an tarraing air ais nicotine cha mhòr an aon rud ris an fheadhainn a chaidh a thoirt am follais nuair a tharraing sinn a-mach methamphetamine. ann an dèinead eadar nicotine agus methamphetamine, ge bith dè a ’bhuaidh dhona a th’ aig na drugaichean seo air an t-siostam dhuaisean. Ann am briathran eile, tha e air a ràdh gu bheil neuroadaptations ann an cuairteachadh duais eanchainn a ’leasachadh cha mhòr gu na h-aon ìrean eadar nicotine agus methamphetamine, ged a bhrosnaicheas iad an siostam duais gu ìre eadar-dhealaichte le methamphetamine a tha nas làidire a bhith nas làidire na nicotine. Ach, tha feum air tuilleadh sgrùdaidhean gus a ’cheist seo a shoilleireachadh le bhith a’ cleachdadh raon nas fharsainge de dhrogaichean dhrogaichean no seòrsachan eile de pharamaid deuchainneach.
Ann an co-dhùnadh, tha an sgrùdadh làthaireach a ’sealltainn gun do lùghdaich gnìomh duais eanchainn 1 nuair a tharraing sinn a-mach nicotine agus methamphetamine, agus 2) gum faodadh lùghdachadh ann an gnìomh duais a bhith mar thoradh air an droch staid dhòbhlach (fearg) le bhith a’ toirt air falbh bho nicotine agus methamphetamine.
BUIDHEACHADH
Chaidh taic a thoirt don sgrùdadh seo ann an cuid de thabhartasan bho Mhinistrealachd an Fhoghlaim, Cultair, Spòrs, Saidheans agus Teicneòlas Iapan (Àir. 16591166), agus an Stèidheachd Rannsachaidh Smocaidh.
IOMRAIDHEAN
;