A ’dèanamh droch rud nas miosa: droch bhuaidhean cuideam air tràilleachd dhrogaichean (2008)

Jessica N. Cleck agus Julie A. Blendy

Fiosrachadh ùghdarraichte ► Fiosrachadh mu chòraichean agus ceadachd ►

Faodaidh fios mu bhith a ’faighinn a-mach mu dh’ inntinn eadar-dhealaichte a dh ’fhaodadh a bhith a’ cuir às do dhuilgheadasan neuropsychiatric, a ’toirt a-steach tràilleachd dhrogaichean. Is e tinneas cinnteach eanchainn a th 'ann an tràilleachd anns nach urrainn do dhaoine smachd a chumail air an fheum airson drogaichean, a dh'aindeoin droch bhuaidh air slàinte agus sòisealta. Tha na h-eanchainn de dhaoine a tha air an tràilleadh air atharrachadh agus a ’freagairt gu eadar-dhealaichte bho uallach na daoine nach eil air an tràilleadh. San Ath-bhreithneachadh seo, tha sinn a ’toirt sùil air cuid de na buaidhean coitcheann a tha aig cuideam agus drugaichean mì-ghnàthachadh tron ​​chuairt-dhrogaichean. Bidh sinn cuideachd a ’bruidhinn mu rannsachaidhean bheathaichean is daonna a tha a’ moladh gun gabh làimhseachadh nithean co-cheangailte ri cuideam dhrogaichean buaidh chudromach air ath-bheothachadh fad-ùine bhon eas-òrdugh seo.

Slighe dopamine Mesolimbic.

Bidh a h-uile druga de dhroch-dhìol a ’toirt buaidh mhòr air slighe duais mesolimbic dopamine, a tha a’ toirt a-steach neurran dopamine a tha a ’tighinn a-steach às an sgìre chuibhrinn fionnara (VTA) agus a bhios a’ leudachadh gu nucleus accumbens (NAc) agus an cortex (PFC) prefrontal (PFC). (Figure2) 2) (4). Bidh spreagaichean-inntinn, leithid cocaine, amphetamine, opiates, nicotine, agus deoch-làidir, a bharrachd air duaisean nàdarra, leithid gnè agus biadh, ag adhbhrachadh sgaoileadh dopamine sa NAc a dh'aindeoin dè an seòrsa gnìomh a tha iad an sàs (5). Tha grunn loidhnichean fianais a ’sealltainn gu bheil slighe duais mesolimbic dopamine cuideachd a’ freagairt air uallach. An toiseach, ann am modailean bheathaichean, droch mhothachadh air neach-dragh, mar chas-boise (6) agus prìne earball (7), a bhios ag ullachadh meudachadh ann an sgaoileadh dopamine anns an NAc. Anns an dàrna àite, bidh nochdadh co- cheangailte ri drogaichean de dhroch dhìol no cuideam ag adhbharachadh atharrachaidhean coltach ri seo ann an dealan-eòlas neurons ann an slighe duais mesolimbic dopamine ann am beathaichean. Bidh tar-chur a-mach brosnachail nas fheàrr, mar a chithear bho àrdachadh ann an gnìomhachadh gabhaltachd glutamate, a ’tachairt ann an neurons dopamine VTA an dèidh nochdadh le aon chuid cuideam no aon de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh, a’ gabhail a-steach cocaine, nicotine, agus deoch làidir (8). Mu dheireadh, tha an dà chuid cuideam agus drogaichean ag adhbharachadh atharrachaidhean ann an leudachaidhean sònraichte neurons ris an canar dendrites (9-11). Tha radain a bha a ’fulang le cuingealachadh cronail a’ sealltainn lùghdachadh ann an dendritic meuran ann am Medial PFC (11). Thathas cuideachd a ’coimhead ri atharrachaidhean ann am meuran dendritic an dèidh nochdadh le drogaichean tràillichte, le àrdachadh a’ tachairt an dèidh nochdadh ann an cocaine agus amphetamine, ach bidh lughdachadh ann am meuran a ’tachairt an dèidh nochdadh do mhoirfinn (9, 10). Le chèile, tha na toraidhean seo a ’sealltainn gu bheil cuideam agus drugaichean de dhroch-dhìol ag obair san aon dòigh gus buaidh a thoirt air neurochemistry, electrophysiology, agus morf-eòlas nan neurons a tha an sàs ann an slighean duais.

 

Figear 2

Slighean duais is uallach anns an eanchainn.

Tha atharrachaidhean mi-thaobhach co-cheangailte ri bhith a ’faighinn eòlas air cuideam agus tràilleachd dhrogaichean cuideachd coltach ri chèile. Air sgàth nàdar seasmhach maireannach, dh ’fhaodadh gum bi atharrachaidhean ann an riochdachadh gine riatanach airson leasachadh agus seasmhachd an galair seo. Is iad na pròtainean air an suidheachadh gu math gus buaidh a thoirt air na h-atharrachaidhean fad-ùine seo a tha a ’toirt buaidh air tar-sgrìobhadh gine. Tha mòran fianais a ’sealltainn gu bheil ball den teaghlach zipper leucine de fhactaran tar-chuir, FosB (gu sònraichte, cruth sàraichte den phròtain seo, ΔFosB), a’ cruinneachadh anns an NAc às dèidh rianachd dhrugaichean dhrogaichean ann an cnàimhean (12). Anns an aon dòigh, tha cuideam dàimheach a ’meudachadh ΔFosB ìrean anns an NAc a bharrachd air san cortex aghaidh agus amygdala basolateral (13). Faodaidh ball eile den aon chlas seo de fhactaran tar-chuir, pròtain freagairt cAMP (part-ceangal) (CREB), obrachadh cuideachd aig eadar-ghearradh duais dhrogaichean agus freagairt uallach. Tha CREB air a riaghladh le làimhseachadh dhrogaichean agus ainnteach dhrogaichean air feadh raointean duais eanchainn (14, 15). Bidh caochladh cuideam, a ’gabhail a-steach iongnadh, gluasad na stad uair is uair agus snàmh èignichte, a’ cur an gnìomh an axis hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) agus tha iad co-cheangailte ri barrachd guailleachd de CRB ann an grunn cheàrnaidhean den eanchainn (16), a ’gabhail a-steach na NAc (17). A thuilleadh air an sin, tha bàillidh tar-sgrìobhaidh co-cheangailte ri CREB, a tha mì-fhreagarrach air an eileamaid eile de CAMP, a ’sealltainn atharrachaidhean mRNA co-shìnte san NAc às deidh do bhith a’ rianachd amphetamine no a ’nochdadh le neach-cùraim (18). Mar sin, dh ’fhaodadh trioblaid agus drogaichean tràillichte obrachadh tro fheartan coitcheann moileciuil taobh a-staigh cuairtean eanchainn coltach ris a’ ghluasad na cuairt tuilleadan. Ach, tha feum air rannsachadh a bharrachd gus faighinn a-mach a bheil drogaichean agus cuideam a ’riaghladh gnèithean targaid coltach ri sruth sìos na riaghladairean tar-sgrìobhaidh seo.

Aigeal HPA.

Bidh a ’mhòr-chuid de luchd-cuideam fios-eòlasach a’ toirt buaidh air an ais HPA, a ’phrìomh shlighe endocrine. Tha am factar corticosterone a tha a ’leigeil a-mach (CRF) air a thìodhlacadh bho fho-roinn den hypothalamus ris an canar niùc paraventricular an hypothalamus (PVN) gus toradh hormone adrenocorticotropin a bhrosnachadh (ACTH). An dèidh a leigeil a-mach às an iar-phituitary, bidh ACTH a ’toirt air falbh an sgaoileadh gu glucocorticoids adrenal - cortisol ann am daoine agus corticosterone ann an ainmhidhean - a-steach do sruthadh fala (Figear (Figure2) .2). Tha mì-riaghladh an cuairt teannachaidh iomallach seo a ’cur ri grunn ghalaran neuropsychiatric a tha ceangailte ri cuideam, a’ gabhail a-steach tràilleachd (19).

Coltach ris an t-slighe mesolimbic dopamine, thèid axis HPA a chur an gnìomh ann an creimichean agus bun-bhuidhnean neo-dhaonna às deidh do bhith a ’faighinn a-mach tòrr stuthan tràilleachd - a’ gabhail a-steach cocaine, amphetamine, ethanol, opiates, agus nicotine - agus ag adhbharachadh ìrean ACTH agus corticosterone ann am plasma (20). Tha rianachd dhrogaichean dhrugaichean anns na h-aon mhodailean beathach a ’toirt gu buil gun tèid àrdachadh seasmhach ann an gnìomh axis HPA, ann an cùis cocain agus amphetamine, no buaidh lùghdaichte de bhuaidh gnìomhachaidh an druga, an-aghaidh mairbh, nicotine , agus deoch làidir (21-24). Tha sgrùdaidhean daonna a ’taisbeanadh buaireadh coltach ri chèile a’ leantainn air cleachdadh dhrogaichean mì-laghail, le eadar-dhealachaidhean beaga. Mar a tha ann am modalan bheathaichean, a ’toirt seachad smachd gu math air còcaine (25), deoch làidir (26), agus nicotine (27) a ’àrdachadh ìrean cortisol, ach le bhith a’ toirt fa-near do dhuilgheadasan cianisol bidh ìrean cortisol a ’tuiteam (28, 29). Thathar a ’cumail an gnìomh an ais HPA ann an cuiric cocaine (30), nuair a thathar a ’cleachdadh freagairtean HPA thar ùine (a’ leantainn).31), freagairt nas àbhaistiche do bhith ag innse mu dh ’adhbharachadh do neach-dùbhlain uair is uair (32, 33). Ach, chan eil e soilleir a bheil na neo-riaghailteachdan a chaidh a chumail ann an aiss HPA às dèidh rianachd dhrogaichean a ’comharrachadh gu bheil iad dualtach a bhith a’ toirt air falbh no mar thoradh air nochdadh dhrugaichean fada.

CRF extrahypothalamic.

A bharrachd air a bhith a ’cur an gnìomh an axis HPA, faodaidh CRF neurotransmission a imeachd taobh a-staigh an CNS. Tha suidheachadh CRF agus a ghabhadairean, gabhadan CRF 1 (CRFR1) agus CRFR2, air feadh an t-siostaim limb agus neocortex a ’moladh gu bheil dleastanas deatamach aig an peptide seo ann an eas-òrdugh buaidh, a’ gabhail a-steach trom-inntinn, iomagain, agus, o chionn ghoirid, tràilleachd (34). Tha an abairt CRF air atharrachadh le bhith a ’cleachdadh rianachd dhrogaichean agus làimhseachadh dhrugaichean dhrogaichean (34) a bharrachd air a bhith a ’toirt a-mach à drogaichean tràillidh. Tha cococ, morphine, agus deoch-làidir dualtach a bhith a ’cur an cèill CRF gu cruaidh; ach, tha an cùrsa anns a bheil an abairt CRF air atharrachadh gu h-àbhaisteach agus an dèidh tarraing às na caochladh dhrugaichean sin an urra ris an roinn eanchainn agus an druga a chaidh a sgrùdadh (ref. 34 agus Clàr Table1) .1). Ged a bhios luchd-smocaidh gu tric ag aithris mar a bhios faochadh ga thoirt orra mar adhbhar brosnachail airson cleachdadh leantainneach tombaca, is e glè bheag de dh'fhiosrachadh a tha ri fhaotainn a ’toirt mion-chunntas air buaidh nicotine air na cuairtean CRF seo, gu h-àraidh buaidh rianachd nicotine an-fhoighid agus cràbhach. Nuair a bhios nicotine air a thoirt air falbh, thathar a ’faicinn barrachd gnìomhachaidh de cheallan anns a bheil CRF anns an PVN (35), agus gu bheil ìrean meudaichte de CRF air an aithris às dèidh dhaibh a bhith air an toirt a-mach à radain airson leigeil leotha fèin-nicotine a thoirt seachad (36). Tha na h-eadar-dhealachaidhean ann an nochdadh CRF eadar clasaichean dhrugaichean a ’toirt am follais na h-innleachdan sònraichte eòlas-inntinn agus mheancànach air feadh na CNS a tha gach druga a’ cleachdadh ann a bhith a ’giùlain nan toglaichean tràilleachd aca. A bharrachd air sin, tha na h-atharrachaidhean ann an CRF pròtain agus mRNA a chaidh fhaicinn ann an àm tarraing air ais a ’moladh gum bi rianachd dhrugaichean ag adhbharachadh atharrachaidhean tar-sgrìobhaidh agus eadar-theangachadh fada às deidh an druga mu dheireadh a bhith ann.

 

Clàr 1

Atharrachaidhean ann am mRNA agus ìrean pròtain CRF air feadh na cuairteachd tràilleachd an dèidh dhaibh a bhith fosgailte do chocaine, moirfinn, no deoch làidir

Cuairtean a bharrachd aig an eanchainn.

Ged a tha an t-Ath-bhreithneachadh seo ag amas air an àite a tha aig cuairtean teannachaidh sa phròiseas tràilleachd, bu chòir a thoirt fa-near nach eil na slighean sin air an sgaradh nan obair. Tha an siostam CRF meadhanach, cuairtean teannachaidh HPA air an iomall, agus slighe duais mesolimbic uile air an cur an gnìomh gu leantainneach no air an dùsgadh le eadar-obrachadh iom-fhillte le slighean eile, a ’gabhail a-steach na siostaman opioid endogenous agus noradrenergic (37, 38), a tha le chèile cudromach ann a bhith a ’dèiligeadh ri ceistean mu uallach agus dhrogaichean. A bharrachd, tha mòran de roinnean eanchainn tron ​​CNS air an atharrachadh gu h-obrachail nuair a thig iad an-aghaidh drogaichean de dhroch-dhìol. Mar sin, feumar aghaidh nas fheàrr a thoirt air an eadar-cheangal air feadh na h-eanchainn agus sinn a ’leantainn air adhart a’ lorg nan uidheaman moilecànach a tha mar bhun-stèidh agus an t-àite a tha aig cuideam san obair seo.

Togail dhrogaichean.

Tha togail air a mhìneachadh mar a ’chiad dol-a-mach, a’ toirt seachad cothrom do dhrogaichean de dhroch-dhìol le leasachadh gu bhith a ’cleachdadh nas motha. Thathas air a bhith a ’smaoineachadh o chionn fhada gum biodh àrdachadh ann an tachartas no suidheachadh le uallach a’ cur ris an ìre togail gu bhith a ’gabhail dhrogaichean. Ann am modailean bheathaichean, faodaidh cothrom air cuirp fiosaigeach, cho math ri cuideam corporra, a ’gabhail a-steach aonranachd sòisealta, cnap earbaill agus bonn-coise, feabhas a thoirt air fèin-chliù airson amphetamine agus cocaine fhèin.42-44). A bharrachd air an sin, faodaidh sgaoileadh le bhith a ’faighinn ionnsaigh air snàmh fo èiginn buaidh a thoirt air togalaichean luachmhor cocaine (45). Tha na sgrùdaidhean sin a ’toirt buaidh air cuideam ann an atharrachadh atharrachaidhean toraidh dhrogaichean tràillidh.

Tha sgaoileadh Corticosterone deatamach le bhith a ’faighinn rianachd dhrogaichean. A ’cuir casg air sgaoileadh corticosterone le adrenalectomy no leigheas leigheadaireachd a bhith a’ bacadh fèin-rianachd cocaine ann an radain.46, 47). A bharrachd air an sin, bidh sgaoileadh corticosterone an dèidh rianachd dhrogaichean ann an radain a ’meudachd gnìomhachd niùclasach os cionn nan ìrean riatanach a dh'fheumar airson fèin-rianachd a bhith ann.48). Tha an gnìomhachadh neuronal a bharrachd seo le axis HPA gu h-àraid follaiseach aig dòsan nas ìsle de chocàin, mar sin gu bheil dòsan nach eil gu h-àbhaisteach a ’duaiseachadh a-nis air an riarachadh gu furasta. Tha na toraidhean sin co-chòrdail ri sgrùdadh a rinn sgrùdadh air ìrean corticosterone ann an radain a tha a ’taisbeanadh freagairtean giùlain agus in-dhreach eadar-dhealaichte do àrainneachd ùr-nodha (49). Canar àrd luchd-freagairt ri radain a bha a ’nochdadh barrachd gnìomhachd locomotaibhean agus ìrean corticosterone àrd nuair a nochdadh iad ri àrainneachd ùr-nodha, ach nochd luchd-freagairt ìosal gnìomhachd einnseanan nas ìsle agus ìrean corticosterone nas ìsle. A ’leantainn air an t-seòrsachadh tùsail seo, chaidh beathaichean a thrèanadh gu fèin-rianachd cocaine. Cha do dh'ionnsaich luchd-freagairt ìosal ach fèin-riaghladh cocain, ach chaidh coimhead ri fèin-rianachd làidir ann an radain a chaidh a mheasadh mar luchd-freagairt àrd. Gu h-inntinneach, thug rianachd corticosterone làitheil air fèin-rianachd amphetamine a chumail agus a chumail suas anns na radain a bha a ’freagairt gu h-ìosal, gu h-èifeachdach a’ toirt an giùlan gu ìre àrd luchd-freagairt (49).

Faodaidh comas corticosterone gu bhith ag atharrachadh duais cocain a bhith ga mheadhanachadh le gabhadan glucocorticoid (GRs) a tha suidhichte air neurons tron ​​t-slighe duais dopamine mesolimbic (50). Tha beathaichean dìomhair a ’taisbeanadh freagairt dopamine blàth anns an NAc às deidh aon nochdadh dhrogaichean (51no a ’cuideam (7). Cuiridh ath-nuadhachadh corticosterone casg air briseadh na freagairt dopamine seo. A bharrachd air an sin, bidh na h-aimhreitean GR a ’lùghdachadh ìrean dopamine de bharrachd a-mach anns na NAc le 50% (52), coltach ris an lùghdachadh a chaidh a leantainn an dèidh fàilteachadh (51). A bharrachd air an sin, bidh gaisgich GR air an cur a-steach gu h-ionadail a-steach do VTA a ’lughdachadh na thathas a’ faighinn de mhoirfein ann an gnìomhachd einnseanan (52), a 'nochdadh gun urrainn do ghnìomhachadh GRs anns an VTA eadar-ghiùlan dopamine a tha an crochadh air a thoirt còmhla. Gu h-inntinneach, ann an luchagan far an deach an snaidheadh ​​gine an GR a sguabadh às gu sònraichte san CNS, chaidh coimhead ri lùghdachadh ùidh ann an dòsan gus fèin-choc a thoirt seachad (53). Tha na toraidhean seo a ’moladh gu bheil an dopamine a’ fàs nas motha air a bhith ann an radain às deidh rianachd dhrogaichean (51no a ’cuideam (7) a tha an crochadh, co-dhiù gu ìre, air an leigeil mu sgaoil corticosterone bho axis HPA agus gnìomhachadh GR às dèidh sin.

Cha deach sgrùdadh mionaideach a dhèanamh air àite CRF ann a bhith a ’faighinn duais dhrogaichean. Tha ìrean pròtain CRF agus mRNA air an atharrachadh an dèidh do mhòran dhrogaichean tràillichte a bhith air an toirt seachad gu dian (34). Tha sgrùdaidhean a tha a ’cleachdadh luchd-giùlain CRFR1 a’ sealltainn gu bheil iad an sàs anns na buaidhean giùlain is bith-cheimigeach aig cocaine. Mar eisimpleir, tha bacadh bacaidh air CRFR1 a ’casg casg air dopamine a dh’ èignich le cocaine (54) a bharrachd air lùghdachaidhean anns na toglaichean luachmhor a tha aig cocaine (54) agus buadhan gnìomh locothan (54, 55). Tha na sgrùdaidhean sin a ’comharrachadh gu bheil CRF a’ atharrachadh na ciad bhuadhan de dhrogaichean tràillichte, ach tha feum air barrachd sgrùdaidhean gus àite CRF a dhearbhadh ann an leasachadh tràilleachd dhrogaichean.

Tarraing às.

Bidh neo-àbhaisteach ann an cuairteachadh cuideam a ’leantainn air stad bho bhith a’ toirt dhrogaichean air falbh, agus iad a ’tarraing air ais sa bhad agus san fhad-ùine. Bidh a bhith a ’cur an gnìomh an ais HPA, mar a chithear bho àrdachadh mòr ann an ìrean corticosterone, a’ tachairt às deidh toirt air falbh bho mhòr-chuid de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh dhaoine agus ann am modalan bheathaichean (20). Gu h-inntinneach, an dèidh an gnìomh tùsail seo, bidh corticosterone basal agus ìrean cortisol a ’tilleadh gu gnàthach ann am mac an duine agus cnàimhean, fa leth (20). Ge-tà, ri linn tarraing a-mach air falbh bho psychostimulants agus opiates san fhad-ùine, tha aiseag HPA a ’taisbeanadh freagairt a bharrachd air nochdadh do dh’ uallach. Ann an seann chocaine (56) agus tràighean le oplaid (57), chaidh ìrean nas àirde de ACTH agus cortisol a thomhas às dèidh rianachd an cuideam ceimigeach metyrapone. Cuiridh Metyrapone casg air co-chur cortisol, a ’cur dragh air am beachd àicheil àbhaisteach cortisol air an hypothalamus agus mar sin ag adhbharachadh gnìomhachadh slighe dìth HPA (20). A bharrachd, ann an luchd-cleachdaidh cocaine a tha gun stad, thathas a ’coimhead ri mòr-stiùireadh a thaobh cuideam fhaireachdail is corporra, a bharrachd air drogaichean dhrogaichean nas motha (58), a tha co-chòrdail le axis HPA atharraichte. Ann an radain, nuair a thathar a ’tarraing às, tha freagairtean corticosterone a’ cur ris le bhith a ’nochdadh cuideam cuideam (59). Tha na dàta sin a ’moladh gun gabh an fhreagairt cuideam a bhith air a mhothachadh le bhith a’ nochdadh dhrogaichean agus tarraing air ais an dèidh sin. An coimeas ri sin, tha fianais bho chionn ghoirid air sealltainn gu bheil iad air dèiligeadh gu math ri cuideam nuair a tharraing iad a-steach nicotin ann an ainmhidhean. Bha ìrean Corticosterone gu math nas ìsle ann an radain air an robh cuideam cuingealachaidh aig àm tarraing air falbh nicotine, ged a bha na h-ìrean corticosterone bunaiteach aca coltach (60). Bidh luchd-smocaidh leantainneach a ’nochdadh barrachd cortisol secretion (61, 62), agus gun robh lùghdachadh ann an cortisol an dèidh stad a smocadh air a bhith co-cheangailte ri barrachd tarraing às agus ath-thruailleadh (63, 64). Le chèile, tha na h-sgrùdaidhean sin a ’sealltainn atharrachaidhean ann an freagarrachd an ais HPA gu neach-uallach aig àm tarraing a-mach san ùine fhada, a dh’ fhaodadh a bhith an sàs ann an comas uallach dha ath-lorg dhrogaichean a thoirt air ais gu math an dèidh don druga a thoirt air falbh.

Thathas a ’coimhead ri atharrachadh ann an ìrean peptid CRF agus mRNA air feadh na CNS an dèidh do dhrogaichean de dhrogaichean a bhith air an toirt air falbh bho dhrogaichean, a’ gabhail a-steach cocain is òraidean, agus bidh na h-atharrachaidhean sin ag atharrachadh a rèir roinn na h-eanchainn a bharrachd air an druga a chaidh a riaradh. Tha e inntinneach gu bheil àrdachadh ann CRF tha mRNA sa PVN a ’co-cheangal ri meudachadh ann an giùlan draghan aig àm ethanol, cocaine, agus tarraing air ais moirfein (65-67). A bharrachd air an sin, tha bacadh air siostam CRF le aimhreitean no antibodies a ’lughdachadh an iomagain a chaidh fhaicinn anns an ìre tarraing air ais seo (65-67). Lùghdaich nàimhdean CRFR1 na comharraidhean fiosaigeach a thaobh tarraing air ais moirfein ri radain an crochadh (67). Le chèile, tha an dàta sin a ’moladh gu bheil pàirt aig siostam CRF anns na comharraidhean sìc-eòlach agus a bharrachd air na comharraidhean corporra a tha a’ tarraing air ais bho dhrogaichean tràillteach. Ach, tha an dleastanas aig CRF no cuairteagan cuideam ann an tarraing a-mach san ùine fhada fhathast ri shlugadh.

Ath-shuidheachadh oidhirpean dhrogaichean.

Tha mòran teòraidhean mu dhroch fhaireachdainn a ’gabhail beachd gur e uallach a th’ ann aon de na prìomh adhbharan airson ath-thruailleadh dha daoine.2, 3). A ’cleachdadh mhodalan bheathaichean, tha grunn sheòmraichean-obrach air dearbhadh gun urrainn do dhaoine a tha a’ faighinn a-mach bho dhroch neach-leigheis oidhirp dhrogaichean airson diofar dhrugaichean ath-shuidheachadh gu h-èifeachdach, nam measg cuirp, psychostimulants, deoch-làidir, agus nicotine (68-71). Le bhith a ’faireachdainn gu bheil iad ag ath-chuairteachadh le bhith a’ dèanamh cuairtean cridhe ann an CRF. Tha beathaichean a fhuair trèanadh airson fèin-dhrogaichean a thoirt air falbh agus an uair sin an druga air a thoirt air falbh ag ath-shuidheachadh a ’luathadh luathadh a’ leantainn air innsidh CRF in-sàbhaisteach.72). Chaidh cuairt shònraichte a dhèanamh a ’toirt a-steach CRF anns an amygdala leudaichte, structar cudromach airson giùlan faireachail agus èifeachdach, a dh’ aon ghnothach ann an eadar-mheadhanachadh ath-lughdachadh le cuideam-inntinn. Tha structaran a tha a ’toirt a-steach an amygdala leudaichte a’ ceangal ri structaran an t-slighe dhuaisean, a ’gabhail a-steach an niuclas meadhanach den amygdala, niùclas-leapa an stria terminalis (BNST), agus pàirtean den NAc (Figear (Figure2) 2) (73). Tha cudromachd an t-slighe seo anns a ’chuairt de dhrogaireachd ri fhaicinn gu ìre mhòr ann an ath-ghluasad no ath-shuidheachadh. Cur an gnìomh an ro-mheasaidh CRF bhon mheadhan amagdala gu na blocaichean BNST le bhith a ’toirt cuidhteas do chuideam (me, a rèir a’ chas-coise) ath-shuidheachadh cocain (74, 75), agus in-steallaidhean ionadail de D-Phe, aimhreit ghlacadair CRF nonspecific, a-steach don BNST, ach chan ann am amygdala, ath-cheumnachadh ath-thòiseachadh troighean-coise (75). Gu sònraichte, CRFR1s air an suidheachadh gu h-ionadail sa BNST, ach chan ann am amygdala no NAc, a ’dèanamh ath-chuairteachadh bho dhuilgheadasan le bhith a’ feuchainn ri drogaichean (68). Gu h-inntinneach, bidh luchd-gluasaid CRFR1 taghte a ’toirt cothrom air ath-thòiseachadh de dh aine n-fhuasgladh a’ ath-thòiseachadh de chocain no de dh ’opiate (68, 76) ach chan eil buaidh sam bith aige air ath-shuidheachadh a dh'adhbhraich drogaichean (72, 77). Tha an dàta sin a ’sealltainn gu bheil brosnachadh cuideam air an t-slighe anns a bheil CRF, a thòisich sa amygdala agus a chuir a-steach don BNST, agus a chuir CRFR1 air adhart an uairsin san BNST, a’ gluasad drogaichean dhrogaichean ann an beathaichean a bha roimhe sin air an toirt seachad.

O chionn ghoirid, chaidh CRF a lorg anns an VTA, làrach tùs nan neurran dopamine den cheum duais (78). Ann an radain cocaine-naive agus cocaine le eòlas air cocaine, tha CRF air a leigeil a-mach don VTA às deidh bonn-coise cruaidh; ach, chan eil fios cò às a thàinig an CRF seo (78). Ann an ainmhidhean le eòlas cocaine, thèid glutamate agus dopamine a leigeil a-mach anns a ’VTA ann an co-bhonn ri CRF mar fhreagairt do dh’ uallach. Tha an leigeil a-mach de glutamate agus dopamine an crochadh air CRF agus gnìomhachadh an dèidh sin air na gabhadain, mar gun do chuir buairidhean ionadail de ghaisgich CRF a-steach dhan VTA ma sgaoil na neurotransmitters 2 seo (78, 79). A bharrachd air sin, chuir rianachd freiceadain CRFR2, ach cha robh luchd-gleidhidh CRFR1, gu h-ionadail a-steach don VTA bacadh air comas a ’chasg-fhiodha ath-shuidheachadh a’ chocaine a bha a ’lorg ann am paradigm fèin-rianachd (79). Air an gabhail còmhla, tha na h-sgrùdaidhean sin a ’moladh dreuchd CRF ann an gnìomhachd atharrachaidh dopamine cealla, gu sònraichte às deidh eòlas dhrogaichean.

Ged a tha sgrùdaidhean air sealltainn gu soilleir gu bheil dreuchd aig CRF ann an ath-shuidheachadh oidhirpean dhrogaichean le duilgheadasan, tha glè bheag dhiubh air sgrùdadh a dhèanamh a bheil e cudromach gu bheil uidheaman moilecular eile cudromach ann an ath-shuidheachadh le duilgheadasan. Chaidh am bàillidh tar-sgrìobhaidh CREB, a tha an sàs ann an cuideam agus tràilleachd, a shealltainn o chionn ghoirid a bhith an sàs ann an ath-shuidheachadh le duilgheadasan stèidhichte. Chan eil luchag CREB-easgach a ’taisbeanadh ath-thòiseachadh a dh’ fhaodadh cuideam a chuir air roghainn cocaichean (70). Ach, tha na luchain sin a ’sealltainn ath-shuidheachadh oidhirpean dhrogaichean gu dòs prìomhachaidh de chocàin (70). Tha an easbhaidh seo ann an cudromachd - agus chan e ath-thòiseachadh air dhrogaichean le drogaichean, a ’comharrachadh riatanas sònraichte airson CREB ann am freagairtean giùlain a dh’ adhbharaicheas cuideam air drogaichean. A rèir ùidh, chaidh àrdachadh air gine amas amasach CREB, factar neurotrophic bho eanchainn (BDNF), air a shuidheachadh ann an VTA agus NAc de shlighe luachaidh mesolimbic dopamine an dèidh tarraing à cnò mòr (80). Tha an àrdachadh ann am BDNF anns na h-eanchainn sin co-ionann gu deimhinneach ri freagairt nam radain ri leigheasan co-cheangailte ri drogaichean (80), agus tha sgrùdaidhean nas ùire a ’sealltainn gum faodadh BDNF cuideachadh le giùlan a thaobh sireadh dhrogaichean ath-ghluasad (81). Tha feum air deuchainnean a bharrachd a tha a ’toirt cunntas air na dòighean moilecular aig ath-thòiseachadh air adhbharachadh le bruthadh gus am pròiseas toinnte seo a thuigsinn gu h-iomlan.

Luchd-sabaid CRFR1.

Mar a tha modailean bheathaichean air sealltainn gu soilleir, tha freumhaichean CRFR1 gu math èifeachdach ann a bhith a ’toirt buaidh air ath-ghluasad de dhuilgheadasan le bhith a’ gabhail dhrogaichean (76, 82-84). CP-154,526, gaisgeach nonpeptide CRFR1, a ’dèanamh gliocas air ath-chuairteachadh le duilgheadasan inntinn ann an radain (77). Bidh antalarmin, MJL-1-109-2, agus R121919, a h-uile fear de na h-anbairean nonpeptide CRFR1, a ’lùghdachadh fèin-rianachd ethanol ann an radain ethanol-eisimeileachd, gun buaidh sam bith air gabhail ethanol ann an radain neo-eisimeileach (85). A thuilleadh air an sin, chaidh sealltainn gu bheil antalarmin air ìrean ACTH agus corticosterone a lùghdachadh ann am buidhnean bunaiteach neo-dhaonna a bharrachd air lùghdachadh sgòran iomagain ghiùlan (86). Còmhla, tha na dàta sin a ’moladh gum faodadh CRFR1 a bhith na thargaid leigheasach èifeachdach airson cungaidhean a dh’ dèiligeadh ri tràilleachd dhrogaichean. Ach, anns an t-sluagh daonna, tha adhartas slaodach a thaobh cur an gnìomh chompanaidhean a tha ag amas air an gabhadan seo ri làimhseachadh tràilleachd. An-dràsta, tha antalarmin ann an deuchainnean clionaigeach ìre I agus ìre II airson làimhseachadh iomagain agus trom-inntinn, ged nach deach toraidhean bho na sgrùdaidhean seo a dhèanamh poblach (87). A bharrachd air an sin, chaidh R121919 a nochdadh ann an deuchainn chlionaigeach le ainm fosgailte gus a bhith èifeachdach ann a bhith a ’lughdachadh trom-inntinn agus comharraidhean coltach ri draghan ann an daoine (88, 89), agus o chionn ghoirid, tha an gaisgeach àrd-chàirdeas CRFR1 NB1-34041 air èifeachdachd a shealltainn ann an toirt a-steach freagairt cuideam aonaichte ann an ainmhidhean agus ann an daoine, ach chan eil sgrùdadh sam bith air measadh luach leigheasach nan companaich sin ann a bhith a ’làimhseachadh àireamh nan daoine a dh’ dh ’dhrugaichean (90).

Varenicline.

Thathar a ’creidsinn gur e Nicotine am prìomh adhbhar a tha an urra ri feartan tràilleachd cleachdadh tombaca. Bidh Nicotine a ’cleachdadh air gabhadan α4β2, a tha an sàs ann an taobhan luachmhor an druga seo, gu sònraichte tro bhith a’ sgaoileadh dopamine sa NAc (91). Mar sin, dh ’fhaodadh faochadh cuid den ghabhaltach seo, le bhith a’ cuir casg air ceangal a ’ghabhadair, faighinn seachad air comharran toirt air falbh. Tha Varenicline, fear-gabhaltachd α4β2 acetylcholine nicotinic, air a bhith a ’gealltainn pàirt ann an tràilleachd nicotine. Mar a chaidh aithris ann an grunn dheuchainnean clionaigeach, tha na h-ìrean de stad neo-sheasmhach bho smocadh nas àirde anns na h-euslaintich sin a fhuair varenicline ann an coimeas ri placebo (92, 93). Chaidh mothachadh cuideachd air comharraidhean cràidh is tarraing air ais (92, 94). Ann an rannsachadh bheathaichean, bidh varenicline a ’lùghdachadh fèin-rianachd nicotine (95), agus o chionn ghoirid, sheall radain caitheamh ethanol a ’lùghdachadh a’ leantainn air rianachd varenicline géara agus aithriseach (96). Mar a tha na sgrùdaidhean sin a ’sealltainn, tha varenicline na roghainn làimhseachadh èifeachdach airson stad a smocadh. Ach, chan eil sgrùdadh sam bith air sgrùdadh sònraichte a dhèanamh air an droga seo an uair a chaidh ath-shuidheachadh ann am modailean bheathaichean.

Drugaichean cuirp.

Stèidhichte air a ’chomas a dh'fhaodadh a bhith aig luchd-giùlain CRFR1 ann a bhith a’ làimhseachadh trom-inntinn, agus le bhith a ’toirt cothrom do chuideam casg a chuir air trom-inntinn agus tràilleachd, chaidh meas a dhèanamh air cungaidhean antidepressant eile thar nam bliadhnaichean airson a bhith èifeachdach ann a bhith a’ làimhseachadh dhrogaichean dhrugaichean. Tha Bupropion, a tha na neo-ghalaran neo-àbhaisteach, air sealltainn gealladh mòr ann a bhith a ’dèiligeadh ri eisimeileachd nicotine (97). Chaidh èifeachdas Bupropion ann an stad a smocadh a thoirt am follais le neach-clionaigeach a ’toirt leigheas do dh'euslaintich trom-inntinn (98). Bhon a tha am sùil gheur seo air a shealltainn, chaidh a dhearbhadh gun robh bupropion èifeachdach ann an iomadh deuchainn clionaigeach mar àidseant stad smocaidh, gu h-àraid còmhla ri leigheas tinneis nicotine (98). Bidh bupropion ag obair le norepinephrine agus luchd-giùlain dopamine, a ’toirt casg air ath-ghabhail nan neurotransmitters seo. A bharrachd air an sin, tha e ag obrachadh mar ghaisgeach aig α4β2 gabhadan nicotinic (99). O chionn ghoirid, sheall sgrùdadh le bhith a ’cleachdadh modail creimiche de eisimeileachd nicotine lughdachadh ann an soidhnichean corporra co-cheangailte ri tarraing air ais nicotine às deidh rianachd bupropion (100).

De na frith-dhrogaichean clasaigeach, chan eil ach desipramine (DMI), antidepressant triath-chuairteach, air gealltainn gealltanas ann a bhith a ’làimhseachadh tràilleachd do chocain. Tha rannsachaidhean a rinneadh roimhe air aithris gu bheil lughdachadh ann an toirt a-steach cocain ann an radain fèin-rianachd (101agus) lùghdachaidhean ann an craicean a ’tuiteam ann an daoine às deidh làimhseachadh DMI aithriseach (102). Ach, a rèir sgrùdadh a rinneadh o chionn ghoirid ann an tràillidhean ann an cocain, cha robh ach glè bheag de dh ’èifeachd de dh’ làimhseachadh DMI (103). An-dràsta, is ann ainneamh a thathar a ’cleachdadh DMI gus dèiligeadh ri tràilleachd airson cocain oir tha stuthan eile, leithid modafinil, a’ nochdadh barrachd gealltanas ann an deuchainnean clionaigeach (98). Chan eil fios againn gu cinnteach dè an dòigh anns a bheil modafinil a ’ghnìomhachadh, ach chaidh a dhearbhadh gu bheil e a’ toirt air ais dopamine agus norepinephrine cho math ri bhith a ’toirt air adhart glutamate agus a’ toirt casg air neurotransmission GABA (104). A rèir ùidh, chaidh a dhearbhadh gun robh co-chruinneachaidhean eile a tha ag amas air siostam GABA, gu sònraichte an fheadhainn a mheudaicheas gnìomhachd GABA, èifeachdach ann a bhith a ’dèiligeadh le craicinn cocaine agus ath-bheothachadh (98).

Lofexidine.

Tha an siostam noradrenergic air a bhith co-cheangailte ri ath-thòiseachadh air duilgheadasan le drogaichean a dh ’ionnsaigh. Tha lofexidine, neach-gabhail gabhaltachd adrenergic α2, a ’lughdachadh comharraidhean toirt air falbh opioid le bhith a’ toirt às do shruth noradrenergic anns an CNS (105). Tha modailean bheathaichean air sealltainn gu bheil lofexidine a ’cur ri ath-lorg oidhirpean dhrogaichean (106), mar a bhith a ’dèiligeadh ri luchd-gabhail α2 gabhadan adrenergic no le bhith a’ tàladh le bhith ag amas air ro-mheasaidhean noradrenergic sgìrean a chuir air ais gu h-èifeachdach bacaidhean ath-thòiseachadh le cuideam ann an radain (106, 107). A bharrachd air an sin, chuir casg-stealladh ionadail de ghaisgich noradrenergic a-steach don BNST agus am amdadala casg air comas a ’chasan-coise gus sireadh dhrogaichean ath-shuidheachadh (108). A thuilleadh air sin, sheall sgrùdadh o chionn ghoirid gun robh measgachadh de lofexidine agus naltrexone, tag antagonist an-io opioid, àrdachadh mòr ann an ìrean casg ann an luchd-cleachdaidh gluasadach an-dràsta agus lughdachadh dhrogaichean dhrogaichean stèidhichte air cuideam an coimeas ri naltrexone leis fhèin (109). Ged a tha lofexidine air a cheadachadh airson a chleachdadh airson tarraing air falbh opioid anns an Rìoghachd Aonaichte, tha feum air barrachd sgrùdaidhean gus faighinn a-mach gu h-iomlan an t-àite aig lofexidine ann an ath-ghluasad de dhuilgheadasan suathalach.

Cungaidhean a bharrachd.

Chaidh grunn chungaidhean eile a cheadachadh airson mì-ghnàthachadh stuthan, gu sònraichte airson dèiligeadh ri deoch-làidir. Tha Naltrexone a ’lùghdachadh ìrean òl bun-loidhne a thuilleadh air luathachadh deoch làidir agus àireamh iomlan nan amannan ath-shuidheachaidh air ais gu cleachdadh deoch làidir (110). Ach, chan eil naltrexone èifeachdach ann a bhith a ’bacadh ath-thòiseachadh air duilgheadasan le duilgheadasan ann am modalan bheathaichean (111), agus an robh e air a bhith èifeachdach ann a bhith a ’dèiligeadh ri dòrtadh dhrugaichean a dh’ adhbharaich cuideam ann an daoine (112). Thathar cuideachd a ’gabhail ri acamprosate, inneal-atharrachaidh air an gabhaiche searbh-N-methyl-D-aspartic, ri a bhith an urra ri deoch-làidir. Chaidh a chleachdadh gus casg a chuir air ath-bhrùthadh air ais gu deoch làidir, tha e air a dhearbhadh gun lùghdaich e deoch làidir a bharrachd air cràbhadh (113). A bharrachd air sin, bidh acamprosate a ’lughdachadh an iomagain a tha co-cheangailte ri tarraing deoch-làidir agus a tha a’ toirt àrdachadh air casg deoch-làidir (98). Ach, chan eil mòran fios aig daoine mu chomas acastrosate gus stad a chur air ath-ghluasad de ghluasad cuideam.

Tha na h-ùghdairean airson taing a thoirt dha Teàrlach P. O'Brien airson an làmh-sgrìobhainn seo a leughadh gu critigeach. Chaidh taic a thoirt don obair seo le taic bho Institiud Nàiseanta air Droch Dhrogaichean DA116-49-01A2 (gu JA Blendy).

Giorrachaidhean neo-roinneil: ACTH, hormone adrenocorticotropin; BNST, niùclas-leapa san stria terminalis; CREB, pròtain ceangailte ri freagairt cAMP; Factar CRF, corticosterone; CRFR, glacadair CRF; GR, gabhadan glucocorticoid; HPA, hypothalamic-pituitary-adrenal (ais); NAc, nucleus accumbens; PFC, cortex ro-dhìreach; PVN, nobhail paraventricular den hypothalamus; VTA, sgìre ro-innleachdach.

Strì eadar com-pàirtean: Tha na h-ùghdaran air aithris nach eil strì eadar com-pàirt ann.

Iomradh air an artaigil seo: J. Clin. Invest. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.