Inntinnidh Aghaidh. 2014; 5: 170.
Foillsichte air-loidhne 2014 Dec 8. doi: 10.3389 / fpsyt.2014.00170
PMCID: PMC4258993
Laurence Lalanne,1,2,† Gulebru Ayranci,1,3,† Brigitte L. Kieffer,3 agus Pierre-Eric Lutz3,*
Abstract
Tha coimeas na dhuilgheadas mòr ann an leigheas-inntinn a tha gu h-àraid co-cheangailte ri comharraidhean nas miosa, fad tinneis nas fhaide agus cleachdadh seirbheis nas àirde. Mar sin, tha a bhith a ’comharrachadh prìomh chnuimhean de choimeasachd agus a’ rannsachadh nan dòighean pathophysological bunaiteach na ceumannan cudromach a dh'ionnsaigh leasachadh cùram slàinte inntinn. Anns an lèirmheas a th ’ann an-dràsta, tha sinn a’ cuimseachadh air a ’cho-cheangal gu tric eadar tràilleachd agus trom-inntinn. Gu h-àraid, tha sinn a ’toirt geàrr-chunntas air an fhianais mhòr bho mhodalan ro-chliùiteach a tha a’ nochdadh gu bheil an gabhaiche kappa opioid (KOR), ball den t-siostam neuromodulatory opioid, a ’riochdachadh neach-meadhain ann an riaghladh pròiseasan duaise agus modh. Tha dàta làithreach a ’moladh gu bheil an KOR ag atharrachadh lìonraidhean neuronon thairis air a chèile a tha a’ ceangal nobhairean monoaminergic brainstem le structaran limbrain limb. Bidh a bhith a ’toirt duaisean seachad mar dhrogaichean mì-ghnàthachaidh is brosnachaidh nàdarra, a bharrachd air a’ bhuaidh neurobiology a tha aig eòlas le uallach, ag eadar-obrachadh gu làidir aig ìre comharrachaidh KOR. Ann am modalan tràilleachd, bidh gnìomhachd de KOR neartaichte le stressors agus a ’toirt smachd chruaidh air sireadh dhrogaichean agus ath-thilleadh. Ann am paraistean dubhach, tha comharradh KOR a ’freagairt do dhiofar dhuilgheadasan, agus a’ freagairt fhreagairtean de dhuilgheadas. Gu h-iomlan, tha an KOR a ’riochdachadh fo-shamhla prototypical de choimeasachd, far a bheil eòlasan beatha a’ co-cheangal ri innleachdan cumanta eanchainn gus dìth smachd a ghiùlan agus barrachd cunnart airson psychopathology eadar-dhealaichte ach eadar-ghnìomhach.
Ro-ràdh
Is e dìreach tràilleachd a th ’ann an tràilleachd agus buaidhean dona do dhaoine fa leth agus an àrainneachd shòisealta (1). Tha ceangal làidir ri drogaichean de dhroch-dhìol, a bharrachd air a bhith a ’cumail suas gu math bho na drugaichean seo, ceangailte gu mòr ri faireachdainn ìosal agus staid dhroch bhuaidh dhiúltach. Air an làimh eile, ann an cuid de dhaoine, tha droch spioradan a ’toirt air adhart a’ cleachdadh stuthan psychoactive euphoric, pròiseas air a bheil fèin-chungaidh. Mar sin, tha sgrùdaidhean epidemiological air sealltainn gu soilleir an ìre de choimeasachd eadar tràilleachd agus trom-inntinn (2, 3). Tha barrachd cothroim ghnìomhach an cois na coimearsaid seo, ùine nas fhaide a thaobh tinneas, nas lugha de chomas sòisealta, agus cleachdadh nas àirde seirbheis. Mar sin, tha buaidhean cudromach leigheasach air a bhith a ’tuigsinn uidheaman pathophysological a tha air cùl comaig.
Bruidhnidh an ath-sgrùdadh a th ’ann an-dràsta ri mòran loidhnichean fianais a tha air cruinneachadh gus an gaisgeach kappa opioid (KOR) a chlàradh mar fho-ionad cudromach ann an co-chomasachd eadar eas-òrdaichean tràillteach agus trom-inntinn. Buinidh an KOR don t-siostam opioid, siostam neuromodulatory a tha air a chur an cèill gu farsaing tro na siostaman nearbhach meadhanach agus iomall. Tha an siostam opioid air a dhèanamh suas de thrì glacadairean opioid le pròtain G: mu (MOR), delta (DOR), agus kappa (KOR), a tha air a chuir an gnìomh le teaghlach de pheipean dùthchasach airson bacadh a bhith air gnìomhachd niùclasach. Am measg peptides opioid, rìgh-shruthan (air an còmhdach leis an Pdyn gine) a ’cur an KOR an gnìomh sa chiad àite agus le glè bheag de dhàimh ri MOR no DOR. Air an làimh eile, chan eil na peptides opioid eile (endorphin agus enkephalins) ag obair gu math leis an KOR. Mar sin, tha slighe comharrachaidh dynorphin / KOR a ’cruthachadh pròiseas sònraichte taobh a-staigh an t-siostam opioid (4, 5).
Bidh gabhadan Opioid a ’riaghladh gu teann air pròiseasan brosnachail, agus tha iad air an comharrachadh mar chluicheadairean cudromach ann an tinneasan sìciatrach air an comharrachadh le droch dhuilgheadas leithid tràilleachd agus trom-inntinn (6, 7). Tha grunn ath-sgrùdaidhean iomlan air geàrr-chunntas a dhèanamh air dàta bho chionn ghoirid air dreuchd MOR agus DOR anns na h-eas-òrdughan sin, agus thèid iomradh goirid a thoirt orra nuair a bhios sin iomchaidh (6, 8-11). Is e an t-amas againn sealladh eachdraidheil agus neuro-anatomical a thoirt don leughadair air càite, cuine, agus ciamar a tha KORs air am fastadh ann am modalan creimneachd de dhrugaichean agus psychopathology co-cheangailte ri cuideam (12-16). An toiseach, bheir sinn geàrr-chunntas air mar a thàinig an KOR gu mean air mhean mar shiostam in-dhuais a bhios a ’cuairteachadh dysphoria agus a tha a’ toirt buaidh air feartan brosnachaidh dhrogaichean. San dàrna àite, seallaidh sinn gu bheil an KOR air am fastadh agus air an cur an gnìomh aig eòlasan le uallach, agus mar sin a ’cur ri nochdadh stàitean dubhach (10, 17, 18). Mu dheireadh, nì sinn deasbad air dà phrìomh thaobh a thaobh mar a tha buaidhean cudromach aig na dreuchdan seo a tha aig KOR ann an tràilleachd, cleachdaidhean a tha ceangailte ri cuideam agus trom-inntinn air tuigse mu dhiadhachd. Air aon làimh, seallaidh sinn gu bheil fastadh le bhith a ’toirt buaidh air cuideam KOR na bhrosnachadh brosnachail airson a bhith a’ lorg dhrogaichean agus dol-a-rithist. Air an làimh eile, bheir sinn geàrr-chunntas air dàta air gnìomhachd KOR ann an co-theacsa sònraichte giùlanan coltach ri ìsleachadh a dh ’èireas tro dhroch thuigse air drogaichean de dhroch-dhìol, cho math ri bhith a’ cumail a-mach dhrogaichean (19-21).
Mar fo-shruth pathophysiology de chomorbidity, tha an KOR a ’riochdachadh targaid dòchasach eòlas-inntinn (10, 18). Tha deuchainnean clionaigeach an-dràsta a ’dol air adhart gus measadh a dhèanamh air luchd-dìon KOR mar leigheas airson ìsleachadh (22), gu h-àraidh ann an co-theacs euslaintich a tha air an tràilleadh a tha a ’fulang le suidheachaidhean dùmhail comorbid (23, 24). A ’togail air sgrùdaidhean creimich, bruidhnidh sinn mu chomas ro-innleachdan leigheasach ag amas air KOR.
Kappa Opioid Receptor: Siostam Anti-Reward, Dysphoric
Bha ùidh ann an KOR pharmacology gu h-eachdraidheil a ’tighinn às an dòchas a bhith a’ leasachadh choimeasgaidhean analgeig gun chomas a bhith a ’faighinn às do chomas mì-ghnàthachaidh clasaigeach MOR agonists, leithid moirfinn. Gu mì-fhortanach, dh ’inns e gun robh sgrùdaidhean tràth daonna a’ sgrùdadh fheartan de luchd-dèanaidh KOR ag innse mu dhroch bhuaidh a bha ann an dysphoric agus psychomimetic (25, 26). Ged a tha na toraidhean sin a ’lùghdachadh gu soilleir comas leigheasach KOR ann a bhith a’ làimhseachadh pian, chuir iad cuideachd ìmpidh air rannsaichean claon-bhreith air na buaidhean inntinneach seo a rannsachadh.
Tha fios gu bheil gnìomhachadh an MOR a ’toirt buaidh air euchdan daonna, agus a bhith a’ toirt taic do mhodhan bheathaichean. Mar sin, bha luchd-rannsachaidh a ’smaoineachadh gur dòcha gum bi buaidh eadar-dhealaichte aig MOR agus KOR ann an riaghladh pròiseasan brosnachail, a dh’ fhaodadh a dhèanamh tro bhith ag atharrachadh slighean coitcheann niùclasaich. Chaidh am frèam seo a rannsachadh an toiseach le bhith a ’cleachdadh roghainn àite suidhichte (CPP) no seachnadh àite fo chùmhnant (CPA). Anns a ’pharamaid eacarsaich Pavlovian seo, tha drogaichean air an càradh uair is uair le seata de bhrosnachadh àrainneachd a tha a’ faighinn seilbh bhrosnachail (CPP) no diúltach (CPA). An dèidh seiseanan cunbhalach, bidh an ainmhidh a ’taisbeanadh roghainn no seachnadh às ùr air ath-nochdadh ris na brosnachaidhean àrainneachdail (às aonais dhrugaichean), giùlan a tha an urra ri ionnsachadh, innleachdan brosnachail, agus sìonaich. An sgrùdadh ro-fhiadhaich le Shippenberg agus Hertz (27) gun do chuir iad an cèill, mar rian ro-bheachd, rianail air an KOR agonist U69593 no ma thig buaidh eile air moirfinn, a ’toirt a-mach CPA agus CPP fa leth. Ged a tha CPP a thathas a ’toirt a-steach do mhoirfein a’ riochdachadh a chuid neartan, mhol CPA a tha air a stiùireadh le KOR gum faodadh an gabhadan seo a bhith na dhòigh an aghaidh duaise a tha a ’cur ri riaghladh dà-threòraichte de bhrosnachadh agus tòn hedonic.
B 'e an ath cheum sgrùdadh a dhèanamh air fo-fhreumhaichean neurochemical bunaiteach, le rannsachaidhean tràth a ’rannsachadh mar a dh’ fhaodadh an KOR an slighe mesolimbic a riaghladh (Figear (Figure1) .1). Tha an t-slighe seo air a dhèanamh de neurons dopaminergic (DA) a tha suidhichte ann an ceàrnaidh meadhrach eacarsaich midbrain (VTA) agus pròiseact gus structaran limbrain a chur am bruthadh, a ’gabhail a-steach an ventral striatum [no nucleus accumbens (NAc)] agus cortex prefrontal (PFC). Tha dàta bheathaichean agus daonna air sealltainn gu soilleir gu bheil tràilleachd dhrugaichean (agus mì-rian de thlachd, faic Pàirt 2) a ’ceangal ri mòr-bhrisidhean de chuairt-dhuais DA an eanchainn (28), a bhios gu h-àbhaisteach ag obrachadh a dh ’ro-innse agus a’ cuairteachadh cho follaiseach 'sa tha brosnachadh àrainneachd agus duaisean nàdarra. Tha an teòiridh clasaigeach “aon-ghnèitheach” a-nis ag aithris gu bheil a h-uile druga de dhroch-dhìol a ’toirt feabhas air sgaoileadh DA anns an NAc, buaidh a tha aig teis-meadhain an cuid duais.29). Air taobh a-staigh na loidhne seo, tha mòran sgrùdaidhean air sealltainn gu cunbhalach gu bheil buaidhean làidir neartachaidh am mairsinn an urra ri dì-thilleadh, ie, gnìomhachadh neurons DA. Bidh an dì-cheadachadh seo a ’tachairt tro bhith a’ cur air adhart MOR air a chur an cèill le eadar-cheanglaichean GABAergic a tha gu h-àraidh ann an earball an VTA [VTA, no RMTg, faic ann an Ais. (30, 31)], ach cuideachd anns an VTA agus NAc (32). Air an làimh eile, bha beachd ann gun robh comharran DA a bha a ’lùghdachadh airson a bhith an urra ri còdachadh ionnsaighean KOR-mediated. A ’cleachdadh microdialysis, Spanagel agus co-obraichean (33) gun deach an sgaoileadh DA anns an NAc a lùghdachadh le bhith a ’sgaoileadh a-mach à KOR agonist a-steach don NAc, ach cha robh e a’ dol a-steach don VTA (luchd-ionaid ceimigeachd a chleachdar anns gach sgrùdadh air an deach beachdachadh anns an ath-sgrùdadh làithreach an seo. Tables11-3). A bharrachd air sin, dh'àrdaich dòrtadh de ghalair KOR (no-BNI) a-steach dhan NAc sgaoileadh DA, a ’moladh gu bheil na rìghrean sin a’ gearradh sìos gu neònach a-nis air neurotransmission san roinn seo. Thàinig an fhianais as làidire a tha a ’toirt buaidh air neurons DA ann an aimhreit KOR-gluasad bho chionn ghoirid (12) bho bhith a ’cleachdadh luchag a chaidh atharrachadh gu ginteil a’ cleachdadh siostam ath-chuir a-steach Cre-lox (34). Bals-Kubik et al. ghabh e brath air luchag knockin a ’toirt an aire dha Cre-recombinase fo smachd tar-sgrìobhaidh air neach-brosnachaidh dùthchasach an neach-siubhail DA [DAT, comharra sònraichte de DA Neurons (35)]. Chaidh na luchainn sin a bhriodadh le luch eile le bhith a ’tarraing alta KOR le" sruthadh "neo-riaghailteach, mar sin a’ faighinn às gu sònraichte cuir às do KOR ann an DA neurons (DAT KOR-cKO). Aig ìre giùlain, chaidh cuir às do CPA a ’toirt air adhart le KOR ann an luchaichean DAT KOR-cKO, agus air ath-aithris air ath-aithris KOR anns a bheil am media Vly (12).
Co-shìnte, ghabh luchd-sgrùdaidh os làimh anailis air feadh na h-eanchainn far am faodadh fastadh KOR a bhith a ’cur às do dhuilgheadas. Chaidh a ’bhuaidh aig gnìomhachadh KOR ionadail a mheasadh ann an grunn sgìrean a’ cleachdadh paradigm CPA (49). Bha ath-lìonadh den KOR agonist U50,488H anns an NAc gu leòr gus CPA làidir a bhrosnachadh, co-chòrdail leis a ’bheachd gun lùghdaich gnìomhachadh KOR san roinn seo fuasgladh DA. Gu h-iongantach, bha buaidhean coltach ris a ’chasg anns an PFC, an hypothalamus taobhach, agus VTA (ach chan ann anns an subsia nigra agus dorsal striatum). Tha na toraidhean sin cuideachd a ’sealltainn gu bheil gnìomhachadh VTA KOR a’ toirt a-steach CPA às aonais atharrachadh sam bith ann an saoradh NAc DA [faic fiosrachadh neurochemical air a chuir am follais (33)], a ’ciallachadh a bhith a’ gabhail a-steach roinn eanchainn eile a ’faighinn in-ghabhail DA (ie, an PFC, faic gu h-ìosal). A bharrachd air riaghladh tar-chuir DA, tha abairt agus gnìomh KOR a-nis fo sgrùdadh ann an iomadh roinn eile den eanchainn le bhith a ’cleachdadh maidean dubhadh a tha iomchaidh dha duais is gruthan [me, niùclas leabaidh den stria terminalis, BNST, amygdala, locus coeruleus (LC), faic gu h-ìosal].
B 'e an ath cheum cudromach a bhith ag aithneachadh dè na seòrsaichean de cheallan neuronal a tha fo smachd an KOR. Dòighean microscopaidh dealain (50, 51) a fhuair iad a-mach, anns an NAc, gun robh leth na axons a bha KOR-immunoreactive cuideachd a ’nochdadh DAT. Gu h-inntinneach, lorg an sgrùdadh seo gun robh faisg air trian (29%) de na h-axes fàs-bheairteach KOR seo DAT-diúltach ach gun robh iad a ’ceangal ri ionadan ro-synaptic de niùcran DAT-deimhinneach, a’ moladh gu bheil an slighe mesolimbic air a riaghladh aig ìre na NAc le neurons càirdeil a ’cur an KOR an cèill. Stèidhichte air fianais bho chionn ghoirid (16), tha e coltach gu bheil neurons KOR-dearbhach neo-DAergic, co-dhiù ann am pàirt, serotonergic (5-HT). Dh'fhaoidte gu bheil KORs air an cur an cèill le 5-HT neurons a ’ciallachadh DA / 5-HT crosstalk anns an NAc, agus a’ riochdachadh dòigh a bhios a ’cur ri eadar-obrachadh eadar spiorad agus duais, a bharrachd air eadar tràilleachd agus ìsleachadh (faic gu h-ìosal). Aig ìre na NAc (52), tha fianais ann cuideachd mu bhith a ’dèanamh atharrachadh ann an sgaoileadh glutamate le KOR, a’ moladh gum faodar an gabhadair seo a chur an cèill ro-chumanta le neurons cortical glutamatergic a dh ’fhuadaich an NAc gu cuimseach. Airson ar n-eòlas, cha deach dèiligeadh ri buntainneachd giùlain an amar KOR mu dheireadh. Mu dheireadh, anns an PFC (53), bha a ’mhòr-chuid den KOR stèidhichte air ionadan ro-synaptic, a rèir coltais a bhiodh freagarrach dha na h-inbhean DAergic, ged nach deach dearbh-aithne neurochemical nan neurons seo a mheasadh.
Bha rannsaichean eile a ’cleachdadh electrophysiology agus immunohistochemistry gus neurons a tha a’ nochdadh KOR a chomharrachadh. Cur an sàs neach-ionaid KOR-roghnach ann an gnìomhachd losgadh spontáineach VTA ann am fo-bhuidheann de neurons (54). Cha do thachair an casg KOR-mheadhanaichte seo ach ann an ceallan DA, mar a tha air a chomharrachadh le dìonachd-cuirp airson tyrosine hydroxylase (an einsím reataichte reata airson sintis DA, agus comharra eile de DA neurons). An uairsin chaidh electrhysiology, lorgadh retrograde agus microdialysis an cur còmhla gus measadh co dhiubh a tha neurons DA a tha a ’toirt seachad don NAc no don PFC air an riaghladh gu diofraichte leis an KOR (55). Nochd na deuchainnean eireachdail seo gun robh gnìomhachadh KOR ionadail anns a ’VTA a’ tar-lùbadh PFC-amas neurons, ach cha robh buaidh sam bith aige air neòinean DA DAO. Mar sin, chaidh fuasgladh DA a lùghdachadh anns a ’PFC, ach cha robh e anns an NAc, air gnìomhachadh VTA KOR.
Gu h-iomlan, tha na toraidhean sin co-chòrdail ri sgrùdaidhean CPA agus microdialysis a bh ’ann roimhe, agus a’ moladh modal far nach bi VTA KORs a ’riaghladh tòcan NAc ach a’ atharrachadh modh sgaoilidh DA anns a ’PFC airson CPA a thoirt gu buil. O chionn ghoirid thug an luchag DAT KOR-cKO a chaidh a mhìneachadh roimhe seo fianais làidir airson am beachd-bharail mu dheireadh. Tejeda et al. dh ’fhuaireadh a-mach gun do thuit sìolachadh KOR agonist anns a’ PFC faisg air sruthadh DA ann an wildtype (WT) ach nach robh ann an luchag DAT KOR-cKO (13), a ’dearbhadh smachd KOR air tar-chuir san PFC. Gu cudromach, rinn na h-ùghdaran an uairsin deuchainn air freagarrachd giùlain PFC KORs airson dysphoria ann an radain. Bha dòrtadh de ghalair an KOR a-steach don PFC gu leòr gus casg a chuir air CPA a ’toirt buaidh air atonist, a bhith ag aithneachadh gu soilleir an cortex limbic mar fho-ionad riatanach airson a’ bhuaidh giùlain seo.
Le chèile, tha toraidhean bho na dòighean-obrach sin a ’toirt a-steach beachd gu bheil Nurian-projecting DA neurons a’ cur KOR an cèill ann an ionadan ro-synaptic, ach chan eil iad ann an soma agus dendrites (33), fhad's a tha Nurons a tha a ’toirt a-mach à PFC a’ nochdadh KOR anns an dà roinn (13, 54, 55) (Figear (Figure1) .1). Aig an ìre moilecular, chan eil fios ann an-dràsta ciamar a dh ’fhaodadh neurons DA smachd a chumail air malairt KOR gu pàirtean ceallach fa leth mar dhleastanas de na targaidean tuairmseach aca. Tha sinn a ’beachdachadh gu bheil an seòrsa fios-air-ais electrophysiolegol (a bha air a chumail a-mach bhon chortex, cabadaich bho neòinean bìodach meadhan-ùineach) a tha air an toirt don VTA bho gach roinn ceangailte. Air an làimh eile, dh ’fhaodadh modhan neo-eisimeileach cill-pàirt a bhith an sàs, le dealbhan eadar-thar-sgrìobhach sònraichte ann an neurrannan DA NA-agus PFC a tha a’ toirt air adhart gu mion-atharrachaidhean eadar-eadar-ghluasadach agus malairt dhaoine. Airson an deuchainn-bharail mu dheireadh a thoirt gu buil, tha adhartasan teicneòlais a-nis a ’toirt cothrom do luchd-rannsachaidh eadar-dhuilleagan a lorg bho àireamhan neuronal a bhios a’ roinn àite cumanta ann an cealla, ach le tuairmsean sònraichte (56). Air an làimh eile, dh ’fhaodadh lorg fhaighinn air ais ann an co-cheangal ri luchagan gnùise a bhios a’ nochdadh gabhaltachd opioid le bhith còmhla ri pròtainean flùranach [tha luchainn mar seo ri fhaighinn an-dràsta airson mu agus delta, ach chan eil kappa, gabhadan opioid (57, 58)].
Tha buaidh shoilleir aig gnìomhachd an t-slighe dynorphin / KOR air DA neurotransmission agus ann an CPA airson giùlan ceangailte ri tràilleachd, mar a chaidh fhaicinn airson caochladh dhrugaichean de dhroch-dhìol ann am pàtranan fèin-rianachd [faic ann an Ref. (59) airson ath-sgrùdadh iomlan]. Bidh luchd-dèanaidh KOR a ’cuir a-mach gu h-earbsach fèin-rianachd a bhith ann am radain agus luchainn (60, 61). Chaidh buaidhean car coltach ris an gnìomhachadh KOR a lorg airson ethanol (62-64), cocaine (61, 65-68), nicotine (69), agus cannabas (70), agus bha iad sin co-cheangailte ri lùghdachadh air leigeil a-mach DA air a stiùireadh le drogaichean (mar eisimpleir, cocaine, faic ann an Ref. (71); ethanol, faic ann an Tag. (72)). Aig ìre na cruinne, tha na toraidhean sin a ’toirt seachad fianais làidir airson buaidh taobhach KOR air buaidhean drùidhteach dhroch-dhìol, agus tha co-dhùnaidhean o chionn ghoirid a’ nochdadh gum faodadh buaidh a bhith aig duaisean nàdarra, mar eadar-obrachadh sòisealta. Ann am prairie voles, gnè creagach monogamous, bidh cumail suas ceangalan paidhir còmhla a ’crochadh air a bhith a’ cleachdadh giùlan ionnsaigheach a dh ’fhaodadh a bhith ann airson nithean ùra. Gu h-inntinneach, chaidh a dhearbhadh gu bheil an seòrsa seo de “aimhreit shòisealta” mar eadar-mheadhanachadh le bhith a ’toirt a-steach KOR taobh a-staigh na NAc (73). Ann an cnàimhean, tha cluich sòisealta a ’riochdachadh giùlan a tha air a ghabhail gu mòr gu nàdarra agus a tha a’ tachairt gu nàdarra agus a bhios a ’trusadh neurons agus DA a neartachadh ath-dhaingneachadh làidir. Lùghdaich gnìomhachadh siostaigeach de KOR cluich sòisealta anns an dà radain (74, 75) agus luchagan (76). Tha na toraidhean seo buntainneach don tuigse a tha againn air trom-inntinn ann an duine mar anhedonia, no mar a tha beachd atharrachadh mu fheartan duaiseachaidh brosnachaidhean beatha làitheil (a ’gabhail a-steach eadar-obrachaidhean sòisealta), na chomharra air an staid seo. Mar sin, ged a bhathar a ’samhlachadh agus a’ sgrùdadh mar an toiseach air cruth-atharrachadh DA agus duais, tha e a-nis soilleir gu bheil buaidh làidir aig an seo air eas-aontaichean (17, 18). Tha CPA a ’sealltainn an eadar-obrachadh eadar grunn shiostaman niùc-eòlais, a tha co-ionann ri trì structaran saidhgeòlais: ionnsachadh, togradh, agus gràin. Tha fèin-bhrosnachadh taobh-a-chromach (ICSS) na pharamaid eile a ’measadh nan trì taobhan seo: anns an t-suidheachadh obrachail seo, bidh ainmhidhean ag ionnsachadh fèin-rianadh buillean dealanach beaga gu roinnean sònraichte eanchainn (mar as trice air am pasgan meur-mheadhain (77)). Chaidh faighinn a-mach gun deach KOR a thoirt a-steach gu siostamataich staid coltach ris an anononach ann an ICSS a ghluasad, mar a chaidh a nochdadh le stairsneach brosnachaidh nas motha (78). Anns an obair mu dheireadh, chaidh an dealan dealanach gluasad a chur anns an hypothalamus taobhach, a ’neartachadh fianais roimhe seo airson riaghailt a bhith an eisimeil KOR de stàit ghràineanach taobh a-muigh na NAc (49). A thuilleadh air an sin, rannsaich Potter et al na gluasadan de mhodhachadh ICSS a chaidh an toirt a-steach le atonist às deidh in-steallaidhean cunbhalach agus ath-aithris (79). Dh'àrdaich an KON agonist Salvinorin-A an stairsneach brosnachaidh, agus lean an droch bhuaidh seo le in-stealladh làitheil thairis air ùine 8-latha. Gu h-inntinneach, thòisich ath-bhricidhean cuideachd a ’toirt buaidh air dàil agus air an taobh eile, mar a chithear le bhith a’ nochdadh stairsneach brosnachaidh ICSS 24 h-iar-stealladh, a ’moladh gun robh pròiseasan an neach-dùbhlain (80, 81) air leasachadh.
Cha deach sgrùdadh gu math a dhèanamh air an t-slighe neuronal a dh ’fhaodadh a bhith a’ ceangal gnìomhachd KOR ro-fhillte le tar-chur agus duais DA. Dàta eireachdail o chionn ghoirid a ’cleachdadh micreascopaidh eileagtronaigeach, electrophysiology, ICSS, agus fèin-rianachd cocaine (47, 48), moladh eadar-chluiche nàimhdeil eadar orexin agus siostaman peptidergic dynorphin. Tha an siostam hypocretin / orexin air a dhèanamh suas de neurons a thig bhon hypothalamus taobhach agus a ’coimhead ri grunn structaran mesolimbic (82). Gu cudromach, chaidh a lorg gun robh orexin agus dynorphin nan co-thargaidean ann an neurons an hypothalamus (47): tha an dà peptides a ’co-ionadailchadh ann an sagalan sioncopach, agus air an leigeil mu sgaoil air brosnachadh hypothalamic dealanach. Sheall na h-ùghdaran a-rithist gu bheil orexin agus dynorphin ag obair taobh a-staigh an VTA gus a bhith a ’brosnachadh agus a bhith a’ cur bacadh air, a dh ’fhaodadh buaidh a thoirt air neurons DA, agus mar sin duais ath-bhith-dhèante (ann an deuchainnean ICSS), agus fèin-rianachd cocain (agus drugaichean eile a dh’ fhaodadh a bhith ). Anns a ’VTA, fhuaireadh a-mach gu robh a’ mhòr-chuid de chealla (65%) nan targaidean cumanta airson an dà chuid orexin agus dynorphin. A rèir fianais roimhe seo, faodaidh deuchainnean san àm ri teachd an beachd-bharail a dhearbhadh gu bheil VTA DA neurons a ’nochdadh pròiseact KOR agus orexin an dà chuid nas fheàrr don PFC seach an NAc.
Gu h-iomlan, tha dàta air gnìomh KOR ann an riaghladh dhuais a ’nochdadh cho cudromach sa tha e measadh a dhèanamh air an làn raon de peptides agus neurotransmitters a chaidh a chur an cèill air an t-slighe mesolimbic agus cuairtean neuronal co-cheangailte. Bidh a bhith a ’co-dhùnadh mar a bhios an lìonra seo a’ fàs gu mac-meanmnach fo chumhaichean diadhachd diadhachd na oidhirp brosnachail.
Kappa Opioid Receptor: Siostam Strus a tha an sàs ann am Pathophysiology Ìsleachadh
Co-shìnte ris na sgrùdaidhean sin air duais, tha dàta bho chionn ghoirid air dearbhadh gu bheil an KOR cuideachd a ’riaghladh fhreagairtean faireachail, gu h-àraid ann an eòlasan dhuilteach. Tha sgrùdaidhean eòlas-inntinn ann an cnàimhean a ’sealltainn gu bheil an siostam dynorphin / KOR a’ riaghladh giùlan a tha ceangailte ri modh-beatha. Ann an radain, sheall rianachd rianail air luchd-dèanaidh KOR agus aimhreitich buaidh coltach ri pro-leigheas agus antidepressant, mar a tha iad, anns na deuchainnean snàmh sparradh (FS) agus dìth taic ionnsachaidh (LH) [faic ann an Ref. (10, 41-45) airson ath-bhreithneachadh]. A ’cumail suas ri sgrùdaidhean CPA, lughdaich gnìomhachadh KOR siostaim sgaoileadh DA ann an ventral (44, 83), droma (84, 85), agus roinnean striatal, ged a thug inns ionadail na h-Alba de dh ’neach-gabhail KOR sùil air a’ bhuaidh coltach ri làimhseachadh pròpressant air leigheas siostaim (86). Tha an dàta sin a ’dearbhadh a-rithist gu bheil cruth-atharrachadh air DA a rèir KOR a’ buntainn ri giùlanan co-cheangailte ri faireachdainnean agus tràilleachd (28). Gu h-inntinneach, dh ’fhaodadh buaidh coltach ri prodepressant KOR-atharrachadh a rèir gnè (87), taobh cudromach a ’gabhail a-steach gu bheil tricead trom-inntinn nas àirde ann am boireannaich. Le bhith a ’cleachdadh ICSS, fhuair na h-ùghdaran a-mach gun robh an t-àrdachadh ann an gluasad KOR agonist air gluasad nas àirde ann am fireannach na radain boireann. Bha a ’bhuaidh seo neo-eisimeileach bho bhith a’ cuairteachadh ìrean de hormoin gonadal, agus cha robh e air a mheas mar eadar-dhealachaidhean gnè ann am eòlas-ceimig an fhuadain. An àite sin, chaidh eadar-dhealachaidhean gnè ann an gnìomhachadh neuronal le KOR agonist, mar a chaidh fhoillseachadh le c-fos staining, a lorg anns a ’BNST agus PVN, ach cha robh sin anns an NAc no amygdala. Mar sin, a bharrachd air an t-slighe mesolimbic, dh'fhaodadh gun cuir riaghladh gnè-na-h-eadar-theine a tha an crochadh air KOR a-mach air ìre an BNST agus PVN, dà structur a tha a ’smachd cuideam-inntinn agus faireachdainnean.
Le bhith a ’cuir ri eòlas eòlas-inntinn a dh’ amas air KOR, tha fianais ann cuideachd gu bheil na cinn-dòrn a ’toirt seachad riaghladh dubhach dùthchasach air feartan ceangailte ri dreach (43, 88). Anns an NAc, tha fios gu bheil neòinean meadhanach boillsgeach a bhios a ’nochdadh an DA D1-receptor a’ co-chur agus a ’leigeil na cinn-fhuaim a-mach fo smachd an eileamaid freagairt cAMP a’ ceangal pròtain (CREB). Mar sin, bha ìrean prodynorphin air an lùghdachadh ann an NAc de luchaichean tar-ghineadach a bha a ’cur ro mhòr air cruth àicheil de CREB. Bha a ’bhuaidh seo co-cheangailte ri eu-dòchas giùlain nas ìsle ann am paradig LH. Gu cunbhalach, thuirt sgrùdadh o chionn ghoirid gu bheil Pdyn cuir sìos (le abairt viral anns an NAc dePdyn lughdaich RNA goirid air droch ghiùlan ann an deuchainn FS (46).
Seachad air freagairtean faireachdail bun-loidhne, tha dàta a ’sealltainn gu bheil cuideam air gnìomhachd an t-siostam dynorphin / KOR. Chaidh cuideam teannachaidh cuimseach, ach chan e iomraiteach, a shealltainn gu bhith a ’toirt buaidh air CPA K-K-an-urra (89). Cuideachd, dh'adhbhraich a bhith an-còmhnaidh le bhith a ’faireachdainn FS gun robh buaidh salachar air a chuir an gaisgeach KOR no-BNI a-staigh, agus gun robh e às an làthair. Pdyn Luchainn KO (90). Chaidh sealltainn cuideachd gu robh Dynorphins air atharrachadh a dhèanamh air cunbhalachadh spùtach an aghaidh cuideam inntinn (37). Bha luchainn air an trèanadh gus fàileadh a thoirt seachad le cuideam FS a ’dèanamh cinnteach gu bheil am fàileadh sin air a sheachnadh. Cha robhar a ’cumail sùil air an giùlan seo Pdyn Luchainn KO, agus bha e air a bhacadh ann an luchagan WT le bhith a ’faighinn leigheas le gaisgeach KOR. Mar an ceudna, bha co-theacs a bh ’air a thionndadh gu tric le cas-chrom na bhacadh ann an luchainn WT; ach a-rithist, cha robh a ’bhuaidh seo an làthair Pdyn Luchainn KO, agus air an casg le ro-làimhseachadh fear-ionaid KOR. Gu cudromach, sheall na h-ùghdaran gu bheil e coltach gur e sgaoileadh factaraidh corticotropin (CRF) anns an t-siostam nearbhach mheadhanach am prìomh thachartas a tha an urra ri fastadh le duilgheadas stèidhichte san t-siostam dynorphin / KOR. Tha na toraidhean a ’sealltainn gun do stealladh stealladh siostamach de CRF phosphorylation KOR, mar a chaidh a nochdadh le bhith a’ cleachdadh antibody phosphos-KOR. CPA a bharrachd, air an sparradh le cuideam (air a mhùchadh le leas siostamach no in-chur-seachadach à CRF no CRF2Cha robh eas-aontaiche Urocortin III) a ’faighinn a-steach Pdyn Luchainn KO, agus air an dùnadh le ro-làimhseachadh BNI. A ’leantainn air mothachadh le uallach, bha gnìomhachadh KOR, agus phosphorylation air an aithneachadh ann an grunn structaran eanchainn, nam measg amygagla amaideach, hippocampus, raphe droma, VTA agus NAc. Gu h-iomlan, tha an dàta sin a ’sealltainn gu bheil taobhan dioporic a thaobh cuideam dà-chànanach ag adhbharachadh nuair a bhrosnaicheas CRF sgaoileadh dynorphin, a’ gineadh gnìomh KOR (37).
Tha strì na pròiseas fiseòlais iom-fhillte aig a bheil luach cuimseach sa mhòr-chuid, ach faodaidh sin tachartasan dìoghrasach adhbharachadh tro eòlasan cus ùine agus cus spàirn. O chionn ghoirid, chaidh sgrùdadh a dhèanamh air eadar-obrachadh eadar uallach agus an KOR a ’cleachdadh mhodalan de inntinn a tha nas sòghaile agus nas iomchaidh gu h-eiticeil. Ann an nàdar, dh ’fhaodadh còmhstri am measg ainmhidhean sònraichte buaidh chudromach a thoirt seachad a thaobh smachd air goireasan, cothrom air caraidean, agus suidheachaidhean sòisealta. Mar eisimpleir, am pàtran call sòisealta sòisealta (91a tha na mhodail nàdarrach le feart air eadar-obrachaidhean làidir ionnsaigheach nach gabh ro-innse agus gun chomas, agus mar sin a ’toirt a-steach grunn chomharran coltach ris an anadonia mar eacarsaich feise a’ lùghdachadh agus nas ìsle de shùcros (52). B ’e McLaughlin agus a cho-obraichean a’ chiad bhuidheann a dh ’nochdas inbhe nan rìghrean agus KOR ann an toirt buaidh air cuideam sòisealta (92). Nochd luchagan a bha fosgailte do dh ’ionnsaigh shòisealta thar na làithean 3 gun robh freagairt àbhaisteach suidheachadh air fàileadh, a bharrachd air barrachd stairsneach fàs-bheathach, no analgesia air a stiùireadh le cuideam (SIA, a bhithear a’ coimhead gu h-ìre ann an itean tarraing a-mach earbaill). Chaidh an dà thaobh a sheachnadh ann an luchagan a bha air an làimhseachadh ro làimh le gaisgeach KOR, no gun a bhith às aonais Pdyn gine. Is e feart cudromach eile den mhodail call sòisealta gu bheil na buaidhean aca a ’sealltainn eadar-dhealachadh mòr eadar-phearsanta, an dà chuid ann an radain agus am measg luchagan in-bhàrr, gus am faodar beathaichean a sgaradh mar as trice gu buidhnean a tha buailteach agus fulangach (93). Air an loidhne seo, a rèir Bérubé et al. (94), bidh eadar-dhealachadh ìrean de na dynorphins anns an NAc eadar-dhealaichte am measg radain Sprague – Dawley a tha dubhach agus fulangach. Chaidh ìrean nas motha de mhorchalin mRNA (air an tomhas le qPCR) a lorg ann an striatum fionnara radain a bha buailteach (bha sligean NAc, a bha co-fhreagarrach le dàta bho luchainn roimhe), agus a bhith na iongnadh air ìrean nas àirde ann an striatum droma dhaoine fa leth, a 'moladh gum bu chòir DA agus riaghladh. dh ’fhaodadh a bhith nas toinnte na an dùil le dynorphin agus KOR. Bidh feum air sgrùdaidhean a bharrachd gus am beachd seo a dhearbhadh. Ann an coimeas ri sin, dh'aithris rannsachadh eile nach robh atharrachadh sam bith ann an ìrean an teaghlaich ann an VTA no NAc nan radain Long – Evans a chaidh fodha gu sòisealta (95). Dh'fhaodte nach bi eas-aonta eadar an dà sgrùdadh seo air a mhìneachadh leis na diofar sheòrsachan a chaidh a chleachdadh, no às aonais dealachadh eadar radain a tha seasmhach agus dubhach mu dheidhinn fad na h-ùine mu dheireadh. Gu sònraichte, bha Nocjar et al. (95) a chaidh a lorg nas ìsle ann an dynorphin-A, cho math ri lùghdachadh orexins A agus B, ann an hypothalamus nan radain a chaidh a mharbhadh. Mar sin, dh ’fhaodadh riaghladh co-òrdanaichte air gnìomhachd niùclan VTA leis an dà pheptide freasail seo eadraiginn sòisealta a tha a’ toirt buaidh air KOR, agus a dh ’fhulaing iad an dèidh call sòisealta.
Bhruidhinn sinn roimhe (Part 1) mar a dh ’fhaodadh an KOR logadh ceallach eadar-dhealaichte a thaisbeanadh air feadh an dà chuid de neurons DA VTA a tha a’ streap air an NAc no don PFC. Tha aithisg a chaidh a dhèanamh o chionn ghoirid a ’moladh gu bheil an ceangal seo a’ dol-a-mach gu h-iomchaidh airson tuigse mu bhuadhan call sòisealta. Luchd-riaghlaidh agus co-oibrichean (96) a chaidh fhoillseachadh gun do chuir an casg taghte air niùclairean VTA DA a-mach dhan NAc no don PFC, fa leth, neart agus amharasachd gu bhith a ’cumail a-mach mu dhroch bhuaidh shòisealta. Air sgàth a shuidheachadh ionadail ceallach, tha e buailteach a bhith a ’beachdachadh gun dèan an KOR comharran coltach ri prodepressant a’ toirt buaidh air le casg slighe VTA-PFC DA.
A bharrachd air comharradh DAergic, tha toraidhean ùra a ’toirt a-mach gum faod tar-chuir 5-HT a bhith air a mhion-atharrachadh le KOR ann am modalan trom-inntinn agus sòisealta le trom-inntinn. Deuchainnean Electrhysiology (97, 98an toiseach, sheall e gu bheil an KOR a ’riaghladh Xurum-HT neurons aig ìre niùclas an raphe droma (DRN), prìomh niùclas eanchainn 5-HT. Gu cudromach, sheall deuchainnean teasairginn gu bheil an ath-aithris roghnach de KOR ann an luchainn KOR KO gu leòr airson an CPA a thoirt air ais le bhith a ’toirt a-steach de KOR agonist anns an NAc (38). Còmhla ri toraidhean roimhe seo, tha na toraidhean sin a ’sealltainn gu bheil KOR anns a’ PFC, agus KOR a tha air a chur an cèill le neurons a tha an làthair anns an DRN, a tha ag amas air an NAc (a tha nas dualtaiche a bhith 5-HT neurons), riatanach agus iomchaidh, fa leth, airson an abairt. air sàrachadh le KOR ag adhbharachadh fiachan. Aig an ìre moilecular, chunnacas call sòisealta mòr a dh ’adhbharaicheas pronnasachadh KOR agus am p38α kinase anns an DRN (14). Tha trusadh p38α ann an neurons 5-HT riatanach, seach gun deach stad a chuir air seachnadh sòisealta a bha air a dhùsgadh ann an luchainn cKO anns a bheil p38α air a sguabadh às gu sònraichte bho ghluaisteadair serotonin (SERT) - neurons a tha a ’caolachadh (p38α-cKOSERT). Bidh posphorylated p38α an uair sin a ’brosnachadh tar-chuir SERT chun an plasma plasma, mar sin a’ meudachadh 5-HT ath-ghabhail agus a dh ’fhaodadh a bhith a’ faighinn às. Clàraidhean dealan-eòlas-eòlasach ann an sliseanan eanchainn (40) cuideachd gun do sheall e gun do chuir KOR activation suas le toileachas de neurons DRN 5-HT tro dhà mheur: an casg ro-synaptic air cur-a-steach glutamatergic, agus brosnachadh iar-synaptic air sianalan potasium ceart-in-g-prògaichte (GIRKs). Ma tha thu a ’faighinn a-steach do dh’ cuideam FS ma dh ’adhbharaicheas buaidh an iar-synaptic, ach chan eil ro-synaptic, buaidh gnìomhachadh KOR. Gu cudromach, chaidh cuir às do thoirmeasg air sruthan GIRK le KOR-media ann am p38α-cKOSERT luchainn. Mu dheireadh, tha fianais o chionn ghoirid a ’toirt a-steach gum faod riaghladh KOR de neurons DA agus 5-HT a thighinn còmhla aig ìre na NAc gus buaidhean a dh’ adhbharachadh a-mach à caingean agus lagachadh. Chaidh cuideam FS ath-aithris a chuir gu mòr a-steach ann an riochdachadh cill-làn de SERT sa ventral striatum, ach chan ann ann an roinnean eile air an sgrùdadh (striatum dorsal, hippocampus, PFC, amygdala, no DRN). Chaidh a ’bhuaidh seo a thoirt air SERT le bacadh ceimigeach air comharran KOR anns an NAc, ach chan ann san DRN (16). Gu h-iomlan, tha coltas ann gu bheil eòlasan spàirn a ’fastadh CRF-dynorhin-KOR-p38α-GIRK gu bhith a’ comharrachadh gu bheil taobh a-staigh neurons DRN 5-HT, a bharrachd air gnìomhachadh KOR anns an NAc. Mar thoradh air na h-atharrachaidhean mhóilíneach seo, thèid riaghailt SERT a riaghladh suas anns an NAc, agus mu dheireadh bidh buaidh aca air obair DA gus comharraidhean giùlain a thoirt gu buil. Chan eil co-dhùnadh fhathast a thaobh co-dhiù a tha comharran coltach ri DRN an sàs ann an uireasbhaidhean nas fhaide a tha co-cheangailte ri droch-ghean, gu h-àraidh ann an co-theacsa dìth-dhìol do dhrugaichean (Part 3).
A bharrachd air cuairtean 5-HT agus DA, tha làraich eile a dh ’fhaodadh a bhith a’ dèanamh riaghlaidh airson spionnadh KOR-gu sònraichte a ’toirt a-steach tar-chur hippocampal neurogenesis agus noradrenergic (NA). Fhuair aon aithisg a-mach ann an radain, a ’bhuaidh mar a dh’ fhaodadh an galair an KOR no-BNI a bhith a ’cuir an-aghaidh fiabhras (99c) a ’co-cheangailte ris an hippocampus, a bharrachd air ann an structaran eile (me, cortex aghaidh, amygdala, hippocampus, agus cortex endopiriform), le ìrean mRNA a bharrachd de BDNF, factar neurotrophic a tha a’ smachd plasticity synaptic agus neurogenesis. Tha feum air tuilleadh sgrùdaidhean gus tuigse nas fheàrr a thoirt air buntanas na h-eadar-ghnìomh KOR / BDNF seo.
Kappa Opioid Receptor aig Eadar-aghaidh na h-Ìsleachaidh agus tràilleachd
Tha sinn air geàrr-chunntas a thoirt air àite KOR ann an riaghladh pròiseasan dhuaisean (Pàirt 1), agus ann an atharrachadh cruth-fhreagairtean agus stàitean buaidh (Part 2). Stèidhichte air an dàta sin, bho chionn ghoirid tha grunn bhuidhnean air sgrùdadh a dhèanamh air mar a dh ’fhaodadh an KOR eadar-obrachadh eadar tràilleachd agus ìsleachadh-inntinn a chothromachadh. Tha e coltach gu bheil an dàimh eadar an dà dhroch lagh seo a ’dà-shruth: bidh tràillean a’ nochdadh cunnart beatha làidir airson tinneasan iomagain no trom-inntinn, agus, air an làimh eile, bidh euslaintich ìosal a ’mì-ghnàthachadh dhrugaichean gus na comharraidhean dìblidh a dhìon. Tha an dà thaobh an-dràsta a ’dèiligeadh ann am modalan bheathaichean.
Cugallachd neart, ath-thilleadh, agus nochdadh comharran dubhach ann an daoine a tha air an tràilleadh
Ath-ghluasad air uallach stràic aig àm tràilleachd
Chaidh modalan de chnàmhan agus fèin-rianachd dhrogaichean a chleachdadh gu mòr gus diofar ghluasadan airson ath-chuairteachadh a rannsachadh, no ath-thòiseachadh giùlanan sireadh dhrogaichean. An dèidh ùine de chùmhnantan leantainneach, no fèin-rianachd dhrogaichean sheasmhach, bidh beathaichean a ’nochdadh a-rithist is a-rithist dha seòmraichean CPP no d rant innsichean mura h-eil drogaichean ann, gus nach bi sireadh dhrogaichean agus freagairt ionnsramaid air a dhaingneachadh a-rithist agus air falbh air a dhol à bith. Gu cudromach, nuair a chaidh a dhol à bith, faodar ath-bhrùthadh a dhùsgadh tro ath-nochdadh (ie, “prìomhachadh”) don druga mì-ghnàthachaidh (ath-shuidheachadh air a dhrogaichean le drogaichean), no tro bhith a ’nochdadh aig neach-cuideam trom (ath-ghluasad air adhbharachadh le uallach). Tha eòlasan clasaigeach, le uallach orra a ’riochdachadh prìomh nithean cunnart fad-bheatha airson nochdadh ìsleachadh (100) agus tràilleachd (101)) eas-aonta. A bharrachd air an sin, bidh drogaichean mì-ghnàthachaidh a ’toirt buaidh air buaidh neurobiological agus giùlain grunn dhaoine a tha a’ dèanamh cuideam, agus dh ’fhaodadh sin buaidh dhrugaichean dhroch-dhìol a thoirt air falbh ann an cearcall falaichte (faic gu h-ìosal an ath-shuidheachadh air adhbharachadh le uallach CPP) (102). Mar sin, bidh tràilleachd agus cuideam ag eadar-obrachadh gu teann, agus tha na h-innleachdan neurobiological bunaiteach a ’riochdachadh nithean a bhios a’ cur ri co-fhaireachdainn eadar tràilleachd agus psychopathology a tha ceangailte ri cuideam.
Stèidhichte air an fhianais a tha ri fhaotainn a ’toirt buaidh air KOR ann am buaidhean cuideam (Part 2), chaidh luchd-rannsachaidh air adhart gus sgrùdadh a dhèanamh air àite an neach seo anns an ath-thòiseachadh air adhbharachadh le uallach. Gu h-iomlan, tha na toraidhean a ’sealltainn gu bheil comharran KOR gu mòr a’ toirt cothrom air ath-shuidheachadh air adhbharachadh le duilgheadasan airson caochladh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh. Ann an radain, lùghdaich ro-làimhseachadh le gaisgeach KOR (JDTic no nor-BNI) gu mòr le trom-inntinn air an sparradh (brògan-coise), ach chan ann air a ’chocan, air ath-shuidheachadh a thaobh fèin-rianachd cocaine (41). Ann an luchainn, fhuaradh toraidhean coltach ris an dà chuid airson ath-shuidheachadh a dhèanamh le bhith a ’feuchainn ri drugaichean a dhèanamh a dh’ ionnsaigh as coinnle ann am measadh CPP [a ’cleachdadh caractar KOR peptidergic a tha gnìomhach gu siostamataigeach le ùine ghoirid de ghnìomhachd (103)]. A thuilleadh air an sin, thig bruthadh air cnàimh CPP ann an WT, ach chan eil sin ann an KOR no Pdyn Luchainn KO, no a ’leantainn leantainn le blogaichean KORmacological KOR (104). Bidh Stress and KOR cuideachd ag eadar-obrachadh aig ìre co-theacsan co-theacs cocaine: tha fios gu bheil cuideam gu h-clasaigeach air cocaine CPP a thoirt a-mach, agus thèid a ’bhuaidh seo a lùghdachadh le gnìomhachadh KOR rianail (105). Mar sin, bidh an KOR a ’co-chur eadar-obrachadh cuideam / cocaine aig àm còmhdachadh dhrogaichean, cho math ri bhith a’ toirt a-mach à bith.
A bhith a ’co-fhreagairt air dàta chocain, sheall dòighean-obrach ginteil is eòlas-inntinn gu bheil ath-thòiseachadh de dh’ ethanol de dh ’eòlas mar an ceudna an crochadh air dynorphin agus KOR an dà chuid ann an earrannan CPP agus fèin-rianachd (106). Tha na toraidhean sin a ’toirt taic don bheachd gu bheil an KOR na thagraiche a chuireas taic ri daoine a dh’ fhaodadh a bhith an cunnart, ann an coimeas ri a bhith a ’dèanamh casg air feartan neartachaidh dhrogaichean (faic Pàirt 1). Mar a thèid a dheasbad gu h-ìosal, bidh soilleireachadh air a ’pharadas so-dhèanta seo ag iarraidh a bhith a’ dèanamh cinnteach gu bheil na h-àireamhan KOR air am fastadh san eanchainn gu lèir às deidh tachartasan trom-inntinn (agus an dèidh leigeil a-mach CRH sa mheadhan agus corticosteroids siostaim), agus mar a tha an comharradh neart-inntinn seo eadar-dhealaichte bho ghnìomhachadh KOR ( le maoir-dhùthcha aon-ghnèitheach no àidseantan eòlasach eag-eòlasach) ann an ainmhidhean neo-chuingealaichte, neo-sheasmhach.
Aig an ìre neuro-anatamaigeach, tha toraidhean thairis air grunn dhrogaichean de dhroch-dhìol agus modhan-obrach le duilgheadasan a ’moladh gu bheil ath-shuidheachadh dhrogaichean a dh’ adhbharaicheas cuideam a ’crochadh air ioma-eadar-obrachadh eadar na siostaman KOR agus monoaminergic, a bharrachd air grunn structaran cnag-toisich. Anns an DRN, tha na toraidhean a rèir dàta a chaidh ainmeachadh roimhe air CPA a tha an crochadh air KOR. Chaidh cur às do dh'ath-thòiseachadh cuideam co-cheangailte ri cocaine bho Cogan às dèidh cur às dha p38α ann an 5-HT neurons, mar a chithear le p38α-cKOSERT luchan (14). Ann an co-theacsa tràilleachd nicotine, chaidh sealltainn gu robh gnìomhachadh air an toirt air adhart le cuideam FS air comharran dynorphin / KOR a ’neartachadh CnC nine (20), buaidh a dh'fhaodadh a bhith air a chasg le bhith a ’toirt a-steach le bhith na stad de neo-BNI anns an amygdala. Ann an structar an eanchainn mu dheireadh, tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid air tòiseachadh a ’rèiteachadh, a bhios neurons a’ cur an KOR an cèill (faic gu h-ìosal). Bidh rannsachaidhean a bharrachd a ’measadh gus measadh far a bheil neurons KOR-posta amygdala a’ cur ro-mheasaidhean, agus a bheil dìth-smachd de ghalairean nicotinic, targaidean nicotine dìreach, a ’tachairt san sgìre seo no ann an roinn eanchainn eile an dèidh dha uallach a bhith orra.
Bidh eadar-ghnìomhan gnìomhach eadar sgaoileadh NA agus an siostam dynorphin / KOR cuideachd a ’cur ri ath-shuidheachadh a dh’ adhbharachadh le duilgheadasan a thaobh sireadh dhrogaichean. Nochd sgrùdaidhean anatamaigeach an toiseach gun robh an KOR air a chur an cèill ann an iomadh roinn ceallach taobh a-staigh an LC, am prìomh neadan eanchainn NA. Sheall microscopy solais is dealan gun co-obraich KOR gu co-ionadail leis an neach-giùlain glutamate veicicate agus CRF (107), a bharrachd air le preprodynorphin (108), ann an ceann-uidhe axon an LC. Tha an KOR cuideachd air a chur an cèill le LC NA neurons, oir fhuaradh lorg-dìon KOR ann am pròiseasan somatodendritic TH-deimhinneach (108). Chomharraich clàraidhean electrhisio-eòlasach gun robh gnìomhachadh KOR san LC gu sùbailte a ’toirt a-steach na gnìomhachadh neurononach a tha air a dhèanamh le bhith a’ trusadh in-thàidhean, no cuir-a-steach CRF-deimhinneach. Ann an coimeas ri sin, cha robh buaidh aig gnìomhachadh KOR air gnìomhachd eanchainn LC gun stad (107), a ’moladh gum bi luchd-gearain KOR gu ìre mhòr a’ fastadh KORan ro-sioncronach fo chumhachan bunaiteach. Aig ìre giùlain, chaidh sgrùdadh a dhèanamh air eadar-obrachadh KOR / NA o chionn ghoirid ann an co-theacsa fèin-rianachd heroin (109). Chaidh an t-ann-stealladh systemig Yohimbine a chleachdadh gus ath-bhrùthadh a dh ’ionnsaigh, stèidhichte air seilbh an ionaid seo gus an HPA a chuir an gnìomh agus NA neurons (ag obair mar ghalair air α2 Riatanasan neo-bhuailteach NA. Sheall na toraidhean gun tug Yohimbine ath-shuidheachadh cudromach a-steach ann an radain smachd, ach nach robh ann an radain air an làimhseachadh ro làimh leis an neach-gleidhidh KOR na-BNI. Seach gu robh an sgrùdadh seo a ’cleachdadh rianachd siostamach de Yohimbine agus na-BNI, tha e duilich co-dhùnadh an tàinig na buaidhean a thug iad seachad bho KOR air bacadh anns an LC, no ann an roinn eile den eanchainn, às dèidh gluasad an t-siostaim cuideam (I is dòcha, sgaoilte gu farsaing) le Yohimbine. Fuasgladh CRF agus dynorphin). Sgaoil aithisg eile o chionn ghoirid na dòighean sin le fuasgladh anatamaigeach nas fheàrr, a ’gabhail brath air am modal giùlain nas sìmplidhe de ath-shuidheachadh a’ fàs Kist agonist bho Cogan (39). Bha bacadh air an KOR gu roghnach anns an LC a chuir casg gu ìre mhòr air ath-shuidheachadh KOR. Gu cunbhalach, a ’toirt a-steach an KOR san LC de luchag KOR KO gu ìre ath-ùrachadh air ath-shuidheachadh CPP a tha an crochadh air KOR. Cleas cuairtean eile monoaminergic (110, 111), bidh gnìomhachd fios-eòlasach NA neurons an urra ri iomadh fo-bhodhaig gabhail, a ’gabhail a-steach α2-autoreceptors agus iar-synaptic β1- agus β2-cnàmhaichean. Chaidh luchd-ionaid ceimigeach roghnach a chleachdadh gus sealltainn gu bheil casg air NA neurons (α2a bhith na neach-cunntaidh), no a ’bhacadh air gnìomh NA aig an iar-synaptic β1-sgrùnaichean (β1-cànanach), an dà chuid ath-shuidheachaidh neartaichte KOR. Tha na toraidhean sin a ’moladh modal far a bheil casg air-adhbharachadh le trom-inntinn agus KOR a’ cur ri ath-chraoladh, agus a rèir dàta a chaidh fhoillseachadh roimhe seo a ’sealltainn gu bheil gnìomhachadh LC KOR gu h-ionadail a’ lùghdachadh gnìomhachd niùclasach. Gu h-inntinneach, cha deach buaidh a thoirt air ath-shuidheachadh cocain de cocaine CPP, cho math ri CPA a chaidh a stiùireadh le KOR, le bhith a ’toirt buaidh air comharraidhean NA, a tha a’ moladh gun tog eadar-chluiche KOR / NA na taobhan a dh ’fhaodadh cuideam a chuir air drogaichean. Anns an sgrùdadh air an deach iomradh roimhe a dhèanamh, chaidh gluasad air ais gu Yohimbine a-rithist agus thathar ga mheas mar neach-gnìomha an dà chuid aig an HPA agus aig NA neurons. A ’rèiteach an dà sgrùdadh, dh'fhaodadh aon tuairmeas a dhèanamh gur dòcha gun leanadh na buaidhean gluasadach tùsail seo aig Yohimbine agus air an casg aig deireadh le casg CRF-agus KOR air neurons LC NA, às an tig ath-chraoladh. Mu dheireadh, bidh an dàta sin ag àrdachadh grunn cheistean airson sgrùdaidhean san àm ri teachd: ciamar a tha luchd-gabhail CRF agus KOR ag eadar-obrachadh san LC? Dè na slighean comharrachaidh moilecular a bhios air am fastadh ann an neurons LC às dèidh gnìomhachadh KOR, agus a bheil iad coltach ris an fheadhainn a tha air an ainmeachadh san DRN? Dè na structaran forebrain a tha a ’toirt buaidh air gnìomhachadh LC KOR?
O chionn glè ghoirid, tha plasticity synaptic air nochdadh mar ìre eile de mhion-sgrùdadh gus tuigse nas fheàrr fhaighinn air ath-shuidheachadh KOR-mheadhanaichte a thaobh sireadh dhrogaichean. Stèidhichte air fianais roimhe seo: (i) gu bheil cuideam a ’toirt buaidh air neartachadh fad-ùine (LTP, seòrsa de leasachadh maireannach ann an tar-chur sioncopach eadar dà neuron) san VTA, agus (ii) gu bheil KOR a’ riaghladh an t-slighe mesolimbic (Pàirt 2) , rannsaich aithisg a chaidh a dhèanamh o chionn ghoirid air KOR modulation air an LTP anns an VTA mar dhleastanas cuideam (112). Tha na toraidhean a ’sealltainn gun do chuir bacadh siostam-inntinn eagarach KOR casg air casg-adhbharachaidh air laimhseachadh LTP aig synapses GABAergic (LTPGABA), ach chan e neartachadh air a stiùireadh le cuideam à synapses drùidhteach, taobh a-staigh VTA. Bha gnìomhachadh KOR anns an VTA gu leòr airson buaidh cuideam, agus bacadh a chuir air LTPGABA ann an neurons DA. Gu cudromach, in-theachd in-VTA no-BNI, ro-làimh gu cuideam FS, chaidh sealltainn gu robh e a ’cuir casg air ath-thòiseachadh cungaidhean a bhith a’ brosnachadh bho chocan. Bha an aon bhuidheann de luchd-sgrùdaidh a ’samhlachadh cinbheitig an teannachaidh cuideam / KOR (113(b) le bhith a ’coimhead air KOR agus an gabhadan glucocorticoid (GR), a tha air a ghnìomhachadh tro eòlasan dhuilteach agus leigeil ma sgaoil corticosteroids rianail. An dèidh cuideam FS, chaidh an GR fhastadh gu h-eadar-ghluasadach (tron latha 1), ach bha co-dhiù 4 latha de ghnìomhachadh tonach an KOR riatanach gus buaidhean fad-ùine air cuideam air LTP a thoirt còmhla.GABA ann an neurons DA. Gu cunbhalach, a ’sguabadh comharran KOR an dèidh Chuir cuideam FS stad air ath-stèidheachadh a thaobh fèin-rianachd cocaine. Air feadh an t-saoghail, tha an dà sgrùdadh seo a ’moladh gu làidir gu bheil bacadh-craolaidh aig LP-KOR-KOR agus LTPGABA ann an DA a ’dèanamh cinnteach gu bheil iad ag adhbhrachadh ath-thòiseachadh air duilgheadasan dhrogaichean. Stèidhichte air an dàta sin, tha e coltach gur ann ann am modailean de fhreagairt cuideam agus tràilleachd a dh ’fhaodadh gum bi pròiseasan plaideachd eadar-dhealaichte a’ tachairt air feadh mòran roinnean den eanchainn às deidh gnìomhachadh KOR.
Gu h-iomlan, tha an siostam dynorphin / KOR gu mòr ceangailte ri ath-chuairteachadh ann am measgachadh de pharafanan bheathaichean agus drogaichean de dhroch-dhìol, tro eadar-obrachadh iom-fhillte le 5-HT, DA, agus NA comharradh. Fo chumhachan bun-loidhne, bidh gnìomhachadh geur an KOR a ’bacadh air feartan daingneachaidh dhrogaichean (Pàirt 1). An coimeas ri sin, tha dàta bho chnàimhean a ’moladh, ann an daoine, gum faodadh fastadh KOR tro eòlasan beatha a dh’ fhaodadh buaidh a thoirt air ath-shuidheachadh a bhith a ’lorg dhrogaichean ann an daoine a tha air an toirt air falbh a tha a’ feuchainn ri cur às do dhrogaichean, agus mar sin faodaidh e cur ri cumail tràilleachd.
Teachd a-mach de chomharran trom-inntinn ann an daoine a tha cugallach
Le bhith ag adhbhrachadh trom-inntinn nas motha nuair a tha drogaichean gam faighinn a-steach, agus nach cuir iad às, dh ’fhaodadh sin buaidh a thoirt air comharraidhean trom-inntinn, a dh’ fhaodadh an uair sin fàs gu bhith na dhuilgheadasan cinnteach gu neo-eisimeileach bho mhì-rian tràillidh.
Chaidh a dhearbhadh gu bheil ùpraid dhrogaichean de dhroch-dhìol a ’toirt buaidh air comharran comharran sònraichte tron KOR. Le bhith a ’faighinn a-mach gu barrachd mu chocaine tha barrachd teudan a’ nochdadh ann an striatum agus provenia nigra ann an radain (114). Mar an ceudna, lean fèin-rianachd fhada heroin air adhart Pdyn abairt ann an slige NAc agus bun-amas na amygdala, gun buaidh sam bith air Penk, an encoding gine aig na enkephalin opioid peptides ag obair gu h-fheàrr aig MOR agus DOR (115). Thathas air ceangal a dhèanamh eadar deoch làidir a bharrachd agus an t-àrdachadh ann an sloinneadh agus fuasgladh dynorphin ann an NAc (116, 117) agus an amygdala (118). Mar a chaidh a ràdh mar-thà, tha e coltach gun tig barrachd mu sgaoil dynorphin anns an NAc tro slighe comharrachaidh cAMP-CREB (119). Mar sin, le bhith a ’meudachadh dhrogaichean mì-ghnàthachaidh anns an NAc, a’ toirt air adhart cuir an gnìomh nas motha agus nas fhaide air adhart den DA D1-receptor, gabhadan a tha na chàraidean a dh ’ionnsaigh G.s-proteins. Bidh seo an uair sin ag àrdachadh cruthachadh cAMP taobh a-staigh cealla, agus a ’meudachadh ceangaltas CREB ris na h-eileamaidean freagairt gineama aige, a’ adhbharachadh gu bheil an abairt nas àirde. Pdyn gine. Chaidh na toraidhean seo a dhearbhadh ann am daoine ann an sgìrean cortical bhon aghaidh a tha a ’faighinn, coltach ris an NAc, taic a-staigh dùbailte DA. Ann an sgrùdadh a ’sgrùdadh sgrùdadh air feòil-mortem bho 14 alcoholics an aghaidh smachdan fallain 14, chaidh àrdachadh Pdyn chaidh mRNA agus peptides dynorphin A agus B fhaicinn ann am PFC dorsolateral, a bharrachd air àrdachadh ann an KOR mRNA anns a ’chortex taobh-orbito-taobh, ach cha deach atharrachadh sam bith a lorg airson peiptidean is glacadairean opioid eile (120) anns na sgìrean sin.
Air sgàth na gnìomhachd prodpressant làidir (Part 2), tha barrachd faireachdainn air an t-siostam dynorphin / KOR às dèidh a bhith faisg air drogaichean de dhroch-dhìol a ’nochdadh ann an comharran drùidhteach toirt air falbh a-mach, cho math ri nochdadh comharraidhean trom-inntinn fad ùine. ceuman tarraing às no bacadh. Bidh droch bhuaidh a ’toirt buaidh air caitheamh dhrugaichean (an beachd-bharail“ fèin-chungaidh ”), mar sin a’ daingneachadh a bhith a ’lorg dhrogaichean agus a’ cur ri dìth-dhrogaireachd. A bharrachd air an sin, dh ’fhaodadh gum bi droch bhuaidh aig duilgheadasan le drogaichean ann an daoine so-leònte, a dh’ fhàs gu neo-eisimeileach bho mhì-chleachdadh stuthan tùsail. Ann am modalan creimire, tha tarraing às bho bhith a ’toirt seachad eanchainn dhiadhachd co-cheangailte ri staid dhroch àmhlachd dh’ faireachdainn [faic eisimpleirean ann an Ref. (121-124), a ’gabhail a-steach feartan giùlain mar as trice air a bheilear a’ bruidhinn mar dhragh - (125no) no ceangailte ri trom-inntinn (126)]. Tha e coltach gun obraich an dà thomhas seo de fhreagairtean faireachail (127-129), agus gum faod giùlanan coltach ri draghan a dh ’tarraing thu air ais tarraing air adhart droch-shamhlaidheachd ìsle-inntinn. Ann an radain, faodaidh ethanol-eisimeileachd a bhith air a stèidheachadh le bhith a ’nochdadh gu h-èifeachdach agus gu neo-dhèanta do lionn-ithe ethanol (125no no gu ethanol vapors (130). Ann an Wistar rats (125), chaidh sealltainn gu bheil an crochadh air giùlan nas fheàrr mar iomagain (mar a chaidh a mheasadh anns an deuchainn àrd agus maze) aig àm tarraing air ais, agus chaidh seo a chuir air ais le làimhseachadh siostamata leis a ’charactar KOR no-BNI. Kissler et al. (130) cuideachd gun do dh'fhàg iad a-mach bho bhith a ’gèilleadh bho ethanol-eisimeileachd gu bhith ag àrach fèin-rianachd deoch-làidir, agus meudachadh ann an cainntan ultrasonic 22-kHz, a tha a’ riochdachadh “giùlan a tha dligheach a thaobh eiticeachd agus a tha a ’dèanamh eadar-dhealachadh gu furasta air stàitean droch bhuaidh"(131). Tha na h-atharrachaidhean giùlain sin co-cheangailte ri barrachd dìonachd-dìon Dynorphin-A ann an roinn capsular an amygdala meadhanach (CeA) agus barrachd co-cheangal G-pròifil aig K a tha air a bhrosnachadh le [na tomhasan a ’cleachdadh an clasaigeach [35S] -GTPγS modh (132)]. Chaidh bacadh a chuir air KOR anns an CeA gus casg a chuir air fèin-rianachd ethanol a bha air àrdachadh, ann an radain an urra. Cha robh a ’bhuaidh aig an atharrachadh ionadail seo air guthan ro-àrdach air a mheasadh; ach, tha e coltach gun cuir comharran CeA KOR ri droch bhuaidh às deidh dhath-dhànadh eatarra. Aig ìre na cuairt-chuartachaidh, chan eilear a ’tuigsinn a bhith a’ suidheachadh ionadail de KOR anns an amygdala agus a bhuntanas fiseòlais, agus tha toraidhean o chionn ghoirid a ’sealltainn gu bheil an gabhadan a’ suidheachadh gu ìre mhòr air cinn-uidhe ro-sionamach air niùcla GABAergic133). Gu cunbhalach, thèid rian a chumail air Kon agonist agus gaisgeach air ullachadh slice bho mheithleag radain amygdala, le chèile a-nis a ’lùghdachadh agus a’ dèanamh nas motha de sgaoileadh GABAergic [IPSCs mean air mhean, (21)]. Gu h-iongantach, fhuaireadh a-mach gun robh droch bhuaidh aig an dà cho-chruinneachadh seo a ’leantainn air seiseanan làitheil de fèin-rianachd cocaine, agus le bhith a’ toirt buaidh air gnìomhachd GABAergic. Cha deach na buaidhean seo fhaicinn ach ann an radain a dh ’àrdaich ithe chocan aig seiseanan fada (6 h) de fhèin-rianachd, ach cha robh iad ann an radain a’ sealltainn cleachdadh cocain seasmhach rè seiseanan goirid (1 h). Mar sin, fhad's a tha eòlas so-leònte air drogaichean a dh ’fhaodadh comharran dynorphin / KOR a thoirt seachad, tha e comasach cuideachd gun caillear smachd air gabhail dhrogaichean buaidh gu h-àiridh a thaobh gnìomhachadh KOR air cuairtean sònraichte nèibhidh (mar a chithear san CeA an seo) , 's dòcha mar thoradh air atharrachaidhean ann an seòrsa cealla a tha a ’cur an KOR an cèill, no ann an eadar-shuidheachadh ceallach KOR. Aig ìre giùlain, mheall CeA meanbh-ath-theasachadh de no-BNI an giùlan nas àirde mar a tha iomagain (anns a ’pharaiste cladachaidh dìonach) a chunnacas nuair a bhathas a’ toirt a-mach bho in-stealladh cnàmhach, a chaidh a thoirt seachad le toraidhean, bho bhith a ’toirt seachad ann an deuchainnean. Ged a bu chòir a ’bhuaidh seo de bhacadh KOR a bhith air a sgrùdadh às deidh dhaibh cleachdadh cocaine gu saor-thoileach, tha na toraidhean sin a’ moladh gu soilleir gu bheil amygdala KORs a ’riaghladh freagairtean faireachail nuair a tha iad a’ tarraing air ais cocaine.
Nuair a bhios cuairtean de phuinnseanachadh agus toirt air falbh a ’toirt buaidh air tràilleachd, bidh cuid de leigheasan àrainneachdail a’ ceangal gu h-adhartach ri stailean droch bhuaidh, agus an uairsin faodaidh iad droch bhuaidhean a chruthachadh gu neo-eisimeileach bho bhith a ’nochdadh dhrogaichean [eadhon eadhon comharraidhean coltach ris (134)]. Air an loidhne seo, tha Berger et al. (19) a chaidh a nochdadh gun robh faireachdainnean ultrasonic aig X -UMX-kHz air puff-èadhair a thoirt a-mach nuair a thathar a ’tarraing às bho bhith an crochadh air ethanol (air adhbharachadh le cuairteachd fo-àithne 22-seachdain gu diopan), agus bha a’ bhuaidh seo air a bhacadh gu daingeann le aimhreit KOR. Ann an seat eile de dheuchainnean, bha na h-ùghdaran co-cheangailte ri fàileadh neo-phàirteach (fàileadh almond), le feartan gluasadach gnìomhachadh KOR rianail. Gu h-inntinneach, chaidh sealltainn gu robh ath-nochdadh ris a ’bholadh seo a’ neartachadh fèin-rianachd ethanol ann an radain nach eil an eisimeil, agus chaidh bacadh a chuir air a ’bhuaidh seo le bacadh eagarach KOR. Mar an ceudna, ann an daoine, faodaidh ath-nochdadh le leigheasan co-theacsail a chaidh a thionndadh gu tric le buaidh dubhach tarraing air ais staid lag-fhiaclach KOR-a-mach agus iarraidh dhrogaichean làidir a dh ’ionnsaigh, agus mar sin a’ cur ri cumail suas tràilleachd agus nochdadh comharran dubhach.
Bidh buaidh thòcail dhrugaichean a ’dol gu math nas fhaide na an ìre tarraing a-mach, agus tha seo air a mhìneachadh mar an ùine a thèid an druga a ghlanadh bhon chorp. Rinn sgrùdadh o chionn ghoirid sgrùdadh air na h-atharrachaidhean fad-ùine KOR-crochadh a tha co-cheangailte ri tarraing a-mach à fhada bho ethanol135). Bha radain air am biadh ithe le deoch dhrogaichean airson làithean 25 – 30, a ’cleachdadh fèin-rianachd beòil ann an earrannan roghainn dà bhotal. Sia seachdainnean às dèidh toirt air falbh ethanol, bha giùlanan coltach ri iomagain (air an tomhas dìreach às dèidh cuideam cuingealachaidh 20-min, anns an t-sùla àrd agus àrd) air an neartachadh ann an radain ethanol-abstinent. Chaidh a 'bhuaidh seo a bhacadh le ro-làimhseachadh 24 h-no BNI ro deuchainn, a tha a ’moladh gun lean an teannachadh nas motha air an ath-obrachadh air an t-siostam dynorphin / KOR air adhart airson greisean fada às dèidh faighinn a-mach an ciad ethanol. Leudaich am buidheann againn am fianais seo a tha a ’fàs nas motha gus mì-ghnàthachadh a dhèanamh air sàrachadh, agus chuir iad ri KOR ann an uireasbhaidhean faireachdail aig lughdachadh dhrogaichean anns na luchainn san ùine fhada. Sheall sinn an toiseach gu bheil spàirn mhoirfe air a bhith a ’toirt air adhart mean air mhean gu bhith ag èirigh a-mach de dhuilgheadas giùlain (deuchainn stad an earbaill) agus tarraing air ais sòisealta (136, 137). Chaidh an dà easbhaidh a lorg 4 seachdainean, ach chan e seachdain 1, às deidh dhaibh dòsan morphine a fhuair seachad le deuchainnean a thoirt seachad. Cron gach san a ’dèiligeadh ris a’ mhòr-dhrogaichean Fluoxetine (inneal-toisich ath-ghabhail serotonin taghte) aig àm ùine an-seasmhachd 4 a chuir air ais uireasbhaidhean a dh'adhbharaich moirf. A bharrachd air sin, meta-meta 5-HT (136) agus gnìomh neach-gabhail 5-HT1A (138) a bhith air an droch dhì-fhaireachdainn aig àm dol-a-mach moirfinn, gu h-àraidh san DRN, a ’moladh dòigh-obrach chudromach de shiostaman 5-HT. A ’neartachadh a’ mhodail seo, bha sinn a ’comharrachadh pàtran cinealach beagan eadar-dhealaichte a’ cleachdadh heroin (139): aig 4 seachdainean de ghalarachadh, cha deach ach tarraing a-mach sòisealta a lorg ann an luchagan air an làimhseachadh le heroin; aig 7 seachdainean de staonadh, bha an t-samhla seo an toiseach ag adhbhrachadh àrdachadh ann an giùlan (ann an deuchainn FS). Gu cudromach, sheall sinn gun robh an lùghdachadh làidir seo ann an eadar-obrachadh sòisealta (a chaidh fhaicinn an dà chuid aig ìre moirfinn agus heroin) an urra ri gnìomhachadh an dà chuid MOR agus KOR (139): bha an phenotype seo às an làthair: (i) ann an luchainn CKO, anns an deach am MOR a sguabadh às gu sònraichte san DRN mus deach leigheas heroin a dhèanamh; agus (ii) ann an luchainn air-loidhne KOR KO. Le bhith a ’beachdachadh air dàta a bh’ ann roimhe air 5-HT agus air eadar-chluiche DA aig ìre na NAc ann am modalan de CPA a tha an eisimeil KOR agus Caine CPP, tha e inntinneach gu bheil eadar-obrachadh coltach ri monoamine a dh ’fhaodadh buaidh a thoirt air buaireadh gluasadach tro staonadh de dh’ opiate, a dh ’fhaodadh tro sgàileanan moileach coltach ris. .
Is e gnìomh cudromach airson rannsachadh san àm ri teachd a bhith a ’sgrùdadh fhreagairtean faireachail ann an co-theacs mhodalan nas ionnsaichte de ghiùlan coltach ri tràillean. Ann an sealladh phylogenic agus eadar-ghluasadach, agus a ’cleachdadh paradaigean fèin-rianachd, tha grunn bhuidhnean air a bhith comasach air slatan-tomhais tràilleachd DSM-IV a thionndadh gu a-steach ann an in-ghinte gluasadach ath-nochdte, a’ toirt a-steach lorg dhrogaichean èigneachail agus gabhail dhrogaichean a dh ’aindeoin droch bhuadhan. (140, 141). Tha sinn a ’beachdachadh gum faod eas-aontaichean phàtranan de dhrogaichean a bhith a’ leantainn gu uireasbhaidhean faireachail nas làidire agus nas fhaide ann an cnàimhean, agus dh ’fhaodadh gum bi iad a’ riochdachadh modailean nas fheàrr de dhoimhneachd thòcail co-cheangailte ri tràilleachd. Tha comas aig na dòighean-obrach sin cuideachd na feartan giùlain a nochdadh, a tha dìreach a ’toirt a-steach an gluasad gu cleachdadh dhrogaichean èigneachail (leithid neo-bhlasachd àrd), ach cuideachd an cunnart tinneas faireachail.
Còmhla, tha litreachas KOR a tha a ’leudachadh gu luath air brosnachadh mòr a thoirt do bhith a’ leasachadh KER antagonies mar pharmacotherapies airson trom-inntinn agus trioblaidean iomagain, a bharrachd air a bhith a ’leasachadh smachd cuideam agus lùghdachadh dysphoria ann an co-theacsa tràilleachd. Ged nach eil cuid de liganan KOR air na feartan leigheas-inntinn as fheàrr a shealltainn, chaidh sealltainn gu bheil cuid eile nan tagraichean dhrogaichean obrachail (142). Gu h-iomlan, dh ’fhaodadh gun cuir luchd-dìon KOR (i) casg air neartachadh le cuideam stèidhichte air cleachdadh dhrogaichean, (ii) stad a chuir air ath-ghluasad de dhuilgheadasan aig amannan stad, agus (iii) stad a chuir air droch staitistigean faireachail nuair a thathar a’ tarraing às agus a ’dèanamh greisean airson ùine nas fhaide. Ged a tha ath-sgrùdaidhean fad-ùine agus sgrùdaidhean fo smachd teann dùbhlanach gu teann ann an tràillean dhrogaichean, tha na toraidhean sin co-chòrdail le aithisg clionaigeach ann am luchd-droch-dhuilgheadasan ospadail mu bhuaidh buannachdail buprenorphine, gaisgeach dùbailte MOR / KOR (an coimeas ri methadone, fear agairt fìor-ghlan) (23); ach, cha do rinn sgrùdadh eile lorg eadar-dhealachadh eadar an dà phìos seo (143). Tha mòran rannsachaidh ann an eòlas-eòlas KOR air a bhith a ’dèanamh tòrr de na gearraidhean-goirid (Zyklophin) (103), LY-2456302 (144, 145)] agus luchd-gleidhidh fad-ùine (no-BNI, GNTI, JDTic) (146). Feumaidh sgrùdaidhean ri teachd sgrùdadh mionaideach a dhèanamh air na feartan comharrachaidh fa leth a rèir an structair structarail a tha iad a ’coileanadh leis an KOR, ie, an raon geur-leanmhainn de dhiadhachd claon-thaobh [faic mar eisimpleir ann an Ref. (147-150)]. Dh ’fhaodadh gun tig sònrachaidhean a bharrachd nuair a tha iad a’ dèanamh coimeas eadar comharradh KOR thar gnèithean creimire agus daonna (151), no mar ghnìomh de phoilg-eòlasan ginteil (152-154). Cuideachd, an comas o chionn ghoirid sgrùdadh a dhèanamh air KOR daonna ann am vivo, a ’cleachdadh PET-Scans leis an radiotracer 11C-LY2795050 (155), a ’gealltainn. San fhad-ùine, tha an comas aig modhan pharmacogenomic dòighean-làimhseachaidh làimhseachadh fa leth a dh ’ionnsaigh a tha a’ targaideachadh an KOR, agus mar sin a dh ’fhaodadh a bhith na phrìomh àite airson òrdughan clionaigeach èifeachdach.
Nuair a dh ’fhàsas trom-inntinn ro thinneas
Gus aghaidh a thoirt air na modhan neurobiological de dhòmhlachdachd eadar trom-inntinn agus tràilleachd, is e dòigh-làimhseachaidh co-phàirteach eile ann am modalan bheathaichean sgrùdadh a dhèanamh air mar a dh'fhaodadh stàitean coltach ri trom-inntinn buaidh giùlan agus pàtrain ithe dhrogaichean adhbharachadh (36, 156). An coimeas ris an dàimh adhbharach adhbharach a tha ceangailte ri coorbidity, cha deach sgrùdadh gu math a dhèanamh air an taobh as ùire, agus is e glè bheag de sgrùdaidhean a tha air sgrùdadh a dhèanamh air àite a dh'fhaodadh a bhith aig an KOR.
Anns an fhrèam seo, tha fianais creimidh a tha ri fhaotainn neo-chunbhalach, agus tha modalan le trom-inntinn stèidhichte air cuideam ceangailte ri buaidh meudaichte dhrogaichean (mothachadh de shlighean dhuaisean a bhiodh co-chòrdail ri dùrachd dhaoine) no buaidhean lùghdaichte. Krishnan et al. (93) gun nochd luchagan a tha buailteach do dhroch bhuaidh cunnartach sòisealta, a bhios a ’leasachadh feartan slaodach fad-ùine, a’ gabhail a-steach nas lugha de shùcagan agus seachnadh sòisealta, CPP cudromach aig dòsan cocain nach eil a ’daingneachadh ann an luchagan neo-sheasmhach, no air an cur fodha ach luchainn neartmhor.
Tha uallach trom leantainneach air modal eile de dh'ìsleachadh, a tha stèidhichte air an làimhseachadh ro-innseach de chnàimhean gu iomadh duilgheadas trom, aig amannan mar as trice thar sheachdainean 4 8. Tha am modail seo air a chleachdadh gu mòr air sgàth a aghaidh, togail, agus dligheach ro-innseach (157-159). Is e an toradh gluasaid as cumanta ann an deuchainnean trom inntinn (CMS) roghainn nas ìsle (thar uisge) airson fuasgladh lucros, no anhedonia. Tha an coltas gu bheil an phenotype anhedonach seo a ’leudachadh gu feartan daingneachaidh dhrogaichean, mar a chaidh a lùghdachadh le CPP airson amphetamine (160) agus moirfinn (161a bhith air a aithris an dèidh CMS ann an radain. Gu h-iongantach, chan eil sgrùdadh ri fhaighinn, don eòlas againn, air buaidhean CMS ann an luchainn KOR KO: an abairt KOR neartach ann an luchagan WT fo smachd? Dè a ’cheàrnaidhean eanchainn? Am biodh luchainn KOR KO air an dìon bho bhuaidh uallach dàna? A ’dèiligeadh ris a’ bheàrn seo anns an litreachas, bha Al-Hasani et al. rannsaich sinn bho chionn ghoirid na buaidhean air ath-shuidheachadh CPP de thrì mhodhan trioblaideach: CMS, “call sòisealta fo-cronach” (seòrsa de riadh sòisealta sòisealta 5-nas giorra), agus cuideam aon-ìre FS (162). Sheall na toraidhean gu bheil, mar a chaidh a ràdh roimhe, cuideam trom-inntinn air ath-shuidheachadh KOR-CPP a chuir a-steach. An coimeas ri sin, chaidh faighinn a-mach gun robh CMS agus call sòisealta fo-chinnteach a ’lùghdachadh ath-shuidheachadh cocain agus Cnoco Cn an t-àros a bha an crochadh air luchd-onair. Mar a bhiodh dùil, cha tug CMS buaidh air ath-thòiseachadh dhrugaichean de chocain no nicotine bho dhrugaichean, a ’cur ri fianais a chaidh a thoirt seachad mu thràth air buaidh KOR ann an ath-ghluasad de dhuilgheadasan le tuiteam-inntinn. Tha na toraidhean seo a ’toirt an aire gu bheil, ann an co-dhiù ann am modalan creimich, buaidh dìon no atharrachail aig CMS an aghaidh ath-chleachdadh dhrogaichean, beachd a bhios a’ dol gu dona le toraidhean epidemiological agus clionaigeach ann an daoine.
Gu h-iomlan, tha sinn a ’beachdachadh gun dèan giùlanan coltach ri anhedonia às deidh CMS no call sòisealta fad-ùine lùghdachadh air na feartan cruaidh a thig air drugaichean dhrugaichean (mar a chaidh a mheasadh a’ cleachdadh pàtranan roghainn àiteachan le suidheachadh dhrogaichean, a dhol à bith, agus ath-thruailleadh), a dh ’fhaodadh buaidh a thoirt air feallsanachd KOR-crochadh. . Aig an aon àm, dh ’fhaodadh gun adhbharaich anhedonia a dh’ adhbharaicheas cuideam bho bhith a ’toirt air adhart dhrogaichean èigneachail tro bhith a’ caitheamh gu saor-thoileach mar dhrugaichean de dhroch-dhìol, agus mar sin a bhith a ’faighinn grèim air tràilleachd. Gus sgrùdadh a dhèanamh air a ’chomas seo, bidh rannsachadh a’ dol air adhart a dh ’aona ghnothach a’ ceangal dà sheata de pharamaid de ghiùlan àrd-ìreach: CMS no call sòisealta abhaisteach an toiseach, agus an dèidh sin fèin-rianachd dhrugaichean obrachail. Bu chòir don mhòr-chuid de luchaichean cKO a tha ri fhaighinn a-nis a bhith feumail ann a bhith a ’tuigsinn nas fheàrr an dleastanas a tha aig KOR anns na dòighean co-cheangailte seo airson tòrachd.
Treòrachadh san àm ri teachd agus co-dhùnadh
Bidh dùbhlan mòr anns an àm ri teachd a ’lorg atharrachadh fiùghantach a thig a-mach mu shiostam an dynorphin / KORo aon-ghnèitheach mar dhuilgheadas agus luachadh troimhe-chèile agus mean-fhàs. Tha a ’chùis seo cudromach a thaobh clionaireachd a’ beachdachadh air a ’dh’ abhaist sin. Gu h-àraid, tha an fhianais a tha ri fhaotainn a ’sealltainn gu bheil an KOR a’ toirt seachad iomadh smachd air a ’phrìomh mhanaamines ann an luchain. Tha e inntinneach gu bheil rannsachadh tràilleachd a ’nochdadh gu bheil ùmhlachd do dhrugaichean de dhrugaichean tric a’ toirt droch bhuaidh air dòighean fiosrais air ais dà-chèileach eadar nuclei monoaminerg, a dh ’fhaodadh droch-ghnìomh fad-ùine a làimhseachadh (163, 164). Is e beachd-bharail inntinneach a tha ann an co-dhiù a dh ’ann às aonais co-dhùnadh eadar gu bheil uidheaman mar seo a’ toirt às do riaghailt spioraid KOR-crochadh.
Le bhith a ’dearbhadh fianais ann an raon KOR, tha luchd-clionaig air a bhith a’ toirt sùil air sgrùdaidhean an eanchainn agus deuchainnean clionaigeach (22). O chionn glè ghoirid, bha a ’chiad sgrùdadh PET-Scan a’ cleachdadh ana-charactar rèidio-obrachail comasach air milleadh mòr agus farsaing a nochdadh ann an KOR ann am vivo cothrom ann an cuspairean a tha a ’fulang le eagal agus comharraidhean dìth-inntinn nuair a dh’ fhaodas tu an droch stealladh fhàgail (165). Ged a tha toraidhean gu math cunbhalach ri dàta bheathaichean air KOR agus an slighe mesolimbic, tha iad cuideachd a 'moladh gum faodadh roinnean eile den eanchainn, a tha air an droch rannsachadh ann an suidheachaidhean ro-innleachdach, a bhith a cheart cho cudromach (me, thalamus agus cortex insular). Bidh feum air sgrùdaidhean a bharrachd gus measadh a dhèanamh air na tha ri fhaighinn le KOR ann am buidhnean air a bheil deagh chomharran de chuspairean trom-inntinn, tràillichte agus co-sheòrsach. Mu dheireadh, bho shealladh eòlas-inntinn, tha an raon a ’fàs gu luath de dh’ faochadh claon-bhreith (no comharradh ligand-stiùireadh) a ’togail dòchas mhòr airson KOR-target therapeutics (149). Is e prìomh amas ann an raon de ghabhadain a tha ceangailte le pròtain-G a bhith a ’comharrachadh slighean comharrachaidh sònraichte a dh’ fhaodadh obrachadh gus freagairtean giùlain sònraichte a riaghladh. Ann an ùine nach bi fada, bidh e coltach gum bi dòighean-obrach leithid seo feumail ann a bhith a ’leasachadh frith-dhrogaichean ag obair mar ghalairean KOR agus gun a bhith a’ fulang le droch bhuaidhean ceangailte (me, hyperalgesia).
Anns a ’cho-dhùnadh, tha sinn air geàrr-chunntas a thoirt san lèirmheas a th’ ann an-dràsta air an fhianais mhòr a tha a ’toirt taic do dhreuchd KOR ann a bhith a’ riaghladh duais agus modh. Tha sinn cuideachd air mìneachadh mar a tha an gabhadan seo ann an suidheachadh fìor mhath airson eadar-obrachadh làidir eadar eadar dà dhuilgheadas inntinn agus dhuilgheadasan trom-inntinn, tràilleachd agus trom-inntinn. Gu h-iomlan, tha rannsachadh ùr-eòlach air KOR a ’nochdadh mar a dh’ urrainn do dh ’sgrùdaidhean thar-thairis air iomadh samhla bheathaichean beathachadh dòighean-eanchainn a chomharrachadh a tha a’ cur ri pròiseasan piti-ian-eòlasach thar-ghnèitheach, agus mar sin a ’riochdachadh prìomh thargaidean teignigeach airson riaghladh comaig, aon de na cùisean as cudromaiche san t-saoghal. slàinte.
Aithris mu Strì eadar Com-pàirt
Tha na h-ùghdaran ag ràdh gun deach an rannsachadh a dhèanamh às aonais dàimhean malairteach no ionmhasail sam bith a ghabhadh a mhìneachadh mar strì eadar com-pàirtean.
Acknowledgments
Tha na h-ùghdaran a ’toirt taing do Dr. Laura Fiori airson leughadh riatanach den làmh-sgrìobhainn. Chaidh an obair seo a chuideachadh le Agence Nationale de la Recherche (ANR-Abstinence).
iomraidhean