Estrés crónico e obesidade: unha nova visión do "confort alimentario" (2003)

Abstracto

A nosa comprensión sobre a regulación da función no eixe hipotálamo-hipofisaria-suprarrenal (HPA) cambiou profundamente nas últimas décadas. O descubrimento de funcións dos grupos celulares distribuídos de neuronas do factor liberador de corticotropina (CRF), as neuronas motoras para a activación da hipofisaria e suprarenal, así como as estreitas interrelacións entre calorías, peso corporal, almacenamento de enerxía e eixe HPA. revisións ocasionadas no noso pensamento. O resultado é un novo modelo de traballo, cuxa saída é modificable mediante a manipulación da entrada calórica (Fig 1). As consecuencias a longo prazo de tal modificación da produción en individuos con tensión crónica poden incluír aumento de peso nocivo, obesidade abdominal, diabetes tipo II, aumento da morbilidade cardiovascular e mortalidade. Chegamos a este modelo a través da interpretación dos resultados de estudos sobre manipulación do equilibrio enerxético, CRF central e os efectos do tratamento con estrés agudo e crónico e con glucocorticoides (ratas adrenalectomizadas).

 

FIG. 1.

Modelos que representan os efectos agudos e crónicos de GC sobre a función no eixe HPA. Os efectos canónicos prodúcense rapidamente, en poucos minutos a unhas horas despois do estrés; Os GC actúan directamente sobre o cerebro e as hipofisas, probablemente a través de mecanismos non xenómicos. O novo ...

Efectos do GC sobre a función HPA: aguda e crónica

A inhibición do feedback GC canónico da secreción de adrenocorticotropina posterior (ACTH) é fácilmente demostrada de forma aguda, dentro da primeira 18 h despois do estrés. A inhibición aguda do feedback ocorre no cerebro e na pituitaria (Fig 1 esquerda), probablemente mediante mecanismos non xenómicos (1). Non obstante, baixo un estresor persistente ou moito despois da administración dun só tensor de alta intensidade (2), hai unha marcada diminución da eficacia da inhibición da retroalimentación con glucorticoides da secreción de ACTH estimulada, pero non basal (Fig 2 e ref. 3 4). Despois do primeiro período 24-h da aparición dun estresor crónico, os efectos directos a longo prazo dos GC no cerebro son habilitar a "rede crónica de resposta ao estrés" e modificar así unha variedade de mecanismos asociados ao enfrontamento, incluído o estímulo potenciador. saudade e as súas compulsións asistentes. Son os efectos indirectos de GC elevados crónicamente (que actúan a través de sinais de almacenamento de calorías abdominais) que inhiben a expresión da rede de resposta ao estrés crónico (Fig 1 dereito). Así, hai tres modos de acción GC que son importantes durante o estrés: canónica, directa crónica e indirecta crónica. Descubrimos que este novo modelo de traballo explica resultados en humanos con tensión crónica, deprimida, drogodependentes ou con trastornos alimentarios.

 

FIG. 2.

En ratas expostas a un estresor crónico, as concentracións altas de GC son necesarias para estimular as respostas de ACTH a novos estímulos. As ratas adrenalectomizadas tratáronse con pastillas B e mantéronse a temperatura ambiente (liña sólida, símbolo aberto) ou en frío durante ...

O estrés crónico recluta actividade na rede de resposta ao estrés crónico

O mínimo (por exemplo, ver ref. 5) compoñentes da rede de resposta ao estrés crónico (Fig 3) baséanse na comparación dos números de células inmunoreactivas de c-Fos en ratas con tensión inxenua ou crónica que están expostas a un novo tensor mostrado en Fig 2. O modelo tamén consiste nunha función de memoria que reside ou debe pasar polos núcleos paraventriculares (PVN) do tálamo (6-9), porque as lesións ou a manipulación desta estrutura afectan ás respostas de ACTH só en ratas con tensión crónica. O recrutamento da rede podería efectuarse polas accións das neuronas no tálamo paraventricular que segrega glutamato, o que se sabe que reforza as conexións sinápticas (10, 11). Os núcleos basomedial, basolateral e central da amígdala tamén aumentaron o número de células c-Fos en ratas acutamente restrinxidas con antecedentes de tensión fría crónica, en comparación con ratas inxenuas agudamente restringidas. A amígdala parece ser un compoñente moi importante da rede de resposta ao estrés crónico, tanto pola súa inervación de amplas estruturas corticais, subcorticais, como polo seu papel importante na consolidación da memoria (12).

 

FIG. 3.

Modelo de traballo mínimo da rede de resposta ao estrés crónico. Este modelo está baseado en estruturas que presentaron un número maior de células c-Foslabeled en resposta a unha restricción aguda e novedosa en ratas con exposicións ao frío anteriores en comparación coas ratas inxenuas ( ...

A partir das neuronas amígdalas activadas polo estrés, é posible elaborar saídas motrices condutuais, autonómicas e neuroendocrinas características do estrés crónico mediante a administración de CRF (13-15). Ademais, os implantes de corticosterona (B) sobre os núcleos centrais da amígdala aumentan a expresión do ARNm do CRF e un comportamento similar á ansiedade (16) e aumentar o ARNm de CRF no PVN hipotálamo, facilitando as respostas de ACTH e B ante un estresor agudo (17). Sen o aumento tónico da circulación B, o compoñente HPA da rede de resposta ao estrés crónico non está implicado (Fig 2; e ref. 18). Os aumentos inducidos por corticosteroides no CRF de amigdalar son esenciais para a función da rede. Parte do aumento da CRF PVN parvicellular medial (mpPVN) implica probablemente entrada de inhibición (GABA / CRF) aos núcleos da cama da estria terminalis (19) que parecen inhibir a actividade do CRF nos núcleos da cama da estria terminalis (20). A activación dunha dobre entrada inhibidora ás neuronas de CRF en mpPVN podería activar (desinhibir) as neuronas comportamentais, autonómicas e neuroendocrinas. O número de células de c-Fos aumentouse en PVN en ratas con tensión crónica expostas ao novo estrés, en comparación cos controis inxenuos (6). Outras vías límbicas ao MPPVN tamén poden aumentar a secreción de CRF en ratas expostas a un estrés crónico (21).

As células CRF da amígdala tamén innervan as neuronas monoaminérxicas no tronco cerebral. No locus coeruleus (LC), a CRF aumenta as taxas de disparo basal das neuronas LC e a secreción de noradrenalina no antebrazo (22), aumentando probablemente a excitación e a atención. Ademais, a resposta eléctrica do LC á hipotensión require entrada de CRF de amigdalar e as ratas estresadas crónicamente aumentaron o ton de CRF no LC (23, 24). A actividade das neuronas serotoninérxicas no rahe dorsal tamén se ve afectada polo CRF e o estrés (25-27). Tanto o LC como o dorsal raphe tiveron maiores respostas de c-Fos en ratas con tensión crónica que en ratas inxenuas provistas dun novo estrés de restrición aguda (6). Aínda que os GC sistémicos inhiben a activación do LC en ratas adrenalectomizadas, isto pode ser por mor das súas accións correctivas periféricas e non por efectos directos sobre as neuronas do LC.

Efectos sistémicos dos CG

A medida que os corticoides aumentan, hai fortes relacións inversas entre as concentracións en estado estacionario e o peso corporal e a eficiencia calórica (Fig 4 arriba). Como ben se sabe no estudo de pacientes con síndrome de Cushing, as concentracións de GC no estrés mobilizan aminoácidos periféricos dos músculos e ácidos graxos e glicerol das reservas de graxa periféricas para proporcionar combustible á síntese de glicosa polo fígado (28). En ratas, altos niveis de GCs inhiben a secreción de hormonas de crecemento, reducindo o crecemento lineal e a saída neuronal simpática, reducindo algúns tipos de mobilización de graxa (29-31). Fig 4 amosa resultados de ratas adrenalectomizadas substituídas por concentracións B de pinza durante 5 días e permiten beber sacarosa ad libitum (32). Hai unha relación positiva significativa entre a inxestión de B e sacarosa e B e graxa mesentérica (Fig 4 Esquerda media Parte inferior esquerda). En contraste, nin a inxestión de chow nin os pes do depósito de graxa branca non foron afectados pola B (Fig 4 Dereito Medio Parte inferior dereita). Así, o aumento pasivo das concentracións B no rango de tensión en ratas redistribúe a enerxía almacenada cara a unha distribución intraabdominal (33). A resistencia á insulina que se produce con alta B é probablemente a consecuencia das respostas hepáticas, máis que periféricas, dos tecidos aos GC. Non obstante, a estimulación da secreción de insulina por B é esencial para a redistribución dos almacéns de enerxía. A falta de insulina, non se produce a redistribución (30). O estrés crónico xeralmente diminúe o consumo de chow en ratas masculinas e, sen controles alimentados por parellas, é difícil demostrar a obesidade central (34). Cando se usan controis alimentados por parellas, as ratas estresadas con altos GC endóxenos teñen maiores depósitos mesentéricos de graxa (35). Así, a falta dun estresor concorrente, os GC producen obesidade central con algúns desperdicios periféricos. Ao mesmo tempo, as concentracións de plasma B de 12-15 μg / dl inducen a ARNm de CRF na amígdala e inhibilo no mpPVN (36, 37). Curiosamente, as ratas con estas concentracións de B non responden aos estresantes, a non ser que estressen previamente, o que pode relacionarse coas funcións memoriales dos núcleos paraventriculares do tálamo (Fig 2 e ref. 3). Do mesmo xeito, os pacientes con síndrome de Cushing que non presentan sensacións de estrés tamén mostran unha menor capacidade de resposta ao estrés.

 

FIG. 4.

B redistribúe as tendas de enerxía nos sitios intraabdominais e aumenta o apetito por sacarosa. As ratas adrenalectomizadas substituíronse por unha variedade de doses de B e déixanse beber sacarosa durante un total de 9 días nun experimento de 15 días (32). Lineal significativo ...

Ingestión de sacarosa e B central en ratas adrenalectomizadas

Despois da adrenalectomía e eliminación de GCs, a inxestión de alimentos diminúe, do mesmo xeito que a taxa de aumento de peso corporal (por exemplo, Fig 4; refs. 31 38). Non obstante, cando as ratas adrenalectomizadas reciben sacarosa concentrada (solución 30%) para beber ademais de solución salina, os animais beben ≈40% de tanta sacarosa coma controis de adrenalectomización tristosa (32), probablemente como consecuencia da diminución do incentivo. Sorprendentemente, as ratas adrenalectomizadas que beben sacarosa restableceron o aumento de peso, a inxesta de alimentos, os depósitos de graxa e os depósitos de tecido adiposo marrón pesan normalmente. As concentracións proteicas de desacoplamiento no tecido adiposo pardo, unha medida do fluxo simpático, tamén se reduciron á normalidade, en comparación con ratas adrenalectomizadas de auga potable (32). As análises de circuítos relevantes de HPA destas ratas demostraron que o consumo de sacarosa revertiu a depresión do contido de ARNm de CRF en amígdala e inhibiu o ARNm de CRF no mpPVN. De feito, houbo unha relación inversa robusta entre a cantidade de sacarosa consumida o último día do experimento do día 5 e o ARNm de CRF no mpPVN (39). Ademais, beber sacarosa tamén inhibiu as concentracións de dopamina-β-hidroxilase ARNm en neuronas catecolaminérxicas de A2 / C2 no núcleo do tractus solitarius e no LC (39). Estes resultados suxeriron enfaticamente que se o balance enerxético se corrixise mediante ingestión voluntaria de calorías agradables, desaparecerían trastornos metabólicos e neuroendocrinos derivados da ausencia de B. Esta interpretación vese reforzada polo feito de que as ratas adrenalectomizadas bebían moi pouca sacarina igualmente pracenteira e presentaron a diminución da CRF amigdalar e a elevación da CRF hipotalámica que se observan despois da adrenalectomía (32, 39).

B podería actuar de xeito similar á sacarosa nun circuíto cruzante ou paralelo no cerebro. Para probalo, infundimos B no cerebro (100 ng / day durante 6 días) en ratas adrenalectomizadas ás que se lles permitía beber sacarosa e / ou solución salina (40). En condicións basais, a infusión de esteroides central estimulou o péptido de CRF no PVN e a secreción de ACTH, superando os efectos inhibidores da sacarosa (40). Ademais, cando as ratas adrenalectomizadas que beber sacarosa foron infundidas intracerebroventricularmente con B e repetidas veces restrinxidas, as respostas facilitadas de ACTH ocorreron no terceiro día de contención en comparación con ratas infundidas intracerebroventricularmente con solución salina (40). Está claro que B infundido directamente no cerebro non inhibe senón que excita tanto a secreción de ACTH basal como a provocada polo estrés. Estes resultados reforzan a interpretación de que os GC proporcionan retroalimentación inhibidora crónica da periferia, mentres que son crónicos excitadores no cerebro.

A evidencia de retroalimentación enerxética periférica mediada por B levounos a investigar as súas fontes potenciais. A reexaminación de datos dos nosos estudos anteriormente informados ou inéditos mostrou de novo a forte relación negativa entre a cantidade de sacarosa consumida e o ARNm de CRF no PVN (Fig 5 esquerda). Os datos tamén mostran unha correlación negativa significativa e consistente entre a masa de graxa mesentérica e o ARNm de CRF no PVN (Fig 5 dereito). Todos os puntos mostrados en Fig 5 son de ratas adrenalectomizadas sen substitución B, bebendo sacarosa ou sacarina ademais de solución salina ou só salina. Non obstante, en todos os estudos nos que realizamos medicións do peso de graxa mesentérica xunto con ARNm hipotalámico de CRF, desde adrenalectomizado ou por ratas intactas, existe unha correlación negativa consistente e significativa entre o peso de graxa mesentérica e a expresión de CRF no PVN. En contraste, non hai relación entre o peso de graxa sc e o contido de ARNm de CRF no PVN en ningún experimento (datos non mostrados). Estes resultados suxiren encarecidamente que as tendas de graxa mesentéricas (pero non sc) serven como un sinal de tendas de enerxía que se retroalimentan para inhibir a actividade de CRF no eixe HPA.

 

FIG. 5.

Tanto a cantidade de sacarosa inxerida como o WAT mesentérico están significativamente correlacionadas con ARNm CRF no PVN. Todos os puntos son de ratas adrenalectomizadas sen B que se deron sacarosa ou sacarina. Os datos de sacarosa proceden de ref. ...

Na súa totalidade, estes estudos suxeriron o novo modelo de efectos crónicos corticosteroides mostrados en Fig 1 dereito. No cerebro, os GC crónicos avanzan para estimular o eixe HPA. Na periferia, os GCs estimulan a acumulación de tendas de enerxía mesentéricas. Os almacéns de enerxía centrais (exemplificados pola masa WAT ​​mesentérica) fornecen un sinal de retroalimentación non identificado ao cerebro para reducir a actividade no eixe HPA. Fig 6 mostra o noso modelo de traballo do feedback metabólico sobre cerebro. A medida que aumenta o sinal xerado pola enerxía abdominal, a entrada negativa ás células catecolaminaminas A2 / C2 no núcleo do tractus solitarius reduce a síntese de enzimas necesarias para a síntese de catecolamina; este resultado tamén se produce en A6 (LC). A diminución do sinal noradrenérxico ao mpPVN (41Á súa vez, diminúe a síntese e secreción de CRF. Así, existe un poderoso control metabólico da retroalimentación de CRF no PVN. O sinal metabólico inhibidor das tendas de alta enerxía abdominal non parece afectar o ARNm CRF na amígdala.

 

FIG. 6.

Modelo de traballo mínimo das accións de B sobre retroalimentación metabólica de secreción de CRF e ACTH. En presenza de inxestión e secreción de insulina, B estimula a acumulación de depósitos de enerxía abdominal. Pola contra, sen inxestión adecuada de alimentos e secreción de insulina, ...

Os GC actúan sobre o cerebro para aumentar o estímulo

Outro efecto clave dos GC sobre o sistema nervioso central parece ser aumentar o carácter compulsivo dalgunhas actividades. Claramente isto é certo para as condutas de consumo de drogas (42, 43), pero tamén parece ser certo para outras actividades salientables. As ratas intactas normalmente usan voluntariamente rodas correntes e correrán quilómetros cada noite, mentres que as ratas adrenalectomizadas non usan rodas correntes, a non ser que se substitúan por dexametasona (44). A execución foi restablecida en ratas adrenalectomizadas en proporción á dose de tratamento B, e foron necesarias altas concentracións de esteroides que podían ocupar receptores de GC cerebral para correr para alcanzar os niveis observados en ratas intactas (45). Do mesmo xeito, as ratas intactas beben bastante sacarina, mentres que as ratas adrenalectomizadas beben moi pouco. Ambos son consistentes na súa inxestión (Fig 7 e ref. 38). De novo, co aumento da substitución B de ratas adrenalectomizadas, a inxestión de sacarina aumenta de forma estrita relacionada coa dose, e require altas concentracións do esteroide para restaurar a bebida en ratas adrenalectomizadas ás observadas en ratas intactas (38). Recentemente atopamos un efecto similar á dose relacionado coa dose de B en ratas adrenalectomizadas que inxerían voluntariamente mantas; as concentracións altas do esteroide son necesarias para restaurar a alimentación de graxa aos niveis observados en ratas intactas (SElF e MFD, datos inéditos). Así, como os efectos da B sobre beber sacarosa, pero non comer chow (Fig 4), os niveis de estrés de B aumentan específicamente o consumo do que se pode chamar "alimento confortable", é dicir, alimentos saborosos, cuxas calidades sensoriais indican calorías.

 

FIG. 7.

A B aumenta a saudade da bebida pracenteira, sacarina. As ratas operadas con xamba ou adrenalectomizadas con diferentes tratamentos B permitíronse beber sacarina durante 9 días nun experimento de 15 días. Os datos mostrados representan beber o último día do experimento ...

Cando a resposta relacionada coa B a sacarina se examina en ratas ADX, aumentan tanto os peses de graxa mes e o mesentérico, aínda que a inxestión de alimentos non o fai. Pola contra, cando o alimento de confort é nutritivo (sacarosa e xarda), os depósitos de graxa mesentéricos pero non sc aumentan de peso aumentando as concentracións B (Fig 4). Este consumo de comidas prodúcese a conta da inxestión de chow en ratas adrenalectomizadas infundidas con B directamente nun ventrículo cerebral (40). Efectos similares ocorren en ratas intactas expostas ao tensor crónico do frío: inxerir máis sacarosa en frío, pero se come menos chow, sempre que as concentracións de B estean no rango de estrés que ocupa os receptores do GC cerebral (46).

Experimentos doutras persoas tamén implican que a expresión central do CRF despois do estrés diminúase mediante a provisión de alimentos preferidos. Expostos a un paradigma de estrés variable con dietas de alta enerxía (alta sacarosa e graxa) durante días 30, as ratas resistentes á obesidade inducida pola dieta tiñan un ARNm de CRF elevado no PVN, mentres que as ratas sensibles á obesidade inducida pola dieta non mostraron CRF aumentado (47). Ademais, as ratas expostas a un choque de cola ineludible 24 h antes dun exame de evidencia dunha caixa lanzadeira realizaron máis mal que os controis. Non obstante, se bebían disolucións concentradas de dextrosa durante a noite despois dun choque ineludible e mantiveron a inxestión calórica e o peso corporal, actuaron como as ratas de control que só estaban restrinxidas (48). Este efecto inmunizador non se observou se se permitise beber non nutritivo sacarina (49, 50).

En conxunto, estes estudos suxiren fortemente que os niveis de estrés dos GC actúan no cerebro para aumentar a saudabilidade (51) das actividades asociadas á busca (por exemplo, correr rodas), organizar respostas defensivas e modificar aspectos consumos da inxestión de nutrientes (sacarosa e graxa). Ademais, demostran que as altas concentracións de B inducen a inxestión de alimentos de confort cando as ratas son ao mesmo tempo estresadas. Así, tres importantes propiedades crónicas dos GCs son aumentar a actividade do CRF no núcleo central da amígdala, aumentar a salidez do estímulo e aumentar a obesidade abdominal, o que logo aumenta o sinal de retroalimentación inhibidora metabólica do ARNm CRF no MPPVN e reduce a actividade do HPA. De xeito evolutivo, os principais circuítos cerebrais dedícanse a permanecer vivo e a buscar comida e compañeiros. As concentracións persistentemente altas de GC actúan de tres xeitos que son funcionalmente congruentes con dous destes extremos. Conseguen unha resposta continuada nas saídas de comportamento, autónomas e neuroendocrinos da rede de resposta ao estrés crónico, ao tempo que tamén estimulan a incapacidade para atopar unha saída ao problema e reducen a actividade no eixe HPA aumentando as tendas de enerxía abdominal.

Aplícanse aos humanos os efectos do estrés crónico e os GC nos ratos?

Cremos que a resposta a esta pregunta é un rotundo "si!" Síndromes alimentarios trastornados [bulimia e síndrome de comer nocturno (52)] consisten en comer excesivamente calorías. Aqueles que teñen unha alimentación desordenada, xa sexa estragando ou inxerindo a maior parte das calorías diarias durante a noite, xeralmente caracterízanse como estresados ​​crónicamente (52, 53) e son obesos. Os alimentos que están sobreindulados normalmente teñen un alto contido calórico en graxa e carbohidratos e poden ser caracterizados como alimento de confort. A concentración de GC nestes pacientes é lixeiramente pero non elevada (54, 55). En contraste, os pacientes con anorexia nerviosa teñen concentracións de cortisol moi altas e concentracións de insulina moi baixas, pero aínda teñen unha diminución da relación de sc con almacéns de graxa abdominal, como indica a tomografía computada (56, 57). Os índices altos de depresión atópanse nos dous grupos. Parece posible que unha gran diferenza entre síndromes alimentarios desordenados e anorexia nerviosa é que as persoas cos primeiros intentan sentirse mellor ao reducir a actividade de hiperfármica CRF aumentando o seu sinal metabólico de retroalimentación negativa. Non obstante, os anoréxicos poden estar bloqueados para buscar ou escapar modos dun fenotipo de emerxencia asociado á fame. Será interesante determinar en que medida os GC máis baixos dos que teñen alimentación desordenada fronte á anorexia reflicten unha supresión do eixe HPA inducida pola alimentación. Con base no noso modelo, esperaba comer alimentos de confort que reduza a actividade no eixe HPA.

O Manual de diagnóstico e estatística IV da Asociación Americana de Psiquiatría enumera nove criterios, dos cales hai que cumprir cinco, para o diagnóstico de depresión. Destes, tres conxuntos son pares opostos: aumento de peso / perda de peso, hiperfagia / hipofagia e hipersomnolencia / insomnio. Xeralmente, o primeiro de cada par acompaña a un diagnóstico de "depresión atípica", mentres que o segundo acompaña a un diagnóstico de "depresión melancólica" (58, 59). En mulleres novas, ambos grupos teñen só concentracións de ACTH e cortisol circadianas un pouco elevadas (60). Non obstante, nunha poboación deprimida en machos máis vellos e en machos e femias anciáns, o eixe HPA perturba, particularmente en aqueles con depresión melancólica (61-63). Ademais, as mostras de líquido cefalorraquídeo de pacientes con depresión atípica e melancólica indican que os depresivos atípicos teñen concentracións normais de CRF e catecolamina, mentres que os depresivos melancólicos presentan elevacións anormais en ambas (58, 64, 65). De novo, pode que os que ganan peso, alimenten excesivamente e dormen máis cando están deprimidos [ou están ansiosos (59)] están a tentar sentirse mellor a través da comida de confort. É provocador que a obesidade un efecto secundario non desexado de fármacos antidepresivos (66).

Aínda que os exemplos anteriores suxiren que algunhas persoas con diagnóstico psiquiátrico alimentan excesivamente cando están estresadas, non é necesario ter problemas psiquiátricos superados para usar o alimento de confort para o consolo ao sentirse abaixo e fóra. Nos países moi desenvolvidos, este é un acontecemento ben recoñecido e xeral, cunha consecuente epidemia de obesidade (67). Non hai dúbida de que comer alimentos con alto contido de graxa e hidratos de carbono animan á xente e poden facelos sentir e funcionar mellor (68). En persoas, sentirse mellor pode producir, como nas ratas, unha redución da expresión central do CRF e das disforias que resultan. Non obstante, o uso habitual destes alimentos, quizais estimulado por concentracións anormalmente elevadas de cortisol como consecuencia de estresores subxacentes, produce obesidade abdominal. Por desgraza, este tipo particular de obesidade está fortemente asociada á diabetes tipo II, enfermidades cardiovasculares e accidente vascular cerebral. A curto prazo, ou en sociedades onde non hai acceso inmediato e continuo a alimentos de confort, probablemente sexa útil un alivio ocasional de ansiedade con doces ou graxos. Habitualmente intentar aliviar os efectos disfóricos inducidos polo estrés da rede de resposta crónica central ao estrés crónico impulsada por CRF pode facelo sentir mellor, pero é probable que sexa mal para a saúde a longo prazo.

Grazas

Notas

References