Brain Res Bull. 2009 Aug 14;79(6):388-95. doi: 10.1016/j.brainresbull.2009.05.016.
Stoeckel LE1, Kim J, Weller RE, Cox JE, Cociñar EW 3rd, Horwitz B.
Abstracto
A reactividade esaxerada ante as tentas de alimentos en mulleres obesas parece estar mediada en parte por un sistema de recompensa hiperactiva que inclúe o núcleo accumbens, a amígdala e a córtex orbitofrontal. O presente estudo utilizou imaxes de resonancia magnética funcional (fMRI) para investigar se as diferenzas entre as mulleres obesas 12 e as mulleres de peso normal 12 na activación cerebral relacionada coa recompensa en resposta ás imaxes dos alimentos poden explicarse por cambios nas interaccións funcionais entre as rexións clave da rede de recompensa.
Unha análise de dous pasos de ruta / Modelo Lineal Xeral utilizouse para probar se había diferenzas de grupo nas conexións de rede entre o núcleo accumbens, a amígdala e a córtex orbitofrontal en resposta a imaxes de alimentos con poucas calorías. Houbo conectividade anormal no grupo dos obesos en resposta tanto ás notas de alimentos altos coma baixos en calorías en comparación cos controis de peso normal.
En comparación cos controis, o grupo de obesos tiña unha deficiencia relativa na modulación de activación da amígdala tanto na cortiza orbitofrontal como no núcleo accumbens, pero unha influencia excesiva na modulación de activación da cortiza orbitofrontal no núcleo accumbens. As proxeccións deficientes da amígdala poderían estar relacionadas coa modulación subóptima dos aspectos afectivos / emocionais do valor da recompensa dun alimento ou a salientación motivacional dun indicio asociado, mentres que a maior conectividade do córtex orbitofrontal ao núcleo accumbens pode contribuír a un aumento da pulsión para comer en resposta a un alimento. sinal.
Así, é posible que non só unha maior activación do sistema de recompensa, senón que tamén as diferenzas na interacción das rexións desta rede poidan contribuír ao valor motivacional relativamente aumentado dos alimentos en individuos obesos.
A etioloxía da obesidade parece explicarse, en parte, pola reactividade esaxerada ás indicacións asociadas a alimentos, especialmente para alimentos con alto contido de graxa e densos en enerxía (por exemplo, [12]). O mecanismo para un maior aumento motivacional destes estímulos en individuos obesos pode ser un sistema de recompensa hiperactiva, que inclúe o núcleo accumbens / estriat ventral (NAc), amígdala (AMYG) e córtex orbitofrontal (OFC). Un estudo de resonancia magnética funcional anterior (RMN) atopou unha maior activación destas rexións en resposta a imaxes de alimentos de alta calor en obesos en comparación con individuos de peso normal ([77]; Fig 1). Outros estudos que expoñen a persoas obesas ou a aqueles con IMC maior a estímulos alimentarios tamén atoparon patróns anormais de activación nestas rexións ([22], [23], [28], [43], [68]), así como outros ([40], [68]). Os estímulos asociados a alimentos ricos en calor poden provocar unha motivación excesiva para comer non homeostático deste tipo de alimentos ([10], [11], [53]). Este desexo excesivo non homeostático de consumir alimentos foi chamado saliente incentivo ou "querer" e parece estar regulado en gran medida a través do sistema de dopamina mesocorticolímbico, que inclúe NAc, AMYG e OFC (por exemplo, [6]).
A maioría dos estudos de resonancia magnética humana empregan un enfoque de análise estatística univariante en masa para distinguir as características funcionais de distintas rexións cerebrais macroscópicas. Os investigadores a miúdo integran información sobre a especialización funcional dun grupo de rexións para explicar como estas rexións poden interactuar para desempeñar unha determinada función. Non obstante, as únicas conclusións empíricas válidas que se poden extraer destas análises refírense á magnitude e extensión da activación nun determinado conxunto de rexións cerebrais, non á forma en que estas rexións interactúan funcionalmente. As análises de conectividade permiten aos investigadores estudar como interactúan as redes das rexións cerebrais para realizar funcións cognitivas e de comportamento (por exemplo, [34]). É importante destacar que as inferencias de estudos tradicionais de activación non se trasladan directamente a estudos de conectividade. É dicir, pode haber diferenzas medidas no magnitude de activación cerebral entre grupos, pero non hai diferenzas en grupos conectividadee viceversa (por exemplo, [52]).
A análise de traxectoria, un tipo de modelado de ecuacións estruturais, é un enfoque multivariante baseado na hipótese aplicado á neuroimaginación funcional para investigar relacións direccionais entre un determinado conxunto de rexións cerebrais conectadas ([51]). Este é un método para a análise da conectividade efectiva, neste caso significando cambios na activación dunha rexión cerebral resultado de cambios na activación noutra rexión. Os modelos de ruta están desenvolvidos baseándose en a priori hipóteses e asumir unha estrutura causal, onde A → B significa hipótese cambios na rexión A causar cambios na rexión B (por exemplo, [69]). As rexións cerebrais nun modelo de rede son seleccionadas normalmente en base a estudos de neuroimaginación funcionais anteriores, e as conexións entre estas rexións normalmente están definidas a partir das conexións neuroanatómicas coñecidas, principalmente da literatura animal, asumindo a homoloxía en rexións cerebrais entre especies (por exemplo, [69]). Os valores estimados do parámetro calculados mediante a análise de ruta representan a cuantificación das vías direccionais entre as rexións do modelo. Estes coeficientes de ruta pódense empregar para facer comparacións entre conexións dentro de suxeitos en resposta a cambios nas condicións de tarefas ou entre suxeitos e grupos dentro do marco do modelo lineal xeral (GLM) (por exemplo, [44], [64]).
O NAc, AMYG e OFC funcionan xuntos como parte do sistema de recompensas. Hai conexións anatómicas fortes entre estas rexións (ver Fig 2; AMYG → OFC: [7], [16], [30], [38], [60], [65], [71], AMYG → NAc: [30], [38], [71], e OFC → NAc: [7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). Aínda que está claro que NAc, AMYG e OFC están activadas máis fortemente en obesos en comparación cos controis de peso normal ao ver imaxes de alimentos, especialmente imaxes de alimentos con alta calor ([77]), non se sabe se a activación nestas rexións está relacionada con algún proceso subxacente común de recompensa (por exemplo, incentivo de salientación ou motivación para achegarse e consumir unha recompensa) ou se existen diferentes procesos (por exemplo, hedonicos ou o compoñente de pracer da recompensa e / ou aprender) que dan conta deste patrón de activación (ver [8] para unha discusión sobre estes diferentes procesos de recompensa). O NAc, AMYG e OFC teñen cada un deles numerosas propiedades funcionais. O NAc / striatum ventral funciona como unha interface entre o procesamento relacionado coa recompensa, os mecanismos homeostáticos e a saída do motor (por exemplo, [41]), pero tamén pode codificar o valor da recompensa ([57]). O OFC pode codificar representacións sensoriais multimodais de alimentos e indicios de alimentos ([10], [11]). Xuntos, AMYG e OFC poden mediar os procesos asociativos cos que os estímulos relacionados cos alimentos adquiren saliente incentivo ou outras propiedades motivacionais (por exemplo, [6], [31]), pero ambos codifican o valor hedónico, AMYG a través de abaixo cara arriba e OFC a través de procesos de arriba abaixo ([7]).
Neste estudo utilizáronse os datos fMRI de Stoeckel et al. [77] e unha análise de camiños de dúas etapas máis un enfoque GLM para investigar as interaccións das estruturas de recompensa clave (NAc, AMYG e OFC) nunha rede sinxela para determinar se estas estruturas funcionan xuntas en resposta a imaxes de alimentos ricos e baixos en calor. de forma diferente en individuos obesos e de peso normal. Agardabamos atopar conexións eficaces entre as rexións cerebrais segundo o especificado no noso modelo en controles de peso normal en resposta a imaxes de alimentos con poucas calorías. Ademais, esperabamos atopar unha serie de conexións eficaces alteradas no noso grupo obeso que podería axudar a explicar por que os alimentos aumentaron a potencia motivacional para estes individuos.
Materiais e métodos
Os datos utilizados para a análise de ruta foron os mesmos datos que se informaron en Stoeckel et al. [77]. Con excepción da sección que analiza os métodos de análise de trazado, a información a continuación proporciónase con máis detalle en Stoeckel et al. [77].
os participantes
Os participantes foron 12 mulleres obesas (índice de masa corporal, IMC = 30.8 - 41.2) e 12 de peso normal (IMC = 19.7 - 24.5) contratadas da comunidade da Universidade de Alabama en Birmingham (UAB). Non houbo diferenzas de grupo na idade media (obesidade: 27.8, DE = 6.2; control: 28, DE = 4.4), etnia (obesidade: 7 afroamericanos, 5 caucásicos; control: 6 afroamericanos, 6 caucásicos), educación (obesidade: 16.7 anos, DE = 2.2; control: 17.2, DE = 2.8), ou día medio do ciclo menstrual (obesidade: día 6.8, DE = 3.1, control: día 5.7, DE = 3.3, todo na fase folicular ). Os participantes foron recrutados con anuncios publicados no xornal UAB e folletos colocados en varios lugares do campus da UAB. Informáronlles de que o propósito do estudo era ver patróns de actividade cerebral en participantes "famentos" de diferentes IMC en resposta a imaxes visuais de varios obxectos como alimentos e imaxes de control. Excluíronse os individuos en función de múltiples criterios relacionados coa saúde, incluíndo antecedentes positivos de trastornos alimentarios, dieta activa ou participación nun programa de adelgazamento ou peso> 305 kg (138 libras) con circunferencia> 64 cm (163 polgadas), este último debido ás limitacións do escáner. Todos os participantes asinaron un consentimento informado por escrito despois de que se explicaran os procedementos do estudo e os riscos implicados. Todos os procedementos foron revisados e aprobados polo Consello de Revisión Institucional para Uso Humano da UAB.
Estímulos
Os estímulos empregados durante a sesión de imaxes consistiron en imaxes en cor 252, todas de tamaño, resolución e luminancia consistentes ([77]). As imaxes de alimentos 168 foron subdivididas en categorías de baixo contido calórico e de alto contido calórico, cada unha formada por imaxes únicas de 84. As imaxes de alimentos con poucas calorías consistían en elementos tan baixos en graxa como verduras ao vapor e peixe cocido. Os alimentos con alto contido calórico eran principalmente alimentos ricos en graxa como a torta ou a pizza. Os estímulos de control consistían en imaxes de coches, que variaban amplamente en marcas, modelos, idade e cor. As imaxes do coche estaban deseñadas como estímulos de control moderadamente interesantes que correspondían ás imaxes de poucas calorías en agradecemento baseándose nos resultados de Stoeckel et al. [77], cos alimentos ricos en calorías.
Procedemento
Despois dun exame exhaustivo para validar a IMC e verificar outros criterios de estudo, os participantes foron programados para a sesión de resonancia magnética. Recibíronlles un almorzo normal entre 7 – 8 AM pero para saltar o xantar e consumir só auga, de xeito que xa fixera o xaxún durante aproximadamente 8 – 9 h antes de que se fixasen imaxes entre 3 – 5 PM. Non houbo diferenzas de grupo nas clasificacións subxectivas da fame.
Mentres os participantes estaban no imán, os estímulos visuais presentáronse nun formato de deseño de bloques, cun total de seis carreiras mínimas de 3: 09 por sesión de imaxe. Cada carreira constaba de dúas épocas de 21 cada un de coches (C), alimentos de pouca calor (LC) e alimentos de alto contido calórico (HC) que se presentan aos participantes pseudorandomicamente. Dentro de cada época de imaxes de comida ou coche de 21, presentáronse sete imaxes individuais para 2.5 s. Unha fenda de 0.5 s separou as imaxes e unha fenda de 9 separaba as épocas. Todos os espazos consistían nunha pantalla en branco gris cunha cruz de fixación. Cada roda constaba de volumes 63 para un total de volumes 378 en seis tiradas, dos cales se adquiriron volumes 84 durante cada un dos vehículos, alimentos con poucas calorías e exposicións de alimentos con alto contido calórico. As imaxes visuais foron presentadas por un ordenador portátil que executaba software VPM ([18]). As imaxes proxectáronse nunha pantalla detrás da cabeza do participante e víanse a través dun espello de proxección traseira de superficie única 45 ° unido á bobina de cabeza. Os participantes foron compensados financeiramente pola súa participación. Todos os procedementos foron revisados e aprobados polo Consello de revisión institucional de uso humano da UAB.
Adquisición e procesamento de resonancia magnética
Os datos de resonancia magnética funcionais foron adquiridos mediante un imán ultra-curto de ánimo de curto Philips Intera 3T equipado cunha bobina de cabeza de codificación de sensibilidade (SENSE). As imaxes foron recollidas usando unha secuencia de pulso EPI de gradiente-eco de gradiente de T2 * de tiro único. Empregamos TE = 30 msec, TR = 3 sec e un ángulo 85 ° para unhas franxas axiais de 30 4 mm de grosor cun espazo entrelazado 1 mm, unha resolución de dixitalización de 80 × 79, reconstruída en 128 × 128 e cun 230 × 149 × 230 mm FOV. As catro primeiras pescudas foron descartadas para permitir que o imán alcance a magnetización en estado constante.
Os datos foron preprocesados (corrección de movemento, normalización ao sistema de coordenadas MNI usando o modelo SPM2 EPI e suavizado cun filtro gaussiano FWHM de 6 mm) usando o paquete de software SPM2 (Wellcome Dept. Imaging Neuroscience, Londres, Reino Unido). Non hai conxuntos de datos que non cumpriron os criterios de inclusión do movemento, que eran que o movemento antes da corrección era <2 mm no movemento de translación e <2 ° no movemento de rotación (detalles en [77]).
Análise de datos
datos de resonancia magnética
As respostas dependentes do nivel de osíxeno (BOLD) de deseño de bloques analizáronse no contexto do Modelo Lineal Xeral nunha base de voxel por voxel tal e como se implementou en SPM2 ([27]). O curso do tempo de activación do cerebro modelouse cunha función boxcar convolvida coa función de resposta hemodinámica canónica (HRF) e unha función derivada temporal. Os datos filtráronse de alto paso (1 / 128 Hz) para eliminar as derivas de baixa frecuencia. Tamén se implementou un modelo autoregresivo de primeira orde para corrixir autocorrelacións no termo de erro do modelo fMRI.
Para a análise estatística empregouse un procedemento de efectos aleatorios de dúas etapas para ter en conta tanto a variabilidade dentro do suxeito como entre asuntos. En primeiro lugar, os datos da RMN de cada participante individuais utilizáronse para xerar contrastes estatísticos das estimacións dos parámetros para probar as diferenzas entre os puntos de tempo correspondentes aos alimentos con alto contido calórico e baixo. Resultados dun estudo anterior ([77]) atoparon diferenzas de grupo nos patróns de activación relacionada coa recompensa, co grupo de obesos mostrando unha maior activación para os alimentos ricos en calorías e controis para os alimentos baixos en calorías. O contraste dos estímulos alimentarios> control introduciuse en análises de proba t de mostra de segundo nivel para as comparacións dentro do grupo para localizar os máximos do grupo para as nosas rexións de interese (ROI): NAc bilateral, AMYG e OFC medio (p <, 05, sen corrixir).
Os ROI para AMYG e OFC definíronse utilizando o WFU Pickatlas e os atlas AAL e Talairach Daemon ([47], [49], [79]). Debido a que o NAc non estaba dispoñible nestas bibliotecas, trazamos unha esfera 6 mm de radio con WFU Pickatlas centrada nunha ubicación de voxel determinada por medir as dimensións de localización de voxel de estudos fMRI relevantes ([1], [54], [58]). A clasificación da localización rexional dos vogais activados verificouse mediante a utilización de Pickatlas da UFU e inspección visual dos datos usando un atlas cerebral humano ([48]).
Análise de camiños
A análise de ruta utilizouse para determinar a forza e dirección das relacións (conexións efectivas) entre variables observadas (ROI), estimadas mediante ecuacións de regresión simultánea mediante estimación de probabilidade máxima. Este é un dos enfoques de modelaxe máis comúns empregados para estudar a conectividade efectiva ([69]). Empregamos unha análise de ruta en dous pasos / GLM, seguindo un método similar ao de Kim et al. [44]. Para cada participante: seleccionáronse ROIs (1) para incluír no modelo, (2) os datos da serie horaria repartíronse en dous grupos asociados con volumes para as dúas condicións de tarefas (alimentos ricos e baixos en calor), o resumo (3). extraéronse datos para cada condición para cada ROI, (4) designouse un modelo que especificaba as interaccións dos ROI, (5) calculouse a matriz de varianza-covariancia (número de volumes de dixitalización X número de ROI) para cada condición, e (6) os coeficientes de ruta para as conexións entre os ROI nos modelos estimáronse mediante estimación de probabilidade máxima. Medidas repetidas ANOVA empregouse para determinar as diferenzas dentro do grupo (é dicir, a condición) e as diferenzas entre grupos entre as conexións do modelo utilizando os coeficientes de ruta dos modelos para cada individuo.
Especificación do modelo
As rexións incluídas no modelo (OFC, AMYG e NAc) son compoñentes do que se denominou "circuíto de motivos" ([63]), no sistema de dopamina mesocorticolímbico ([6], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). As conexións do modelo definíronse en parte baseándose na coñecida conectividade anatómica das estruturas nesta rede, pero tamén considerando restricións metodolóxicas (por exemplo, a resolución temporal de fMRI e o problema de identificación con modelos non recursivos usando o modelado de ecuacións estruturais; [7], [30], [38], [60], [65], [71]; Fig 2). Para estimar valores de coeficiente de ruta fiables, o modelo limitouse a ser recursivo (é dicir, non se incluíron rutas recíprocas no modelo).
Construíuse o mesmo modelo de camiño para cada tema. Para permitir a variabilidade entre asuntos, definimos as coordenadas exactas de cada rexión para cada hemisferio a partir do máximo local do mapa estatístico de cada participante dentro de 12 mm do máximo do grupo (dentro da mesma rexión anatómica) resultante do contraste de alimentos> coches ( p <.05, sen corrixir; [52]). As coordenadas MNI das rexións foron NAc, á esquerda (x, y, z): −6, 10, −10 [controis] e −10, 14, −6 [obesas]; NAc dereita, (x, y, z): 6, 10, −10 [controis] e 6, 12, −10 [obesidade]; AMYG, á esquerda (x, y, z): −26, −2, −20 [controis] e −20, 0, −24 [obesos]; AMYG, dereita (x, y, z): 22, 0, −20 [controis] e 24, 2, −24 [obesidade]; OFC, á esquerda (x, y, z): −22, 36, −10 [controis] e −22, 30, −14 [obesos]; OFC, dereita (x, y, z): 26, 36, −14 [controis] e 26, 30, −4 [obesas]. Para cada rexión, o principal autovalor da serie temporal foi extraído dunha esfera de 4-mm centrada no máximo local específico do suxeito. O principal (é dicir, 1stA eigenvariada é unha medida de resumo, semellante a unha media ponderada robusta a valores outliers, baseada na varianza de todos os vogais incluídos no radio 4 mm da esfera.
Os datos da serie horaria rexional (principais valores eigenavariados) foron entón separados en dous conxuntos de datos: os puntos de tempo asociados a (1) os alimentos con alto contido calórico e (2) os de baixa calor. Para dar conta do retraso hemodinámico, asumimos un atraso fisiolóxico de 6 s (2 TR) entre o inicio e a compensación das nosas dúas condicións e axustamos os datos que extraímos en consecuencia ([32]). Isto deu lugar a dúas matrices de datos 84 (número de volumes): X 6 (número de ROI) de datos para cada condición (alimentos ricos e con poucas calorías) para cada participante.
Estimacións do parámetro de ruta
Un modelo de ruta axustouse á matriz de datos tanto para os alimentos ricos en calorías como os baixos en calorías de forma independente para cada participante. Os coeficientes do camiño libre estimáronse minimizando a discrepancia entre unha matriz de correlación observada a partir dos datos de fMRI e unha matriz de correlación predita polo modelo usando o software LISREL (Versión 8, Software científico SSI). As estimacións de parámetros estandarizados (semellantes ás β en regresión), ou coeficientes de ruta, para cada conexión (AMYG → OFC, OFC → NAc e AMYG → NAc) dentro de cada hemisferio (esquerdo e dereito) de ambos modelos (alto e baixo) alimentos con calorías) para cada participante importáronse en SPSS para análises posteriores. Realizouse un modelo mixto de ANOVA para cada unha das tres conexións, nas que os factores eran o grupo (obesidade fronte ao control), a categoría de alimentos (alta versus baixa en calorías) e o hemisferio. Ao tratarse dun estudo exploratorio, comprobamos a importancia dos coeficientes de ruta específicos sempre que os modelos de ómnibus mostrasen efectos polo menos case significativos (p <0.10). Para cada grupo, usáronse unha proba t de mostra para comprobar se os coeficientes de ruta nos modelos de alimentos de alta e baixa calorías eran significativamente diferentes de cero, indicando a conectividade tal e como se especificou. Utilizáronse comparacións parellas para probar as diferenzas nos coeficientes de traxectoria de cada hemisferio (esquerda e dereita) para os grupos dentro do grupo (alimentos ricos en calorías vs. baixos en calorías) e comparacións entre grupos (obesos fronte aos controis para calorías e baixos -alimentos calóricos, de forma independente). Empregáronse probas t emparelladas para comparacións dentro do grupo e empregáronse probas t de mostras independentes para comparacións entre grupos.
Resultados
Todos os coeficientes de traxecto estimados foron significativamente diferentes de cero para o grupo de obesos e os controis para ambos os hemisferios tanto nos modelos de alimentos altos como baixos en calorías, consistentes co modelo de conectividade especificado (valores de p <0.001; Táboa 1).
Comparacións entre grupos
OFC → NAc
Non houbo ningún efecto principal do grupo para a conexión OFC → NAc, aínda que houbo unha tendencia (F [1,22] = 3.70, p = 0.067), o que indica unha maior conectividade para o grupo de obesos (0.53 ± 0.06) en comparación cos controis (0.41 ± 0.06). Non houbo interaccións de lateralidade de categoría X de grupo X nin categoría X de grupo X, aínda que houbo unha tendencia cara a unha interacción de lateralidade de grupo X (p = 0.059). Os coeficientes do camiño á esquerda de OFC → NAc foron significativamente máis altos no grupo de obesos tanto para alimentos con alto contido calorífico coma con poucos calorías (valores de p <03; Fig 3).
AMYG → OFC
Houbo un efecto principal do grupo tal que a conectividade media de AMYG → OFC foi menor para os participantes obesos (0.64 ± 0.07) en comparación cos controis (0.84 ± 0.07), o que indica unha relación direccional relativamente máis forte na activación cerebral entre estas estruturas en resposta a alimentos nos controis (F [1,22] = 4.46, p = 0.046). Non houbo grupo significativo por categoría ou grupo por interaccións de lateralidade, aínda que houbo unha tendencia (p = 0.066) cara a un grupo por interacción de lateralidade de categoría X. As análises posteriores demostraron que os coeficientes do camiño foron significativamente maiores nos controis de alimentos ricos en calorías bilateralmente e desde AMYG dereito → OFC dereito para alimentos baixos en calorías (valores p <05; Fig 3).
AMYG → NAc
Houbo un efecto principal do grupo para a conexión media AMYG → NAc de tal xeito que houbo unha conectividade máis débil para o grupo obeso (0.35 ± 0.05) en comparación cos participantes control (0.49 ± 0.05; F [1,22] = 6.00, p = 0.023 ). Non houbo interaccións de lateralidade de categoría X de grupo X nin categoría X de grupo X, aínda que houbo unha tendencia cara a unha interacción de lateralidade de grupo X (p = 0.09). As comparacións parellas indicaron que os coeficientes do camiño á esquerda foron significativamente maiores para os controis tanto para os alimentos con calorías como para os baixos en calorías (valores de p <05; Fig 3).
Comparación de grupos de condicións de alimentos con poucos niveis de calor ou calor
Os coeficientes de ruta de AMYG → OFC bilateralmente foron significativamente maiores para a comparación da categoría de alimentos con alto contido calórico nos controis (esquerda: p = 0.007, dereita: p = 0.002; ver Fig 4). Ningún dos coeficientes de ruta difería significativamente entre as condicións alimentarias con poucas calorías e con baixo contido de calor dentro do grupo obeso.
Conversa
Investigacións anteriores demostraron que as notas alimentarias, especialmente as asociadas a alimentos con alto contido calórico, provocan hiperactividade en rexións cerebrais incluíndo NAc, AMYG e OFC pensaron mediar ou polo menos código para procesos motivacionais e emocionais en individuos obesos (por exemplo, [68], [77]). No presente estudo, comprobamos se había diferenzas nas conexións de rede entre NAc, AMYG e OFC en resposta a imaxes de alimentos altos e baixos en calor dentro e entre os grupos de peso obeso e normal. É importante notar que este é o primeiro estudo de conectividade humana que usa a neuroimaginación funcional para medir a interacción das rexións cerebrais nunha rede de recompensa. Atopamos unha conectividade aberrante no grupo dos obesos en resposta tanto ás notas de alimentos altos coma baixos en calorías en comparación cos controis de peso normal. En concreto, parece que o grupo obeso ten unha deficiencia relativa na activación modulada por AMYG tanto de OFC como de NAc, pero unha tendencia á influencia excesiva da modulación de activación de OFC na OFC. Así, é posible que non só maior activación do sistema de recompensas, pero tamén diferenzas no interacción das rexións desta rede poden contribuír ao valor motivacional relativamente aumentado dos alimentos en persoas obesas.
O modelo de recompensa
Todas as conexións de ruta entre NAc, AMYG e OFC foron significativas tanto para modelos de alimentos altos como con poucas calorías tanto no grupo obeso coma nos controis de peso normal, de acordo coas conexións anatómicas coñecidas entre estas rexións ([7], [16], [17], [30], [38], [56], [60], [65], [71]). Esta rede está innervada pola área tegmental ventral, que libera dopamina a este circuíto en resposta a eventos motivadamente salientes ([9], [39], [71]). Non obstante, as proxeccións entre NAc, AMYG e OFC como se ilustra en Fig 2 son glutamaterxicos ([39], [71]).
Esta rede de recompensas NAc, AMYG e OFC é un subcircuíto dun "circuíto motivo" maior pensado para activar e dirixir o comportamento en resposta a estímulos relevantes motivadamente ([39], [63]). Os NAc, AMYG e OFC, en particular, teñen importantes funcións relacionadas coa recompensa que probablemente contribúan a procesos de motivación tanto xerais como específicos dos alimentos ([6], [10], [11], [36], [39], [45], [63], [66], [73], [80], [83]). O estriado NAc / ventral foi conceptualizado como a interface "límbico-motor" ([55]) e parece estar implicado no procesamento relacionado co acondicionamento pavloviano, o incentivo de salientabilidade e a dispoñibilidade, valor e contexto de recompensa ([13], [15], [21]). Esta rexión, en conxunto con ventral pallidum mediante mecanismos mediados por opioides, tamén pode codificar o seu valor hedonico ([9], [10], [11], [74], [75]). O estriado NAc / ventral tamén parece que codifica o ámbito motivacional xeral (por exemplo, [14]), o que permitiría a organización xerárquica de sinais entrantes relacionados coa recompensa. Para recompensa alimentaria, o NAc / striatum ventral parece amosar unha participación preferente na codificación das pistas asociadas a alimentos (fronte ao consumo de alimentos) e pode integrar sinais homeostáticos e non homeostáticos para modular o estado motivacional ([42], [76]). Esta rexión tamén pode codificar o valor de recompensa relativa dos estímulos alimentarios dispoñibles ([57]). O AMYG parece estar implicado en procesos asociativos relevantes motivadamente ([61], [62]). Ademais de codificar propiedades afectivas e motivacionais máis xerais, a actividade AMYG pode relacionarse coas propiedades específicas dos estímulos relacionados cos alimentos ([2]). O OFC parece ser unha rexión clave para traducir o valor da recompensa a unha experiencia hedónica ([46]), procesando as características temporais e de seguridade da recompensa ([14]), e está involucrado en procesos de aprendizaxe relacionados coa motivación xunto con AMYG ([24], [59]). O OFC mostra respostas multimodais ás tentas de alimentos ([67]) e foi chamada "área gustativa terciaria", tras o procesamento gustativo na córtex insular ([10], [11]).
Significación das diferenzas de grupo na conectividade
OFC → NAc
As mulleres obesas mostraban unha maior conectividade OFC → NAc do hemisferio esquerdo que os controis dos alimentos ricos e baixos en calor. Esta vía pode que se reforzou no grupo obeso mediante a combinación dun aumento da activación de OFC por imaxes de alimentos e unha función elevada de dopamina (DA) dentro do NAc nestes individuos. Horvitz [33] propuxo que DA actúe para contribuír con inputs de recompensa glutamaterxicos de OFC a NAc. Por mor deste comportamento, en presenza de alta función DA dentro da NAc, os niveis altos de actividade dentro da OFC fanse máis efectivos para aumentar aínda máis a actividade de NAc. Aínda que o papel da DA na obesidade é controvertido ([20], [29], [81]), as evidencias indirectas suxiren que a función de DA elevada dentro do sistema de recompensa de persoas leves a moderadamente obesas (por exemplo, [20]), como os da nosa mostra. Especulamos que a ruta de OFC → NAc pode ser unha clave para as relacións positivas propostas entre a reactividade de alimentos, a maior inxestión e o alto IMC ([25], [78]) por mor dun forte acoplamiento de recompensa subxectiva esaxerada de cues de comida mediada polo OFC con vías de saída ás que accede o NAc. Finalmente, por mor dos paralelos suxeridos entre a obesidade e a dependencia de drogas (por exemplo, [82]), é importante notar que os investigadores sobre adiccións propuxeron que o PFC desregulado (incluído OFC) → A transmisión de glutamato sináptico NAc explica unha maior motivación para as drogas en resposta a indicios relacionados con drogas ([37], [39]).
AMYG → OFC e AMYG → NAc
Nos participantes obesos en comparación cos controis, atopamos coeficientes de ruta reducidos de AMYG a OFC e NAc. Estas diferenzas foron significativas para AMYG → OFC bilateralmente para alimentos ricos en calor e no hemisferio dereito para alimentos con poucas calorías. A conectividade AMYG → NAc foi menor no grupo obeso no hemisferio esquerdo tanto en alimentos altos en calor como en baixas calorías. Aínda que a relevancia destas diferenzas de grupos para a obesidade non é clara, é posible que a conectividade reducida de AMYG a estas estruturas poida prexudicar a flexibilidade na actualización do valor da recompensa. Aprendizaxe básica pola que os estímulos asociados ás recompensas primarias adquiren valor motivacional poden ocorrer na AMYG ([5]). A proxección AMYG → OFC pode transferir información asociativa básicamente motivante ao OFC, que usa información da AMYG para determinar o valor subxectivo e influír no comportamento posterior de elección instrumental ([15]). Como exemplo da importancia deste camiño para modificar o valor da recompensa, Baxter e colegas [3] atopou que os macacos de Rhesus non cambiaron o seu comportamento durante unha tarefa de desvalorización de recompensas despois de que a conexión entre AMYG e OFC se interrompe. Nun paradigma de aprendizaxe con resultados, Schoenbaum e colegas [70] atopou que a interrupción da vía AMYG → OFC vía lesión provocou que disparasen as neuronas OFC máis selectivas por resposta a sensorial en vez das propiedades asociativas. No que respecta ao comportamento inxestivo, unha conexión deficiente AMYG → OFC nos participantes obesos pode indicar unha transferencia subóptima do valor afectivo / emocional básico respecto dos alimentos e as notas de alimentos importantes para actualizar o valor de recompensa subxectiva destes cues para facilitar a flexibilidade no comportamento na inxestión de alimentos. En comparación cos individuos de peso normal, o valor de recompensa dos alimentos e as indicios de alimentos pode estar impulsado máis fortemente polas propiedades sensoriais dos alimentos e as notas de alimentos para persoas obesas. Ademais, o valor de recompensa impulsado por sensoria dos alimentos e as indicios de alimentos pode ser menos maleable ante as continxencias cambiantes de recompensa.
De xeito similar á conexión AMYG → OFC, unha conexión deficiente nos obesos de AMYG → NAc podería indicar que o sinal hedonico básico que serve para modular o valor de recompensa de alimentos ou tazas de alimentos (AMYG) non está ponderado adecuadamente con outros sinais (por exemplo, motivacionales) , homeostático) antes de que se determine o comportamento inxestivo adecuado ([84]).
Limitacións e advertencias
- Especificar un modelo usando a análise de ruta en fMRI pode ser un reto porque o número e combinación de conexións entre rexións aumenta substancialmente con cada rexión adicional incluída no modelo, o que fai que a estimación de estes coeficientes de ruta sexa fiable e interprete os resultados máis difíciles. Por exemplo, neste estudo con rexións 3 por hemisferio (rexións 6 total), hai k = N(N + 1) / 2 = 21 graos de liberdade por conxunto de datos (k = 42 graos de liberdade para os dous modelos probados) atribuídos para estimar os efectos de interese. Os doce graos de liberdade úsanse para estimar as varianzas asociadas a cada rexión nos dous modelos (rexións 6 por modelo × modelos 2). Cun mínimo de puntos de datos 5 necesarios para estimar os valores dos parámetros de cada ruta do modelo de forma fiable ([4]), isto deixa un máximo de rutas estimables de 30 para dous modelos con rexións 6 cada un (rutas estimables de 15 por modelo). Isto limita a complexidade do modelo que se pode probar mediante a análise de ruta e é unha das razóns polas que eliximos non incluír conexións interhemisféricas nos nosos modelos.
- Escollemos o enfoque SEM / GLM de dúas etapas co fin de probar directamente as diferenzas de grupos entre conexións nun modelo hipotetizado e non estabamos tan interesados en comparar o axuste do modelo entre grupos por se. Este enfoque é diferente do fMRI tradicional e a metodoloxía de análise de trazado denominada "enfoque de modelos apilados" comparando o axuste do modelo entre tarefas ou grupos ([50]). Non obstante, Protzner e McIntosh [64] recentemente informou de que a información absoluta de axuste do modelo non é necesaria para xerar estimacións de parámetros fiables mediante a análise de ruta.
- Outra limitación deste estudo está relacionada coa potencia para detectar diferenzas entre os coeficientes de ruta estimados nos nosos modelos debido aos pequenos tamaños de mostra usados para cada grupo. Con maiores tamaños de grupo, os resultados dos nosos niveis de tendencia terían alcanzado unha importancia estatística.
- Non incluímos a área tegmental ventral (VTA), a fonte de dopamina dentro do circuíto mesocorticolímbico proposto para mediar moitos dos procesos asociados á recompensa ([26], [35], [72]), no noso modelo debido ás limitacións metodolóxicas relacionadas co IRMM BOLD que dificultan a detección da activación en rexións de tronco cerebral como o VTA ([19]).
Conclusións e resumo
En resumo, o noso estudo de neuroimagens atopou unha conectividade de rede de recompensa aberrante en persoas obesas en comparación cos controis, cunha redución da conectividade de AMYG a OFC e NAc e unha maior conectividade en OFC → NAc nestes participantes. Estes resultados engádense a informes anteriores mostrando que non só hai unha activación esaxerada de recompensas do sistema en resposta aos alimentos, senón tamén unha interacción anormal entre as rexións desta rede en persoas obesas. En particular, pensamos que a alimentación excesiva en individuos obesos pode estar influenciada por dous mecanismos: (1) o aumento da conectividade OFC → NAc pode contribuír a un impulso elevado a consumir alimentos e (2) unha conectividade deficiente de AMYG pode producir unha modulación subóptima do afectivo / emocional. Os aspectos dun alimento ou dunhas notas recompensan o valor. Sen a información afectiva / emocional adecuada para sinalar a desvalorización de alimentos ou indicios de alimentos despois da inxesta de alimentos, o impulso elevado pode desbordar mecanismos homeostáticos provocando hiperfagia e aumento de peso. Certo que probamos unha rede de recompensa sinxela. Son necesarios máis estudos para investigar a conectividade no sistema de recompensa e como estas rexións poden interactuar con mecanismos homeostáticos no hipotálamo e tronco cerebral, así como os mecanismos cognitivos do control da inxestión de alimentos na córtex prefrontal. Tamén será interesante determinar como as diferenzas individuais e os factores interoceptivos e exteroceptivos modulan esta rede de recompensas para comprender mellor como os mecanismos de recompensa inflúen no comportamento inxestivo.
Grazas
Apoiado polo programa de investigación intramural NIH-NIDCD, o GCRC subvención M01 RR-00032 do Centro Nacional de Recursos de Investigación, Procter and Gamble Co., e recursos do Centro para o Desenvolvemento de Imaxe Funcional (CDFI) da UAB.
Notas ao pé
Exención de responsabilidade do editor: Este é un ficheiro PDF dun manuscrito non editado que foi aceptado para publicación. Como servizo aos nosos clientes, estamos a proporcionar esta versión temprana do manuscrito. O manuscrito experimentará a copia, composición e revisión da proba resultante antes de que se publique na súa forma definitiva. Ten en conta que durante o proceso de produción pódense descubrir erros que poden afectar o contido e pertencen os restricións xurídicas que se aplican á revista.
Conflito de intereses
Os autores declaran que non teñen intereses financeiros.
References
;