Bioloxía de psiquiatría. Manuscrito de autor; dispoñible en PMC 2014 8 Xanum.
Psiquiatría de Biol. 2013 maio 1; 73 (9): 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027.
Publicado en liña 2013 Xan 8. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027
PMCID: PMC3885159
NIHMSID: NIHMS537768
A versión editada definitiva deste editor está dispoñible en Bioloxía de psiquiatría
Ver comentario "Os modelos de animais conducen ao camiño para comprender a dependencia da adicción aos alimentos, así como a evidencia de que as drogas usadas con éxito nas adiccións poden ter éxito no tratamento da alimentación excesiva."In Bioloxía de psiquiatría, volume 10 na páxina e11.
Abstracto
Fondo
Hai moito interese en explorar se a alimentación impulsada por recompensas pode producir plasticidade no cerebro. O sistema de ácido gamma-aminobutírico (GABA) do núcleo acumbens (Acb), que modula os sistemas de alimentación hipotalámica, está ben situado para controlar a alimentación homeostática "usurpa". Non obstante, non se sabe se neste sistema se producen neuroadaptaciones inducidas pola alimentación.
Methods
Grupos separados de ratas mantidas con ad libitum estiveron expostas a ataques diarios de inxestión de graxas edulcoradas, estrés depredador ou infusións de cuncha intra-Acb de d-anfetamina (2 ou 10 μg) ou do agonista μ-opioide D-[Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enkephalin (DAMGO, 2.5 μg), logo desafiado con infusión de cuncha intra-Acb do GABAA agonista, muscimol (10 ng).
Resultados
Exposición á graxa edulcorada alimentada por muscimol sensibilizada de xeito robusto. A sensibilización estivo presente 1 semana despois do cesamento do réxime de alimentación palatable, pero diminuíu 2 semanas. As ratas expostas á graxa edulcorada non mostraron unha resposta alimentaria alterada ante a privación de alimentos. As infusións repetidas de cuncha intra-Acb de DAMGO (2.5 μg) tamén sensibilizaron a alimentación impulsada por muscimol de cuncha intra-Acb. Non obstante, nin as repetidas infusións de d-anfetamina de cuncha intra-Acb (2 ou 10 μg) nin a exposición intermitente a un estímulo aversivo (estrés predador) alteraron a sensibilidade ao muscimol.
Conclusións
A alimentación agradable engrena hipersensibilidade das respostas GABA da cuncha de Acb; este efecto pode implicar a liberación de péptidos opioides inducidos pola alimentación. A excitación aumentada, as experiencias aversivas ou o aumento da transmisión de catecolaminas por si soas son insuficientes para producir o efecto, e un impulso de alimentación inducido pola fame é insuficiente para revelar o efecto. Estes descubrimentos revelan un novo tipo de neuroadaptación inducida por alimentos dentro do Acb; Discútense posibles implicacións para comprender os efectos cruzados entre a recompensa dos alimentos e a recompensa de drogas.
É hipótese que un factor importante que contribúe á actual "epidemia" de obesidade é a prevalencia de alimentos baratos e altamente agradables e densos en enerxía que impulsan o comportamento de alimentación non homeomática polas súas propiedades fortemente gratificantes (1-3). Porque estes alimentos participan das mesmas vías centrais implicadas na adicción (4-6), houbo un interese considerable en determinar se o seu consumo xera cambios neuroplásticos similares aos producidos por drogas de abuso. Os sistemas que reciben máis atención neste sentido son os sistemas de dopamina e opioides no nucleus accumbens (Acb). Varios grupos demostraron que a exposición repetida a alimentación agradable, especialmente en alimentos enriquecidos con azucre ou en graxa, altera fortemente a dinámica de neurotransmisores, a sensibilidade do receptor e a expresión xénica dentro destes sistemas e produce patróns de alimentación bingelike e outros cambios de comportamento que lembran procesos adictivos. (7-13).
Outro dos actores clave no control neuronal do comportamento apetitivo é o sistema de ácido gamma-aminobutírico (GABA) localizado por Acb. A inhibición aguda das neuronas do shell de Acb con agonistas de GABA orixina unha resposta de alimentación masiva en ratas saciadas; este efecto sitúase entre os síndromes máis dramáticos de hiperfagia inducida por drogas derivada de calquera parte do brain (14-19). Esta hiperfagia deriva, en parte, do recrutamento de sistemas hipotalámicos codificados con péptidos que están implicados na regulación do equilibrio enerxético (20-22). Ademais, a cuncha Acb anterior é o único sitio telencefálico coñecido para apoiar a facilitación da reactividade hedonica do gusto por GABA (23). O shell Acb foi proposto, polo tanto, como un nodo esencial na rede de próteses que modula os sistemas de equilibrio enerxético descendente de acordo coas continxencias afectivas / motivacionais (24-26). Un nodo de rede con estas propiedades podería, polo tanto, representar un lugar crucial para a neuroplasticidade inducida pola alimentación; sorprendentemente, con todo, o sistema GABA de cuncha Acb non foi estudado ao respecto.
O noso obxectivo neste estudo foi avaliar se a experiencia repetida con alimentación non homeomática impulsada por recompensas xera neuroadaptacións nos sistemas GABA de cuncha Acb. Descubrimos que un modesto réxime de inxestión intermitente de graxas edulcoradas sensibiliza con forza as respostas de alimentación obtidas por estimulación directa de GABAA receptores na cuncha de Acb. Investigamos os mecanismos de comportamento e farmacolóxicos subxacentes a este efecto, facendo fincapé na posible implicación de mecanismos locais opiaterxicos e dopaminérxicos das cunchas intra-Acb.
Métodos e materiais
Temas
As ratas masculinas Sprague-Dawley (laboratorios Harlan, Madison, Wisconsin) que pesaban de 300 a 325 g á súa chegada aloxáronse por parellas en gaiolas claras con acceso ad libitum a alimentos e auga (excepto certos experimentos como se describe posteriormente) a luz e temperatura. -vivario controlado. Mantéñense baixo un ciclo de luz / escuro 12-h (luces en 7: 00 AM). Todas as instalacións e procedementos foron de acordo coas directrices sobre uso e coidado dos animais dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos e foron supervisadas e aprobadas polo Comité Institucional de Coidados e Uso de Animais da Universidade de Wisconsin.
Cirurxía e verificación de colocación
As cánulas de guía de aceiro inoxidable bilateral dirixidas á casca de Acb (calibre 23) foron implantadas de acordo cos procedementos estereotóxicos estándar [para máis detalles, ver Baldo e Kelley (27)]. As coordenadas do sitio de infusión (en milímetros do bregma) foron + 3.2 (anteroposterior); + 1.0 (lateromedial); −5.2 da superficie do cranio (dorsoventral). Os estiletes de fío colocáronse nas cánulas para evitar o bloqueo e as ratas recuperáronse ata 7 días antes do ensaio. Ao final de cada experimento, determináronse as canulas mediante a visualización de seccións cerebrais manchadas de Nissl baixo microscopía óptica (para máis detalles vexa Suplemento 1). As ratas con colocacións de cánulas incorrectas caeron da análise estatística; os tamaños de grupo dados nesta sección representan os tamaños finais do grupo despois de omitir as materias con colocación incorrecta.
Drogas e microinfusións
Os inyectores de aceiro inoxidable (calibre 30) baixáronse para estender 2.5 mm antes da punta das cánulas guía. As inxeccións de presión bilateral fixéronse usando unha bomba de microdrive. Os fármacos foron infundidos a unha velocidade de .32 μL por minuto. A duración total da infusión foi 93 sec, o que resulta nun volume de infusión total de .5 μL por lado. Despois das infusións, deixáronse os inyectores para que 1 min permitisera a difusión da inxección antes de substituír os estiletes. Muscimol, D- [Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enkephalin (DAMGO) e d-anfetamina (AMPH) foron disoltos en solución salina estéril .9%.
Réxime de alimentación palatável
As ratas expuxéronse a dúas sesións 30-min (unha sesión de mañá e tarde) por día para 5 días consecutivos. Estas sesións tiveron lugar en gaiolas de probas de plexiglás idénticas ás gaiolas domésticas, excepto con pisos de reixa de arame para permitir a recollida fácil de vertidos de alimentos. Durante a sesión da mañá (11: 00-11: 30 AM), ofrecéronse ás ratas unha graxa edulcorada (grupo experimental; n = 14) ou chow estándar (grupo de control; n = 14) e permítelle comer libremente. A graxa edulcorada era unha dieta experimental de Teklad (TD 99200) que consistía en acurtar con 10% de sacarosa, cunha densidade de enerxía de 6.2 kcal / g (para máis detalles vexa Suplemento 1). A auga estaba dispoñible para ambos grupos. Entón foron devoltos ás súas gaiolas domésticas, con comida e auga dispoñibles gratuitamente. Nas sesións da tarde (3: 00-3: 30 PM), as ratas volvéronse a colocar nas gaiolas de ensaio, pero aos dous se lles deu un chow estándar (e auga). Deste xeito, as ratas do grupo experimental experimentaron tanto alimentos apetecibles como o padrón estándar no ámbito das probas. Isto fíxose para aclimatar o grupo experimental para recibir chow nas gaiolas de probas, xa que o chow utilizouse na segunda fase do experimento (véxase "Baixo desafío Muscimol en ambiente de proba" a continuación). A inxestión nas gaiolas de proba rexistrouse cada día. O chow estándar (dieta de laboratorio Teklad de roedor) e auga estaban dispoñibles en todo momento nas gaiolas domésticas.
Réxime de exposición ao tensor
Esta manipulación imitou o horario de alimentación palatável de 5-día, agás que as ratas do grupo experimental (n = 11) recibiu un estímulo aversivo (tensións depredadoras), en vez de alimentos apetecibles, nas sesións da mañá. Cada rata foi colocada a diario nunha gaiola protectora de rejilla metálica (7 en × 8 en × 9 en) que se colocou para 5 min dentro da gaiola do hurón (un depredador natural de ratas). As gaiolas protectoras permitiron aos animais ver uns, oír e cheirar, pero prohibiron o contacto físico. Este nivel de exposición é coñecido por elevar significativamente os niveis de corticosterona no plasma e promover unha maior excitación e vixilancia que dura polo menos 30 min máis aló da terminación da exposición do furón (28,29). Ratos de control (n = 10) foron colocados en pequenas gaiolas de protección idénticas e trasladadas a unha novela, pero neutras (é dicir, sen furóns), cuarto. Despois da exposición de furón ou neutro 5-min, as ratas experimentais e de control retiráronse das pequenas gaiolas e colocáronse inmediatamente nas gaiolas de probas de plexiglás estándar (ver "Regimen de alimentación palatável" para máis detalles) nunha sala de probas distinta do furón ou do cuarto neutro , para unha sesión 30-min (11: 00-11: 30 AM). A comida (auga estándar de rato) e auga estaban dispoñibles libremente. Despois desta sesión, todos os ratos foron devoltos ás súas gaiolas domésticas. Para imitar aínda máis o programa de alimentación agradable, todos os ratos foron expostos a unha segunda sesión diaria de 30-min (3: 00-3: 30 PM) nas mesmas gaiolas de probas que as súas gaiolas de mañá, pero sen exposición de hurón (ou neutral) . De novo, a comida e a auga estaban dispoñibles gratuitamente para esta sesión de tarde. As ratas foron devoltas ás súas gaiolas domésticas ao terminar as probas.
Réxime de AMPH repetido
Esta manipulación imitou o horario de alimentación palatível de 5-día, agás que as ratas do grupo experimental recibiron infusións diarias de ACB de AMPH, en vez de alimentos apetitosos, para as súas sesións diarias de mañá. Infusión de casca intra-acb de AMPH (2 ou 10 μg, n = 11 para cada dose) ou solución salinan = 20) entregáronse inmediatamente antes de que as ratas fosen colocadas nas gaiolas de proba para as súas sesións de mañá (11: 00-11: 30 AM). Durante este tempo estiveron dispoñibles libremente o auga e a auga estándar da rata e rexistrouse a inxestión. A hiperactividade inducida por AMPH foi monitorizada por un experimentador cego ao tratamento, utilizando un procedemento de observación de comportamento en mostraxe de tempo no que se rexistrou o número de aparicións de catro comportamentos (cruzamento de gaiolas, cría, olfato dirixido e preparación). tempo bins cada 20 min para cada rata. As ratas do experimento de tensión de depredadores foron reutilizadas para o grupo AMPH 5-μg.
Todos os ratos recibiron unha segunda exposición diaria ás gaiolas de proba (3: 00-3: 30 PM) con chow estándar e auga presentes pero sen infusións de drogas. As ratas foron devoltas ás súas gaiolas domésticas ao terminar as probas.
Desafío Muscimol de baixa dose no ámbito das probas
Despois de 5 días de exposición á graxa edulcorada, o estrés dos depredadores ou as manipulacións repetidas de AMPH, as ratas recibiron desafíos bilaterais de acrobacia intra-Acb con solución salina e muscimol (10 ng / .5 μL por lado) no ámbito das probas. O sexto día foi administrado a todas as ratas (é dicir, 1 día despois do cese das súas respectivas manipulacións 5-día do tratamento) e muscimol intra-Acb shell o sétimo día. En cada un destes días, as ratas recibiron as súas infusións de casca intra-Acb inmediatamente antes de colocarse nas gaiolas de probas para a súa sesión habitual da tarde (3: 00-3: 30 PM). Non se impartiron sesións de mañá nestes días. Os alimentos (chow estándar) e auga estaban dispoñibles gratuitamente. A inxestión foi medida e as ratas foron devoltas ás súas gaiolas domésticas despois de completar as probas. Chow utilizouse para esta fase do experimento porque todos os grupos recibiron previamente o chow no ámbito das probas, eliminando así a confusión da novidade alimentaria. Ademais, dado que os niveis basais de ingesta de chow eran baixos, houbo menos posibilidades de atopar efectos no teito para a hiperfagia inducida por muscimol.
Un subconxunto das ratas expostas ao réxime de alimentación agradablen = 10 graxa azucarada n = Os controis de chow 10) recibiron infusións salina e de muscimol adicional 7 días despois do final do protocolo de exposición á graxa edulcorada sen exposición de graxa azucarada. A terceira secuencia de infusión salina / muscimol foi dada a estas ratas 14 días despois do final do protocolo, de novo sen ningunha exposición intermedia a graxa azucarada.
Nótese que a orde das infusións salina e muscimol non se compensou (é dicir, a solución salina sempre foi a primeira), de xeito que se puideron detectar posibles respostas de alimentación condicionada polo contexto ou indicios de sinal no día da proba de solución salina sen a confusión interpretativa dun muscimol anterior. reto. Observe tamén que para o grupo AMPH 10-μg, un desafío muscimol adicional (50 ng) foi dado no Día 8.
Desafío de privación de alimentos no ámbito das probas
As ratas foron sometidas ao réxime de alimentación agradable para os días 5 como se describiu anteriormente (n = 10 para o grupo de graxas edulcoradas, n = 11 para o grupo de control chow). O sexto día, todos os animais recibiron unha infusión de solución salina e probáronse na súa sesión habitual da tarde (3: 00-3: 30 PM) con chow estándar e auga dispoñible. Non se realizou ningunha sesión de mañá. A continuación, todos os ratos recibiron un reto de privación de alimentos no que se retiraron os alimentos das gaiolas domésticas 18 horas antes da proba (é dicir, a noite do día da proba de solución salina). Ao día seguinte, estes ratos privados de alimentos recibiron infusións salinas de casca intra-Acb e colocáronse nas gaiolas de proba (con chow estándar e auga presente) no tempo de probas da tarde, sen sesión de mañá. A inxestión foi medida e as ratas foron devoltas ás súas gaiolas domésticas despois de completar as probas.
Sensibilización cruzada DAMGO / Muscimol
Empregamos un deseño lixeiramente diferente para este experimento, xa que 2.5-μg DAMGO causa a sedación da primeira exposición á droga dos ratos; esta sedación diminúe aproximadamente en 30 a 45 min (despois de que as ratas comecen a comer por ~ 90 min). Por iso, usamos unha sesión diaria única de 2 horas sen sesión de tarde. A ratas mantidas en libreto recibiron catro infusións de casca intra-Acb (unha infusión por día, cada dous días) de calquera solución salina estéril .9%n = 7) ou DAMGO (2.5 μg / .5 μL por lado; n = 6). Despois da infusión, as ratas colocáronse inmediatamente en probas de gaiolas para 2 h (11: 00 AM – 1: 00 PM) con acceso a chow e auga estándar. Corenta e oito horas despois do último dos tratamentos repetidos, os suxeitos recibiron unha infusión de casca intra-Acb de solución salina estéril e colocáronse nas gaiolas de probas para horas 2 con chow e auga estándar. Dous días despois, desafiáronse con muscimol (10 ng / .5 μL), de novo colocados inmediatamente despois da infusión nas gaiolas de proba para horas 2 con chow e auga estándar. En cada día de proba, rexistrouse a inxestión e as ratas foron devoltas ás súas gaiolas inmediatamente despois do final da sesión de probas.
Análise Estatística
Para analizar as diferenzas entre as manipulacións experimentais (dieta, tratamento farmacológico, estrés) e os controis respectivos utilizáronse análises de varianza de dous factores (día de tratamento × ou historial de tratamento × desafío farmacéutico). Alpha estaba fixado en p <.05. As análises realizáronse utilizando o software StatView (SAS Institute, Cary, Carolina do Norte).
Resultados
Os brotes intermitentes de inxestión de graxas azucaradas sensibilizan a resposta de alimentación provocada por Intra-Acb Shell Muscimol
A inxestión de graxa azucarada pola mañá aumentou as sesións de alimentación no transcurso do protocolo de acceso intermitente 5-día []F(4,52) = 13.3; p <.0001; Imaxe 1A]. No quinto día, o consumo medio de graxa azucarada era 4.9 g, equivalente a 30.4 kcal, comparado co consumo medio de 1.8 kcal do chow no grupo control. É importante sinalar que non houbo diferenzas xerais no peso corporal entre os grupos de graxa e edulcorados durante o transcurso do protocolo do día 5F(1,26) = .3; non significativo (ns)] e sen interacción de dieta × día no peso do corpo [F(4,104) = 1.2; ns]. Polo tanto, as ratas do grupo experimental parecían compensar o aumento da inxestión calórica, probablemente reducindo a súa inxestión de libras adquisitivas nas gaiolas domésticas (é dicir, os breves episodios de exposición a graxa azucarada non xeraron efectos semellantes á obesidade). Para as sesións da tarde, nas que se ofrecían os dous grupos, non houbo diferenzas entre o grupo no consumo e ningunha interacción con dietas.Fs = .2 – 1.3; ns). Por iso, a exposición á graxa azucarada pola mañá non influíu na baixa taxa de alimentación vista nas tardes de clases.
Despois de completar este protocolo de acceso intermitente todas as ratas foron desafiadas con infusións de casca intra-Acb de solución salina e muscimol (10 ng). As ratas expostas a graxa edulcorada non mostraban unha resposta alimentaria alterada ao reto salino en comparación cos controis expostos por chow. Non obstante, mostraron unha sensibilización robusta e moi significativa para a inxestión de alimentos inducida por muscimol (dieta e interacción con medicamentos)F(1,26) = 13.6p = .001; figura 2 para comparacións específicas]. A inxestión de auga non foi afectada. Como se mostra en figura 2, a sensibilización de muscimol aínda estaba presente 7 días despois do réxime de graxa edulcorada [F(1,18) = 9.3; p = .007]; 14 días despois da exposición, con todo, a resposta sensibilizada diminuíu [F(1,14) = 1.6; ns]. Por último, as ratas expostas ao réxime de graxa azucarada non mostraron unha resposta alimentaria aumentada a un reto de privación de alimentos de 18-hora en comparación cos seus homólogos expostos ao chow [F(1,19) = .004, ns; figura 2].
Sensibilización cruzada entre a receptora do opioide μ ea estimulación do receptor GABA na casca de Acb
Como se mostra en figura 3, o intérprete de Acb DAMGO xerou unha hiperfagia robusta en cada un dos días de inxección de 4 da fase "repetida DAMGO" []F(1,11) = 62.3; p <.0001]. Despois destes repetidos tratamentos, desafiamos ás ratas con solución salina e muscimol; para estes desafíos, a análise da varianza produciu fortes efectos principais da historia do tratamento crónico [F(1,11) = 7.8; p = .018] e desafío á drogaF(1,11) = 12.1; p = .005], pero ningunha interacción [F(1,11) = 1.4; ns]. Non obstante, as comparacións planificadas entre os grupos DAMGO e salinas para cada unha das inxeccións de desafío revelaron que a inxestión de alimentos en resposta ao desafío muscimol de casca intra-Acb era significativamente maior nos ratos tratados con DAMGO en comparación con ratas pretratadas con solución salina (p <.05) pero que a resposta a un desafío salino non difería entre os grupos.
Ausencia de hipersensibilidade muscimol despois da exposición repetida ao exposición ao estrés intermitente ou á infusión intra-acb.
Dous experimentos leváronse a cabo para probar os efectos da exposición dos depredadores e os tratamentos repetidos de AMPH na posterior resposta ao muscimol. En primeiro lugar, as ratas foron sometidas a un réxime de exposición de depredadores intermitentes 5-día seguido de solucións salinas de casca intra-Acb e desafíos muscimol (10 ng). Como se mostra en figura 4, este historial de exposición ao estrés non alterou a resposta alimentaria a un posterior desafío muscimolF(1,19) = 1.1, ns]. A continuación, as mesmas ratas foron sometidas a un réxime 5-día de infusións diarias intra-Acb AMPH (2 μg). Como era de esperar, AMPH produciu unha activación motriz robusta como se reflicte nas "puntuacións de actividade composta" da travesía de gaiolas, a crianza, a aspiración dirixida e a preparación (ver Métodos e materiais) en comparación con ratos tratados con solución salinaF(1,22) = 53.9; p <.0001; Imaxe 5A], indicando que a dose era activamente comportamental. Os tratamentos agudos de AMPH non alteraron, porén, o comportamento ingestivo. F(4,76) = .5, ns; datos non mostrados]. Despois de completar a fase de tratamento repetido con AMPH ou solución salina do experimento, todos os ratos foron desafiados con solución salina de casca intra-Acb e muscimol. AMPH non alterou significativamente a sensibilidade á alimentación inducida por muscimol (Imaxe 5B). Houbo un significativo efecto de tratamento previo ×F(1,19) = 3.6; p = .02]; con todo, as comparacións planificadas revelaron que esta interacción debíase principalmente a unha gran diferenza dentro dos suxeitos nas respostas aos desafíos salinos versus muscimol no grupo AMPH (p = .0009). Non obstante, non houbo diferenza significativa entre os grupos salina e AMPH en resposta ao desafío muscimol (p = .11).
Para explorar aínda máis os efectos de varias infusións de AMPH na sensibilidade ao muscimol (tendo en conta que as ratas estressadas foron reutilizadas para o experimento AMPH e esta experiencia de tensión anterior podería modificar as súas respostas AMPH), realizouse un segundo experimento nun grupo separado de ratos inxenuos os suxeitos sometéronse a un réxime 5-día de infusións de casca intra-Acb cunha maior dose de AMPH (10 μg), seguido de retos de casca intra-Acb con solución salina e dúas doses de muscimol (10 e 50 ng). De novo, observamos unha activa activación motriz aguda en resposta ás infusións de AMPH [F(1,22) = 83.7; p <.0001; figura 6], pero sen efectos na alimentación [F(4,76) = 1.7, ns]. Cando estes ratos foron desafiados con 10-ng ou 50-ng intra-Acb shell muscimol, non puideron mostrar respostas alimenticias sensibilizadas [F(2,38) = 1.4; ns]. Como control positivo, as ratas do grupo AMPH foron expostas ao réxime de graxa azucarada 5-día (e ás ratas do grupo salino ao réxime de chow); entón todas as ratas foron desafiadas cunha infusión de casca intra-Acb de muscimol 10-ng. Observamos unha resposta de alimentación muscimol sensibilizada nestes ratos despois da exposición á graxa azucradoF(1,19) = 5.8; p = .027; inserción, figura 6], demostrando que as mesmas ratas que non demostraron sensibilización tras infusións repetidas de AMPH foron capaces de desenvolver e expresar sensibilización muscimol en resposta á exposición a graxa azucarada.
Colocación de cánulas
figura 7 mostra un mapeo esquemático de colocacións de cánulas de todos os experimentos deste estudo. Como se pode ver na figura, a gran maioría das colocacións (95%) caeron na metade anterior da casca mediana de Acb, incluído o sector moi rostral. O cinco por cento das colocacións caudal só ata o punto medio da extensión antero-posterior da cuncha, dentro do sector que dá respostas apetitosas pero rostral á zona que dá comportamentos similares á defensiva (18). Os lugares dentro destas zonas foron representados uniformemente en todos os experimentos e non houbo diferenzas sistemáticas nos efectos comportamentais ou farmacolóxicos debido á variabilidade da colocación no eixe antero-posterior.
Conversa
Neste estudo demostramos un novo tipo de adaptación inducida pola alimentación no cerebro. Os episodios intermitentes de consumo de graxa azucarada sensibilizaron de xeito robusto o efecto de alimentación inducido por un desafío de baixa dose de muscimol na cuncha de Acb; o efecto sensibilizado era aproximadamente equivalente ao producido por unha dose de cinco veces máis alta de muscimol en ratas inxenuas. Esta hipersensibilidade non parecía ser a consecuencia inespecífica da excitación xeneralizada ou a diversificación ambiental asociada á exposición intermitente a graxa azucarada. En consecuencia, a exposición repetida a estímulos altamente excitantes (exposición ao estrés intermitente), mesmo aqueles con valencia motivacional positiva (AMPH de casca intra-Acb) (30-33), non foron suficientes para sensibilizar a alimentación inducida por muscimol. En contraste, as infusións de DAMGO de casca intra-Acb, que provocaron a alimentación durante a fase de inducción e sensibilización do experimento, produciron unha sensibilización cruzada robusta ao muscimol. Por iso, para a inducción da sensibilización por GABA é necesaria unha propiedade común da inxestión de graxas azucaradas e de inxestión de chow controlada por µ-opiáceos, ademais da súa potenciación da excitación xeral. Implícitamente isto demostra que as propiedades orosensoriais ou postais específicas do azucre ou da graxa non son obrigatorias para o desenvolvemento da sensibilización muscimol. En vez diso, o mecanismo de inducción común pode ser repetido sinalización µ-opiáceo na casca de Acb, producido por administración exógena de DAMGO ou liberación endógenos de péptidos µ-opiáceos provocados por gorging edulcorado.
Neste sentido, demostrouse que a estimulación dos receptores intra-Acb μ-opiáceos a nivel de Acb produce sensibilización aos opioides e unha resposta alimentaria condicionada ao posterior desafío salino34). Estes efectos son independentes da dopamina35), do mesmo xeito que outros procesos mediados por μ-opiáceos localizados en Acb, como o aumento da reactividade do gusto hedónico (30,36,37). Nun sentido xeral, o fracaso de infusións repetidas de AMPH para sensibilizar a alimentación inducida por muscimol está de acordo con estes resultados; así, a sensibilización cruzada GABA-opioide pode representar un tipo de neuroadaptación independente da dopamina no Acb. Curiosamente, non observamos unha resposta alimentaria condicionada a un desafío de solución salina en ratas tratadas con DAMGO. Nótese, porén, que a inducción do efecto de alimentación acondicionado por opioides pode ser variable e requiren máis de catro tratamentos repetidos (V. Bakshi, comunicación persoal, 2012 de xuño). Non obstante, estes resultados indican que non se require un efecto de alimentación condicionado (polo menos un capaz de ser revelado por un desafío de solución salina) para a expresión de sensibilidade cruzada GABA opioide. Ademais, nunca se observaron respostas de alimentación aumentada en ratas expostas a graxa edulcorada nas sesións de almorzo da tarde, ou en resposta a retos de solución salina ou de fame, indicando algún grao de especificidade no mecanismo de obtención da resposta de alimentación sensibilizada.
O mecanismo neural subxacente ao comportamento alimenticio xerado polo muscimol e outras manipulacións de aminoácidos na casca de Acb parece ser a perturbación do equilibrio da sinal de inhibición mediada por AMPA e mediada por GABA en neuronas de espiñas medias. Cando o efecto neto é unha redución da actividade destas neuronas, ben por inhibición mediada por GABA ou por bloqueo dos receptores de glutamato tipo AMPA, prodúcese unha hiperfagia robusta (14,23,38,39). Por iso, unha explicación parsimoniosa para os nosos resultados é que a activación repetida dos receptores µ-opiáceos (por DAMGO administrado exogénicamente ou por liberación de péptidos opioides endóxenos provocada por gorging edulcorado) promulga calquera cambio directo en GABAA sensibilidade do receptor en si, ou un cambio máis xeral no equilibrio da transmisión de excitación / inhibición de xeito que o limiar para a inhibición mediada por GABA é máis fácil de conseguir. O tratamento repetido de agonistas opioides (morfina) produce certos efectos nesta dirección, como a regulación superior GABAA sitios de unión e captación de cloruro estimulado por muscimol en sinaptosomas (40), aumento de GABAA Expresión da subunidade δ na casca de Acb (41), e internalización da subunidade GluR1 dos receptores AMPA na casca de Acb (42). Calquera destes mecanismos (ou a súa combinación) ao nivel da casca de Acb podería producir hipersensibilidade á inhibición neural inducida por muscimol. Con todo, outras explicacións son posibles; por exemplo, tamén pode haber neuroadaptacións dentro dos nodos de "saída" da rede a través dos cales exprésase o comportamento de alimentación mediada por casca de Acb (como o hipotálamo lateral). Necesítanse estudos adicionais para probar esta posibilidade.
En canto á relevancia clínica destes descubrimentos, unha interesante posibilidade é que a hipersensibilidade de GABA na casca de Acb desenvólvese en resposta a continxencias ambientais que provocan elevacións fásicas intermitentes na sinalización µ-opiáceo, como "binges" repetidas de alimentación agradable. ONeste contexto, o cambio GABA podería representar un mecanismo de avance para seguir comportamentos apetitosos disregulados. Os nosos resultados tamén poden ter implicacións para entender os efectos "cruzados" entre a recompensa de alimentos e determinadas drogas de abuso. Un dos candidatos obvios é o alcohol (EtOH), cuxos efectos son modulados tanto polos sistemas µ-opioides como polos sistemas GABA no ACB.43-45). Curiosamente, algúns estudos reportaron asociacións entre os desexos de alimentos, as molestias e o uso patológico de alcohol nos humanos.46,47). En estudos con animais, o bloqueo do receptor GABA ou dos opiáceos na casca de Acb reduce o consumo de EtOH [48,49), pero vexa Stratford e Wirtshafter (50)], e, de forma sorprendente, EtOH é autoadministrado directamente na casca de Acb (51). Ademais, un recente estudo de tomografía por emisión de positróns revelou que a sinalización μ-opiáceo no Acb acompaña a inxestión dunha bebida alcohólica azucarada (52). Ao nivel celular, demostrouse que o GABA de shell de Acb está localizadoA os receptores que conteñen a subunidade δ modulan os efectos do comportamento do consumo de EtOH de baixa dose (53); como se mencionou anteriormente, a expresión do xene para esta subunidade está regulada de xeito superior na casca de Acb mediante a estimulación do receptor μ-opiáceo repetido (41). De aí, é posible que a liberación de péptidos µ-opiáceos por "merendas" de alimentos apetitosos no contexto da bebida de EtOH ou o consumo de bebidas EtOH edulcoradas (como as que se comercializan a bebedores mozos) poden involucrarse en neuroadaptacións dependentes de opioides. en circuítos codificados por aminoácidos de shell de Acb. Esta hipótese, aínda que especulativa, leva a previsións comprobables sobre un posible contexto no que a sensibilización por GABA nos circuítos de recompensa do cerebro de individuos vulnerables podería permitir que os alimentos palatábeis servisen como "droga de pasarela" para a escalada dos alimentos.
Material complementario
Ficheiro complementario
Grazas
Este traballo foi apoiado polos Institutos Nacionais de Sanidade Núm. DA 009311 e MH 074723. Un subconxunto destes datos presentouse en forma abstracta na reunión 2009 da conferencia Society for the Study of Ingestive Behavior en Portland, Oregon.
Notas ao pé
Os autores non reportan intereses financeiros biomédicos ou posibles conflitos de interese.
Material complementario citado neste artigo está dispoñible en liña.
References
;