A retirada do acceso crónico e intermitente a un alimento moi apetecible induce un comportamento de tipo depresivo nas ratas alimentarias compulsivas (2012)

Behav Pharmacol. Manuscrito do autor; dispoñible en PMC 2014 Feb 25.

Publicado en forma definitiva editada como:

Behav Pharmacol. 2012 Sep; 23 (0): 593 – 602.

doi: 10.1097 / FBP.0b013e328357697f

PMCID: PMC3934429

NIHMSID: NIHMS554308

Attilio Iemolo,^a,^b,^* Marta Valenza,^a,^b,^c,^* Lisa Tozier,^b Clifford M. Knapp,^b Conan Kornetsky,^b Luca Steardo,^d Valentina Sabino,^a,^b Pietro Cottone^a,^b

Abstracto

O aumento da dispoñibilidade de alimentos altamente palatábeis é un factor importante no desenvolvemento da alimentación compulsiva na obesidade e nos trastornos da alimentación. Propúxose que o consumo compulsivo poida desenvolverse como unha forma de automedicación para aliviar o estado emocional negativo asociado coa retirada de alimentos altamente palatábeis. Este estudo tiña como obxectivo determinar se a retirada do acceso crónico e intermitente a un alimento altamente palatável foi responsable da aparición dun comportamento depresivo. Para este propósito, un grupo de ratas Wistar machos recibiu unha dieta regular Chow 7 días por semana (Chow / Chow), mentres que un segundo grupo de ratas recibiu chow para 5 días por semana, seguido dun acceso 2-día a unha dieta altamente palatável de sacarosa (Chow / palatable). Despois das semanas de alternancia de dieta 7, o comportamento depresivo foi avaliado durante a retirada da dieta altamente palatável e despois do acceso renovado a el, utilizando a proba de natación forzada, a proba de consumo de sacarosa e o procedemento de autoestimulación intracraniana. Descubriuse iso Chow / palatable as ratas retiradas da dieta altamente palatábel mostraron un tempo de inmobilidade aumentado na proba de nadada forzada e unha diminución do consumo de sacarosa na proba de consumo de sacarosa en comparación co control Chow / Chow Ratos. Curiosamente, o aumento da inmobilidade na proba de nadada forzada foi abolido renovando o acceso á dieta altamente palatável. Non se observaron cambios no procedemento de limiar de autoestimulación intracraneal. Estes resultados validan a hipótese de que a retirada de alimentos altamente palatáveis é responsable da aparición dun comportamento depresivo, e tamén mostran que a alimentación compulsiva alivia o estado emocional negativo inducido pola retirada.

Palabras clave: anhedonia, recompensa de estimulación cerebral, depresión, trastornos da alimentación, adicción aos alimentos, proba de nadada forzada, rata, sacarosa

introdución

Crese que o aumento da dispoñibilidade de alimentos altamente apetecibles e enerxéticos (por exemplo, alimentos ricos en azucres e / ou graxas) é un factor que contribúe á aparición de certas formas de obesidade e trastornos da alimentación (Yach et al., 2006). O exceso de alimentos moi saborosos caracterízase normalmente por episodios de consumo excesivo, rápido e compulsivo de alimentos en curtos períodos de tempo (APA, 2000; Corwin, 2006; Avena et al., 2007; Cottone et al., 2012). Debido ás normas culturais percibidas para a delgadez ou a saúde, os episodios de comer en exceso son seguidos normalmente por dieta e restricións aos alimentos "seguros". A restricción dietética, á súa vez, sostén antojos polos alimentos apetitosos máis apetitosos e promove a próxima borrasxe de "alimentos prohibidos". Polo tanto, unha alternancia sistemática entre os alimentos de diferente palatabilidad resulta nun círculo vicioso que se perpetúa por si mesmo cun patrón de compulsión / restricción do consumo (Polivy e Herman, 1985; Laessle et al., 1989; De Castro, 1995; Mela, 2001).

Este patrón de consumo de bicicletas levou á pregunta de se existe unha "dependencia alimentaria".Corwin e Grigson, 2009; Epstein e Shaham, 2010). Propúxose que a obesidade e os trastornos da alimentación, como a adicción ás drogas, sexan condicións crónicas de recaídas, alternando períodos de abstinencia e recaída de alimentos altamente palatábeis que continúan a pesar das consecuencias negativas. Moitas análogías foron deseñadas entre a dependencia de drogas e a compulsión na obesidade e os trastornos da alimentación, incluíndo a perda de control sobre a droga / comida, a incapacidade de terminar o uso de drogas / excesos de consumo, a pesar do coñecemento de consecuencias adversas, sufrimento e disforia cando se tenta absterse de droga / comida (Willard, 1991; Geliebter e Aversa, 2003; Steiger et al., 2005; Wolfe et al., 2009).

Crese que o cambio de reforzo positivo a negativo é o responsable da transición do uso casual de drogas á dependencia da drogodependencia. (Koob e Kreek, 2007; Koob, 2008). Na etapa de adicción, o desexo e o uso compulsivo de drogas crese que son sostidos polo estado emocional negativo e disforia asociada á abstinencia (por exemplo, a retirada). Do mesmo xeito, propúxose que a alimentación compulsiva poida resultar como unha forma de automedicación para aliviar o estado emocional negativo asociado coa retirada de alimentos altamente palatábeis (Cottone et al., 2009a, 2009b; Parylak et al., 2011). A abstinencia de alimentos altamente palatábeis pode ser responsable da aparición dunha síndrome de abstinencia caracterizada por disforia, ansiedade e anhedonia, que pode á súa vez impulsar a recaída e comer compulsiva.

Neste contexto, demostrouse recentemente que o acceso crónico intermitente a alimentos altamente palatábeis resulta non só na hiperfagia da dieta altamente palatável, senón tamén en comportamentos dependentes da abstinencia, que inclúen a hipofagia, déficits motivacionais para obter alimentos menos sabrosos e comportamento de tipo anxiogênico (Cottone et al., 2008, 2009a, 2009b). Non obstante, aínda se descoñece se o estado emocional negativo observado na eliminación dunha dieta altamente apetecible inclúe un comportamento depresivo. Polo tanto, este estudo ten como obxectivo determinar se o comportamento depresivo ocorre tras a retirada do acceso crónico intermitente a unha dieta altamente palatável. Para probar esta hipótese, avaliamos a aparición de (i) inmobilidade, usando unha proba de natación forzada, (ii) un comportamento anedónico, que mide o consumo dunha solución de sacarosa e (iii) o déficit de recompensa cerebral, medindo o limiar para intracraneal autoestimulación (ICSS), en ratas cicladas de dieta durante a retirada da dieta altamente palatável e durante o acceso renovado a ela.

Methods

Temas

As ratas Wistar masculinas, que pesaban 180 – 230 g e 41 – 47 días de chegada (Charles River, Wilmington, Massachusetts, EUA), foron aloxadas dúas veces en gaiolas plásticas rematadas por fíos (27 × 48 × 20 cm) nun 12 h ciclo de luz inversa (apagado en 9: 00 am), nun vivário controlado pola humidade (60%) e controlado pola temperatura (22 ° C) aprobado por AAALAC. As ratas tiñan acceso a chow a base de maíz (dieta Harlan Teklad LM-485 7012; carbohidratos 65% kcal, graxa 13%, proteína 21%, enerxía metabolizable 341 cal / 100 g; Harlan, Indianápolis, Indiana, EUA) e acceso gratuíto a auga en todo momento a menos que se especifique o contrario. Os procedementos utilizados neste estudo cumpriron os Institutos Nacionais de Saúde Guía para o coidado e uso de animais de laboratorio (NIH número de publicación 85-23, 1996 revisado) e Principios do coidado dos animais de laboratorio e foron aprobados polo comité institucional de coidados e uso dos animais do campus médico de Boston (IACUC).

Alternancia de dieta de fácil acceso

A alternancia de dieta libre de palatización de acceso libre realizouse como se describiu anteriormente (Cottone et al., 2008, 2009a, 2009b). Resumidamente, despois da aclimatación, as ratas dividíronse en dous grupos correspondentes á inxestión de alimentos, ao peso corporal e á eficiencia da alimentación dos días anteriores 3 – 4. Entón, un grupo recibiu o acceso gratuíto a unha dieta chow (Chow) 7 días por semana (Chow / Chow, o grupo de control deste estudo) e un segundo grupo tiñan acceso gratuíto a chow para os días 5 por semana, seguido de 2 días de acceso gratuíto a unha dieta altamente saborosa, con sabor de chocolate, de sacarosa alta (palatable; Chow / palatable). Todas as probas de comportamento realizáronse en ratos que tiñan un ciclo de dieta durante polo menos unhas semanas 7. A dieta "chow" foi o chow a base de maíz descrito anteriormente en Harlan, mentres que a dieta agradable era unha dieta baseada en nutrición, con sabor de chocolate, con sacarosa alta (50% kcal), baseada en macronutrientes. proporcións e densidade de enerxía para a dieta do chow [fórmula con sabor a chocolate 76TUL: 5% kcal carbohidrato, 66.7% de graxa, proteína 12.7%, enerxía metabolizable 20.6 kcal / 344 g; TestDiet, Richmond, Indiana, EUA; formulado como granulado de alimentos de precisión 100mg para aumentar a súa preferencia (Cooper e Francis, 1979; Laboure et al., 2001)]. Para máis brevidade, a todos os experimentos fanse referencia aos primeiros días 5 (só chow) e os últimos días 2 (chow ou palatable segundo o grupo experimental) en todas as experiencias como fases C e P. As dietas nunca estaban dispoñibles ao mesmo tempo. As preferencias relativas de dieta, calculadas como a porcentaxe de inxestión diaria (kcal) da primeira dieta en relación coa segunda dieta, foron as seguintes: 5TUL Diet de chocolate (dieta suculenta e suculenta) vs. Harlan LM-485 chow (M± preferencia SEM 90.7 ± 3.6%), publicada anteriormente (Cottone et al., 2009b). A eficiencia da alimentación foi calculada como mg peso corporal gañado / consumo de enerxía kcal (Cottone et al., 2009b).

Proba de natación forzada

A proba de natación forzada foi adaptada a partir da proba descrita por Porsolt et al. (1977) Castagné et al. (2011), usando un cilindro de maior diámetro e auga máis profunda para aumentar a sensibilidade, como se describiu anteriormente (Wieland e Lucki, 1990; Detectar et al., 1995; Sabino et al., 2009a). Baixo a luz, as ratasn= 19) foron colocados individualmente en dous cilindros de polipropileno transparentes (38 cm de altura, 27 cm diámetro) separados por unha pantalla opaca. Os cilindros contiñan augas profundas 23 – 25 ° C, 24 cm. Nesta profundidade, as ratas non poden soportarse de péWieland e Lucki, 1990; Detectar et al., 1995). A auga cambiou entre as persoas. Realizáronse dúas sesións de natación: unha pretest inicial de 15-min, seguida de 24 h máis tarde por unha proba de 5-min. Despois de cada sesión de natación, as ratas retiráronse dos cilindros, secáronse, colocáronse en gaiolas quentes para 10 min e logo volvéronse ás súas gaiolas domésticas. As sesións de probas foron gravadas en vídeo e posteriormente foron puntuadas manualmente mediante un temporizador; o tempo que pasou inmóbil, nadar e escalar foi determinado. Chow / palatable as ratas foron cicladas por dieta para as semanas 7 como se describiu anteriormente. Durante a 8th semana de ciclismo, Chow / palatable as ratas foron probadas durante a fase C ou P, con Chow / Chow as ratas foron probadas ao mesmo tempo nun deseño entre as materias. A pretest 15-min realizouse 1 día despois dos interruptores (P → C ou C → P), mentres que a proba 5-min realizouse 24 h máis tarde. Chow / Chow as ratas de control probáronse simultáneamente nun deseño entre suxeitos. A dieta correspondente estivo dispoñible libremente ata o momento da proba. As ratas tiñan aproximadamente uns meses 4 no momento da proba de natación forzada.

Proba de consumo de sacarosa

A proba de consumo de sacarosa foi adaptada Chen et al. (2012). Ratos do estudo ICSS (n= 15, un suxeito foi eliminado do estudo por mor da preferencia de lugar) foron expostos a unha solución de sacarosa 0.8% con comida, auga e a solución doce dispoñible libremente na súa gaiola doméstica durante polo menos unha semana 1 para familiarizarse coas bebidas doces. . A exposición anterior produciuse durante a alternancia á dieta e foi usada para evitar a posible evitación do sabor novela debido á neofobia (D'Souza e Markou, 2010). As posicións das botellas de sacarosa e auga alternábanse cada día para evitar a preferencia. O primeiro día tanto da fase P como da fase C, permitíuselles ás ratas beber a solución de sacarosa 0.8% proporcionada na súa gaiola para 1 h durante o ciclo escuro. O consumo de sacarosa foi avaliado en fases C e P nos mesmos animais usando un deseño dentro dos suxeitos. A inxestión de sacarosa medíase como ml / kg de peso corporal.

Autoestimulación intracraneal

Cirurxía de colocación de electrodos

Despois da aclimatación, as ratas (n= 16) sufriu unha implantación unilateral dun electrodo bipolar de aceiro inoxidable de diámetro 0.125mm (MS303 / 3-B / SPC, lonxitude 10.5mm; Plastics One, Roanoke, Virxinia, EUA) no feixe do cerebro intermedio esquerdo ou dereito ao nivel do hipotálamo lateral empregando as seguintes coordenadas: AP - 0.5mm desde o bregma, ML ± 1.7mm, DV - 9.7mm do cranio coa barra incisiva definida 5.0mm por riba da liña interaural, segundo o atlas de Pellegrino (1979). Catro parafusos de aceiro inoxidable fixáronse ao cranio da rata ao redor do electrodo. Aplicáronse unha resina chea de restauración dental (Henry Schein Inc., Melville, Nova York, EUA) e cemento acrílico formando un pedestal que ancoraba firmemente o electrodo. A cirurxía implicou a anestesiar as ratas (isoflurano, 2-3% en osíxeno) e aseguralas nun marco estereotóxico de Kopf Instruments (David Kopf Instruments, Tujunga, California, EUA; Cottone et al., 2007). Os suxeitos foron autorizados a recuperarse da cirurxía durante polo menos 7 días antes do inicio do adestramento ICSS.

Aparello

O adestramento e as probas ICSS realizáronse en cámaras de proba operantes modulares de policarbonato claro / aluminio encerradas en cubículos ambientais individuais atenuantes e ventilados (66 × 56 × 36 cm) (Med Associates, St Albans, Vermont, EUA)Blasio et al., 2011; Sabino et al., 2011). Cada cámara tiña un chan de reixa e había unha panca retráctil nunha parede lateral (Sabino et al., 2006, 2009b). Os sujetos conectáronse co circuíto de estimulación eléctrica por cables bipolares (Plastics One) e conectores xiratorios de contacto de ouro (Plastics One). Empregáronse estimuladores de onda cadrada constantes (Med Associates) para proporcionar unha estimulación cerebral eléctrica. Todas as funcións de programación foron controladas por un ordenador cunha resolución 10-ms.

Procedemento de limiar de autoestimulación intracraneal

Despois da recuperación da cirurxía, os limiares para estimular a estimulación cerebral foron determinados empregando o procedemento de intensidade de corrente discreta independente da velocidade deseñado originalmente por Kornetsky e compañeirosMarcus e Kornetsky, 1974; Esposito e Kornetsky, 1977; Kornetsky et al., 1979) e descrito detalladamente en Markou e Koob (1991, 1992). Os ratos foron adestrados para presionar a un raio fixo (FR). Programa de reforzo 1 para obter trens de estimulación eléctrica 500-ms. Cada estímulo consistía nun tren 500-ms cun ancho de pulso de 0.2 ms e un atraso de 0.2 ms entre os impulsos positivos e os negativos. Todas as ratas probáronse por primeira vez na frecuencia 50 Hz e se o nivel actual no que respondían estivo por baixo de 80 ou por riba de 120 μA e inestable, entón as frecuencias foron axustadas individualmente para que cada animal alcance o intervalo de corrente desexado e mantivésense constantes. para todo o procedemento experimental (Kenny e Markou, 2005). Unha vez que se estableceu un axente operativo estable de FR1 para o estímulo eléctrico, os limiares ICSS foron avaliados usando o seguinte procedemento. Ao comezo de cada proba, as ratas recibiron un estímulo non contínuo (S1), tras o cal tiñan a oportunidade, durante un período limitado de 7.5, de presionar a panca, o que resultou na entrega dun estímulo contingente (S2) que era idéntico a o S1 anterior. Un período de tempo 7.5 – 22.5 (media 15 s) transcorrido entre a entrega S2 ea entrega do seguinte S1. Se non houbo resposta, este período comezou ao final do período 7.5-s asignado para a resposta. Estes períodos de tempo foron aleatorios para que os animais non puidesen 'predecir' a próxima entrega de S1. A'trial consistiu en cinco presentacións de S1 cunha intensidade de corrente fixa (en μA). Tres ou máis respostas a esa intensidade foron puntuadas como un plus (+) para ese xuízo, mentres que dúas ou menos respostas foron puntuadas como menos (-) para ese xuízo. Se o animal marcou un (+) para o primeiro ensaio, o segundo ensaio comezou cunha intensidade de 5 μA inferior á primeira. A intensidade de corrente continuou a diminuír coa mesma intensidade fixa ata que o animal marcou un (-) durante dous ensaios consecutivos. Cando isto ocorreu, repetíase a intensidade actual no segundo ensaio no que se obtivo unha puntuación (-) e as intensidades actuais ascendéronse por 5 μA para cada proba ata que o animal anotou un (+) por dous ensaios consecutivos. Cada conxunto de intensidades de corrente ascendente ou descendente definiuse como unha "columna" e realizáronse un total de seis columnas descendentes / ascendentes alternativas para cada sesión. A intensidade no punto medio entre (+) e (-) definiuse como o limiar da columna. O limiar para cada sesión calculouse como a media dos últimos catro limiares de columna; polo tanto, excluíronse os limiares de primeira e segunda columna. Un aumento no límite de recompensa indicou que as intensidades de estímulo que antes se percibían como reforzantes xa non se percibían como gratificantes, reflectindo unha diminución da función de recompensa e suxerindo un estado depresivo. Ao contrario, a redución do límite de recompensa reflectiu unha función de recompensa máis grandeMarkou e Koob, 1991).

Para disuadir ao suxeito de responder durante o intervalo interaxial, calquera resposta durante este período aprazou o inicio do S1 para un 22.5 adicional (un período de tempo que superou ou foi igual á duración aleatoria orixinal do intervalo interaxial ). Estas respostas 'castigadas' rexistráronse como respostas de tempo de espera e representaban unha medida de desinhibición de resposta á impulsividade. As respostas de panca excesiva dentro de 2 despois da resposta inicial non tiveron consecuencias e rexistráronse como respostas de clúster.

A latencia de resposta definíase como o tempo entre a entrega do S1 ea resposta do animal na panca. A latencia media de resposta para cada sesión de proba definiuse como a latencia media de resposta de todos os ensaios polos que respondeu o animal. Despois da recuperación da cirurxía, os ratos foron adestrados diariamente no procedemento ICSS 2 h despois do cambio de dieta. Despois da estabilización do limiar, as ratas foron sometidas a ciclismo por dieta. Dada a duración da alternancia da dieta (semanas 7), os animais foron probados só unha vez por semana para evitar a perda do implante de electrodos. As ratas recibiron a oportunidade de reciclarse diariamente durante a semana de ciclismo de dieta 7th, e foron probadas diariamente durante as semanas 8, 9 e 10 do procedemento de ciclismo.

Análise estatística

O tempo de inestabilidade, natación e escalada na proba de natación forzada durante o primeiro e segundo día da proba analizáronse utilizando análises de varianza dun xeito (ANOVAs), coa condición de dieta como factor entre as materias. Para analizar o tempo de inmobilidade empregáronse os ANOVA de dobre vía con condición de dieta como factor entre asuntos e tempo como factor dentro dos suxeitos. O consumo de sacarosa analizouse utilizando un ANOVA bidireccional con axenda de dieta como factor entre asuntos e fase como factor dentro dos suxeitos. Planificado Bonferroni corrixido tUsáronse probas para comparar Ccomo / Chow Chow / palatable grupos durante as dúas fases, co nivel de significado establecido en P valor inferior a 0.025. Os limiares e latencias diarias do ICSS para responder foron promediados en cada fase durante as semanas 8, 9 e 10. Analizáronse empregando ANOVA de tres vías mixtos con axenda de dieta como factor entre asuntos e semana e fase como factores dentro do suxeito. Os paquetes de software / gráfico utilizados foron Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software Inc., Chicago, Illinois, Estados Unidos), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, California, EUA), Statistica 7.0 (Statsoft Inc., Tulsa, Oklahoma, EUA ), PASW Statistics 18.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA) e G * Power 3.1 (http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/aap/projects/gpower/).

Resultados

Efectos da alternancia de dieta agradable no tempo de inmobilidade na proba de natación forzada

Como se mostra en Fig. 1a, Chow/Palatable as ratas retiradas do acceso crónico e intermitente a un alimento apetecible mostraron un aumento do tempo de inmobilidade tanto na pretest 15-minF(2,16) = 4.37, P<0.05] e a proba de 5 minutos [F(2,16) = 3.78, P<0.05], en comparación con Chow / Chow Ratos. O incremento no tempo de inmobilidade das ratas saídas de alimentos con sabor a ~ 97% na sesión pretest e ~ 187% na sesión de proba, en comparación coas ratas control. Curiosamente, o tempo de inmobilidade de Chow / palatable As ratas, cando se probaron cando se ofrecía a dieta agradable (fase P), non se diferenciaban do control Chow / Chow ratas na proba pretest 15-min ou na proba 5-min. Como a proba de natación forzada non se pode repetir nos mesmos animais, utilizouse un deseño entre os suxeitos. Con todo, debido ao pequeno tamaño da mostra de Chow / Chow temas dispoñibles para este estudo (n= 19, tamaño do efecto = 0.4, erro de probabilidade α = 0.05, potencia = 0.4), Chow / Chow Os animais probados nas dúas fases foron agrupados nun único grupo, xa que non eran estatísticamente diferentes. Para completar, os datos de inmobilidade da proba de nadada forzada, analizados en fases C e P para todos os grupos, foron os seguintes (media ± SEM): fase pretest C 107.8 ± 16.4 vs 323.3 ± 33.3, fase P pretest 201.1 ± 33.5 vs. 180.4 ± 61.5; fase C de proba 23.8 ± 14.7 vs. 101.2 ± 19.1, fase de proba P 42.9 ± 4.8 vs. 61.0 ± 17.1, Chow / Chow Chow / palatable, respectivamente. Ademais, os ANOVA bidireccional realizados nas caixas de tempo de inmobilidade a través da 15min do pretest ou o min 5 da proba mostraron efectos principais significativos do calendario da dieta [pretest: F(2,16) = 4.37, P<0.05; proba: F(2,16) = 3.78, P<0.05] e do tempo [pretest: F(4,64) = 18.55, P<0.001; proba: F(4,64) = 15.44, P<0.001], pero as interaccións Time × Diet Schedule non foron significativas [pretest: F(8,64) = 1.06, NS; proba: F(8,64) = 0.97, NS].

Efectos do acceso intermitente crónico a unha dieta altamente palatábel sobre a inmobilidade, avaliada mediante unha proba de nadada forzada en ratas Wistar (media ± SEM: n = 19), no pretest 15-min (panel esquerdo) e na proba 5-min (panel dereito). *Chow / palatable (Fase C) ...

Efectos significativos sobre o tempo de natación tamén se observaron en ambos os pretest [F(2,16) = 4.50, P<0.05] e a sesión de proba [F(2,16) = 5.27, P<0.02], con comida apetecible retirada Chow / palatable ratas nadando ~ 22 e ~ 27% menos que Chow / Chow ratas durante as dúas sesións, respectivamente (datos non mostrados). De novo, o tempo de natación de Chow / palatable as ratas, que se probaron durante a fase P, non se diferenciábanse do control Chow / Chow ratas en calquera das sesións. O tempo de subida non difería entre os grupos na proba previa [F(2,16) = 0.52, NS] ou a sesión de proba [F(2,16) = 3.13, NS] (datos non mostrados). Non houbo diferenza no peso corporal entre os grupos no momento da proba [media ± SEM: 558 ± 26.8 vs 519 ± 21.8 vs 533 ± 11.4; F(2,16) = 0.92, NS, Chow / Chow vs Chow / palatable na fase P vs. Chow / palatable na fase C, respectivamente].

Efectos da alternancia de dieta agradable na proba de consumo de sacarosa

Como se mostra en Fig 2Os ratos retirados do acceso intermitente crónico á dieta altamente palatável mostraron un consumo reducido de sacarosa en comparación con Chow / Chow ratos que foron alimentados continuamente co chow estándar [Horario da dieta: F(1,13) = 6.74, P<0.05; Fase: F(1,13) = 26.681, P<0.001; Horario de dieta × Fase: F(1,13) = 0.084, NS]. De feito, corrixiu un Bonferroni t-test mostrou que durante o primeiro día de retirada da dieta con sabor de chocolate (fase C), Chow / palatable As ratas bebían significativamente menos sacarosa que a Chow / Chow Ratos. O consumo de sacarosa Chow / palatable As ratas retiradas da dieta altamente palatável diminuíron en máis do 50% en comparación con Chow / Chow Ratos. Houbo unha tendencia a diminuír o consumo de sacarosa durante a fase P; con todo, esta tendencia non foi estatisticamente significativa. Non houbo diferenza significativa no peso corporal absoluto entre os grupos no momento da proba (media ± SEM: 575 ± 28.4 vs 591 ± 29.5; t(15) = 0.69, NS, Chow / Chow vs Chow / palatable, respectivamente).

Fig 2

Efectos do acceso intermitente crónico a unha dieta altamente palatável no consumo de sacarosa en ratas Wistar (media ± SEM: n= 15). *Chow / palatable difire de Chow / Chow, P<0.05 (corrixido de Bonferroni t-test).

Efectos da alternancia de dieta agradable no limiar de autoestimulación intracraneal

O limiar ICSS da Chow / Chow Chow / palatable os grupos analizáronse durante a fase de retirada (C) ea fase de acceso a renovación (P) durante tres semanas consecutivas (8, 9 e 10). Como se indica no ANOVA de tres vías e móstrase en Fig 3o acceso intermitente á dieta altamente palatável non tivo un efecto significativo no limiar ICSS [calendario de dieta: F(1,14) = 0.05, NS; Horario de dieta × fase: F(1,14) = 1.58, NS; Horario de dieta × Semana: F(2,28) = 0.29, NS; Horario de dieta × Fase × Semana: F(2,28) = 0.24, NS]. No mesmo período de tempo, a alternancia á dieta altamente palatável non afectou a latencia para responder [Horario da dieta: F(1,14) = 0.54, NS; Horario de dieta × fase: F(1,14) = 2.39, NS; Horario de dieta × Semana: F(2,28) = 2.61, NS; Horario de dieta × Fase × Semana: F(2,28) = 0.30, NS] (Táboa 1). Non houbo diferenza significativa no peso corporal absoluto entre os grupos no momento da proba [media ± SEM: 527.89 ± 15.15 vs 507.0 ± 19.74; t(14) = 0.40, NS, Chow / Chow vs Chow / palatable, respectivamente].

Fig 3

Efectos do acceso intermitente crónico a unha dieta altamente palatável na función de recompensa cerebral avaliaron os limiares de autoestimulación intracraniana (cambio porcentual do control Chow / Chow) en ratas Wistar (media ± SEM: n= 16).

Efectos do acceso intermitente crónico a unha dieta altamente palatável en latencias para responder avaliado mediante un procedemento de autoestimulación intracraneal en ratas Wistar (media ± SEM: n= 16)

Conversa

Os resultados do presente estudo mostran que a retirada do acceso crónico intermitente a alimentos altamente palatábeis é responsable da aparición dunha maior inmobilidade na proba de nadada forzada. Ademais, ciclado Chow / palatable as ratas mostraron un comportamento anedónico como o indica unha diminución no consumo dunha solución familiar de sacarosa 0.8%. Curiosamente, o acceso estendido intermitente a un alimento altamente apetecible non aumentou o limiar de recompensa no paradigma ICSS, o que sería interpretado como unha disfunción do sistema de recompensa cerebral.

Tras a eliminación da dieta altamente palatável, as ratas cicladas mostraron un aumento de inmobilidade na proba de natación forzada. Igualmente importante, o tempo de inmobilidade en Chow / palatable As ratas volvéronse a un nivel de control tras o acceso renovado á dieta azucarada. O paradoxal valor terapéutico dos alimentos altamente palatábeis observado na proba de nadada forzada é consistente cos efectos protectores dunha dieta rica en graxas contra o fenotipo de comportamento depresivo como resultado do estrés precoz ou do estrés crónico (Maniam e Morris, 2010a, 2010b, 2010c; dedo et al., 2011). De feito, demostrouse unha dieta palatable e rica en graxas para mellorar a inmobilidade elevada inducida pola separación materna e pola non manipulación (Maniam e Morris, 2010a, 2010b, 2010c). Ademais, os ratos alimentados cunha dieta rica en graxas foron protexidos contra os efectos depresivos inducidos por un estrés psicosocial crónico imprevisible.dedo et al., 2011). A interpretación alternativa en que aumentou o tempo de inmobilidade Chow / palatable as ratas poderían ser o resultado dunha capacidade flotante mellorada debido a que o peso corporal aumentou pode descartarse xa que os dous grupos non difiren significativamente no peso corporal.Cottone et al., 2008, 2009a). Serán necesarios máis estudos para determinar cantas semanas de ciclismo son necesarias para desenvolver comportamentos depresivos e / ou de ansiedade tras a retirada do acceso intermitente a alimentos altamente palatábeis, así como o tempo que persisten os comportamentos inadaptados tras o cambio ao dieta de chow regular menos preferida.

Sábese que a proba de natación forzada ten unha boa validez predictiva xa que detecta de forma fiable antidepresivos usados clínicamente (Borsini e Meli, 1988). Non obstante, a descrición da inmobilidade na proba de natación forzada como medida relacionada coa depresión é aínda moi controvertida. Ao longo dos anos, houbo moitas explicacións e teorías sobre o significado da resposta de inmobilidade na proba de natación forzada. A inmobilidade na proba de natación forzada é amplamente interpretada como un comportamento pasivo e un correlato comportamental de humor negativo (Cryan e Mombereau, 2004; Slattery e Cryan, 2012). A inmobilidade na proba de natación forzada foi interpretada como unha incapacidade ou unha desgana en manter o esforzo, en lugar de como unha hipoactividade xeneralizada (Willner, 1990); esta desgana se correlaciona cos descubrimentos clínicos que os pacientes deprimidos mostran deficiencias psicomotoras pronunciadas nas probas que requiren un gasto sostido de esforzo, polo que confiren certa validez da construción a esta proba (Weingartner e Silberman, 1982). Aínda que hai que ter precaución para evitar a sobreextensión da lectura do comportamento na proba de natación forzada, tamén hai que destacar que moitos factores que inclúen a predisposición xenética induce unha maior inmobilidade na proba de nadada forzada.West e Weiss, 1998), os efectos do estrés (Solberg et al., 1999; Alonso et al., 2000; Tannenbaum et al., 2002), cambios na inxestión de alimentos (Alcaro et al., 2002), e retirada aguda de drogas (Cryan et al., 2003). Moitos destes factores tamén inflúen ou son alterados polo curso da depresión maior en humanos. Polo tanto, a proba de natación forzada parece medir unha dimensión comportamental relevante para a depresión e preséntase como un modelo atractivo para avaliar factores relacionados coa depresión nos animais.

Mostramos que as ratas con acceso intermitente a alimentos altamente palatábeis mostran unha diminución do consumo dunha solución de sacarosa. A sacarosa é un reforzo natural; polo tanto, propúxose un consumo reducido ou preferencia por unha solución de sacarosa para reflectir unha diminución da sensibilidade ás recompensas e, máis xeralmente, á anhedonia (Papp et al., 1991; Muscat e Willner, 1992; D'Souza e Markou, 2010). Un punto de discusión relevante está relacionado co efecto contraintuitivo sobre o consumo de sacarosa observado cando as ratas foron retiradas da dieta azucarada e agradable. Poderíase esperar que as ratas abstidas da dieta azucarada aumentasen, en lugar de diminuír, a súa inxestión de solución de sacarosa debido a un efecto de privación de sacarosa. Non obstante, a solución utilizada para avaliar a anedonia neste estudo tiña unha porcentaxe moi baixa de sacarosa (0.8%), como é típico para este tipo de estudo (Rygula et al., 2005; D'Souza e Markou, 2010; Chen et al., 2012), pero en clara oposición á dieta altamente palatável, que tiña unha porcentaxe moi alta de sacarosa (~ 50%). Polo tanto, claramente os dous sabores non foron igualmente gratificantes.

O consumo de sacarosa Chow / Chow Chow / palatable os grupos tendían a diferir en función da fase, como indica unha forte tendencia (P= 0.08) da interacción entre o calendario de dieta e os factores de fase. As comparacións post-hoc mostraron que os grupos diferían só na fase C, pero non na fase P, o que suxire que o acceso renovado á dieta altamente palatável pode aliviar o comportamento anedónico, análogo ao observado na proba de nadada forzada. . Estes resultados están de acordo coa capacidade de alimentos confortábeis, como as dietas ricas en graxa, para reverter a anhedonia inducida pola separación materna, medida como unha diminución da preferencia por unha solución de sacarosa. Non obstante, é importante ter en conta que, como se atopou só unha interacción non significativa entre os dous factores, tamén podería argumentarse que a diminución xeral do consumo de sacarosa 0.8% observada no Chow / palatable o grupo pode estar dependente dunha adaptación sensorial, habituación hedónica ou contraste hedónico negativo debido á exposición crónica á dieta de sacarosa 50%.

Os resultados deste estudo confirman a hipótese de que o acceso crónico intermitente a alimentos altamente palatábeis é o responsable da aparición dun efecto emocional negativo e que renovar o acceso é capaz de aliviar a afectación negativa inducida pola retirada (Cottone et al., 2008, 2009a, 2009b; Parylak et al., 2011), análoga ao que se presume para o desenvolvemento da dependencia de drogas (Koob e Kreek, 2007; Koob, 2008). A retirada de drogas de abuso demostrouse que está acompañada por un comportamento depresivo medido como aumento da desesperación no comportamento na proba de natación forzada, no consumo reducido de sacarosa ou diminución da función de recompensa cerebral no ICSS. De feito, mostrouse un aumento da inmobilidade na proba de natación forzada durante a retirada da nicotina (Picciotto et al., 2002; Mannucci et al., 2006; Renoir et al., 2012), etanol (Getachew et al., 2010; Andador et al., 2010; Williams et al., 2012), cocaína (Overstreet et al., 2000; Filip et al., 2006; Perrine et al., 2008), anfetamina (Cryan et al., 2003), MDMA (McGregor et al., 2003; Renoir et al., 2008), opiáceosAnraku et al., 2001; Chartoff et al., 2012), e fenciclidina (PCP)Noda et al., 1995). Ademais, existe unha gran cantidade de evidencias que mostran que o tratamento crónico con drogas de abuso incluíndo a anfetamina (Barr e Phillips, 1999; Der-Avakian e Markou, 2010), nicotina (Ribeiro-Carvalho et al., 2011), e cannabinoides (Rubino et al., 2008; Bambico et al., 2010) pode producir anedonia durante a retirada, medido por unha redución do consumo de sacarosa / sacarina. Ademais, a retirada de drogas de abuso resulta nun aumento espontáneo dos limiares de recompensa para o ICSS, un efecto compartido por anfetamina (Paterson et al., 2000), cocaína (Markou e Koob, 1991), alcohol (Schulteis et al., 1995), THC (Gardner e Vorel, 1998), e nicotina (Epping-Jordan et al., 1998). Tamén se observaron elevacións no limiar ICSS cando a retirada é precipitada farmacológicamente na dependencia de opiáceos e nicotina (Schulteis et al., 1994; Epping-Jordan et al., 1998; Kenny e Markou, 2006). A retirada precipitada é un procedemento no que se usa un antagonista para bloquear a actividade en curso dun fármaco de reforzo nos obxectivos do receptor. Este procedemento trae o tempo de retirada baixo control experimental e é unha ferramenta eficaz para estudar os procesos de dependencia cando a retirada espontánea é difícil de medir ou obter.

Sorprendentemente, neste estudo o acceso intermitente a unha dieta altamente palatável non influíu no limiar ICSS. Os efectos do acceso a sabores doces ou saborosos na función de recompensa cerebral non foron estudados extensivamente e os resultados existentes son contrastantes. Sukhotina et al. (2003) mostraron que a privación dun reforzo sen sinal, a sacarina –un edulcorante non calórico– non está asociada a un comportamento depresivo e pode diminuír o limiar ICSS. En contraste, Johnson e Kenny (2010) demostrou hai pouco que o acceso 18-23 h / día a unha dieta de cafetería, que resulta no desenvolvemento da obesidade, pode aumentar o limiar de recompensa. Polo tanto, a falta de efecto no limiar ICSS no noso estudo podería explicarse por moitos factores diferentes, incluídos os catadores utilizados, a duración do acceso á dieta e o desenvolvemento - ou non - da obesidade. Ademais, unha explicación alternativa para a falta de calquera alteración espontánea no limiar ICSS en Chow / palatable As ratas son que a retirada pode ter que precipitarse farmacológicamente para detectar un déficit na función de recompensa cerebral. Ademais, é posible que as ratas con ciclos dietéticos mostrasen alteracións no limiar de recompensa do cerebro nunha hora do día diferente á elixida no presente estudo. Polo tanto, as condicións específicas de adestramento tamén poden representar a falta de efecto no paradigma ICSS. Requiriranse estudos futuros para validar estas hipóteses. A discrepancia entre os resultados negativos obtidos no experimento ICSS e os resultados positivos observados na proba de sacarosa e proba de nadada forzada é un punto interesante de discusión. Aínda que as probas empregadas neste estudo avalían o comportamento depresivo, miden resultados de comportamento moi diferentes: a proba de nadada forzada mide a inmobilidade nunha suposta situación que ameaza a vida; a proba de consumo de sacarosa mide a motivación dun suxeito para un estímulo gratificante; e ICSS, a través da estimulación directa das neuronas do feixe do cerebro medial, mide a intensidade mínima de corrente que reforza o comportamento. Dada a profunda diversidade dos paradigmas utilizados, é probable que as tres probas dependan de diferentes substratos neurobiolóxicos e que estean implicados diferentes neurotransmisores. Polo tanto, unha uniformidade dos resultados nas diferentes probas pode non ser o único resultado esperado posible. Por exemplo, noutro estudo, análogo ao observado aquí, o estrés leve crónico foi capaz de reducir a inxestión dunha solución de sacarosa, pero non modificou o rendemento do ICSS en ratas con capuz de PVG.Nielsen et al., 2000).

Os resultados deste estudo validan aínda máis a hipótese de que o acceso crónico e intermitente a alimentos altamente palatábeis é o responsable da aparición dun estado emocional negativo, que á súa vez pode provocar unha alimentación compulsiva. De feito, unha extensa literatura preclínica e clínica destaca a forte relación existente entre a emocionalidade e a alimentación excesiva.Adam e Epel, 2007; Dallman, 2010), eo papel clave desempeñado polo sistema de factor de liberación de corticotropina (CRF)Ghitza et al., 2006; Teegarden and Bale, 2007; Cottone et al., 2009a; Warne, 2009; Shalev et al., 2010). No contexto específico do modelo animal que usamos aquí, mostramos anteriormente que en ratas expostas a un acceso intermitente a unha dieta altamente palatável, tanto a alimentación compulsiva como as adaptacións de comportamento dependentes da retirada (é dicir, hipofagia da dieta menos preferida, a ansiedade un comportamento similar ao do déficit motivacional para obter o alimento menos sabroso) foi bloqueado polo antagonista selectivo do receptor de CRF 1 (Cottone et al., 2009a). Ademais, a retirada da dieta altamente palatável asociouse cun aumento da expresión de CRF no núcleo central da amígdala, independientemente de calquera activación do eixe HPA, como indica a falta de liberación diferencial de corticosterona ou expresión de CRF no núcleo paraventricular de o hipotálamo entre as materias de control de ciclismo alimentario e palatábeis (Cottone et al., 2009a). Polo tanto, aínda que non se probou directamente no presente artigo, pódese especular que os comportamentos depresivos como resultado do acceso intermitente crónico a alimentos apetecibles poden ser mediados por neuroadaptacións no sistema CRH extrahipotalámico. De feito, o sistema de CRF media a resposta comportamental, autonómica e endocrina ao estrés, e propúxose a desempeñar un papel fundamental nunha variedade de condicións fisiopatolóxicas que implican respostas anormais ao estrés, como a depresión (Lloyd e Nemeroff, 2011). Un gran número de evidencias, resultado de observacións tanto en animais de laboratorio como en humanos, sinalou a relevancia dun CRF / CRF hiperactivo₁ sistema receptor na depresión. É importante ter demostrado que os fenotipos relacionados coa ansiedade e coa depresión que resultan da exposición crónica ao estrés en animais dependen dun CRF hiperactivo₁ sistema de receptores en rexións límpicas do antebrazo, incluída a amígdala, independente das accións de CRF na actividade do eixe HPA (Nestlé et al., 2002; Zorrilla e Koob, 2010).

Conclusión

Mostramos anteriormente que as ratas retiradas da comida apetecible mostran unha diminución da inxestión da dieta de chow, unha diminución do esforzo motivacional para obter a dieta do chow e un comportamento similar á ansiedade.Cottone et al., 2009a). Agora estendemos estes resultados mostrando que o acceso crónico intermitente a unha dieta azucrado tamén induce maior inmobilidade e anedonia, normalmente interpretada como un comportamento depresivo.D'Souza e Markou, 2010). A inmobilidade era dependente da retirada, xa que este comportamento inadaptado foi revertido ao renovar o acceso á dieta altamente palatável. Estes resultados están de acordo coa hipótese de que a retirada do acceso crónico e intermitente a alimentos altamente palatábeis induce un estado afectivo negativo (Cottone et al., 2009a, 2009b). Polo tanto, a alimentación compulsiva pode servir para auto-medicar o estado emocional negativo dependente da retirada, similar ao que se postulou para o desenvolvemento da adicción ás drogas (Koob e Kreek, 2007; Koob, 2008).

Grazas

Os autores agradecen a Stephen St Cyr a asistencia técnica e Duncan Momaney e Tamara Zeric para a asistencia editorial. Esta publicación foi posible grazas a Grant Numbers DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 e AA016731 do Instituto Nacional de Drogas (NIDA), o Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) e o Instituto Nacional de Abuso de Alcohol e Alcoholismo (NIAAA) ), pola cátedra Peter Paul Career Development (PC). Os seus contidos son responsabilidade exclusiva dos autores e non representan necesariamente as opinións oficiais dos Institutos Nacionais de Saúde.

Notas ao pé

Conflitos de interese

Non hai conflitos de interese.

References

Adam TC, Epel ES. O estrés, a alimentación e o sistema de recompensas. Comportamento do fisiol. 2007; 91: 449 – 458. [PubMed]
Alcaro A, Cabib S, Ventura R, Puglisi-Allegra S. Susceptibilidade dependente de xenotipo e experiencia en respostas depresivas no exame de natación forzada. Psicofarmacoloxía (Berl) 2002; 164: 138-143. [PubMed]
Alonso SJ, Damas C, Navarro E. Desesperación comportamental nos ratos despois do estrés prenatal. J Physiol Biochem. 2000; 56: 77-82. [PubMed]
Anraku T, Ikegaya Y, Matsuki N, Nishiyama N. A retirada da administración crónica de morfina provoca un aumento prolongado da inmobilidade na proba de natación forzada por ratos. Psicofarmacoloxía (Berl) 2001; 157: 217-220. [PubMed]
APA. Manual de diagnóstico e estatística dos trastornos mentais. 4. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000. Revisión de texto.
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Evidencia do adicción ao azucre: efectos comportamentais e neuroquímicos da inxestión interminable e excesiva de azucre. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 32: 20-39. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Bambico FR, Nguyen NT, Katz N, Gobbi G. A exposición crónica a cannabinoides durante a adolescencia pero non durante a idade adulta prexudica o comportamento emocional e a neurotransmisión monoaminérxica. Neurobio Dis. 2010; 37: 641-655. [PubMed]
Barr AM, Phillips AG. A retirada tras a exposición repetida á D-anfetamina diminúe respondendo por unha solución de sacarosa medida mediante un calendario progresivo de reforzo. Psicofarmacoloxía (Berl) 1999; 141: 99-106. [PubMed]
Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Unha tarefa de atraso de modificación modificada para avaliar a elección impulsiva entre reforzos isocalóricos en ratas machos non privadas: efectos de 5-HT (2A / C) e 5- Agonistas do receptor HT (1A). Psicofarmacoloxía (Berl) 2011; 219: 377-386. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Borsini F, Meli A. ¿A proba de natación forzada é un modelo adecuado para revelar a actividade antidepresiva? Psicofarmacoloxía (Berl) 1988; 94: 147-160. [PubMed]
Castagné V, Moser P, Roux S, Porsolt RD. Modelos de depresión de roedores: probas de desesperación de comportamento na natación forzada e na cola en ratas e ratos. En: Sna Enna, Williams M, editores. Protocolos actuais en neurociencia. Unidade 8.10A. Capítulo 8. Nova York: Wiley; 2011. pp. 8.10A.1 – 8.10A.14.
Chartoff E, Sawyer A, Rachlin A, Potter D, Pliakas A, Carlezon WA. O bloqueo dos receptores de opioides kappa atenúa o desenvolvemento de comportamentos depresivos como o inducido pola retirada de cocaína en ratas. Neurofarmacoloxía. 2012; 62: 167-176. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Chen YW, Rada PV, Butzler BP, Leibowitz SF, Hoebel BG. O factor de liberación de corticotropina no núcleo de accumbens do núcleo induce a depresión de natación, a ansiedade e a anhedonia xunto con cambios no equilibrio local de dopamina / acetilcolina. Neurociencia. 2012; 206: 155-166. [PubMed]
Cooper SJ, Francis RL. Efectos da administración aguda ou crónica de clordiazepóxido nos parámetros de alimentación utilizando dúas texturas alimentarias na rata. J Pharm Pharmacol. 1979; 31: 743-746. [PubMed]
Corwin RL. Ratas de estrondo: un modelo de comportamento excesivo intermitente? Apetito. 2006; 46: 11 – 15. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Descrición xeral do simposio: adicción aos alimentos: feito ou ficción? J Nutr. 2009; 139: 617-619. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Algodón P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Microstrutura de alimentación en ratas resistentes a obesidade inducida pola dieta: efectos centrais da urocortina 2. J Fisiol. 2007; 583: 487 – 504. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. O acceso intermitente a alimentos preferidos reduce a eficacia reforzante do chow nas ratas. Am J Physiol. 2008; 295: R1066 – R1076. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Baixo M, Pockros L, Frihauf JB, et al. O recrutamento do sistema de CRF media o lado escuro da alimentación compulsiva. Proc Natl Acad Sci USA. 2009a; 106: 20016 – 20020. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Adaptacións metabólicas e consumadoras en ratas femininas con acceso alternativo a alimentos preferidos. Psicouroendocrinoloxía. 2009b; 34: 38 – 49. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, et al. O antagonismo dos receptores sigma-1 bloquea a alimentación compulsiva. Neuropsicofarmacoloxía. 2012 doi: 10.1038 / npp.2012.89. Epub antes da impresión. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
Cryan JF, Mombereau C. Na procura dun rato deprimido: utilidade de modelos para estudar o comportamento relacionado coa depresión en ratos xeneticamente modificados. Mol Psiquiatría. 2004; 9: 326 – 357. [PubMed]
Cryan JF, Hoyer D, Markou A. A retirada da anfetamina crónica induce efectos de comportamento depresivos en roedores. Psicoloxía biolóxica. 2003; 54: 49-58. [PubMed]
Dallman MF. Obesidade inducida polo estrés e sistema nervioso emocional. Tendencias endocrinol Metab. 2010; 21: 159-165. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
MS D'Souza, Markou A. Sustratos neuronais da anhedonia inducida por abstinencia psicostimulante. Curr Top Behav Neurosci. 2010; 3: 119-178. [PubMed]
De Castro JM. A relación de contención cognitiva para a inxestión espontánea de alimentos e fluídos de humanos libres. Physiol Behav. 1995; 57: 287-295. [PubMed]
Der-Avakian A, Markou A. A retirada da exposición crónica á anfetamina, pero non a nicotina, provoca un déficit inmediato e duradeiro no comportamento motivado sen afectar a interacción social nas ratas. Behav Pharmacol. 2010; 21: 359-368. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Comportamentos activos na proba de natación forzada por ratos producidos diferencialmente por antidepresivos serotoninérgicos e noradrenérxicos. Psicofarmacoloxía (Berl) 1995; 121: 66-72. [PubMed]
Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Diminúe significativamente a función de recompensa do cerebro durante a retirada da nicotina. Natureza. 1998; 393: 76-79. [PubMed]
Epstein DH, Shaham Y. Ratos que comen tortas de queixo e a cuestión da dependencia dos alimentos. Nat Neurosci. 2010; 13: 529-531. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Esposito R, Kornetsky C. Redución da morfina dos limiares de autoestimulación: falta de tolerancia coa administración a longo prazo. Ciencia. 1977; 195: 189-191. [PubMed]
Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M. Alteracións dos mRNA de BDNF e trkB seguindo tratamentos e retirada aguda ou sensibilizadora. Res. Cerebral. 2006; 1071: 218-225. [PubMed]
Dito BC, Dinan TG, Cryan JF. A dieta rica en graxas protexe selectivamente contra os efectos da tensión social crónica no rato. Neurociencia. 2011; 192: 351-360. [PubMed]
Gardner EL, Vorel SR. Acontecementos relacionados coa transmisión de cannabinoides. Neurobiol Dis. 1998; 5: 502-533. [PubMed]
Geliebter A, Aversa A. Alimentación emocional en individuos con sobrepeso, peso normal e baixo peso. Coma Behav. 2003; 3: 341-347. [PubMed]
Getachew B, Hauser SR, Taylor RE, Tizabi Y. O comportamento depresivo inducido polo alcol está asociado coa redución de norepinefrina cortical. Farmacol Biochem Behav. 2010; 96: 395 – 401. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Ghitza UE, Grey SM, Epstein DH, Rice KC, Shaham Y. A droga anxiogénica yohimbina restablece a procura de alimentos apetitosos nun modelo de recaída de rato: un papel dos receptores CRF1. Neuropsicofarmacoloxía. 2006; 31: 2188-2196. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Johnson PM, Kenny PJ. Os receptores D2 de dopamina en disfunción de recompensa de tipo adicción e comer compulsivo en ratas obesas. Nat Neurosci. 2010; 13: 635-641. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Kenny PJ, Markou A. A retirada condicionada da nicotina diminúe profundamente a actividade dos sistemas de recompensa do cerebro. J Neurosci. 2005; 25: 6208-6212. [PubMed]
Kenny PJ, Markou A. A auto-administración da nicotina activa agudamente os sistemas de recompensa do cerebro e induce un aumento duradeiro na sensibilidade da recompensa. Neuropsicofarmacoloxía. 2006; 31: 1203-1211. [PubMed]
Koob GF. Un papel para os sistemas de tensión cerebral en adicción. Neurona. 2008; 59: 11-34. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Koob G, Kreek MJ. Estrés, desregulación de vías de recompensa de drogas e transición á drogodependencia. Am J Psychiatry. 2007; 164: 1149-1159. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Kornetsky C, Esposito RU, McLean S, Jacobson JO. Limiares de autoestimulación intracraneal: un modelo para os efectos hedónicos das drogas de abuso. Arch Gen Psiquiatría. 1979; 36: 289 – 292. [PubMed]
Laboure H, Saux S, Nicolaidis S. Efectos da textura dos alimentos en parámetros metabólicos: patróns de alimentación a curto e longo prazo e peso corporal. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001; 280: R780 – R789. [PubMed]
Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Correlados biolóxicos e de comportamento da contención alimentaria na vida normal. Apetito. 1989; 12: 83-94. [PubMed]
Lloyd RB, Nemeroff CB. O papel da hormona liberadora de corticotropina na fisiopatoloxía da depresión: implicacións terapéuticas. Curr Top Med Chem. 2011; 11: 609-617. [PubMed]
Maniam J, Morris MJ. O comportamento de ansiedade e depresión postparto a longo prazo nas ratas nai sometidas a separación materna son melloradas por unha dieta altamente graxa e agradable. Behav Brain Res. 2010a; 208: 72 – 79. [PubMed]
Maniam J, Morris MJ. A dieta agradable da cafetería mellora a ansiedade e os síntomas similares á depresión despois dun ambiente precoz adverso. Psiconeuroendocrinoloxía. 2010b; 35: 717 – 728. [PubMed]
Maniam J, Morris MJ. O exercicio voluntario e unha dieta sabrosa e rica en graxas melloran tanto o perfil de comportamento como as respostas ao estrés nas ratas macho expostas ao estrés precoz: papel do hipocampo. Psicouroendocrinoloxía. 2010c; 35: 1553 – 1564. [PubMed]
Mannucci C, Tedesco M, Bellomo M, Caputi AP, Calapai G. Efectos a longo prazo da nicotina na proba de natación forzada en ratos: un modelo experimental para o estudo da depresión causada polo fume. Neurochem Int. 2006; 49: 481-486. [PubMed]
Marcus R, Kornetsky C. Limiares de reforzo intracranianos negativos e positivos: efectos da morfina. Psychopharmacologia. 1974; 38: 1-13.
Markou A, Koob GF. Anhedonia postcocaína. Un modelo animal de retirada de cocaína. Neuropsicofarmacoloxía. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
Markou A, Koob GF. Validez da construción dun paradigma de límite de autoestimulación: efectos de manipulacións de recompensa e rendemento. Physiol Behav. 1992; 51: 111-119. [PubMed]
McGregor IS, Gurtman CG, Morley KC, Clemens KJ, Blokland A, Li KM, et al. Aumento da ansiedade e dos síntomas "depresivos" meses despois da MDMA (éxtase) en ratas: a hipertermia inducida por fármacos non prevé resultados a longo prazo. Psicofarmacoloxía (Berl) 2003; 168: 465-474. [PubMed]
Mela DJ. Determinantes da elección de alimentos: relacións con obesidade e control de peso. Obes Res. 2001; 9 (Suppl 4): 249S-255S. [PubMed]
Muscat R, Willner P. Supresión do consumo de sacarosa por estrés leve e impredicible crónico: unha análise metodolóxica Neurosci Biobehav Rev. 1992; 16: 507-517. [PubMed]
Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobioloxía da depresión. Neurona. 2002; 34: 13-25. [PubMed]
Nielsen CK, Arnt J, Sánchez C. A autoestimulación intracraneal e a ingesta de sacarosa difiren como medidas hedónicas tras un estrés leve crónico: diferenzas de intercambio e interindividuais. Behav Brain Res. 2000; 107: 21-33. [PubMed]
Noda Y, Yamada K, Furukawa H, Nabeshima T. Potenciación da inmobilidade nunha proba de natación forzada por tratamento subagudo ou repetido con fenciclidina: un novo modelo de esquizofrenia. Br J Pharmacol. 1995; 116: 2531-2537. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Overstreet DH, Moy SS, Lubin DA, Gause LR, Lieberman JA, Johns JM. Efectos duradeiros da administración de cocaína prenatal sobre o comportamento emocional nas ratas. Comportamento do fisiol. 2000; 70: 149 – 156. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Papp M, Willner P, Muscat R. Un modelo animal de anhedonia: atenuación do consumo de sacarosa e colocación de preferencias condicionadas por estrés leve crónica imprevisible. Psicofarmacoloxía (Berl) 1991; 104: 255-259. [PubMed]
Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. O lado escuro da adicción aos alimentos. Physiol Behav. 2011; 104: 149-156. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Paterson NE, Myers C, Markou A. Efectos da retirada repetida da administración de anfetamina continua na función de recompensa cerebral nas ratas. Psicofarmacoloxía (Berl) 2000; 152: 440 – 446. [PubMed]
Pellegrino LPA. Un atlas estereotóxico do cerebro da rata. Nova York: Pleno; 1979.
Perrine SA, Sheikh IS, Nwaneshiudu CA, Schroeder JA, Unterwald EM. A retirada da administración crónica de cocaína diminúe a sinalización do receptor opioide delta e aumenta a ansiedade e as condutas similares á depresión na rata. Neurofarmacoloxía. 2008; 54: 355 – 364. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Picciotto MR, Brunzell DH, Caldarone BJ. Efecto dos receptores nicotínicos e nicotínicos na ansiedade e na depresión. Neuroreport. 2002; 13: 1097-1106. [PubMed]
Polivy J, Herman CP. Facer dieta e binging. Unha análise causal. Eu son Psicol. 1985; 40: 193 – 201. [PubMed]
Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depresión: un novo modelo animal sensible aos tratamentos antidepresivos. Natureza. 1977; 266: 730-732. [PubMed]
Renoir T, Paizanis E, El Yacoubi M, Saurini F, Hanoun N, Melfort M, et al. Efectos diferenciais a longo prazo do MDMA sobre o sistema serotoninérxico e na proliferación de células hipocampales en ratones 5-HTT vs ratos de tipo salvaxe. Int J Neuropsicofarmacol. 2008; 11: 1149 – 1162. [PubMed]
Renoir T, Pang TY, Lanfumey L. Depresión inducida por abstinencia de drogas: cambios serotoninérxicos e de plasticidade nos modelos animais. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 696-726. [PubMed]
Ribeiro-Carvalho A, Lima CS, Nunes-Freitas AL, Filgueiras CC, Manhaes AC, Abreu-Villaca Y. Exposición a nicotina e etanol en ratos adolescentes: efectos sobre o comportamento depresivo durante a exposición e retirada. Behav Brain Res. 2011; 221: 282-289. [PubMed]
Rubino T, Vigano D, N Realini, C Guidali, Braida D, V Capurro, et al. A delta crónica 9-tetrahidrocannabinol durante a adolescencia provoca cambios dependentes do sexo no perfil emocional de ratas adultas: correlacionais comportamentais e bioquímicos. Neuropsicofarmacoloxía. 2008; 33: 2760-2771. [PubMed]
Rygula R, Abumaria N, Flugge G, Fuchs E, Ruther E, Havemann-Reinecke U. Anhedonia e déficits de motivación nas ratas: impacto da tensión social crónica. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Koob GF, Steardo L, Lee MJ, Rice KC, et al. Disociación entre bebedores sensibles a opioides e antagonistas de CRF1 en ratas preferentes de alcohol sardo. Psicofarmacoloxía (Berl) 2006; 189: 175-186. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Parylak SL, Steardo L, Zorrilla EP. Os ratos eliminatorios de receptores Sigma-1 presentan un fenotipo depresivo. Behav Brain Res. 2009a; 198: 472 – 476. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, et al. O antagonista do receptor sigma BD-1063 diminúe o consumo de etanol e o reforzo en modelos animais de consumo excesivo. Neuropsicofarmacoloxía. 2009b; 34: 1482 – 1493. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, et al. A activación dos receptores sigma induce un consumo de compulsión nos ratos preferentes do alcohol sardo. Neuropsicofarmacoloxía. 2011; 36: 1207-1218. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Sensibilidade relativa á naloxona de múltiples índices de retirada de opiáceos: unha análise cuantitativa de dose-resposta. J Pharmacol Exp. 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob GF. Diminución da recompensa do cerebro producida pola retirada de etanol. Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92: 5880-5884. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Shalev U, Erb S, Shaham Y. Papel do CRF e doutros neuropéptidos no restablecemento da busca de drogas por estrés. Res. Cerebral. 2010; 1314: 15-28. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Slattery DA, Cryan JF. Utilizando a proba de nadada forzada por rato para avaliar a actividade similar aos antidepresivos nos roedores. Nat Protoc. 2012; 7: 1009-1014. [PubMed]
Solberg LC, Horton TH, Turek FW. Ritmos circadianos e depresión: efectos do exercicio nun modelo animal. Am J Physiol. 1999; 276: R152 – R161. [PubMed]
Steiger H, Gauvin L, Engelberg MJ, Ying Kin NM, Israel M, Wonderlich SA, et al. Antecedentes baseados en humores e restricións aos episodios compulsivos da bulimia nerviosa: posibles influencias do sistema de serotonina. Psychol Med. 2005; 35: 1553-1562. [PubMed]
Sukhotina IA, AA Malyshkin, Markou A, Bespalov AY. Falta de efectos de depresión da privación sacarina en ratas: proba de natación forzada, reforzo diferencial de baixas taxas e procedementos de autoestimulación intracraniana. Behav Neurosci. 2003; 117: 970-977. [PubMed]
Tannenbaum B, Tannenbaum GS, Sudom K, Anisman H. As alteracións neuroquímicas e de comportamento provocadas por un réxime estressante crónico intermitente: implicacións na carga alostática. Res. Cerebral. 2002; 953: 82-92. [PubMed]
Teegarden SL, Bale TL. As diminucións da preferencia na dieta producen unha maior emocionalidade e un risco de recaída na dieta. Psicoloxía biolóxica. 2007; 61: 1021-1029. [PubMed]
Walker BM, Drimmer DA, Walker JL, Liu T, Mathe AA, Ehlers CL. Efectos da exposición prolongada ao vapor de etanol no comportamento de nadada forzada e niveis de neuropéptido Y e de liberación de corticotropina nos cerebros de ratas. Alcohol. 2010; 44: 487-493. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Warne JP. Formar a resposta ao estrés: xogo de opcións alimentarias saborosas, glucocorticoides, insulina e obesidade abdominal. Mol célula endocrinol. 2009; 300: 137-146. [PubMed]
Weingartner H, Silberman E. Modelos de deterioro cognitivo: cambios cognitivos na depresión. Psychopharmacol Bull. 1982; 18: 27-42. [PubMed]
CH Oeste, Weiss JM. Efectos dos fármacos antidepresivos en ratos creados para a baixa actividade na proba de natación. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 61: 67-79. [PubMed]
Wieland S, Lucki I. Actividade similar aos antidepresivos dos agonistas 5-HT1A medidos coa proba de natación forzada. Psicofarmacoloxía (Berl) 1990; 101: 497-504. [PubMed]
Willard MD. Obesidade: tipos e tratamentos. Médico Fam. 1991; 43: 2099-2108. [PubMed]
Williams AM, DJ Reis, Powell AS, Neira LJ, Nealey KA, Ziegler CE, et al. O efecto do vapor intermitente de alcohol ou heroína pulsátil nos índices somáticos e afectivos negativos durante a retirada espontánea en ratas Wistar. Psicofarmacoloxía (Berl) 2012 Epub antes da impresión. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Willner P. Modelos animais da depresión: unha visión xeral. Pharmacol Ther. 1990; 45: 425 – 455. [PubMed]
Wolfe BE, Baker CW, Smith AT, Kelly-Weeder S. Validez e utilidade da definición actual de compulsión alimentaria. Int J Eat Disord. 2009; 42: 674-686. [PubMed]
Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Consecuencias epidemiolóxicas e económicas das epidemias globais de obesidade e diabetes. Nat Med. 2006; 12: 62-66. [PubMed]
Zorrilla EP, Koob GF. Avance no desenvolvemento de antagonistas 1 co factor de liberación de corticotropina. Disco de drogas hoxe. 2010; 15: 371-383. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]