Probando comportamentos compulsivos e impulso, desde modelos animais ata endophenotipos: unha revisión narrativa (2010)

Naomi A Fineberg,^1,2,3,* Marc N Potenza,⁴ Samuel R Chamberlain,^1,3 Heather A Berlin,⁵ Lara Menzies,³ Antoine Bechara,⁶ Barbara J Sahakian,³ Trevor W Robbins,⁷ Edward T Bullmore,^3,8 Eric Hollander⁹

Información do autor ► Notas de artigos ► Información sobre dereitos de autor e licenza ►

Abstracto

Introdución

Mentres que os actos con características impulsivas ou compulsivas poden contribuír especificamente á creatividade e á resistencia e, xeralmente, ao comportamento humano adaptativo, a regulación desordenada do comportamento impulsivo ou compulsivo pode estar asociada a consecuencias adversas e ter unha función no desenvolvemento do trastorno mental. A impulsividade pódese definir como "unha predisposición cara a reaccións rápidas e non planificadas a estímulos internos ou externos con menor consideración ás consecuencias negativas destas reaccións para o individuo impulsivo ou para os demais" (Chamberlain e Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). En contraste, a compulsividade representa unha tendencia a realizar actos repetitivos desagradables de xeito habitual ou estereotipado para evitar consecuencias negativas percibidas, o que leva a un deterioro funcional (QUEN, 1992; Hollander e Cohen, 1996; Camareiro et al, 2006b). Estas dúas construcións poden verse como diametralmente opostas ou alternativamente como semellantes, xa que cada un implica unha disfunción do control de impulsos (Stein e Hollander, 1995). Cada potencial implica unha alteración dentro dunha ampla gama de procesos neuronais, incluída a atención, a percepción e a coordinación das respostas motoras ou cognitivas.

Os modelos neuroanatómicos posicionan a existencia de circuítos cortico-estriais "compulsivos" e "impulsivos" separados pero intercomunicados, modulados diferencialmente polos neurotransmisores (Robbins, 2007; Brewer e Potenza, 2008). No circuíto compulsivo, un compoñente estriatal (núcleo caudado) pode conducir comportamentos compulsivos e un compoñente prefrontal (córtex orbitofrontal, OFC) pode exercer un control inhibitorio sobre eles. Do mesmo xeito, no circuíto impulsivo, un compoñente estriado (estrato ventral / núcleo accumbens shell) pode conducir comportamentos impulsivos e un compoñente prefrontal (cingulado anterior / córtex prefrontal ventromedial, VMPFC) pode exercer un control inhibitorio. Así, neste modelo, existen polo menos dous circuítos neuronais estriais (un compulsivo e outro impulsivo) que levan estes comportamentos e dous circuítos prefrontais correspondentes que restrinxen estes comportamentos. A hiperactividade dentro dos compoñentes estriados ou anormalidades (presuntamente hipoactividade) nos compoñentes prefrontais pode resultar nun aumento da tendencia automática para executar comportamentos impulsivos ou compulsivos, dependendo do subcompoñente afectado. Outras posibles anomalías nos circuítos corticoestriados (por exemplo, relacionados coa diminución da activación estriatal ás recompensas) tamén poden contribuír a comportamentos aparentemente impulsivos ou compulsivos durante a participación en comportamentos relacionados coa recompensa. Estas patoloxías pódense explorar utilizando tarefas de rendemento cognitivo que aproveitan estas funcións específicas e / ou estudos de imaxe funcional que miden a actividade dentro destes sistemas neuronais. Superposición entre estes sistemas funcionais, de modo que o que empeza como un problema no circuíto impulsivo pode acabar como un problema no circuíto compulsivo e viceversa, pode contribuír ao modelo de diátesis impulsiva-compulsiva proposto por Hollander e Wong (1995) (Brewer e Potenza, 2008).

Existen certos trastornos mentais nos que as condutas impulsivas e compulsivas parecen, polo menos por razóns fenotípicas, ser o ingrediente fundamental e máis prexudicial. Estes trastornos a miúdo moi herdables, clasificados actualmente en varias categorías de diagnóstico DSM-IV-TR (APA), inclúen trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno dismórfico corporal, síndrome de Tourette, tricotilomanía, trastorno por déficit de atención e hiperactividade (TDAH), xogo patolóxico, e adiccións ás substancias (SA). De interese, o autismo caracterízase tanto por un comportamento compulsivo (como un dos tres dominios básicos de síntomas) como por un comportamento impulsivo (como un dos dominios de síntomas asociados).

Tradicionalmente, os trastornos compulsivos e impulsivos víronse en extremos opostos dunha única dimensión; o primeiro impulsado polo desexo de evitar danos e o segundo por un comportamento de busca de recompensas. Non obstante, a evidencia converxente de estudos translacionais suxire que unha tendencia compartida cara á desinhibición do comportamento, probablemente resultante de fallos no control cortical 'de arriba abaixo' dos circuítos fronto-estriais, ou alternativamente da hiperactividade dentro dos circuítos estriais, pode sustentar de xeito crucial trastornos impulsivos e compulsivos. . Así, en lugar de opostos polares, a compulsividade e a impulsividade poden representar factores ortogonais clave que cada un contribúe en diferentes graos a través destes trastornos.

Moitos destes trastornos tenden a ocorrer xuntos, ben dentro do mesmo individuo ou agrupamento dentro de familias, o que implica a posibilidade de mecanismos fisiopatolóxicos compartidos (Hollander et al, 2007b). Ademais, hai evidencias de solapamento na resposta ao tratamento en algúns trastornos. OCD responde típicamente aos inhibidores da recaptación da serotonina (SRI; clomipramina e SRI selectivos, SSRI) e aos ISRS combinados con axentes antipsicóticos (Fineberg et al, 2005). Os antipsicóticos representan un tratamento de primeira liña para a síndrome de Tourette e, polo tanto, é interesante que a súa combinación con ISRS mostre unha maior eficacia no TOC relacionado co tic (Bloch et al, 2006). As compulsións asociadas a trastornos autistas tamén poden responder a SSRI de baixa dose e aos antipsicóticos.Kolevzon et al, 2006). A tricotilomanía pode responder aos SRI e aos antipsicóticos, aínda que se require a confirmación en estudos controlados (Camareiro et al, 2007d). O TDAH, por outra banda, responde aos inhibidores da recaptación noradrenérxica, así como aos axentes dopaminérgicos (por exemplo, a anfetamina), o xogo patolóxico e os trastornos do abuso de substancias tamén poden compartir unha resposta terapéutica aos antagonistas de opiáceosBrewer et al, 2008).

A atribución de causa e efecto, usando só os datos clínicos, pode confundirse coa multiplicidade de dominios de síntomas asociados que se producen dentro de trastornos mentais complexos. De feito, este grupo de trastornos caracterízase por unha considerable heteroxeneidade fenotípica e superposición. Por exemplo, algúns casos con autismo non presentan síntomas de TDAH ou comportamento compulsivo, outros mostran TDAH, outros TOC e, con todo, outros mostran comportamentos motores repetitivos que non se parecen ao TOC. A investigación traslacional investiga desde a perspectiva dos mecanismos subxacentes e, polo tanto, pode ser capaz de precisar as contribucións neuronais que impulsan aspectos específicos do trastorno mental. Os endofenotipos son trazos medibles e herdables, situados teoricamente nunha posición intermedia entre o fenotipo clínico e o xenotipo de susceptibilidade á enfermidade. Hipótese que estes "fenotipos intermedios" están máis directamente relacionados co risco xenético de trastornos mentais polixenicos que os comportamentos clínicamente expresados ​​(Gottesman e Gould, 2003; Chamberlain e Menzies, 2009). Os modelos endofenotípicos da enfermidade poden ser útiles para aclarar a nosa comprensión da base xenética de trastornos cerebrais complexos e, polo tanto, para informar a clasificación diagnóstica. Actualmente, os trastornos impulsivos e compulsivos clasifícanse en diferentes categorías DSM-IV. Como a Asociación Psiquiátrica Americana considera a re-clasificación dos TOC, trastornos de ansiedade e trastornos de control de impulsos (CIE) para a próxima revisión DSM-V (Fineberg et al, 2007a), é oportuno revisar os mecanismos subxacentes destes trastornos.

Nesta revisión narrativa, consideramos os mecanismos neurais e neuropsicolóxicos asociados a actos impulsivos e compulsivos ea súa contribución a exemplos de trastornos impulsivos e compulsivos. Nós reunimos os resultados relevantes dunha ampla gama de datos complementarios, que inclúen estudos de tradución, publicados recentemente e aínda non publicados, investigacións endofenotípicas humanas e ensaios de tratamento clínico, incluíndo o traballo en curso das nosas propias unidades no Reino Unido e nos Estados Unidos. A nosa análise céntrase en sondar as proxeccións neuronais paralelas, segregadas funcionalmente, corticoestriarias do OFC ao estriado medial (núcleo caudado), proposto para impulsar a actividade compulsiva, e desde o cingulado anterior / VMPFC ata o estriado ventral (nucleus accumbens shell) para impulsar unha actividade impulsiva e falar entre eles (Robbins, 2007; Brewer e Potenza, 2008) (figura 1).

  

figura 1

Compulsividade e impulsividade: procesos neuronais candidatos que contribúen aos trastornos mentais. Aínda que se poden considerar trastornos impulsivos e compulsivos como opostos polares, os erros no control cortical dos circuítos neuronais fronto-estriados poden apoiar tanto ...

Empregando estes datos, tratamos de abordar cuestións clave incluíndo: (i) canto compulsividade e impulsividade contribúen a estes trastornos, (ii) en que medida dependen de circuítos neuronais compartidos ou separados, (iii) cales son os monoaminérxicos mediadores mecanismos, (iv) os compoñentes comportamentais impulsivos ou compulsivos teñen algún valor pronóstico relacionado co tratamento clínico e (v) hai un modelo unificador-dimensional que acomoda plenamente estes datos? Tamén chamamos a atención sobre as perspectivas de futuras investigacións que cremos que poden avanzar de xeito máis fructífero no campo.

MODELOS TRADUCCIONAIS DE IMPULSIVIDADE E OBRIGACIÓN

As probas obxectivas neurocognitivas teñen o potencial de dilucidar os mecanismos polos que os axentes farmacolóxicos exercen os seus efectos clínicos beneficiosos e para predicir os resultados clínicos (Camareiro et al, 2007e; Brewer e Potenza, 2008). Usando tarefas neurocognitivas sensibles e específicas de dominio, a impulsividade e a compulsividade poden ser fraccionadas en dominios neurobiolóxicos específicos separados e cuantificables en seres humanos e animais de experimentación, con aspectos específicos que inclúen compoñentes disociables do circuíto fronto-estriatal (Winstanley et al, 2006).

Os datos indican que a impulsividade pode derivar dun ou máis mecanismos neurocognitivos distintos. Estes inclúen unha tendencia a desinhibición motor potente antes, medida pola tarefa de tempo de reacción de sinal de parada (SSRT)Aron e Poldrack, 2005), mediada en seres humanos mediante a activación do córtex frontal inferior dereito (RIF) e as súas conexións subcorticales (RIF)Rubia et al, 2003) e modulada en ratas e seres humanos por noradrenalina (Camareiro et al, 2006c, 2007a; Cottrell et al, 2008), pero non serotonina (Clark et al, 2005; Camareiro et al, 2006d). Outro aspecto é a dificultade de retrasar a gratificación e elixir pequenas recompensas inmediatas, a pesar das consecuencias negativas a longo prazo, medidas mediante tarefas de toma de decisións ou xogos de azar, como a Cambridge Gambling Task (CANTAB), mediada a través de circuítos cortical orbitofrontais e relacionados coa probable modulación serotoninxérica.Rogers et al, 1999b), e os circuítos subcorticales baixo control dopaminérgico e serotoninérgico (Winstanley et al, 2006). Un terceiro compoñente comprende a mostraxe de información insuficiente antes de facer unha elección, medido por tarefas de mostraxe de información como a Tarefa de reflexión.Clark et al, 2006) e posiblemente a tarefa de tempo de reacción en serie 5-Choice (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Táboa 1).

  

Táboa 1

Subdivisión de impulsividade e compulsividade segundo dominios neurocognitivos: tarefas e correlación neuronal / neuroquímica

A compulsividade é, se cadra, menos ben comprendida. Os fallos en (i) aprendizaxe de reversión (é dicir, a capacidade de adaptar o comportamento despois da retroalimentación negativa, medidos por tarefas de aprendizaxe inversas específicas) e (ii) o cambio de conxunto atencional extra-dimensional (DE), poden contribuír á súa expresión (Días et al, 1996; Clarke et al, 2005). Os dous déficits constitúen medidas de inflexibilidade cognitiva, pero cada un parece ser sometido a circuítos neuronais separados.

A aprendizaxe de reversión está prexudicada por lesións no OFC (pero non a cortiza prefrontal dorsolateral, DLPFC) entre especies (Días et al, 1996; Berlín et al, 2004; Hornak et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). Nos seres humanos, a OFC actívase de xeito selectivo durante a aprendizaxe inversa.Hampshire e Owen, 2006). En contraste, as lesións ao PFC lateral deterioran o cambio de conxunto de ED nos primatesDías et al, 1996), e nos seres humanos o rendemento da tarefa está asociado coa activación selectiva da cortiza prefrontal ventrolateral bilateral (VLPFC) (Hampshire e Owen, 2006) (Táboa 1).

Agora hai probas considerables que ligan a aprendizaxe inversa cos mecanismos 5-HT, incluíndo en roedores (Masaki et al, 2006; Boulougouris et al, 2008; Lapiz-Bluhm et al, 2009), primates non humanos (Clarke et al, 2004, 2005; Andador et al, 2009), e seres humanos (Parque et al, 1994; Rogers et al, 1999a; Evers et al, 2005) baseado en manipulacións farmacolóxicas, neuroquímicas e dietéticas e evidencias de polimorfismos xenéticos en monos rhesusIzquierdo et al, 2007). Xeralmente, reducindo a serotonina cerebral, especialmente en rexións específicas como a OFC (por exemplo, Clarke et al, 2004), afecta a aprendizaxe inversa. A administración sistémica dun antagonista do receptor 5-HT-2A tamén demostrou prexudicar a aprendizaxe de reversión espacial (Boulougouris et al, 2008). Tamén se demostrou que un antagonista do receptor 5-HT6 potencia tanto a aprendizaxe inversa como o cambio atencional nas ratasincubadora et al, 2005). Non obstante, houbo algúns fallos para atopar efectos sobre a aprendizaxe inversa, a miúdo despois do esgotamento do triptófano, nos seres humanos (Talbot et al, 2006) e as ratas (van der Plasse e Feenstra, 2008), e a deficiencia do transportista da serotonina nos ratos tampouco parece afectar a reversión espacial simpleHomberg et al, 2007).

Os SUBTIPOS DO RECEPTOR 5-HT2 PODEN SUBIR POR CONDUCIÓNS COMPULSIVAS

Identificouse unha multiplicidade de receptores 5-HT para os que están en desenvolvemento ligandos específicos. As probas preliminares de estudos animais e humanos suxiren unha función para os receptores 5-HT2 en comportamentos compulsivos. Os ratos transxénicos que carecen de receptores 5-HT2C desenvolven patróns de comportamento compulsivos que constitúen un modelo plausible para o TOCChou-Green et al, 2003). Non obstante, aparece un desajuste entre os datos obtidos desta preparación xenética con outros datos, posiblemente por mor de procesos compensatorios desenvolvidos non especificados na preparación transxénica, como datos farmacolóxicos recentes indican o contrario que a activación do receptor 5-HT2C está asociada cun aumento da compulsividade. Deste xeito, nun modelo de RAT alternativo de labirinto T recompensado, Tsaltas et al (2005) descubriu que a administración de m-clorofenilpiperazina (mCPP), un agonista de serotonina mixto con potentes efectos agonistas de 5-HT2C, aumento da persistencia ou compulsividade de responder, mentres que o pretratamento crónico cun ISRS (fluoxetina), pero non unha benzodiazepina ou desipramina, aboliu os efectos do mCPP. O desafío co naratriptan do agonista do receptor 5-HT1B non tivo ningún efecto sobre a compulsividade deste modelo, o que suxire unha función específica para o receptor 5-HT2C, que pode ser regulado por un tratamento crónica de ISRS. En pacientes con TOC, o desafío farmacolóxico agudo coa mCPP exacerbou a sintomatoloxía do TOCHollander et al, 1991b). Este efecto tamén foi atenuado por pre-tratamento con fluoxetina (Hollander et al, 1991a) e clomipramina (Zohar et al, 1988). Ademais, de acordo con estes resultados, Boulougouris et al (2008) descubriu que un antagonista do receptor 5-HT2C mellorou a aprendizaxe de reversión. Por outra banda, propúxose a activación dos receptores prefrontais 5-HT2A para apoiar o efecto anticompulsivo dos ISRS (Westenberg et al, 2007). Os antipsicóticos de segunda xeración poden agravar comportamentos compulsivos en pacientes con esquizofrenia, e propúxose que isto ocorra a través dun potente antagonismo 5-HT2A (Poyurovsky et al, 2008), aínda que o antagonismo dos receptores de dopamina (DA) representa outro mecanismo posible. Ademais, os antipsicóticos de segunda e primeira xeración mostran unha eficacia clínica cando se combinan cos ISRS no TOC.Fineberg e Gale, 2005), talvez aumentando a actividade DA dentro do córtex frontal (Denys et al, 2004).

DIFERENCIACIÓN FARMACOLÓXICA DA IMPULSIVIDADE E COMPULSIVIDADE; LIGANDES DO RECEPTOR

Nos modelos animais, observouse unha intrigante disociación entre os efectos dos antagonistas do receptor 5-HT2A e 5-HT2C en medidas de impulsividade e compulsividade. No 5-CSRTT, a administración sistémica dun antagonista do receptor 5-HT2C (SB24284) agravou a impulsividade impulsada normalmente despois do esgotamento global 5-HT producido pola administración intracerebroventricular de 5,7-dihidroxitriptamina; un aumento similar relacionado coa impulsividade de SB24284 viuse nos ratos operados por shamWinstanley et al, 2004). En contraste, a administración sistémica dun antagonista do receptor 5-HT2A selectivo (M100907) tiña accións opostas, remediando a impulsividade en ratas empobrecidas e 5-HT. Estas influencias contrastantes dos antagonistas dos receptores 5-HT2A e 5-HT2C foron imitadas por infusións das drogas no núcleo accumbens, pero non no mPFC, en animais intactos (Cottrell et al, 2008). Non obstante, nas variacións do 5-CSRTT, foi posible detectar reducións significativas de impulsividade tras a infusión intra-mPFC do antagonista do receptor 5-HT2A. Estes últimos resultados foron consistentes coas observacións de que, nunha poboación de ratos encapuchados de Lister, generalmente eran os animais máis impulsivos que tiñan as maiores concentracións de 5-HT no mPFC, indicando que as diferenzas individuais e a especificidade rexional son consideracións importantes para entender o relación entre 5-HT e desinhibición do comportamento.

Os efectos das manipulacións centrais de 5-HT na impulsividade contrastan coas súas accións na función de atención per se no 5-CSRTT. Varios traballos observaron que non houbo efectos nin o real realización da precisión de atención cando se mellora o comportamento impulsivo.Harrison et al, 1997) ou despois do tratamento con antagonistas do receptor 5-HT2A sistémico ou intra-PFC como ketanserina ou M100907 (Passetti et al, 2003; Winstanley et al, 2003) así como o agonista do receptor 5-HT1A 8-OHDPAT (Winstanley et al, 2003). Estes descubrimentos son compatibles coa hipótese de que o control inhibitorio sobre o comportamento impulsivo e a función atencional só está unido neste estado de proba e suxire que non haberá unha relación sinxela entre os dous en síndromes como o TDAH.

Un elemento adicional de complexidade introdúcese ao considerar as influencias destas mesmas drogas en medidas de compulsividade. Usando unha simple proba de reversión espacial en serie que é sensible ás lesións do OFC (Boulougouris et al, 2007), atopouse que o antagonismo do receptor 5-HT2C (producido pola administración sistémica) facilitado aprendizaxe de reversión. M1000907 tivo o efecto contrario de deterioralo (Tsaltas et al, 2005). Teña en conta que en termos de reparación, isto é contrario ao que se atopou para as medidas de impulsividade. Melloras similares da aprendizaxe inversa despois do tratamento co antagonista 5-HT2C tamén se atoparon tras a infusión no OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, resultados inéditos) (Táboa 2).

  

Táboa 2

Efectos diferenciales dos antagonistas do receptor 5-HT2C e 5-HT2A nos modelos de rato de impulsividade e compulsividade

Independientemente da dilución exacta do mecanismo, estes datos disocian farmacológicamente estas formas de impulsividade e compulsividade, suxerindo que non poden depende dun proceso común de inhibición do comportamento. A disociación non pode ser facilmente explicada en termos de diferenzas de especies, fármacos ou dose de antagonistas do receptor ou a forma de motivación utilizada; deben ser dependentes das tarefas, xa que ambas tarefas requiren inhibición da resposta para un rendemento eficiente. Así, concluímos que hai algún outro aspecto dos procesos implicados na tarefa, que os diferencia. Estes resultados tamén implican que a impulsividade e a compulsividade son funcionalmente separadas e xugo recíprocamente, prestando apoio ao modelo de diátese impulsiva-compulsiva (Hollander e Wong, 1995). Tamén suxiren que a impulsividade ea compulsividade poden disociarse por ligandos selectivos do receptor 5-HT2 e suxiren novas aplicacións clínicas para tales axentes. Non obstante, será importante resolver como estes datos se axustan ao constante achado de que o esgotamento de 5-HT no OFC prexudica a aprendizaxe da reversión dos obxectos visuais en monos tonClarke et al, 2004, 2005; Yucel et al, 2007). Ademais, parece probable que estes efectos aparentemente opostos sexan mediados por vías neuronais separadas: no caso da impulsividade, a través de proxeccións do VMPFC infralímbico (área 25), unha área rica innervada polos receptores 5-HT2A e fortemente implicada en afectivos regulación, cara á casca do núcleo accumbens (Vertes, 2004) e, no caso de compulsividade, nas conexións entre o OFC eo núcleo caudado (ou o estriado dorsomedial na rata) (Schilman et al, 2008).

DIFUSIÓNS IMPULSIVAS E OBLIGATORIAS DISOCIADAS QUE UTILIZAN TAREIAS NEUROPSICOLÓXICAS

Os trastornos impulsivos e compulsivos xeralmente implican unha capacidade relativamente diminuída de atrasar ou inhibir pensamentos ou comportamentos repetitivos. Deste xeito, os problemas que suprimen ou inhiben un comportamento inadecuado poden soportar a simptomatoloxía impulsiva e compulsiva (Camareiro et al, 2005; Stein et al, 2006). O TDAH é un trastorno de inicio precoz caracterizado por accións impulsivas mal deseñadas e un deterioro robusto da inhibición motora medido en tarefas como a SSRT.Aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). A administración de axentes potenciadores da cognición como a atomoxetina e o metilfenidato mellora os síntomas e mellora o déficit da SSRT en adultos con TDAH, probablemente actuando a través dun aumento da neurotransmisión noradrenérxica (ou posiblemente dopaminérxica) (Camareiro et al, 2007a).

Os estudos realizados en pacientes TOC revelaron un deterioro da SSRT e un rendemento deficiente nas tarefas de cambio de ED.Camareiro et al, 2006a, 2007c; Menzies et al, 2007a), implicando tanto contribución impulsiva como compulsiva ao trastorno. Os parentes de primeiro grao non afectados das probandas TOC comparten un deterioro semellante nas tarefas de SSRT e ED.Camareiro et al, 2007c) e, polo tanto, parecen presentar niveis similares de impulsividade motriz e inflexibilidade cognitiva, a pesar da falta de síntomas de TOC. En contraste co TOC, a aplicación dunha batería de proba neurocognitiva similar a individuos con tricotilomania mostrou un deterioro máis focal e selectivo na inhibición motora, de acordo coa súa clasificación DSM-IV como CIE (Camareiro et al, 2006b, 2007b). A resonancia magnética no cerebro enteiro na tricotilomania non medicada identificou a densidade de materia gris aumentada nos putamen esquerdo e nas rexións corticales múltiples (Camareiro et al, 2008b). En estudos da síndrome de Tourette tamén se informou dun aumento da materia gris nas rexións estriaxias.Bohlhalter et al, 2006; Garraux et al, 2006) e TOC (Menzies et al, 2008a). Por outra banda, atopáronse pacientes con síndrome de Tourette que compartían a inflexibilidade cognitiva e que estaban significativamente máis afectados que os pacientes con TOC nas tarefas de toma de decisións, pero menos afectados nunha tarefa de inhibición motora (Watkins et al, 2005), aínda que outro estudo que investigou adolescentes con Tourette non atopou evidencias de aprendizaxe con recompensa deteriorada en comparación cos controis nunha tarefa de xogo (Crawford et al, 2005). Li et al (2006) non puido mostrar déficits de rendemento en comparación cos controis do SSRT en 30 nenos con síndrome de Tourette.

A superposición da resposta compulsiva e impulsiva dentro do TOC suscita a cuestión de se a impulsividade normalmente conduce a compulsividade e, por tanto, se é posible mostrar compulsividade patolóxica sen impulsividade motora. Se é así, que trastornos poden mostrar compulsividade "pura"? Os individuos con trastorno obsesivo-compulsivo da personalidade comórbido con TOC mostraron un maior deterioro específicamente no dominio do cambio ED. Este descubrimento é consistente coa presentación clínica do trastorno obsesivo-compulsivo da personalidade, que se caracteriza por unha excesiva inflexibilidade cognitiva e conductual, pero non implica comportamentos repetitivos (é dicir, obsesións ou compulsións). Así, o trastorno obsesivo-compulsivo da personalidade pode constituír un trastorno prototípico-compulsivo (Fineberg et al, 2007b). Serían ben recibidos estudos de confirmación con individuos con OCPD non comórbida.

ENDOPHENOTIPOS, TOC E MAYOR NEUROCOGNITIVOS

Mentres que as tarefas neurocognitivas poden utilizarse para identificar dominios neuropsicolóxicos bastante específicos, pódese usar a neuroimagen complementaria para visualizar os substratos anatómicos e os circuítos neuronais subxacentes ao risco xenético dunha enfermidade. Ao integrar os parámetros de resonancia magnética neurocognitiva e estrutural, utilizando unha análise multivariante do cerebro enteiro (técnica de mínimos cadrados parciais, McIntosh e Lobaugh, 2004) e unha nova proba de permutação, Menzies et al (2007a) identificou efectos familiares sobre o rendemento nunha tarefa de inhibición motora (a SSRT) que se asociaron coa variación en múltiples sitios anatómicos. Os dous pacientes con TOC e os seus parentes de primeiro grao non afectados O control inhibitorio do motor inhibido exposto, indexado por latencia prolongada da SSRT e latencia máis longa, asociouse a ambos diminuíu o volume de materia gris na cortiza OFC e RIF (áreas asociadas convencionalmente coa activación de TOC e SSRT, respectivamente) e aumento do volume de materia gris áreas do córtex estriado, cingulado e parietal. Estes resultados argumentan para o primeiro risco estructural de mediación por endofenotipo MRI e, posiblemente, xenético para a impulsividade relacionada co TOC. Os estudos futuros poderían probar de forma rendible efectos xenéticos específicos sobre a variabilidade de tales fenotipos intermedios, como alternativa aos deseños de asociacións clásicas, para o descubrimento de alelos de susceptibilidade.

Os descubrimentos coa SSRT, unha tarefa relativamente pouco específica de impulsividade motora, suscitan a posibilidade de que tal endofenotipo non estea restrinxido ao TOC, pero tamén se relaciona con outros trastornos dentro e quizais fóra dos trastornos impulsivos compulsivos. espectro. Por exemplo, os individuos con TDAH e os seus parentes parecen prexudicados nas tarefas de inhibición motora.Crosbie e Schachar, 2001), pero aínda non está claro se os correlatos anatómicos de deterioro para aqueles con risco familiar para o TDAH son iguais ou difieren das persoas con risco familiar para TOC.

A correlación dentro do suxeito entre os volumes de materia gris diminuídos nas áreas frontales do córtex e os volumes aumentados no estriado resoan cos modelos de TOC empíricos derivados de estudos de imaxe funcional cedo (Baxter et al, 1987) e posteriormente estudos de resonancia magnética estructural e funcional (para revisar ver, Menzies et al, 2008a). Descubrimentos preliminares dun estudo posterior utilizando imaxes de tensor de difusión en membros da familia TOCMenzies et al, 2008b) identificou evidencias de anomalías da materia branca en áreas complementarias do cerebro incluíndo o frontal medial dereito (adxacente ao córtex cingulado anterior, ACC) e nas zonas parietais inferior dereita (adxacente á cortiza parietal), compatibles cos resultados dun estudo previo sobre pacientes TOCSzeszko et al, 2005). Non obstante, ao estender este estudo para incluír membros da familia TOC non afectados, propuxemos estes descubrimentos como posibles endofenotipos de materia branca para o TOC (Menzies et al, 2008b).

Ademais das anomalías estructurales do cerebro en pacientes con TOC e os seus parentes, a investigación comezou a sondar a integridade funcional dos circuítos fronto-estriatales usando paradigmas de fMRI adaptados a este propósito. Usando un paradigma de flexibilidade cognitiva fMRI, demostrouse que os pacientes con TOC e os seus parentes de primeiro grao non afectados mostraron a subactivación do OFC lateral bilateral durante a reversión das respostas; tamén tendían a desactivar os aspectos laterais do PFC durante o cambio de ED nos niveis de tendencia.Camareiro et al, 2008a).

Xuntos, estes descubrimentos indican que as técnicas de neuroimaxe poden proporcionar unha rica fonte de endofenotipos candidatos para o TOC. Os resultados son compatibles coas teorías que implican o fracaso da inhibición cortical de arriba abaixo de comportamentos mediados estriamente. Suxiren que as ruminacións obsesivas idiosincráticas e os rituais compulsivos que caracterizan o TOC están acompañados de propensións máis xerais cara a un comportamento ríxido e desinhibido que se comparten entre os membros da familia non afectados. Así, as dificultades na "inhibición cognitiva e flexibilidade" poden contribuír causalmente ao desenvolvemento de síntomas de TOC. Os traballos futuros deberían examinar se este enfoque se pode xeneralizar con éxito a outros trastornos do espectro impulsivo-compulsivo. A relevancia clínica dos endofenotipos supostos require unha investigación adicional para determinar se (e como) os parentes non afectados que comparten marcadores de trazos cos probandos de TOC poden diferenciarse dos controis non relacionados co TOC. É necesario un mellor coñecemento dos mecanismos polos que os factores ambientais poden provocar TOC en individuos xeneticamente vulnerables e se os tratamentos poden axudar a modificar o inicio da enfermidade.

ICDS E MODELOS DE RECOMENDACIÓN

En contraste cos trastornos compulsivos como o TOC, algúns ICDs, como o xogo patolóxico, caracterízanse por escoller a gratificación a curto prazo, independentemente das consecuencias negativas a longo prazo. Berlín et al (2008) comparou individuos con e sen xogo patolóxico nunha batería neuropsicolóxica seleccionada (Berlín et al, 2008). Os individuos con xogo patológico que puntuaron máis altamente as medidas de impulsividade autoinformadas como a Escala de Impulsividade de Barratt tiñan en media un sentido subxectivo do tempo (tempo sobreestimado) en comparación cos controis e mostraron déficits medidos por un cuestionario de comportamento frontal considerado como reflexo prefrontal. -función cortical. Os suxeitos con xogo patológico tamén mostraron decisións desventajosas na tarefa Gamble de Iowa (Bechara et al, 1994) e déficits de planificación de executivos (por exemplo, sobre o planeamento espacial e as medicións de subtestos de Cambridge de CANTAB), implicando circuítos prefrontais incluíndo a rexión OFC / VMPFC. A diferenza do TOC (Watkins et al, 2005; Camareiro et al, 2006b), o cambio de posición non foi afectado nos xogos patolóxicos. Non obstante, outros estudos indican que individuos con xogo patolóxico puntuan altamente con medidas específicas de compulsividade ou evitar danos e que as medidas de impulsividade e compulsividade poden cambiar ao longo do tempo (por exemplo, durante o curso do tratamento (Potenza, 2007a; Branco et al, 2009). Estes descubrimentos suxiren que a impulsividade e a compulsividade non son diametralmente opostas e comparten unha relación ortogonal complexa, con trastornos específicos que mostran un predominio dunha construción sobre a outra que pode cambiar de xeito dinámica temporal.

Hollander et al (2007a) compararon tres grupos de individuos coincidentes entre idade e sexo, que comprenden trastornos patolóxicos de xogo (predominantemente impulsivos) e TOC e autismo (predominantemente compulsivos), utilizando unha batería de tarefas clínicas, cognitivas e funcionais. Durante a execución de tarefas de inhibición de resposta (ir / non ir) que normalmente activan os circuítos fronto-estriados, os tres grupos de trastornos do espectro mostraron unha activación anormal de fMRI nas rexións dorsais (cognitivas) e ventrales (emocionais) do CAC en comparación con controis sans . Non houbo diferenzas significativas no desempeño entre os catro grupos. Non obstante, as análises entre grupos mostraron unha diminución da activación dorsal da ACC nos tres grupos de pacientes en relación aos controis sans. Deste xeito, durante a inhibición da resposta, os trastornos compulsivos e impulsivos caracterizáronse por diminuír a activación dorsal da ACC, que pode contribuír ao fracaso de inhibición adecuada dos comportamentos motorizados a través destes trastornos.

Cando os patróns de activación individuais do ACC ventral estaban correlacionados con medidas de impulsividade ou compulsividade, xurdiron diferenzas entre grupos e trastornos específicos. Dentro do grupo de xogo patolóxico, o incremento da activación ventral de estratos cácar / ventral correlacionouse positivamente coas medidas clínicas do aumento do comportamento impulsivo de busca de recompensas (medido polo impulso TCI e a evitación total de danos, a extraversión NEO-FFI, a estimación de tempo total e a tarefa de xogo de Iowa. ). Ademais, os xogadores con maior activación no ACC ventral (área 25) mostraron menor puntuación de compulsividade nas tarefas de cambio cognitivo de conxuntos (as etapas ID / ED completáronse). En contraste, no grupo autista (compulsivo), aumentou a actividade ventral do ACCI / estrato ventral correlacionada co aumento da gravidade de compulsivo hábitos de alivio de alivio (reforzo) e aumento da activación nas mesmas áreas do ACC ventral (área 25) correlacionadas cun aumento da compulsividade (erros totais de cambio ID / ED axustado) e diminución da impulsividade na tarefa de estimación de tempo.

Esta "dobre disociación" suxire que no xogo patolóxico e no autismo, as diferenzas prevalentes na neuromodulación afectan ás vías corticoestriadas ventrais durante a inhibición do comportamento, que no xogo patolóxico poden conducir principalmente a impulsividade e no autismo a compulsividade. Tamén é unha reminiscencia dos datos de ratas descritas noutros lugares aquí que amosan efectos opostos dos antagonistas do receptor 5-HT2C e 5-HT2A sobre a impulsividade no 5-CSRTT e a compulsividade (aprendizaxe de reversión en serie espacial) (Tsaltas et al, 2005; Boulougouris et al, 2007) —E tamén dos descubrimentos doblemente disociables de Carli et al—Que as infusións do agonista 5-HT1A na rexión infralímbica reduciron o comportamento perseverante (no 5-CSRTT) sen influír na resposta impulsiva, cun antagonista do receptor 5-HT2A que ten o efecto contrario (Cámaras et al, 2004). Xuntos, estes resultados suxiren que o mesmo circuíto neuronal pode conducir aspectos impulsivos ou compulsivos do comportamento humano e que os subtipos 5-HT en VMPFC (5-HT2A) e OFC (5-HT2C) e os déficits ACC dorsais poden ter unha función en o fracaso da inhibición da resposta en trastornos predominantemente impulsivos (xogos patolóxicos) e compulsivos (TOC, autismo).

RECOMENDACIÓN, REFORZO E DA

As vías de DA no sistema mesolímbico teñen unha función importante en recompensa e reforzo (Sabio, 2002). Nos trastornos do control de impulsos, o aumento da activación do ACC ventral durante a inhibición da resposta pode estar relacionado cun aumento do comportamento que busca a recompensa. Os resultados preliminares suxiren que os xogadores patolóxicos son menos sensibles á recompensa do inventario de dependencia de recompensas TCI que os controis sans e buscar niveis máis elevados de estimulación (busca de novidades) (Berlín et al, 2008). Non obstante, outros estudos de suxeitos con xogo patolóxico atoparon unha activación relativamente diminuída do CAC, particularmente no seu compoñente ventral, durante os estados apetitivos e experimentos de control cognitivo (Potenza et al, 2003a, 2003b). Con respecto aos trastornos compulsivos, a correlación positiva entre o incremento da activación do ACC ventral durante as tarefas de inhibición da resposta e o aumento da compulsividade nas etapas ID / ED e os erros totais axustados pode reflectir un aumento da actividade dopaminérxica dun déficit relativo, de acordo co modelo DA mesolímbico de TOC (Joel, 2006).

A estimulación hipotética, intermitente e repetida das vías mesolímbicas de DA pode "sensibilizar" o sistema de recompensas e levar á escalada na busca de recompensas (Robinson e Berridge, 1993), que, se combinado cun control inhibitorio mediocre da prefrontal pobre, pode facilitar comportamentos relacionados con DA e motivos aparentemente impulsivos. A liberación excesiva de DA e a estimulación poden esgotar as tendas de DA e conducir á anhedonia e á depresión (Koob e Le Moal, 1997). De feito, nos consumidores de substancias, diminuíu a actividade do sistema DA mesolímbico / mesocortical, medido por gravacións electrofisiolóxicas e in vivo a microdiálise, intensifícase despois das escaladas na inxestión de drogas. Isto pode xerar un desexo (compulsión) de buscar recompensas máis fortes para "repoñer" a deficiencia de DA. A demostración de diminución dos receptores tipo D2 estriatais en usuarios crónicos de cocaína, por imaxe PET (Volkow et al, 1999), suxire a baixa regulación en resposta ás concentracións postsinápticas elevadas de DA, de acordo coa hipótese dun sistema DA disregulado despois da repetida estimulación da liberación de DA. Deste xeito, o que comeza como aumento da liberación DA, provocou un aumento da actividade ventral da ACC e unha maior procura de recompensas.Sabio, 2002) pode terminar como un impulso compulsivo cara a aumentos niveis de estimulación da recompensa para restablecer unha deficiencia de DA resultante. Este impulso compulsivo pode ser agravado polo deficiente control de impulsos e toma de decisións, ligado ao orbitofrontal, ventromedial prefrontal e ACC (Adinoff, 2004). Non obstante, a medida en que esta hipótese se relaciona con ICDs específicos require unha investigación directa.

INTEGRAR MECANISMOS DE CONTROL INHIBITORIO, RECOMENDACIÓN E DA

Os modelos de compulsividade e impulsividade indican un equilibrio entre a actividade do receptor 5-HT (2A, 2C) nas rexións VMPFC / OFC que regulan aspectos da inhibición da resposta, e o tonificador DA nos lazos ventrales que ligan o ACC ventral co estriado ventral / núcleo accumbens que regula a recompensa eo reforzo comportamento. A neurotransmisión DA, particularmente a liberación fásica, no núcleo accumbens asociouse a busca de recompensas e reforzo (Schultz, 2002). Propúxose un castigo inesperado (perda monetaria) para producir unha inmersión na actividade dopaminérxica central, a aprendizaxe inversa e a diminución da busca de recompensas (Franco et al, 2007). Os medicamentos pro-dopamanérxicos, incluído o levo-dopa e o pramipexol (un agonista do receptor DA similar ao D2), asociáronse coa alteración da aprendizaxe inversa a castigos inesperados e ICD en pacientes con enfermidade de Parkinson (Arrefría, 2006; Arrefría et al, 2006). O pramipexol tamén estivo asociado coa adquisición de comportamentos relacionados coa recompensa en participantes sans, de acordo cos datos que suxiren que a sinalización DA fásica é relevante para reforzar as accións que levan a recompensa (Pizzagalli et al, 2008). Non obstante, outros datos indican que o pramipexol, cando se administra a adultos sans, non modifica a impulsividade do comportamento, a compulsividade ou as construcións relacionadas, incluíndo o atraso-desconto, a toma de riscos, a inhibición da resposta ou a perseveranza.Hamidovic et al, 2008). Ademais, a olanzapina, un fármaco con propiedades antagonistas na familia dos receptores DA tipo receptor D2, non mostrou superioridade ao placebo en dous ensaios controlados con suxeitos con xogo patolóxico.Fong et al, 2008; McElroy et al, 2008), e outro antagonista similar ao D2, o haloperidol, atopouse para aumentar as motivacións e comportamentos relacionados co xogo en individuos con xogo patolóxico (Zack e Poulos, 2007). Os estudos radioligandos son importantes para aclarar as funcións potenciais para os receptores D3 e D2 na fisiopatoloxía do xogo patolóxico, e estes estudos son complicados por estes receptores que comparten afinidades para os radioligandos existentes.

Tendo en conta estes resultados, necesítanse máis investigacións para comprender mellor a relación entre a impulsividade, a compulsividade e a función de DA, xa que se relacionan con trastornos psiquiátricos específicos, como o xogo patolóxico. Os trastornos impulsivos ou compulsivos poden derivar dunha deficiencia de DA mesolímbica. Non obstante, os antagonistas similares a D2 mostraron un beneficio terapéutico nalgúns trastornos (TOC), pero non doutros (patoloxías) caracterizadas por características impulsivas e / ou compulsivas. Probando tanto o circuíto estriatal ventral como dorsal en individuos humanos con trastornos impulsivos e compulsivos específicos usando ligandos serotoninérgicos e dopaminérxicos específicos para o receptor, sería un importante paso para comprender estas condicións. Pode ser de especial interese explorar os efectos dos antagonistas 5-HT2A e 2C na transmisión DA neste circuíto. Estas investigacións poderían proporcionar información adicional sobre aspectos como a activación estriatal ventral diminuída e a activación de VMPFC observadas en estudos que implicaban trastornos que compartían características impulsivas e compulsivas, como o xogo patolóxico e as SA.Reuter et al, 2005; Potenza, 2007a).

A nosa definición anterior de compulsividade (tendencia a realizar actos repetitivos de forma habitual / estereotipada para intentar evitar consecuencias adversas) ea definición actual (o alivio dunha continxencia aversiva como a retirada) están relacionadas conceptualmente. Por exemplo, a resposta habitual ás indicacións de drogas pódese interpretar como un mecanismo para anticipar automaticamente unha síndrome de abstinencia potencialmente aversiva e evitalo antes de que ocorra realmente. Os datos ligan estes mecanismos habituais de aprendizaxe (ou compulsividade) a partes do estriado dorsal (o caudado por exemplo), como se revisou anteriormente. Probas máis recentes agora ligan o estriado dorsal (a súa parte posterior) coa aprendizaxe motivacional aversiva (Seymour et al, 2007). Así, desde a perspectiva neural, a evidencia apoia unha superposición entre estes dous conceptos de compulsividade.

IMPULSIVIDADE E ADICCIÓNS "COMPORTAMENTAIS"

Os xogos patolóxicos e as SA comparten moitas características. Os trastornos ocorren frecuentemente e mostran semellanzas con respecto aos perfís de síntomas, diferenzas de xénero, historias naturais e tendencias familiares (Grant e Potenza, 2006). O xogo patolóxico e as SA mostran altos niveis de impulsividade en tarefas con desconto recompensas, que se correlacionan con malas medidas de funcionamento.Bechara, 2003) e mal resultado do tratamento (Krishnan-Sarin et al, 2007) para individuos con SA e polo tanto pode ter un valor pronóstico para o xogo patolóxico e outros ICD. Os datos neurocognitivos e fMRI suxiren que os xogos de azar patolóxicos e as SA comparten neurocircuito mediador similar, no que, en comparación cos suxeitos control, observouse unha activación relativamente diminuída do estriado ventral e VMPFC en procesos de recompensa e outros paradigmas (Potenza et al, 2003a, 2003b). A activación anormal de fMRI do estriado ventral durante o procesamento da recompensa identificouse nas familias de individuos con SA e pode representar un endofenotipo funcional candidato para trastornos adictivos, aínda que esta hipótese require un exame directo en parentes non afectados de probands de xogo patolóxico.

Co tempo, a resposta impulsiva habitual no xogo patolóxico e na SA pode desprazarse cara a un patrón de comportamento máis compulsivo, e xurdiu a hipótese de que o recrutamento progresivo de lazos paralelos e cada vez máis dorsais, cortico-estriatales ocorre de xeito espiral.Brewer e Potenza, 2008) unha reminiscencia dun circuíto estriato-nigrostriatal en espiral elaborado identificado no primate (Lynd-Balta e Haber, 1994) e roedores (Belin et al, 2008) modelos de comportamentos motivados que mapean os procesos de transición do estriado ventral ao dorsal. Os estudos prospectivos e lonxitudinais tras estes cambios no individuo ao longo do tempo serán informativos e clínicos relevantes. Investigación prometedora de tratar a individuos con xogos patolóxicos con antagonistas de opioides (Brewer et al, 2008) non só discrimina o xogo patológico polo TOC, no que se demostrou que os antagonistas dos opioides como a naloxona fan peor o TOC.Insel e Pickar, 1983), pero tamén suxiren unha función terapéutica para os antagonistas dos opioides noutros ICD relacionados (Conceda et al, 2007).

NOVOS OBXECTIVOS NEURALES

Para comprender completamente a neurobioloxía da impulsividade e a compulsividade e o potencial para desenvolver novos tratamentos, é posible que teñamos que explorar máis alá dos circuítos neuronais comentados neste artigo para incluír outras estruturas neuronais, como a ínsula. Os datos suxiren que a illa é importante na coordinación dos impulsos "conscientes". As lesións da ínsula, por exemplo, despois do derrame cerebral, asociáronse ao cesamento rápido do tabaquismo (Naqvi et al, 2007). A exposición a indicios ambientais ou a estados homeostáticos como a abstinencia, o estrés ou a ansiedade poden provocar representacións "interoceptivas" na illa que se traducen en "impulsos" percibidos conscientemente. A illa está anatómica e funcionalmente conectada cos mencionados sistemas neuronais implicados na impulsividade, compulsividade e control inhibitorio. Curiosamente, a illa interactúa con mecanismos de impulsividade e compulsividade retransmitindo sinais (desde o ambiente ou as vísceras) a 5-HT 2C vs Receptores 5-HT 2A na cortiza prefrontal. Así, os sinais interoceptivos mediados a través da illa poden, por un lado, sensibilizar os circuítos neuronais que impulsan a compulsividade ou impulsividade. Por outra banda, a actividade do insula pode "secuestrar" os mecanismos de control inhibitorio da cortiza prefrontal e subverter os procesos de atención, razoamento, planificación e toma de decisións. lonxe de prever as consecuencias negativas dunha acción dada, e cara formular plans para buscar e obter estímulos gratificantes como as drogasNaqvi et al, 2007).

CONCLUSIÓN

Volvendo, entón, ás nosas preguntas motivadoras: (i) canto contribúen a compulsividade e a impulsividade a estes trastornos, (ii) en que medida dependen de circuítos neurais compartidos ou separados, (iii) cales son os mecanismos monoaminérxicos mediadores, ( iv) os compoñentes comportamentais impulsivos ou compulsivos teñen algún valor pronóstico relacionado co tratamento e (v) hai un modelo unificador-dimensional que se axusta aos datos? De acordo coas probas dispoñibles, a impulsividade e a compulsividade parecen ser multidimensionales e apoian polo menos algúns dos trastornos impulsivos e compulsivos, aínda que os trastornos mostran perfís superpuestos, pero tamén distintos. Así, observáronse fallos xerais dentro dos aspectos neurocircuítos cortico-estriaxios que regulan o control inhibitorio en estudos cognitivos e de imaxe de todas as enfermidades analizadas, aínda que para algúns trastornos os datos permanecen atinadamente incompletos. A tricotilomanía pode estar separada como un trastorno do control e disfunción do impulso motor no seo da RIF e as súas conexións cortico-subcortais, mentres que o xogo patolóxico asociouse coa impulsividade ligada á mala toma de decisións e ao circuíto cortico-estriatal ventral anormal, en particular o VMPFC. e estriado ventral, que o identifica máis de cerca con SA. Os altos niveis de impulsividade relacionada coa recompensa correlacionan co mal resultado dos tratamentos das SA e poden ter importancia pronóstica para o xogo patolóxico e outros ICDs. Os comportamentos compulsivos que ocorren con autismo están asociados con anomalías similares nos circuítos de recompensa ventral. Doutra banda, o TOC mostra impulsividade e compulsividade motora, presuntamente mediadas por interrupcións dos circuítos caudados de OFC, así como conexións VLPFC, cortiza RIF, cingulado e parietal. Para estes trastornos, é probable que as proxeccións relacionadas coa serotonina, a DA e a noradrenalina teñan importantes funcións de modulación, así como outros sistemas aínda incompletamente caracterizados. Co tempo, a impulsividade pode evolucionar cara a compulsividade e viceversa.

Deste xeito, a imaxe semella lonxe dunha simple diátese lineal con impulsividade e compulsividade que ocupan polos opostos e o "modelo" probablemente implique unha complicada interacción de múltiples diáteses relacionadas ortogonalmente, expresadas de xeito variable a través destes circuítos e trastornos. Os trastornos impulsivos e compulsivos son evidentemente heteroxéneos, comparten aspectos de impulsividade e compulsividade, e son aínda máis complexos e, polo tanto, máis difíciles de desenredar co paso do tempo. Por exemplo, para trastornos impulsivos e adictivos, pode desenvolverse tolerancia á recompensa e os comportamentos poden persistir como método para reducir o malestar (é dicir, volven máis compulsivos). Para os trastornos compulsivos, é posible que a realización dos comportamentos repetitivos se reforce co paso do tempo, a pesar das súas consecuencias adversas a longo prazo (é dicir, son impulsadas de xeito máis impulsivo). O mapeo destes trastornos mediante unha batería acordada de marcadores endofenotípicos candidatos pode aclarar aínda máis a súa relación entre si e deberían fomentarse as futuras empresas de investigación colaborativa en centros con experiencia complementaria. É posible que sexan necesarios novos enfoques para investigar adecuadamente a través de enfoques "triangulantes" como as interaccións complexas. Neste sentido, as técnicas para identificar sistemas funcionais cerebrais en datos de neuroimaxe, como o método de mínimos cadrados parciais (que tamén permite a exploración de múltiples variables de comportamento e imaxe), poden ter un potencial significativo como procedementos para o futuro neste campo. Tamén podemos avanzar na disección dos mecanismos receptores implicados no control do comportamento compulsivo e impulsivo mediante o uso de preparacións transxénicas de rato nas mesmas tarefas deseñadas que para as ratas (por exemplo, 5-CSRTT e aprendizaxe inversa) e na exploración do rango completo de 5- Receptores HT que utilizan novos ligandos farmacolóxicos.

Grazas

Notas ao pé

References