ડેલ્ટાફોસબી નવિન્દ્રિય સીધી અને પરોક્ષ પાથવે ફંક્શન (2013) ને ન્યુક્લ્યુસ સંક્ષિપ્તમાં પરિવર્તિત કરે છે.

પ્રોપ નેટલ એકડ સાયન્સ યુએસ એ. 2013 જાન્યુઆરી 29;110(5):1923-8. doi: 10.1073/pnas.1221742110.

ગ્રેટર બી.એ., રોબિસન એજે, નેવ આરએલ, નેસ્લેર ઇજે, મલેન્કા આરસી.

સોર્સ

નેન્સી પ્રિઝ્ઝર લેબોરેટરી, સાયકિયાટ્રી અને બિહેવિયરલ સાયન્સ વિભાગ, સ્ટેનફોર્ડ યુનિવર્સિટી સ્કૂલ ઓફ મેડિસિન, પાલો અલ્ટો, સીએ 94305, યુએસએ.

અમૂર્ત

ન્યુક્લિયસ એકમ્બન્સ (એનએસી) મીડિયમ સ્પાઇની ન્યુરોન્સ (એમએસએન) માં સિનેપ્ટિક ફેરફારો, અનુકૂલનશીલ અને રોગવિજ્ઞાનવિષયક પુરસ્કાર-આશ્રિત શિક્ષણમાં મુખ્ય ભૂમિકા ભજવે છે, જેમાં ડ્રગ વ્યસનમાં સામેલ ગેરઅનુકૂલનશીલ પ્રતિસાદોનો સમાવેશ થાય છે.. NAc MSNs બે સમાંતર સર્કિટમાં ભાગ લે છે, પ્રત્યક્ષ અને પરોક્ષ માર્ગો કે જે અલગ-અલગ વર્તણૂકીય કાર્યોનું પાલન કરે છે. NAc MSN સિનેપ્સમાં ફેરફાર અમુક જનીનોની ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ સંભવિતમાં ફેરફાર દ્વારા અમુક અંશે કોષ પ્રકાર-વિશિષ્ટ રીતે થઈ શકે છે. ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળ [વૃદ્ધિ] FosB એ દુરુપયોગની દવાઓના કારણે એનએસીમાં જનીન અભિવ્યક્તિના ફેરફારોમાં સમાવિષ્ટ મુખ્ય પ્રોટીન પૈકીનું એક છે, છતાં એનએસી એમએસએનમાં સિનેપ્ટિક કાર્ય પર તેની અસરો અજાણ છે. અહીં, અમે દર્શાવીએ છીએ કે DeltaFosB ના અતિશય અભિવ્યક્તિએ ઉત્તેજક સિનેપ્ટિક શક્તિમાં ઘટાડો કર્યો અને સંભવતઃ D1 ડોપામાઇન રીસેપ્ટર પર સાયલન્ટ સિનેપ્સમાં વધારો કર્યો - NAc શેલ અને કોર બંનેમાં ડાયરેક્ટ પાથવે MSN વ્યક્ત કરે છે.

તેનાથી વિપરિત, ડેલ્ટાફોસબી સંભવતઃ એનએસી શેલ પર સાયલન્ટ સિનેપ્સમાં ઘટાડો કરે છે, પરંતુ કોર નહીં, ડી 2 ડોપામાઇન રીસેપ્ટર- પરોક્ષ પાથવે MSN વ્યક્ત કરે છે. NAc MSN ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન મોર્ફોલોજીના વિશ્લેષણથી જાણવા મળ્યું છે કે [વધારો] FosB એ D1 ડાયરેક્ટમાં અપરિપક્વ સ્પાઇન્સની ઘનતામાં વધારો કર્યો છે પરંતુ D2 પરોક્ષ પાથવે MSN માં નહીં. [increment]FosB ની કોષ-પ્રકાર-વિશિષ્ટ ક્રિયાઓના વર્તણૂકીય પરિણામોને નિર્ધારિત કરવા માટે, અમે વિવોમાં NAc માં D1 ડાયરેક્ટ અથવા D2 પરોક્ષ MSN માં પસંદગીપૂર્વક [વધારો] FosB ને વધારે પડતું દર્શાવ્યું અને જાણવા મળ્યું કે પ્રત્યક્ષ (પરંતુ પરોક્ષ નહીં) પાથવે MSN અભિવ્યક્તિ વર્તણૂકીય પ્રતિભાવોને વધારે છે. કોકેઈન માટે. આ પરિણામો દર્શાવે છે કે [વધારો] NAc માં FosB અલગ રીતે સિનેપ્ટિક ગુણધર્મો અને પુરસ્કાર-સંબંધિત વર્તણૂકોને સેલ પ્રકાર- અને ઉપપ્રદેશ-વિશિષ્ટ ફેશનમાં મોડ્યુલેટ કરે છે.

∆ ની કોષ-પ્રકાર-વિશિષ્ટ ક્રિયાઓના વર્તન પરિણામો નક્કી કરવાFOSB, અમે પસંદગીપૂર્વક ∆ વધારે વ્યક્ત કર્યુંFOSB ડી 1 માં સીધા અથવા D2 પરોક્ષ વિવોમાં NAc માં MSN અને તે મળ્યું સીધા (પણ નહીં પરોક્ષ) માર્ગ MSN અભિવ્યક્તિ કોકેન પ્રત્યેની વર્તણૂકીય પ્રતિક્રિયાઓને વધારે છે. આ પરિણામો દર્શાવે છે કે ∆FOSB NAc માં અલગ રીતે મોડ્યુલેટ કરે છે સિનેપ્ટિક ગુણધર્મો અને સેલ પ્રકાર- અને ઉપ-પ્રદેશ-વિશિષ્ટ ફેશનમાં પુરસ્કાર-સંબંધિત વર્તણૂકો.

ધ્યેય-નિર્દેશિત વર્તણૂકનું નિયમન કરવાના હેતુથી પ્રેરક માહિતીને એકીકૃત કરવા માટે ન્યુક્લિયસ એકમ્બન્સ (NAc) એ મુખ્ય સબસ્ટ્રેટ છે. NAc ની અંદરના 90% થી વધુ કોષો મધ્યમ કાંટાવાળા ચેતાકોષો (MSN) છે, જેને બે મુખ્ય ઉપવસ્તીમાં વિભાજિત કરી શકાય છે. ડાયરેક્ટ પાથવે MSN, જે મુખ્યત્વે D1 ડોપામાઇન રીસેપ્ટર્સ (D1 MSNs) વ્યક્ત કરે છે, મુખ્યત્વે મિડબ્રેઈન ડોપામાઈન (DA) ન્યુક્લી માટે પ્રોજેક્ટ કરે છે, જ્યારે પરોક્ષ પાથવે MSN, જે મુખ્યત્વે D2 રીસેપ્ટર્સ (D2 MSNs) વ્યક્ત કરે છે, તે મોટે ભાગે વેન્ટ્રલ ઈનડાયરેક્ટલી દ્વારા પ્રક્ષેપિત કરે છે. ડીએ ન્યુરોન્સ (1, 2). NAc MSN ની પ્રવૃત્તિ મુખ્યત્વે પ્રીફ્રન્ટલ કોર્ટેક્સ, હિપ્પોકેમ્પસ અને એમીગડાલામાંથી ઉત્તેજક ઇનપુટ્સ દ્વારા ચલાવવામાં આવે છે. એવું સૂચવવામાં આવ્યું છે કે NAc ઉત્તેજક ચેતોપાગમ પર પેથોલોજીકલ પ્રવૃત્તિ વર્તણૂકના અનુભવો દ્વારા પ્રેરિત જેમ કે દુરુપયોગની દવાઓના સંપર્કમાં, NAc MSNs પર ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ મશીનરી અને સિનેપ્સ બંનેના પુનર્ગઠનને પ્રેરિત કરે છે, જે બદલામાં વ્યસન સાથે સંકળાયેલા લાંબા ગાળાના વર્તણૂક અનુકૂલનને મધ્યસ્થી કરે છે. (1-3).

તાજેતરના અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે NAc ના મુખ્ય ઉપપ્રદેશમાં D1 MSN અને D2 MSN વિવિધ ઇલેક્ટ્રોફિઝીયોલોજીકલ અને સિનેપ્ટિક ગુણધર્મો દર્શાવે છે (4) અને MSN ના બે પેટા પ્રકારો વ્યસન-સંબંધિત વર્તનમાં અલગ ભૂમિકા ભજવે છે (5). જો કે, આ તફાવતો અંતર્ગત પરમાણુ પદ્ધતિઓ નબળી રીતે સમજી શકાય છે. છેલ્લા બે દાયકાઓમાં, વધતા પુરાવાઓએ ΔFOsB, એક Fos ફેમિલી ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ, NAc માં વ્યસન- અને ડિપ્રેસિવ-જેવા વર્તણૂકો સાથે સંકળાયેલ મગજના પુરસ્કાર સર્કિટરીમાં ફેરફાર સાથે જોડ્યું છે. (3). ΔFosB, ખાસ કરીને સ્થિર ઉત્પાદન FOSB જનીન (6), જુન ફેમિલી પ્રોટીન સાથે હેટરોડાઈમરાઇઝ કરે છે અને એક્ટિવેટર પ્રોટીન-1 (AP-1) કોમ્પ્લેક્સ બનાવે છે જે ટ્રાન્સક્રિપ્શનને નિયંત્રિત કરવા માટે જનીન પ્રમોટર્સની અંદર AP-1 સાઇટ્સ સાથે જોડાય છે. જો કે ઘણા ફોસ ફેમિલી પ્રોટીન ક્ષણિક રીતે તીવ્ર ડ્રગ એક્સપોઝર દ્વારા પ્રેરિત થાય છે, વર્ચ્યુઅલ રીતે કોઈપણ દુરુપયોગની દવાનો ક્રોનિક વહીવટ NAc માં ΔFosB ના લાંબા સમય સુધી સંચયને પ્રેરિત કરે છે (6). આ સંચયના કાર્યાત્મક મહત્વ સાથે સુસંગત, NAc ના D1 MSN માં પસંદગીયુક્ત રીતે ΔFosB ની લાંબા ગાળાની વધુ પડતી અભિવ્યક્તિ અને ઇન્ડ્યુસિબલ બિટ્રાન્સજેનિક ઉંદરના ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમ કોકેઈન પ્રત્યે લોકોમોટર પ્રતિભાવમાં વધારો કરે છે (7), કોકેન અને મોર્ફિન બંને માટે કન્ડિશન્ડ સ્થાનની પસંદગીમાં વધારો (7, 8), અને ઉન્નત કોકેઈન સ્વ-વહીવટ (9).

વ્યસનના ફિનોટાઇપ્સ અંતર્ગત મજ્જાતંતુઓની ખામી, જોકે, દુરુપયોગની દવાઓ અથવા તણાવ જેવી અન્ય ઉત્તેજનાના પ્રારંભિક સંપર્કમાં તરત જ શરૂ થઈ શકે છે. આ પૂર્વધારણાના સમર્થનમાં, તાણના સંક્ષિપ્ત પૂર્વે એક્સપોઝર પણ ડ્રગ લેવાની વૃત્તિનું કારણ બને છે (ક્રોસ-સેન્સિટાઇઝેશન) (10-12) અને ઊલટું (13). વધુમાં, જો કે આ ચેતાકોષોના સિનેપ્ટિક ગુણધર્મો પર તણાવ અને કોકેઈનની અસરોનો અભ્યાસ કરવામાં આવ્યો છે (1-3, 14-16), MSN સિનેપ્ટિક ગુણધર્મો પર ΔFosB ની અસરો માટે સીધા પુરાવાનો અભાવ છે. [વધારો]સિનેપ્ટિક કાર્યનું FosB નિયમન ખાસ રસ ધરાવે છે કારણ કે ΔFosB ઓવરએક્સપ્રેશન એનએસી ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન મોર્ફોલોજીને બદલે છે (17, 18), અને તાજેતરનું કાર્ય સૂચવે છે કે અન્ય ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ રેગ્યુલેટર એનએસી એમએસએન ફિઝિયોલોજીને પ્રભાવિત કરી શકે છે (19) અને સિનેપ્ટિક માળખું (20).

પ્રત્યક્ષ અને પરોક્ષ પાથવે NAc MSN માં ΔFosB અભિવ્યક્તિની ટૂંકા ગાળાની સિનેપ્ટિક અસરોની તપાસ કરવા માટે, અમે બેક્ટેરિયલ કૃત્રિમ રંગસૂત્ર (BAC) ટ્રાન્સજેનિક ઉંદરનો ઉપયોગ કર્યો છે જે પસંદગીયુક્ત રીતે D1 MSNs અને વાયરલ વેક્ટર્સને લેબલ કરે છે જે આ MSN ઉપવસ્તીઓને પસંદ કરે છે. MSN ના લક્ષ્યાંકિત રેકોર્ડિંગ્સે આઘાતજનક સેલ પ્રકાર- અને પ્રદેશ-વિશિષ્ટ અસરો જાહેર કરી [વધારો]NAc MSNs પર ઉત્તેજક ચેતોપાગમના ગુણધર્મો પર FosB ઓવરએક્સપ્રેશન. ની અભિવ્યક્તિ [વધારો]NAc માં FosB એ ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન મોર્ફોલોજી અને સેલ પ્રકાર-વિશિષ્ટ રીતે વ્યસન-સંબંધિત વર્તણૂકોમાં પણ ફેરફાર કર્યો છે. આ પરિણામો વધુ પુરાવા આપે છે કે નિયમન [વધારો]દુરુપયોગની દવાઓ દ્વારા FosB સ્તરો NAc માં કોષ પ્રકાર-વિશિષ્ટ ફેરફારોનું કારણ બને છે, જે વ્યસન-સંબંધિત વર્તણૂકો અંતર્ગત જટિલ સર્કિટ અનુકૂલન માટે મહત્વપૂર્ણ રીતે ફાળો આપે છે.

પરિણામો

[વધારો]FosB NAc MSN માં પ્રેસિનેપ્ટિક કાર્યને અસર કરતું નથી.

ની સિનેપ્ટિક અસરોની તપાસ કરવા માટે [વધારો]NAc MSNs માં FosB ઓવરએક્સપ્રેશન, અમે સ્ટીરિયોટેક્સીકલી હર્પીસ સિમ્પ્લેક્સ વાયરસ (HSV) વ્યક્ત કરતા ઇન્જેક્ટ કર્યું [વધારો]FosB 8 થી 10-wk-જૂના પુરૂષ BAC ટ્રાન્સજેનિક ઉંદરના NAc માં EGFP સાથે જોડાયું જેમાં tdTomato અભિવ્યક્તિ D1 ડોપામાઇન રીસેપ્ટર પ્રમોટર દ્વારા ચલાવવામાં આવી હતી (21). ત્રણ થી 4 દિવસ પછી, અમે NAc શેલ અને કોર MSN માંથી અનુક્રમે D1 MSNs અને D2 MSN ને વ્યાખ્યાયિત કરતા tdTomato ની હાજરી અથવા ગેરહાજરી સાથે આખા-સેલ પેચ-ક્લેમ્પ રેકોર્ડિંગ કર્યા (4), અને EGFP અભિવ્યક્તિ કોષો જેમાં વ્યાખ્યાયિત કરે છે [વધારો]FosB વ્યક્ત કરવામાં આવી હતી. જો કે ઉંદરમાં વાઈરસ સાથે એનએસી કોર અને શેલને પસંદગીયુક્ત રીતે લક્ષ્ય બનાવવું શક્ય નથી, તેમ છતાં, આ મગજના પ્રદેશોને અલગ પાડવાનું મહત્વનું હતું કારણ કે તેમના પુરસ્કાર- અને વ્યસન-સંબંધિત વર્તણૂકોના નિયમનમાં જાણીતા તફાવતો (2, 3). બે પ્રમાણભૂત ઇલેક્ટ્રોફિઝિયોલોજી એસેસએ તે જાહેર કર્યું [વધારો]તપાસવામાં આવેલ કોઈપણ NAc MSN ઉપવસ્તીમાં FOsB ઓવરએક્સપ્રેશન પ્રિસનેપ્ટિક કાર્યને સ્પષ્ટપણે પ્રભાવિત કરતું નથી. ખાસ કરીને, પાંચ અલગ-અલગ ઇન્ટરસ્ટિમ્યુલસ અંતરાલો પર ઉત્તેજક પોસ્ટસિનેપ્ટિક કરંટ (EPSCs) ના જોડી-પલ્સ રેશિયો (PPRs), ટ્રાન્સમીટર રીલીઝ સંભાવનાનું પ્રમાણભૂત માપ, આનાથી અપ્રભાવિત હતા. [વધારો]NAc શેલ અથવા કોર (ફિગર એસએક્સએનટીએક્સ). વધુમાં, લઘુચિત્ર EPSCs (mEPSCs) ની સરેરાશ આવર્તન, જે પ્રેસિનેપ્ટિક કાર્ય સાથે પણ સહસંબંધ ધરાવે છે, તેનાથી અપ્રભાવિત હતી. [વધારો]NAc શેલ અને કોર બંનેમાં D1 અને D2 MSN માં FosB ઓવરએક્સપ્રેશન (ફિગર એસએક્સએનટીએક્સ).

ના પ્રભાવો [વધારો]NAc D1 MSN માં ઉત્તેજક પોસ્ટસિનેપ્ટિક ગુણધર્મો પર FosB.

ટૂંકા ગાળાની અસરોની તપાસ કરવા [વધારો]NAc શેલ અને કોર MSN માં ઉત્તેજક ચેતોપાગમના પોસ્ટસિનેપ્ટિક ગુણધર્મો પર FosB ઓવરએક્સપ્રેસન, અમે AMPA રીસેપ્ટર (AMPAR)- થી NMDA રીસેપ્ટર (NMDAR) મધ્યસ્થી EPSCs (નો ગુણોત્તર માપ્યો.22). બંને શેલ અને કોર પેટા પ્રદેશોમાં, AMPAR/NMDAR ગુણોત્તર D1 MSN ના અતિરેકમાં નોંધપાત્ર રીતે નાના હતા. [વધારો]પડોશી અસંક્રમિત D1 MSN ને સંબંધિત FosB (ફિગ 1 A અને B). AMPAR/NMDAR રેશિયોમાં આ ઘટાડો, ઓછામાં ઓછા અંશતઃ, AMPAR-મધ્યસ્થી સિનેપ્ટિક ટ્રાન્સમિશનમાં ઘટાડો થવાને કારણે હતો, કારણ કે AMPAR-મધ્યસ્થી mEPSC ના સરેરાશ કંપનવિસ્તારમાં પણ નોંધપાત્ર ઘટાડો થયો હતો. [વધારો]FosB ઓવર એક્સપ્રેસન (ફિગ 1 C અને D). કારણ કે GluA2- અભાવ, આંતરિક રીતે સુધારતા AMPARs દુરુપયોગની દવાઓના સ્વ-વહીવટ અને ક્રોનિક સ્ટ્રેસ પ્રોટોકોલ્સ (14, 15, 23), અમે આગળ વર્તમાન-વોલ્ટેજની તપાસ કરી (IV) એ નક્કી કરવા માટે ફાર્માકોલોજિકલ રીતે અલગ AMPAR EPSC નો સંબંધ [વધારો]એફઓએસબી ઓવરએક્સપ્રેસન એ સિનેપ્ટિક એએમપીઆરની સ્ટોઇકોમેટ્રીને પ્રભાવિત કરે છે. AMPAR EPSC IV નિયંત્રણ અને બંનેમાંથી રેકોર્ડ કરેલ વણાંકો [વધારો]NAc શેલ અને કોરમાં FosB- વ્યક્ત કરતા D1 MSN રેખીય હતા અને ન્યૂનતમ અંદરની સુધારણા પ્રદર્શિત કરી હતી (ફિગ 1 E અને F). આમ, [વધારો]FosB ઓવરએક્સપ્રેસન NAc D2 MSN સિનેપ્સમાં GluA1- અભાવ AMPARs ના સમાવેશમાં પરિણમતું નથી. છેલ્લે, NMDAR stoichiometry દ્વારા અસર થઈ હતી કે કેમ તે નક્કી કરવા માટે [વધારો]FosB ઓવરએક્સપ્રેસન, અમે NMDAR EPSC સડો સમય અભ્યાસક્રમો માપ્યા, જે GluN2B સબ્યુનિટ્સની હાજરી દ્વારા લાંબા સમય સુધી ચાલે છે. [વધારો]FosB અભિવ્યક્તિને કારણે NAc શેલ (ફિગ 1 G1 અને G2), અને NAc કોરમાં સમાન વલણ જોવા મળ્યું હતું (ફિગ 1 H1 અને H2). આ પરિણામો સૂચવે છે કે NAc માં રચનાત્મક રીતે સક્રિય CREB ની અભિવ્યક્તિ સમાન છે (24), [વધારો]NAc D2 MSN સિનેપ્સમાં FOsB ઓવરએક્સપ્રેસન GluN1B- ધરાવતા NMDAR ના પ્રમાણમાં વધારો દર્શાવે છે.

ફિગ 1.    

ઓવેરેક્સપ્રેસન [વધારો]NAc માં FosB શેલ અને કોરમાં D1 MSN સિનેપ્ટિક તાકાતને સુધારે છે. (A) પ્રતિનિધિ EPSC (A1) NAc શેલ D70 કંટ્રોલ (કાળા) માંથી –40 અને +1 mV પર નોંધાયેલ અને [વધારો]FosB(+) (લાલ) MSN અને સારાંશ ગ્રાફ (A2) ના ...

ના પ્રભાવો [વધારો]NAc D2 MSN માં ઉત્તેજક પોસ્ટસિનેપ્ટિક ગુણધર્મો પર FosB.

D1 NAc MSN થી વિપરીત, [વધારો]D2 MSNs માં FosB ઓવરએક્સપ્રેશનને કારણે NAc શેલમાં AMPAR/NMDAR રેશિયોમાં વધારો થયો છે (ફિગ 2A), પરંતુ આશ્ચર્યજનક રીતે, NAc કોરમાં કોઈ શોધી શકાય તેવી અસર નથી (ફિગ 2B). તદુપરાંત, અન્ય કોઈપણ સિનેપ્ટિક એસેની અસરો જાહેર કરી નથી [વધારો]NAc D2 MSN માં FosB ઓવરએક્સપ્રેસન. AMPAR- મધ્યસ્થી mEPSC કંપનવિસ્તાર (ફિગ 2 C અને D), AMPAR EPSC IV વણાંકો, અને સુધારણા સૂચકાંકો (ફિગ 2 E અને F), તેમજ NMDAR EPSC ક્ષીણ સમયના અભ્યાસક્રમો, બધા દ્વારા અપ્રભાવિત હતા [વધારો]NAc D2 MSN માં FosB ઓવરએક્સપ્રેશન. આ તારણો તે દર્શાવે છે [વધારો]FosB ઓવરએક્સપ્રેસન NAc D2 MSN પર ઉત્તેજક ચેતોપાગમના ગુણધર્મોને NAc D1 MSNs પર ઉત્તેજક ચેતોપાગમ કરતાં ઘણી ઓછી હદ સુધી સુધારે છે.

ફિગ 2.    

ઓવેરેક્સપ્રેસન [વધારો]NAc માં FosB શેલમાં D2 MSN સિનેપ્ટિક સ્ટ્રેન્થને સુધારે છે પરંતુ કોરમાં નહીં. (A) પ્રતિનિધિ EPSC (A1) NAc શેલ D70 કંટ્રોલ (કાળા) માંથી –40 અને +2 mV પર નોંધાયેલ અને [વધારો]FosB(+) (લીલો) MSN અને સારાંશ ગ્રાફ ...

ના પ્રભાવો [વધારો]NAc D1 અને D2 MSN માં સાયલન્ટ સિનેપ્સ પર FosB.

પોસ્ટસિનેપ્ટિક સાયલન્ટ સિનેપ્સ એ એએમપીઆરના અસ્પષ્ટ સ્તરો સાથે ચેતોપાગમ છે પરંતુ સરળતાથી શોધી શકાય તેવા NMDAR (25-27). તેઓ લાંબા ગાળાના પોટેન્શિએશન (LTP) માટે એક આદર્શ સબસ્ટ્રેટ પ્રદાન કરે છે. (28) અને હિપ્પોકેમ્પલ CA1 પિરામિડલ કોષોમાં રચનાત્મક રીતે સક્રિય CREB ની અભિવ્યક્તિ દ્વારા પેદા કરી શકાય છે (28) અને NAc MSNs (24). કારણ કે કેટલાક અવલોકન કરેલ સિનેપ્ટિક અસરો [વધારો]NAc MSNs પર સાયલન્ટ સિનેપ્સના પ્રમાણમાં ફેરફારો દ્વારા FosB ઓવરએક્સપ્રેશન સમજાવી શકાય છે, અમે NMDAR EPSCs સંબંધિત AMPAR EPSCsનું CV વિશ્લેષણ કર્યું છે. એક કોષોમાંથી રેકોર્ડીંગમાં, 1/CV નો ગુણોત્તર2 NMDAR EPSCs થી 1/CV2 AMPAR EPSCs સીધા સાયલન્ટ સિનેપ્સના પ્રમાણ સાથે સંબંધ ધરાવે છે (28, 29). [વધારો]FosB ઓવરએક્સપ્રેશનને કારણે NAc શેલ અને કોર (ફિગ 3 A અને B). તેનાથી વિપરીત, આ ગુણોત્તરમાં કોઈ ફેરફાર જોવા મળ્યો ન હતો [વધારો]FosB-એક્સપ્રેસિંગ NAc કોર D2 MSN, જ્યારે NAc શેલ D2 MSNs ઓવર એક્સપ્રેસિંગમાં ઘટાડો થયો છે [વધારો]FosB (ફિગ 3C). આ પરિણામો પૂર્વધારણા સાથે સુસંગત છે કે [વધારો]FosB ઓવરએક્સપ્રેસન NAc શેલ અને કોર D1 MSN પર સાયલન્ટ સિનેપ્સના પ્રમાણમાં વધારો અને NAc શેલ D2 MSNs પર સિનેપ્સના અનસાઇલેન્સિંગનું કારણ બને છે.

ફિગ 3.    

ΔFosB અભિવ્યક્તિની D1 અને D2 NAc MSN માં સાયલન્ટ સિનેપ્સ વિશ્લેષણ પર વિપરીત અસરો છે. (A) AMPAR EPSCs (−70 mV) અને NMDAR EPSC (+40 mV) કંટ્રોલમાંથી કંપનવિસ્તારના પ્લોટ (A1) અને [વધારો]FosB(+) (A2) NAc શેલમાં D1 MSN. (B) સારાંશ ...

ના પ્રભાવો [વધારો]NAc MSN ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સ પર FosB.

NAc MSN માં કોકેઈન વહીવટનું સુસ્થાપિત પરિણામ એ ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સનું ઇન્ડક્શન છે (30, 31), એક માળખાકીય ફેરફાર જે D1 MSN માટે પસંદગીયુક્ત હોઈ શકે છે (32) અને ΔFosB પર આધારિત છે (17, 18). આ અવલોકનો સૂચવે છે કે ΔFosB દ્વારા કરોડરજ્જુની રચનાનું નિયમન D1 MSN માટે વિશિષ્ટ હોઈ શકે છે. કારણ કે સેલ પ્રકારની વિશિષ્ટતા સાથે ફ્લોરોસન્ટ પ્રોટીનને વ્યક્ત કરતી ઉપલબ્ધ માઉસ લાઇન્સ ચોક્કસ કોષો પર ડેન્ડ્રીટિક સ્પાઇન્સની ઓળખ માટે પર્યાપ્ત નથી, આ વિષયને સંબોધવા માટે, અમે અનન્ય HSV વેક્ટરનો ઉપયોગ કર્યો છે જે એમચેરીને Cre recombinase-આશ્રિત રીતે વ્યક્ત કરે છે (ફિગર એસએક્સએનટીએક્સ; SI પદ્ધતિઓ) ટ્રાન્સજેનિક માઉસ રેખાઓ સાથે સંયોજનમાં જે Cre ને ખાસ કરીને D1 અથવા D2 MSN માં વ્યક્ત કરે છે (5). આ ઉંદરોના NAc શેલને Cre-આશ્રિત HSV-mCherry અને HSV-GFP-ΔFosB (અથવા નિયંત્રણ તરીકે HSV-GFP) સાથે ટ્રાન્સડ્યુસ કરવાથી જાણવા મળ્યું કે ΔFosB D1 MSN માં ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન ડેન્સિટી વધારે છે પરંતુ D2 MSNs (ફિગ 4). આ વધારો મુખ્યત્વે સ્ટબી અને કદાચ પાતળી કરોડરજ્જુના ઇન્ડક્શન દ્વારા થાય છે, જેને "અપરિપક્વ" ગણવામાં આવે છે (33). તેનાથી વિપરીત, વધુ પરિપક્વ મશરૂમ-આકારના ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સની ઘનતા પર ΔFosB ઓવરએક્સપ્રેશનની કોઈ અસર નથી. NAc D1 MSN માં અપરિપક્વ ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સમાં આ ΔFOsB-પ્રેરિત વધારો એ દરખાસ્ત સાથે સારી રીતે સંબંધ ધરાવે છે કે ΔFosB અભિવ્યક્તિનું પરિણામ સાયલન્ટ સિનેપ્સમાં વધારો થાય છે (27).

ફિગ 4.    

ΔFosB અભિવ્યક્તિ D1 માં અપરિપક્વ સ્પાઇન્સને વધારે છે પરંતુ D2 NAc MSN માં નહીં. (A) કંટ્રોલ (GFP) અને સ્પાઇન્સના નમૂનાના ચિત્રો [વધારો]FosB(+) D1 અને D2 NAc MSN. (B-E) દરેક ડેંડ્રિટિક પર ΔFosB અભિવ્યક્તિની અસરોનું પ્રમાણીકરણ ...

પસંદગીયુક્ત અસરો [વધારો]વ્યસન-સંબંધિત વર્તણૂકો પર NAc MSN માં FosB અભિવ્યક્તિ.

તે નક્કી કરવા માટે કે શું કોષ પ્રકાર-વિશિષ્ટ ટૂંકા ગાળાની અસરો [વધારો]સિનેપ્ટિક પ્રોપર્ટીઝ પર FosB ઓવરએક્સપ્રેસન સેલ પ્રકાર સાથે સંબંધ ધરાવે છે-વ્યસન-સંબંધિત વર્તણૂકો પર ચોક્કસ અસરો, અમે એક અનન્ય HSV વેક્ટર સાથે સંયોજનમાં D1-Cre અને D2-Cre ઉંદરનો ઉપયોગ કર્યો છે જે અટકાવવા માટે loxP સાઇટ્સ (LS1) દ્વારા ઘેરાયેલા સ્ટોપ કોડન ધરાવે છે. કોઈપણ કોષમાં લક્ષ્ય જનીન અભિવ્યક્તિ કે જે Cre (ફિગર એસએક્સએનટીએક્સ). પુખ્ત પુરૂષ D1- અને D2-Cre ઉંદરને HSV-GFP-LS1- સાથે NAc માં દ્વિપક્ષીય રીતે ઇન્જેક્ટ કરવામાં આવ્યા હતા.[વધારો]જ્યારે ટ્રાન્સજેન અભિવ્યક્તિ મહત્તમ હોય ત્યારે એફઓએસબી અથવા એચએસવી-જીએફપી (નિયંત્રણ), અને વર્તણૂકોનું મૂલ્યાંકન શસ્ત્રક્રિયા પછીના 5 ડી પર કરવામાં આવ્યું હતું. ની અતિશય અભિવ્યક્તિ [વધારો]FosB ખાસ કરીને D1 NAc MSN માં કોકેઈન પ્રત્યે લોકોમોટર સેન્સિટાઈઝેશનમાં નીચા (3.75 mg/kg) અને ઉચ્ચ (7.5 mg/kg) ડોઝમાં વધારો તેમજ કોકેઈનની નીચી માત્રા માટે પ્રારંભિક લોકમોટર પ્રતિભાવમાં વધારોનું કારણ બને છે.ફિગ 5 A અને C). વિપરીત, [વધારો]D2 NAc MSN માં FosB ઓવરએક્સપ્રેશનની કોકેઈન પ્રત્યે પ્રાણીઓના લોકમોટર પ્રતિભાવો પર કોઈ અસર થઈ નથી (ફિગ 5 B અને D). જ્યારે કોકેન-કન્ડિશન્ડ પ્લેસ પ્રેફરન્સ (CPP) ની તપાસ કરવામાં આવી ત્યારે સમાન પરિણામો પ્રાપ્ત થયા હતા. HSV-GFP સાથે ઇન્જેક્ટ કરાયેલ D1- અથવા D2-Cre ઉંદરે કોકેઇન સીપીપીની લાક્ષણિક માત્રાની અવલંબન દર્શાવી હતી જેમાં ઓછી માત્રામાં કોઈ નોંધપાત્ર પસંદગી જોવા મળી નથી (ફિગ 5 E અને F). ઓવેરેક્સપ્રેસન [વધારો]D1 MSN માં FosB એ નાટ્યાત્મક રીતે કોકેઈન સીપીપીમાં વધારો કર્યો છે જેમાં કોકેઈનની નીચી માત્રામાં મહત્તમ પ્રતિસાદ જોવા મળે છે (ફિગ 5E), જ્યારે [વધારો]D2 NAc MSN માં FosB અભિવ્યક્તિની કોકેઈન પુરસ્કાર પર કોઈ અસર થઈ નથી (ફિગ 5F). આ પરિણામો દર્શાવે છે કે [વધારો]D1 MSN માં FosB અતિશય અભિવ્યક્તિ, પરંતુ D2 MSN માં નહીં, NAc માં કોકેન પ્રત્યેના વર્તણૂકીય પ્રતિભાવોને વધારે છે.

ફિગ 5.    

D1 માં ΔFosB ની અભિવ્યક્તિ પરંતુ D2 NAc MSN ની નહીં, કોકેન પ્રત્યે વર્તણૂકીય પ્રતિભાવોને પ્રોત્સાહન આપે છે. (એ-ડી) ખારા (ત્રિકોણ) અથવા કોકેન (ચોરસ) માટે લોકોમોટર પ્રતિભાવ દરરોજ એકલા GFP (ખુલ્લા) અથવા GFP વ્યક્ત કરતા પ્રાણીઓમાં માપવામાં આવતો હતો અને [વધારો]FOSB ...

ચર્ચા

અગાઉના કાર્યએ ΔFOSB ના ડ્રગ-પ્રેરિત ઇન્ડક્શન અને વ્યસન-સંબંધિત વર્તણૂકો (6). કારણ કે ΔFosB અસામાન્ય રીતે સ્થિર છે અને દવાઓના ક્રોનિક એક્સપોઝર દ્વારા મજબૂત રીતે પ્રેરિત છે, તેની અસર માનવ વ્યસનીઓમાં પણ જોવા મળે છે (18), મોટાભાગના અભ્યાસોએ લાંબા ગાળાના ΔFosB અભિવ્યક્તિને કારણે થતા ન્યુરલ અને વર્તણૂકીય અનુકૂલન પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કર્યું છે, સામાન્ય રીતે 2-8 wk (3, 6, 7).

તેમ છતાં, દુરુપયોગની દવાઓનો પ્રારંભિક સંપર્ક ΔFosB mRNA અને પ્રોટીનને પ્રેરિત કરે છે (3, 6, 34), તેમ છતાં NAc MSN સિનેપ્ટિક ગુણધર્મો પર આ ઇન્ડક્શનની અસરો અને ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશન માટે અનુગામી વર્તણૂકીય પ્રતિભાવોની શોધ કરવામાં આવી નથી. એચઅમે પુરાવા રજૂ કરીએ છીએ કે ટૂંકા ગાળાની અભિવ્યક્તિ [વધારો]જ્યારે NAc D1 વિરુદ્ધ D2 MSN માં વ્યક્ત કરવામાં આવે ત્યારે FosB ખૂબ જ અલગ સિનેપ્ટિક અને વર્તણૂકીય અસરો પેદા કરે છે.. હુંn NAc કોર અને શેલ બંનેમાં D1 MSNs, ΔFosB ઓવરએક્સપ્રેશનને કારણે એએમપીઆર-મધ્યસ્થી સિનેપ્ટિક ટ્રાન્સમિશનમાં સિનેપ્ટિક એએમપીઆરના સ્ટોઇકિયોમેટ્રીમાં શોધી શકાય તેવા ફેરફારો વિના ઘટાડો થયો. NMDAR-મધ્યસ્થી EPSCs પણ NAc શેલ ચેતાકોષોમાં લાંબા સમય સુધી હતા (કોર ચેતાકોષોમાં સમાન વલણ સાથે), જે GluN2B-સમાવતી સિનેપ્ટિક NMDARs ના પ્રમાણમાં વધારો સૂચવે છે.. ઉત્તેજક ચેતોપાગમ ગુણધર્મોમાં આ ફેરફારો આંશિક રીતે, દ્વારા સમજાવી શકાય છે [વધારો]કહેવાતા પોસ્ટસિનેપ્ટિક સાયલન્ટ સિનેપ્સના પ્રમાણમાં વધારો થવાનું કારણ FosB ઓવર એક્સપ્રેસન. આ પૂર્વધારણા સાથે સુસંગત, 1/CV નો ગુણોત્તર2 NMDAR EPSCs થી 1/CV2 દ્વારા AMPAR EPSCs માં વધારો કરવામાં આવ્યો હતો [વધારો]અપરિપક્વ સ્પાઇન્સની ઘનતા તરીકે FosB. વિપરીત, [વધારો]D2 NAc MSN માં FosB ઓવરએક્સપ્રેશનને કારણે NAc શેલમાં AMPAR- મધ્યસ્થી સિનેપ્ટિક ટ્રાન્સમિશનમાં સાપેક્ષ વધારો થયો પરંતુ કોર નહીં. A 1/CV2 વિશ્લેષણ સૂચવે છે કે આનું કારણ, અંશતઃ, સાયલન્ટ સિનેપ્સના પ્રમાણમાં ઘટાડો થઈ શકે છે, જો કે આપણે નકારી શકતા નથી કે NMDAR- મધ્યસ્થી સિનેપ્ટિક ટ્રાન્સમિશનમાં સંબંધિત ઘટાડો થયો છે.

ટૂંકા ગાળાના ΔFosB ઓવરએક્સપ્રેશનને કારણે NAc માં આ સેલ પ્રકાર-વિશિષ્ટ સિનેપ્ટિક અનુકૂલન કોઈપણ વર્તણૂકીય ફેરફારો સાથે સંબંધ ધરાવે છે કે કેમ તે નિર્ધારિત કરવા માટે, અમે અનુરૂપનો ઉપયોગ કરીને ΔFosB અભિવ્યક્તિને D1 અથવા D2 NAc MSNs પર પ્રતિબંધિત કરવા માટે એક અનન્ય પદ્ધતિ વિકસાવી છે. ક્રે ડ્રાઇવર લાઇન. અગાઉના કાર્યએ દર્શાવ્યું હતું કે લાંબા ગાળાના (>6 wk) D1 ડાયરેક્ટ પાથવેમાં ΔFosB ની વધુ પડતી અભિવ્યક્તિ પરંતુ NAc અને ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમ બંનેમાં D2 પરોક્ષ પાથવે MSN ના કારણે કોકેઈન પ્રત્યે લોકોમોટર સંવેદનામાં વધારો થાય છે, તેમજ કોકેઈન CPP નીચા સ્તરે વધે છે, પરંતુ વધુ નહીં, દવાની માત્રા (7). અહીં અમે બતાવીએ છીએ કે D2 માં ΔFosB ઓવરએક્સપ્રેસનનો માત્ર 4-1 d પરંતુ NAc માં D2 MSN નહીં, ઓછા કોકેઈન ડોઝ માટે વધેલા લોકમોટર પ્રતિભાવ અને ઉચ્ચ ડોઝ માટે લોકોમોટર પ્રતિભાવમાં વધારો સંવેદનશીલતા પસંદ કરે છે. એસતે જ રીતે, D1 NAc MSN માં આ ટૂંકા ગાળાના ΔFosB ઓવરએક્સપ્રેશનને કારણે કોકેઈન સીપીપીમાં કોકેઈનની ઓછી માત્રામાં વધારો થયો. આ પરિણામો દર્શાવે છે કે D1 NAc MSN માં ΔFosB ના સ્તરોમાં વધારો, કોકેઈનની લોકમોટર-સક્રિય અને લાભદાયી અસરો પ્રત્યે પ્રાણીની સંવેદનશીલતાને અગાઉની કલ્પના કરતા વધુ ઝડપથી વધારે છે. આ પરિણામો એ પણ સૂચવે છે કે દવાઓના પ્રારંભિક સંપર્કને કારણે ΔFOSB નું ઇન્ડક્શન અનુગામી ફેરફારોમાં ફાળો આપી શકે છે જે પુનરાવર્તિત વહીવટના પ્રતિભાવોમાં થાય છે.

ઉંદરોમાં અગાઉના કાર્યએ દર્શાવ્યું હતું કે ટૂંકા ગાળાના (1-2 d) ક્રોનિક બિન-કોંટિજન્ટ કોકેઈન વહીવટ (5 ડી) માંથી ઉપાડ NAc MSNs માં સાયલન્ટ સિનેપ્સનું કારણ બને છે (35). આ કોકેન-પ્રેરિત સિનેપ્ટિક ફેરફાર CREB ના પ્રભાવશાળી નકારાત્મક સ્વરૂપની અભિવ્યક્તિ દ્વારા અવરોધિત છે અને રચનાત્મક રીતે સક્રિય CREB ની અભિવ્યક્તિ દ્વારા નકલ કરવામાં આવે છે (24), જે હિપ્પોકેમ્પસમાં શાંત ચેતોપાગમને પણ પ્રેરિત કરે છે (28). વધુમાં, NAc માં સાયલન્ટ સિનેપ્સમાં GluN2B ધરાવતા NMDARsનું વધુ પ્રમાણ હોય છે, જેનું નાકાબંધી સાયલન્ટ સિનેપ્સના કોકેઈન ઇન્ડક્શન તેમજ કોકેઈન-એલિટેડ લોકમોટર સેન્સિટાઈઝેશનને અટકાવે છે (24, 35). ટૂંકા ગાળાના ΔFosB ઓવરએક્સપ્રેશનની સિનેપ્ટિક અસરો અહીં દર્શાવવામાં આવી છે તે હકીકત સાથે જોડાયેલી છે કે કોકેન વહીવટ ઉંદરમાં ΔFosB ને મજબૂત રીતે પ્રેરિત કરે છે (7) સૂચવે છે કે કોકેઈન એડમિનિસ્ટ્રેશન ઉંદરમાં NAc MSN માં સાયલન્ટ સિનેપ્સ જનરેટ કરે છે, જોકે કોષ પ્રકાર-વિશિષ્ટ રીતે. આ ડ્રગ-પ્રેરિત સિનેપ્ટિક ફેરફારો માટે બંને ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળોનો સમાવેશ જરૂરી છે કે કેમ તે માટે વધુ અભ્યાસની જરૂર પડશે. ટીતેમણે અવલોકન કર્યું કે CREB અને [વધારો]FosB બંને NAc MSN માં સાયલન્ટ સિનેપ્સને પ્રેરિત કરી શકે છે તે નોંધપાત્ર પુરાવાના પ્રકાશમાં રસપ્રદ છે કે તેઓ વર્તણૂકીય ફેનોટાઇપ્સ વિરુદ્ધ મધ્યસ્થી કરે છે: જ્યારે લાંબા ગાળાના [વધારો]FosB કોકેઈન પુરસ્કારને પ્રોત્સાહન આપે છે, CREB વિપરીત અસર કરે છે (3, 6). જો કે, ટૂંકા ગાળાના [વધારો]ઈન્ડ્યુસિબલ બિટ્રાન્સજેનિક ઉંદરમાં FosB ઓવરએક્સપ્રેશન કોકેઈનની વર્તણૂકીય અસરોને ઘટાડી દે છે (36), એક પરિણામ જે નીચા સ્તરને પ્રતિબિંબિત કરી શકે છે [વધારો]આ સમયે પ્રેરિત FosB અથવા અભિવ્યક્તિના ટૂંકા ગાળાના સીધા પરિણામો. અહીં પ્રસ્તુત તારણો અગાઉની શક્યતા સૂચવે છે કારણ કે ટૂંકા ગાળામાં એચએસવી-મધ્યસ્થી અતિશય અભિવ્યક્તિના ઉચ્ચ સ્તરો [વધારો]D1 NAc MSN માં FosB, લાંબા ગાળાની અભિવ્યક્તિની જેમ, કોકેઈનની વર્તણૂકીય અસરોમાં વધારો કરે છે. સ્પષ્ટપણે, CREB વિરુદ્ધ CREB ના ઇન્ડક્શનની વિરોધાભાસી અસરોને સમજવા માટે વધુ કાર્યની જરૂર છે. [વધારો]NAc માં FosB. એક સમજૂતી તેમની ક્રિયાઓની કોષ પ્રકાર વિશિષ્ટતા હોઈ શકે છે, કારણ કે કોકેઈન ઇન્ડક્શન [વધારો]FosB એ D1 MSN માટે પસંદગીયુક્ત છે, જ્યારે CREB ઇન્ડક્શન D1 અને D2 MSN, તેમજ કેટલાક GABAergic ઇન્ટરન્યુરોન્સમાં સમાનરૂપે જોવા મળે છે. (3). તે અસંખ્ય લક્ષ્ય જનીનોને ઓળખવા માટે પણ મહત્વપૂર્ણ હશે કે જેના દ્વારા આ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો તેમની ઇલેક્ટ્રોફિઝીયોલોજીકલ અને વર્તણૂકીય અસરોને પ્રેરિત કરે છે.

NAc એ મગજનો એક જટિલ પ્રદેશ છે, જેમાં વિવિધ પ્રકારના કોષોના વિજાતીય મિશ્રણનો સમાવેશ થાય છે જેમાં અનેક આંતરસંબંધિત સર્કિટ અને વર્તણૂકીય આઉટપુટમાં અલગ ભૂમિકાઓ હોય છે. (1, 3). અહીં, અમે ખાસ કરીને MSNs પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરીએ છીએ, કારણ કે તેઓ NAc ના પ્રોજેક્શન ન્યુરોન્સ છે, તેમનું કાર્યાત્મક આઉટપુટ વ્યસન-સંબંધિત વર્તણૂકો સાથે સીધું જોડાયેલું છે (5, 37, 38), અને NAc MSNs પર ઉત્તેજક ડ્રાઇવમાં ફેરફારો વ્યસન જેવી વર્તણૂકીય અસામાન્યતાઓનું કારણ બને છે (39). દુરુપયોગની દવાઓ દ્વારા નિયંત્રિત બહુવિધ પ્રોટીન NAc MSNs ના શરીરવિજ્ઞાનમાં ફેરફારો સાથે જોડાયેલા છે (4, 19, 40, 41). જ્યારે કેટલાક અગાઉના અભ્યાસોએ પ્રત્યક્ષ અને પરોક્ષ પાથવે MSN (2, 4) અને અન્યોએ એનએસી શેલ અને કોર પેટા પ્રદેશો વચ્ચેના તફાવતો પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કર્યું છે (16), આપેલ પ્રોટીન બંને NAc ઉપપ્રદેશોમાં બંને MSN પેટાપ્રકારના શરીરવિજ્ઞાનને કેવી રીતે અસર કરે છે તેનું સંપૂર્ણ ચિત્ર અગાઉ પ્રદાન કરવામાં આવ્યું નથી. હવે અમે તે ટૂંકા ગાળાની અભિવ્યક્તિ બતાવીએ છીએ [વધારો]FosB NAc MSN ના ઉત્તેજક સિનેપ્ટિક ગુણધર્મો પર કોષ પ્રકાર-વિશિષ્ટ અને પ્રદેશ-વિશિષ્ટ અસરો ધરાવે છે અને ખાસ કરીને D1 NAc MSNs માં આ પરમાણુ મેનીપ્યુલેશન કોકેન પ્રત્યેના વર્તણૂકીય પ્રતિભાવોને વધારે છે. કારણ કે બંને ઉપપ્રદેશોમાંના બે સેલ પ્રકારો સામાન્ય પ્રોટીન અને સિગ્નલિંગ પાથવે શેર કરે છે તેમ છતાં વર્તન પર અલગ-અલગ અસરો હોય છે, આ પરિણામો દુરુપયોગની દવાઓને કારણે NAc માં પરમાણુ અને સર્કિટ અનુકૂલન વિશે વ્યાપક સમજ પ્રદાન કરવા માટે પ્રારંભિક પગલું રજૂ કરે છે. ભવિષ્યના કાર્યને વ્યાખ્યાયિત કરવાની જરૂર પડશે કે શું આ સિનેપ્ટિક ફેરફારો પ્રાધાન્યરૂપે NAc માં ચોક્કસ ઇનપુટ્સ પર થાય છે, શું આ વચ્ચે સીધો કારણ સંબંધ છે. [વધારો]FosB-પ્રેરિત સિનેપ્ટિક અને વર્તણૂકીય ફેરફારો, અને દુરુપયોગ અથવા તણાવની દવાઓનો વહીવટ, જે બંને પ્રેરિત કરે છે [વધારો]FosB, સમાન સિનેપ્ટિક અને વર્તન અનુકૂલનનું કારણ બને છે.

પદ્ધતિઓ

પદ્ધતિઓના વિગતવાર વર્ણન માટે, જુઓ SI પદ્ધતિઓ.

હેટરોઝાયગસ બેક્ટેરિયલ કૃત્રિમ રંગસૂત્ર (BAC) પુખ્ત (8-12 wk) નર ઉંદરનો તમામ પ્રયોગોમાં ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો અને 12/12-કલાકના પ્રકાશ/શ્યામ ચક્ર પર પાંજરા દીઠ બે થી પાંચના જૂથમાં એકસાથે રાખવામાં આવ્યા હતા, જેમાં ખોરાક અને પાણી ઉપલબ્ધ હતું. દરેક સમયે ઇલેક્ટ્રોફિઝિયોલોજી અભ્યાસમાં D1-tdTomato ઉંદરનો ઉપયોગ C57/Bl6 પર બેકક્રોસ કરવામાં આવ્યો (21). વર્તણૂકીય પ્રયોગો અને ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન વિશ્લેષણ માટે, D1- અને D2-Cre ઉંદર વય-મેળખાતા જૂથોમાં વિભાજિત કરવામાં આવ્યા હતા (5, 42). સ્ટેનફોર્ડ યુનિવર્સિટી અને માઉન્ટ સિનાઈ સ્કૂલ ઑફ મેડિસિન ખાતે સંસ્થાકીય પ્રાણી સંભાળ અને ઉપયોગ સમિતિઓ (IACUC) દ્વારા નિર્ધારિત નીતિઓ અનુસાર તમામ પ્રયોગો કરવામાં આવ્યા હતા.

પૂરક સામગ્રી

સમર્થન

અમે આ પ્રોજેક્ટ દરમિયાન મદદરૂપ ટિપ્પણીઓ માટે માલેન્કા અને નેસ્લર પ્રયોગશાળાઓના સભ્યોનો આભાર માનીએ છીએ. આ કાર્યને નેશનલ ઇન્સ્ટિટ્યૂટ ઓન ડ્રગ એબ્યુઝ ગ્રાન્ટ્સ 1K99DA031699 (BAG ને) અને P01 DA008227 (EJN અને RCM ને) અને નેશનલ ઇન્સ્ટિટ્યૂટ ઑફ મેન્ટલ હેલ્થ ગ્રાન્ટ R01 MH51399 (EJN ને) દ્વારા સમર્થન આપવામાં આવ્યું હતું.

ફૂટનોટ્સ

લેખકો વ્યાજના કોઈ સંઘર્ષની જાહેરાત કરે છે.

આ લેખમાં ઑનલાઇન સમર્થન માહિતી શામેલ છે www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1221742110/-/DCSUPplemental.

સંદર્ભ

1. લ્યુશર સી, માલેન્કા આરસી. વ્યસનમાં ડ્રગ-ઉત્પાદિત સિનેપ્ટિક પ્લાસ્ટિસિટી: મોલેક્યુલર ફેરફારોથી સર્કિટ રિમોડેલિંગ સુધી. ન્યુરોન. 2011;69(4):650–663. [પબમેડ]
2. Grueter BA, Rothwell PE, Malenka RC. વ્યસનમાં સિનેપ્ટિક પ્લાસ્ટિસિટી અને સ્ટ્રાઇટલ સર્કિટ ફંક્શનને એકીકૃત કરવું. Curr Opin Neurobiol. 2012;22(3):545–551. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
3. રોબિસન એજે, નેસ્લર ઇજે. વ્યસનની ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ અને એપિજેનેટિક મિકેનિઝમ્સ. નેટ રેવ ન્યુરોસી. 2011;12(11):623–637. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
4. Grueter BA, Brasnjo G, Malenka RC. પોસ્ટસિનેપ્ટિક TRPV1 ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સમાં સેલ પ્રકાર-વિશિષ્ટ લાંબા ગાળાના ડિપ્રેશનને ટ્રિગર કરે છે. નેટ ન્યુરોસ્કી. 2010;13(12):1519–1525. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
5. લોબો એમકે, એટ અલ. BDNF સિગ્નલિંગનું કોષ પ્રકાર-વિશિષ્ટ નુકશાન કોકેઈન પુરસ્કારના ઓપ્ટોજેનેટિક નિયંત્રણની નકલ કરે છે. વિજ્ઞાન. 2010;330(6002):385–390. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
6. નેસ્લર ઇજે. સમીક્ષા. વ્યસનની ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ મિકેનિઝમ્સ: ડેલ્ટાફોસબીની ભૂમિકા. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363(1507):3245–3255. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
7. કેલ્ઝ એમબી, એટ અલ. મગજમાં ટ્રાન્સક્રિપ્શન ફેક્ટર ડેલ્ટાફોસબીની અભિવ્યક્તિ કોકેઈન પ્રત્યે સંવેદનશીલતાને નિયંત્રિત કરે છે. કુદરત. 1999;401(6750):272–276. [પબમેડ]
8. Zachariou V, et al. મોર્ફિન ક્રિયામાં ન્યુક્લિયસ એકમ્બન્સમાં ડેલ્ટાફોસબી માટે આવશ્યક ભૂમિકા. નેટ ન્યુરોસ્કી. 2006;9(2):205–211. [પબમેડ]
9. કોલ્બી સીઆર, વિસ્લર કે, સ્ટેફન સી, નેસ્લર ઇજે, સેલ્ફ ડીડબ્લ્યુ. ડેલ્ટાફોસબીનું સ્ટ્રાઇટલ સેલ પ્રકાર-વિશિષ્ટ ઓવરએક્સપ્રેશન કોકેન માટે પ્રોત્સાહન વધારે છે. જે ન્યુરોસ્કી. 2003;23(6):2488–2493. [પબમેડ]
10. નિકુલીના ઇએમ, માર્ચન્ડ જેઇ, ક્રીમ આરએમ, મિકઝેક કેએ. સંક્ષિપ્ત સામાજિક તણાવ પછી કોકેન પ્રત્યે વર્તણૂકલક્ષી સંવેદનશીલતા મ્યુરિન બ્રેઈનસ્ટેમમાં ફોસ અભિવ્યક્તિમાં ફેરફાર સાથે છે. મગજના રિસ. 1998;810(1-2):200-210. [પબમેડ]
11. મિકઝેક કેએ, નિકુલીના ઇ, ક્રીમ આરએમ, કાર્ટર જી, એસ્પેજો ઇએફ. સંક્ષિપ્ત સામાજિક હારના તાણ પછી કોકેન પ્રત્યે વર્તણૂકલક્ષી સંવેદનશીલતા: PAG માં c-fos અભિવ્યક્તિ. સાયકોફાર્માકોલોજી (બર્લ) 1999;141(3):225–234. [પબમેડ]
12. મિકઝેક કેએ, નિકુલીના EM, શિમામોટો એ, કોવિંગ્ટન HE., 3જી એસ્કેલેટેડ અથવા દબાવવામાં આવેલ કોકેઈન પુરસ્કાર, ટેગમેન્ટલ BDNF, અને ઉંદરોમાં એપિસોડિક વિરુદ્ધ સતત સામાજિક તાણને કારણે થતા સંચય ડોપામાઇન. જે ન્યુરોસ્કી. 2011;31(27):9848–9857. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
13. કોવિંગ્ટન HE, 3જી, એટ અલ. કોકેન-પ્રેરિત તણાવ માટે નબળાઈમાં દમનકારી હિસ્ટોન મેથિલેશન માટેની ભૂમિકા. ન્યુરોન. 2011;71(4):656–670. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
14. લિમ BK, હુઆંગ KW, Grueter BA, Rothwell PE, Malenka RC. એનહેડોનિયાને ન્યુક્લિયસ એકમ્બન્સમાં MC4R- મધ્યસ્થી સિનેપ્ટિક અનુકૂલનની જરૂર છે. કુદરત. 2012;487(7406):183–189. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
15. Vialou V, et al. મગજના પુરસ્કાર સર્કિટમાં ડેલ્ટાફોસબી તણાવ અને એન્ટીડિપ્રેસન્ટ પ્રતિભાવો માટે સ્થિતિસ્થાપકતામાં મધ્યસ્થી કરે છે. નેટ ન્યુરોસ્કી. 2010;13(6):745–752. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
16. કોરિચ એસ, થોમસ એમજે. સમાન ચેતાકોષો, વિપરીત અનુકૂલન: સાયકોસ્ટિમ્યુલન્ટ અનુભવ એસેમ્બન્સ કોર વિરુદ્ધ શેલમાં ફાયરિંગ ગુણધર્મોને અલગથી બદલે છે. જે ન્યુરોસ્કી. 2009;29(39):12275–12283. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
17. મેઝ I, એટ અલ. કોકેન-પ્રેરિત પ્લાસ્ટિસિટીમાં હિસ્ટોન મેથાઈલટ્રાન્સફેરેઝ G9a ની આવશ્યક ભૂમિકા. વિજ્ઞાન. 2010;327(5962):213–216. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
18. રોબિસન એજે, એટ અલ. ક્રોનિક કોકેન માટે વર્તણૂકલક્ષી અને માળખાકીય પ્રતિસાદોને સંડોવતા ફીડ-ફોરવર્ડ લૂપની જરૂર છે [વધારો]ન્યુક્લિયસ એકમ્બન્સ શેલમાં FosB અને CaMKII. જે ન્યુરોસ્કી. 2013 પ્રેસમાં.
19. ડોંગ વાય, એટ અલ. CREB ન્યુક્લિયસ એકમ્બન્સ ન્યુરોન્સની ઉત્તેજનાને મોડ્યુલેટ કરે છે. નેટ ન્યુરોસ્કી. 2006;9(4):475–477. [પબમેડ]
20. પુલિપારાચારુવિલ એસ, એટ અલ. કોકેઈન MEF2 ને સિનેપ્ટિક અને વર્તણૂકીય પ્લાસ્ટિસિટીને નિયંત્રિત કરે છે. ન્યુરોન. 2008;59(4):621–633. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
21. શુએન જેએ, ચેન એમ, ગ્લોસ બી, કેલાકોસ એન. Drd1a-tdTomato BAC ટ્રાન્સજેનિક ઉંદર બેઝલ ગેન્ગ્લિયાના પ્રત્યક્ષ અને પરોક્ષ માર્ગોમાં મધ્યમ કાંટાવાળા ચેતાકોષોના એક સાથે વિઝ્યુલાઇઝેશન માટે. જે ન્યુરોસ્કી. 2008;28(11):2681–2685. [પબમેડ]
22. Kauer JA, Malenka RC. સિનેપ્ટિક પ્લાસ્ટિસિટી અને વ્યસન. નેટ રેવ ન્યુરોસી. 2007;8(11):844–858. [પબમેડ]
23. કોનરેડ કેએલ, એટ અલ. GluR2- અભાવ ધરાવતા AMPA રીસેપ્ટર્સની રચના કોકેઈન તૃષ્ણાના સેવનમાં મધ્યસ્થી કરે છે. કુદરત. 2008;454(7200):118–121. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
24. બ્રાઉન TE, એટ અલ. કોકેન-પ્રેરિત લોકમોટર સેન્સિટાઇઝેશન માટે સાયલન્ટ સિનેપ્સ-આધારિત મિકેનિઝમ. જે ન્યુરોસ્કી. 2011;31(22):8163–8174. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
25. આઇઝેક જેટી, નિકોલ આરએ, માલેન્કા આરસી. સાયલન્ટ સિનેપ્સ માટેના પુરાવા: એલટીપીની અભિવ્યક્તિ માટે અસરો. ન્યુરોન. 1995;15(2):427–434. [પબમેડ]
26. લિયાઓ ડી, હેસ્લર NA, માલિનો આર. હિપ્પોકેમ્પલ સ્લાઇસના CA1 પ્રદેશમાં જોડી-પ્રેરિત LTP દરમિયાન પોસ્ટસિનેપ્ટીકલી સાયલન્ટ સિનેપ્સનું સક્રિયકરણ. કુદરત. 1995;375(6530):400–404. [પબમેડ]
27. કેર્ચનર જીએ, નિકોલ આરએ. સાયલન્ટ સિનેપ્સ અને LTP માટે પોસ્ટસિનેપ્ટિક મિકેનિઝમનો ઉદભવ. નેટ રેવ ન્યુરોસી. 2008;9(11):813–825. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
28. મેરી એચ, મોરિશિતા ડબલ્યુ, યુ એક્સ, કેલાકોસ એન, માલેન્કા આરસી. CaMKIV અને CREB ના વિવો અભિવ્યક્તિ દ્વારા સાયલન્ટ સિનેપ્સનું નિર્માણ. ન્યુરોન. 2005;45(5):741–752. [પબમેડ]
29. કુલમેન ડીએમ. હિપ્પોકેમ્પલ પિરામિડલ કોષોમાં દ્વિ-ઘટક EPSCs ના કંપનવિસ્તાર વધઘટ: લાંબા ગાળાના સંભવિતતા માટે અસરો. ન્યુરોન. 1994;12(5):1111–1120. [પબમેડ]
30. રોબિન્સન ટી, કોલ્બ બી. દુરુપયોગની દવાઓના સંપર્કમાં સંકળાયેલું સ્ટ્રક્ચરલ પ્લાસ્ટિસિટી. ન્યુરોફાર્માકોલોજી. 2004; 47 (સપ્લાય 1): 33-46. [પબમેડ]
31. રુસો એસજે, એટ અલ. વ્યસની સિનેપ્સ: ન્યુક્લિયસ એકમ્બન્સમાં સિનેપ્ટિક અને માળખાકીય પ્લાસ્ટિસિટીની પદ્ધતિઓ. વલણો ન્યુરોસ્કી. 2010;33(6):267–276. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
32. લી KW, એટ અલ. D1 અને D2 ડોપામાઇન રીસેપ્ટર ધરાવતા ન્યુક્લિયસ એકમ્બન્સમાં મધ્યમ સ્પાઇની ન્યુરોન્સમાં કોકેન-પ્રેરિત ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન રચના. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(9):3399–3404. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
33. બોર્ન જેએન, હેરિસ કેએમ. હિપ્પોકેમ્પલ ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સ પર સંતુલિત માળખું અને કાર્ય. અન્નુ રેવ ન્યુરોસી. 2008;31:47–67. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
34. ચેન જે, એટ અલ. ઇલેક્ટ્રોકોનવલ્સિવ જપ્તી અને કોકેઈન સારવાર દ્વારા ડેલ્ટા FosB અને FosB જેવા પ્રોટીનનું નિયમન. મોલ ફાર્માકોલ. 1995;48(5):880–889. [પબમેડ]
35. હુઆંગ YH, એટ અલ. વિવોમાં કોકેઈનનો અનુભવ સાયલન્ટ સિનેપ્સ જનરેટ કરે છે. ન્યુરોન. 2009;63(1):40–47. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
36. McClung CA, Nestler EJ. CREB દ્વારા જનીન અભિવ્યક્તિ અને કોકેઈન પુરસ્કારનું નિયમન અને [વધારો]FosB. નેટ ન્યુરોસ્કી. 2003;11:1208-1215. [પબમેડ]
37. કોવિંગ્ટન HE, 3જી, એટ અલ. મેડીયલ પ્રીફ્રન્ટલ કોર્ટેક્સના ઓપ્ટોજેનેટિક ઉત્તેજનાની એન્ટીડિપ્રેસન્ટ અસર. જે ન્યુરોસ્કી. 2010;30(48):16082–16090. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
38. સ્ટેફનિક એમટી, એટ અલ. ઉંદરોમાં કોકેઈન શોધતા ઓપ્ટોજેનેટિક અવરોધ. વ્યસની Biol. 2013;18(1):50–53. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
39. લોબો MK, Nestler EJ, Covington HE., III ડિપ્રેશનના અભ્યાસમાં ઓપ્ટોજેનેટિક્સની સંભવિત ઉપયોગિતા. બાયોલ સાયકિયાટ્રી. 2012;71(12):1068–1074. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
40. મેકક્યુચેન જેઇ, વાંગ એક્સ, ટેંગ કેવાય, વુલ્ફ એમઇ, મેરિનેલ્લી એમ. કેલ્શિયમ-પેર્મેબલ એએમપીએ રીસેપ્ટર્સ કોકેન સ્વ-વહીવટીતંત્રથી લાંબા સમયથી ઉપાડ પછી, પરંતુ પ્રયોગશાળા સંચાલિત કોકેન નહીં પછી ન્યૂક્લિયસ એસેમ્બન્સ સમન્વયમાં હાજર છે. જે ન્યુરોસી. 2011; 31 (15): 5737-5743. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
41. કિમ જે, પાર્ક બીએચ, લી જેએચ, પાર્ક એસકે, કિમ જેએચ. કોકેઈનના વારંવાર એક્સપોઝર દ્વારા ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સમાં કોષ પ્રકાર-વિશિષ્ટ ફેરફારો. બાયોલ સાયકિયાટ્રી. 2011;69(11):1026–1034. [પબમેડ]
42. ગોંગ એસ, એટ અલ. બેક્ટેરિયલ કૃત્રિમ રંગસૂત્ર રચનાઓ સાથે ચોક્કસ ચેતાકોષની વસ્તી માટે Cre રિકોમ્બીનેઝને લક્ષ્ય બનાવવું. જે ન્યુરોસ્કી. 2007;27(37):9817–9823. [પબમેડ]