આખરે સંપાદિત સ્વરૂપમાં પ્રકાશિત:
પી.એમ.સી.આઈ.ડી.
એનઆઇએચએમએસઆઇડી: એનઆઇએચએમએસએક્સએક્સએક્સ
અમૂર્ત
મનોરંજક ડ્રગના ઉપયોગથી સંક્રમણ હેઠળના પરમાણુ મિકેનિઝમ, લાંબા સમયથી વ્યસનયુક્ત વ્યસનમાં રહે છે. આ પ્રક્રિયામાં ફેલાયેલો એક પરમાણુ ΔFOSB છે, એક ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ જે વારંવાર ડ્રગના સંપર્ક પછી સ્ટ્રાઇટમમાં સંચયિત થાય છે અને મનોવૈજ્ઞાનિક અને દુરૂપયોગની અન્ય દવાઓને સંવેદનાત્મક વર્તણૂકલક્ષી પ્રતિસાદો મધ્યસ્થી કરે છે. ડાઉનસ્ટ્રીમ ટ્રાન્સક્રિપ્શન મિકેનિઝમ્સ કે જેના દ્વારા ΔFOSB ડ્રગ-પ્રેરિત વર્તનને નિયંત્રિત કરે છે તે અપૂર્ણપણે સમજી શકાય છે. અમે અગાઉ ક્રોમેટીન રિમોડેલિંગ મિકેનિઝમ્સની જાણ કરી હતી જેના દ્વારા ΔFOSB ચોક્કસ જનીનોની અભિવ્યક્તિને સક્રિય કરે છે, જો કે, ΔFOSB-mediated જીન દમન હેઠળની પદ્ધતિઓ અજાણ રહે છે. અહીં, આપણે ઓળખીએ છીએ સી-ફોસ, એફઓએસબી દ્વારા દબાવવામાં આવેલી નવલકથા ડાઉનસ્ટ્રીમ લક્ષ્ય તરીકે, મનોવિશ્લેષક સંપર્ક પછી સ્ટ્રાઇટમમાં ત્વરિત પ્રારંભિક જનીન ઝડપથી પ્રેરિત છે. અમે દર્શાવે છે કે ક્રોનિક એમ્ફેટેમાઈન સારવાર પછી સ્ટ્રાઇટમમાં ΔFOSB નું સંચય અસંતુલિત છે સી-ફોસ પછીના ડ્રગ ડોઝમાં એમઆરએનએ ઇન્ડક્શન. Δ FOSB desensitizes સી-ફોસ હિસ્ટ્રોન ડેકેટીલેઝ 1 (HDAC1) ની ભરતી કરીને અભિવ્યક્તિ સી-ફોસ જનીન પ્રમોટર્સ, જે વળાંકમાં આસપાસના હિસ્ટોન્સને ડીસીટીટીલેટ્સ કરે છે અને જનીન પ્રવૃત્તિને વેગ આપે છે. તદનુસાર, સ્ટ્રેટમમાં એચડીએક્સએક્સએનએક્સએક્સના સ્થાનિક નોકઆઉટ એ એમ્ફેટેમાઇન-પ્રેરિત ડિસેન્સિટાઇઝેશનને નાબૂદ કરે છે. સી-ફોસ જનીન કોન્સર્ટમાં, ક્રોનિક ઍમ્ફેટામાઇન એ હિસ્ટોન H3 મેથિલિએશન વધારે છે સી-ફોસ પ્રમોટર, ક્રોમેટીન ફેરફાર પણ જેન પ્રવૃત્તિને દબાવવા માટે, તેમજ એચએક્સ્યુએનએક્સએક્સ હિસ્ટોન મેથિલટ્રાન્સફેરેસ, કેએમટીએક્સએનએક્સએ / SUV3H1 ના અભિવ્યક્તિ સ્તરો માટે જાણીતું છે. આ અભ્યાસ નવલકથા એપીજેનેટિક પાથવે દર્શાવે છે જેના દ્વારા ΔFOSB વિશિષ્ટ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પ્રોગ્રામ્સ મધ્યસ્થી કરે છે અને આખરે વર્તણૂકીય પ્લાસ્ટિસિટીને ક્રોનિક એમ્ફેટામાઇન એક્સ્પોઝર સુધી પહોંચાડે છે.
પરિચય
એમ્ફેટેમાઇન અને કોકેઈન જેવા મનોવિશ્લેષકોના પુનરાવર્તિત ઉપયોગની વારંવાર મોટેભાગે મનોરંજક ડ્રગના ઉપયોગથી સંકળાયેલી પરિસ્થિતિમાં સંક્રમણ થાય છે (હેમન એટ અલ., 2006). આ પ્રક્રિયામાં ફેલાયેલી એક પદ્ધતિમાં ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ ΔFOSB શામેલ છે, જે તાત્કાલિક પ્રારંભિક જનીનનું અત્યંત સ્થિર સ્પ્લિસ ઉત્પાદન છે. FOSB, જે કાર્યરત એપી-એક્સ્યુએનએક્સ ટ્રાન્સ ટ્રાંસિસ્ક્રિપ્શન કૉમ્પ્લેક્સ (રચનાત્મક એપી-એક્સએનટીએક્સ ટ્રાંસ્ક્રિપ્શનલ કૉમ્પ્લેક્સ) બનાવવા માટે જૂન કુટુંબ પ્રોટીન સાથે ઘટાડેમેકક્લુંગ એટ અલ., 2004). Δ FOSB દુરુપયોગની દવાઓના વારંવાર સંપર્ક કર્યા પછી સ્ટ્રાઇટમમાં અનેક ગણો વધારો કરે છે, અને આ સંચય વધેલા કોકેન પુરસ્કાર, લોકચાલક સંવેદનશીલતા અને સ્વ-વહીવટ સાથે જોડાયેલ છે.કેલ્ઝ એટ અલ., 1999; કોલબી એટ અલ., 2003; મેકક્લુંગ એટ અલ., 2004), જે એકસાથે મનોરંજક અને વ્યસની ડ્રગના ઉપયોગ વચ્ચે સંક્રમણમાં સંકળાયેલા ન્યુરલ મિકેનિઝમમાં ભૂમિકા સૂચવે છે. આ પૂર્વધારણા મુજબ, ΔFOSB ડ્રગ-શોધવાની વર્તણૂકને વધારીને સકારાત્મક પ્રતિસાદ લૂપમાં કાર્ય કરે છે, જે બદલામાં વધુ ΔFOSB ને પ્રેરિત કરે છે. એક મહત્વનો પ્રશ્ન એ છે કે ΔFOSB ડ્રગ-સંબંધિત વર્તણૂકો પર તેની અસરોને મધ્યસ્થી કરે છે. ઉંદરોમાં જીનોમ વાઈડ માઇક્રોએરેય અભ્યાસ કે સ્ટ્રેટમમાં ઓવેરેક્સપ્રેસ ΔFOSB સંભવિત ડાઉનસ્ટ્રીમ લક્ષ્યોમાં પ્રથમ સમજ પૂરી પાડે છે (મેકક્લુંગ અને નેસ્લેર, 2003). આ અભ્યાસ સૂચવે છે કે Δ FOSB, લક્ષ્ય જનીન પર આધાર રાખીને ટ્રાન્સક્રિપ્શન એક્ટિવેટર અથવા દમન કરનાર તરીકે સેવા આપી શકે છે. જો કે, આ અભ્યાસમાં ઓવેરેક્સપ્રેસ સેટિંગમાં નિયમન થયેલા ટ્રાંસ્ક્રિપ્ટ્સની તપાસ કરવામાં આવી હતી, તેથી તે સ્પષ્ટ નથી કે આ જીન સીધી, શારીરિક ΔFOSB લક્ષ્યો છે.
અમે તાજેતરમાં સાયકલિન-આશ્રિત કિનેઝ 5 (cdk5) જેનને એન્ડોજેનસ ΔFOSB માટે સીધી લક્ષ્ય તરીકે પ્રદાન કરે છે, જે પ્રોત્સાહન આપે છે સીડીકેક્સ્યુએક્સએક્સ સ્ટ્રાઇટમ માં ટ્રાન્સક્રિપ્શન (કુમાર એટ અલ., 2005). જો કે, ફોસબી લક્ષ્યાંક જીન્સના દમનમાં સંકળાયેલી પદ્ધતિઓ પ્રપંચી રહી છે. એક આકર્ષક ઉમેદવાર છે સી-ફોસ, એક જનીન કે જે તીવ્ર માનસિક રોગો દ્વારા નાટકીય રીતે પ્રેરિત થાય છે પરંતુ પુનરાવર્તિત સંપર્ક પછી નબળી રીતે (આશા અને અલ., 1992; પર્સિકો એટ અલ., 1993; સ્ટીનર અને ગેર્ફેન, 1993), જ્યારે ΔFOSB અને ΔFOSB- ધરાવતાં એપી-એક્સએનટીએક્સ સંકુલ ઊંચા હોય છે (આશા અને અલ., 1992, 1994). ત્યારથી સી-ફોસ જનીનમાં એપી-એક્સ્યુએનએક્સ-જેવી સાઇટ તેના પ્રોક્સિમલ પ્રમોટર (મોર્ગન અને કુરાન, 1989), તે ΔFOSB- મધ્યસ્થી દમન માટે સંભવિત ઉમેદવાર છે. ની રજૂઆત સી-ફોસ પરંપરાગત રીતે ન્યુરલ સક્રિયકરણના પ્રારંભિક માર્કર તરીકે જોવામાં આવે છે, કેમ કે તે વિવિધ ઉત્તેજનાના પ્રતિભાવમાં ઝડપથી અને સંક્રમિત રીતે પ્રેરિત છે (મોર્ગન અને કુરાન, 1989). આ સી-ફોસ કોકેનની વર્તણૂકલક્ષી પ્રતિક્રિયાઓ માટે ઝેન પણ મહત્વપૂર્ણ છે, કેમ કે ઉંદરની ખામી ઓછી છે સી-ફોસ ડોપામાઇન ડીએક્સટીએક્સએક્સ રીસેપ્ટરમાં સમાયેલ ન્યુરોન્સ, ન્યુરોનલ સેલ પ્રકાર જ્યાં ΔFOSB મનોસ્થિતિ દ્વારા પ્રેરિત થાય છે (મેકક્લુંગ એટ અલ., 2004), વર્તણૂકીય સંવેદનાત્મકતાને કોકેઈનમાં ઘટાડી દીધી છે (ઝાંગ એટ અલ., 2006). આ તારણોએ અમને તપાસ કરી કે Δ ફોસબી નિયંત્રણ કરે છે કે કેમ સી-ફોસ ક્રોનિક એમ્ફેટેમાઇન એક્સપોઝર પછી જનીન પ્રવૃત્તિ. અમે અહીં નવલકથા epigenetic મિકેનિઝમ વર્ણવે છે કે જેના દ્વારા ક્રોનિક એમ્ફેટામિને ફીડ્સ પ્રતિભાવમાં ΔFosB સંચય desensitize પાછા સી-ફોસ ત્યાર પછીની દવાઓની માત્રામાં ઉમેરો. આ નવલકથા ΔFOSB અને ક્રોમેટીન રિમોડેલિંગ ઇવેન્ટ્સ વચ્ચેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે સી-ફોસ પ્રમોટર વારંવાર ડ્રગના સંપર્કમાં રહેલી પ્રાણીની સંવેદનશીલતાને નિયમન કરવા માટે એક મહત્વપૂર્ણ હોમિયોસ્ટેટિક મિકેનિઝમ હોઈ શકે છે.
સામગ્રી અને પદ્ધતિઓ
આરએનએ અલગતા અને જથ્થો
ટ્રિઝોલ (ઇન્વિટ્રોજન, કાર્લ્સબેડ, સીએ) માં ફ્રોઝન મગજની પેશીઓ thawed હતી અને ઉત્પાદકના પ્રોટોકોલ અનુસાર પ્રક્રિયા કરવામાં આવી હતી. આરએનએ આરએનએસીઆઈ માઇક્રો કૉલમ્સ (ક્વિઆજેન, વેલેન્સિયા, સીએ) સાથે શુદ્ધ કરવામાં આવ્યું હતું. કુલ આરએનએ સુપરસ્ક્રીપ્ટ III (ઇન્વિટ્રોજન) નો ઉપયોગ કરીને રિવર્સ-ટ્રાન્સ્ક્રાઇબ કરેલું હતું. રીઅલ-ટાઇમ પીસીઆર ત્યારબાદ સિબ્રીન ગ્રીન (એબીઆઇ, ફોસ્ટર સિટી, સીએ) નો ઉપયોગ કરીને ચલાવવામાં આવ્યો હતો અને ΔΔસીટી પદ્ધતિનો ઉપયોગ કરીને પરિમાણિત થયો હતો. જુઓ પૂરક ટેબલ પ્રાઇમર્સની સંપૂર્ણ સૂચિ માટે.
Chromatin ઇમ્યુનોપેરેઇગ (ચિપ)
Chromatin sonicated અને પછી immunoprecipitated (જુઓ પૂરક પદ્ધતિઓ) એબીકૅમ (કેમ્બ્રિજ, યુકે), એન્ટી-ફોસબી (સી-ટર્મિનસ) માંથી એસેટીલેટેડ હિસ્ટોન એન્ટિબોડીઝ (મિલિપોર, બિલેરિકા, એમએ), એન્ટી-એચડીએક્સએક્સટીએક્સ, અથવા એન્ટી-એચએક્સએનએક્સએક્સએક્સએક્સએક્સએક્સએનટીએક્સએક્સ (એન્ટી-ફોસબી) (સી-ટર્મિનસ) નો ઉપયોગ કરીને (કુમાર એટ અલ., 2005), એન્ટી-ફોસબી (એન-ટર્મિનસ) (સાન્ટા ક્રૂઝ બાયોટેકનોલોજી, સાન્ટા ક્રૂઝ, સીએ, સ્ટેટ), અથવા સસલા આઈજીજી નિયંત્રણ (મિલિપોર). મિલિપોરથી પ્રોટીન એ મણકાનો ઉપયોગ કરીને આઇપી એકત્રિત કરવામાં આવ્યો હતો. ધોવા પછી, મણકામાંથી ક્રોટોમેટિન ઉત્સુક કરવામાં આવ્યું હતું અને પ્રોટીનેસ કે. ની હાજરીમાં ક્રોસ-લિંક્ડને ઉલટાવી દેવાયું હતું. ત્યારબાદ ડીવીએને રીઅલ-ટાઇમ પીસીઆરનો ઉપયોગ કરીને શુદ્ધ કરવામાં આવ્યું હતું.
ઇમ્યુનોપ્રેઇર
પીસીએક્સએનએક્સએક્સ સેલ્સને V12- ટૅગ કરેલા HDAC5 સાથે સંક્રમિત કરવામાં આવ્યા હતા (મોન્ટગોમરી એટ અલ., 2007), ફોસબી, અથવા Δફોસબી અગાઉ વર્ણવ્યા પ્રમાણે (કાર્લે એટ અલ., 2007). સેલ લાઇસેટ્સનું વિભાજન કરવામાં આવ્યું હતું અને રાતોરાત બિન-રોગપ્રતિકારક આઇજીજી (સિગ્મા) અથવા એન્ટિ-ફોસબી એન્ટિબોડીઝ (એસસી-એક્સ્યુએનએક્સ, સાન્ટા ક્રૂઝ) સાથે ઓગળેલા 48 ° સે. ઇમ્યુનોપ્રેઇરી પ્રોટીન જી મણકા (સિગ્મા) સાથે કરવામાં આવે છે. રોગપ્રતિકારક પ્રોટીન એસ.ડી.એસ.-PAGE સાથે ચલાવવામાં આવ્યાં હતાં અને કસ્ટમ પોલીક્લોનલ એન્ટી-ફોસબી (એન-ટર્મિનસ) એન્ટિબોડીનો ઉપયોગ કરીને વેસ્ટર્ન બ્લોટિંગ દ્વારા વિશ્લેષણ કર્યું હતું (કાર્લે એટ અલ., 2007) અને એન્ટી-વીએક્સ્યુએનએક્સએક્સ એન્ટિબોડી (અબકૅમ). એચડીએક્સએક્સએનએક્સએક્સ અને ΔFOSB બંધનકર્તા ભાગીદારો છે કે નહીં તે નિર્ધારિત કરવા માટે વિવો માં, ΔFosB પ્રોટીનના ઉચ્ચ સ્તરને પ્રેરિત કરવા માટે અમે વારંવાર ઇલેક્ટ્રોકોવ્વાલિવ હુમલાઓનો ઉપયોગ કર્યો.આશા અને અલ., 1994). કોર્ટિકલ ટિશ્યૂ ક્રોનિક (7 દૈનિક) જપ્તી અથવા શેમ-લેટેડ ઇટ્સ, લીઝ્ડ, અને એન્ટિ-એચડીએક્સએક્સએક્સએક્સ એન્ટિબોડીઝ (અબકૅમ) સાથે ઉપર વર્ણવ્યા મુજબ ઇમ્યુનોપ્રિસિપિટેડથી વિખરાયેલા હતા.
લેસર કેપ્ચર માઇક્રોડિસેક્શન
સ્ટીરિઓટૅક્ટિક શસ્ત્રક્રિયાનો ઉપયોગ કરીને, ઉંદરના વેન્ટ્રલ સ્ટ્રાઇટા એ એડેનો-સંકળાયેલ વાયરસ (AAV) થી ચેપગ્રસ્ત થયા હતા, જે સૂચિત જનીન અથવા જીએફપીને મગજના વિરોધી બાજુઓ પર દર્શાવે છે. એમ્ફેટેમાઇન સારવાર પછી, સ્થિર મગજને 8 μm-thick coronal વિભાગોમાં પ્રક્રિયા કરવામાં આવી હતી અને કલા સ્લાઈડ્સ (લિકા, વેટઝ્લાર, જર્મની) પર માઉન્ટ કરવામાં આવી હતી. એએવી ચેપગ્રસ્ત વિસ્તારો લેસર-ડિસેક્ટેડ (લેઇકા) હતા જે ચેપગ્રસ્ત કોશિકાઓને બાકાત રાખતા હતા અને પીકોપ્યુર આરએનએ એક્સ્ટ્રેક્શન કિટ (એમડીએસ, સનીવેલે, સીએ) સાથે પ્રક્રિયા કરે છે. RNAAmp એચએસ કિટ (એમડીએસ) સાથે આરએનએ વિસ્તૃત કરવામાં આવી હતી અને ઉપર વર્ણવ્યા મુજબ ટ્રાંસ્ક્રાઇબ થયેલ છે. જુઓ પૂરક પદ્ધતિઓ સંપૂર્ણ વિગતો માટે.
પરિણામો
Δ FOSB desensitizes સી-ફોસ ક્રોનિક એમ્ફેટેમાઇન એક્સપોઝર પછી સ્ટ્રાઇટમમાં એમઆરએનએ ઇન્ડક્શન
શોધવા માટે કે શું desensitization સી-ફોસ એમઆરએનએ અભિવ્યક્તિ ΔFosB દ્વારા નિયંત્રિત સેલ્યુલર અનુકૂલન છે, અમે ખારાશ અથવા તીવ્ર અથવા ક્રોનિક એમ્ફેટામાઈન સાથે ઉંદરોનો ઉપચાર કર્યો છે અને તેમને 1 થી 10 દિવસ માટે તેમના ઘરના પાંજરામાં પાછું લેવા દો. પછી ઉંદરોને ક્ષાર અથવા એમ્ફેટેમાઇન ચેલેન્જ ડોઝ પછી 1 કલાકનું વિશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું. અગાઉ દર્શાવ્યા પ્રમાણે (જુઓ પરિચય), સી-ફોસ એમઆરએનએ તીવ્ર amphetamine વહીવટ દ્વારા સ્ટ્રાઇટમ માં 4-fold પ્રેરિત કરવામાં આવી હતી. ઉંદરોમાં અગાઉ ક્રોનિક એમ્ફેટામાઇનને ખુલ્લું પાડ્યું હતું, જોકે, ની અભિવ્યક્તિ સી-ફોસ માદક દ્રવ્યોના પડકારના પ્રતિભાવમાં ડ્રગ ઉપાડના 5 દિવસ સુધી નોંધપાત્ર પ્રમાણમાં ચેપ લાગ્યો હતો (આકૃતિ 1A), એક બિંદુ કે જેના પર brainFOSB આ મગજ ક્ષેત્રમાં ઉંચી રહે છે (આશા અને અલ., 1994). વધુમાં, 5 દિવસો માટે ક્રોનિક ઍમ્ફેટામાઇનમાંથી ઉછેરવામાં આવતી ઉંદરોમાં, અમે તે મૂળભૂત શોધી કાઢ્યું સી-ફોસ એમઆરએનએ અભિવ્યક્તિ ક્ષારયુક્ત ઉપચાર નિયંત્રણોમાં મળેલા સ્તરોથી ઓછી થઈ હતી.આકૃતિ 1A). મહત્વનું, ની તીવ્રતા સી-ફોસ ક્ષારયુક્ત સારવાર પ્રાણીઓની તુલનામાં ઉપાડના 1 દિવસે એમ્ફેટામાઇન પડકારમાં વધારો થયો હતો. મળીને, આ તારણો બેસલ અને પ્રેરિત બંને પર ક્રોનિક એમ્ફેટામાઇનની અસર દર્શાવે છે સી-ફોસ એમઆરએનએ સ્તર, જોકે, એક જટિલ સમય કોર્સ સાથે બે પ્રભાવો થાય છે.
ક્રોનિક એમ્ફેટામાઈન પછી ΔFOSB સંચય સીધી રીતે ડિસેન્સિટાઇઝેશનમાં ફાળો આપે છે કે નહીં તે નિર્ધારિત કરવા માટે સી-ફોસ અભિવ્યક્તિ, અમે પ્રથમ ΔFosB માટે ચિપ રજૂ કર્યું સી-ફોસ સ્ટ્રેટમ માં જીન પ્રમોટર્સ. બતાવ્યા મુજબ આકૃતિ 1B, સી-ફોસ પ્રમોટરમાં ક્રોનિક એમ્ફેટામાઇન એક્સપોઝર પછી વધુ ΔFOSB બંધાયેલ છે, ડ્રગ ઉપાડના ઓછામાં ઓછા 5 દિવસો માટે અસર જોવા મળે છે. આ ડેટા onFOSB હસ્તકલા પર સહસંબંધ કરે છે સી-ફોસ ઘટાડાની ગતિવિજ્ઞાન સાથે પ્રમોટર સી-ફોસ જનીન પ્રવૃત્તિ. આગળ, Δ ફોસબીનું કારણ ઘટાડે છે કે કેમ તે સીધું ચકાસવા માટે સી-ફોસ એમ્ફેટેમાઇન પડકારના જવાબમાં ઇન્ડક્શન, અમે સ્ટ્રેટમમાં ΔFOSB, અથવા GFP ને નિયંત્રણ તરીકે ઓવેરેક્સપ્રેસ કરવા માટે એએવી વેક્ટરનો ઉપયોગ કર્યો હતો. પછી આપણે ચેપગ્રસ્ત સ્ટ્રાઇટમને લેસર માઇક્રોડિસેક્શન દ્વારા અલગ કરી દીધા.આકૃતિ 1C) અને માટે qRT-PCR રજૂ કર્યું સી-ફોસ એમઆરએનએ. અમે નોંધપાત્ર રીતે ઓછું જોયું સી-ફોસ AAV-ΔFOSB થી ચેપગ્રસ્ત થ્રિઅલ પેશીઓમાં એફેટીમાઇનની તીવ્ર માત્રા પછી એઆરવી-જીએફપીથી સંક્રમિત વિરોધાભાસી બાજુની સરખામણીમાં એમઆરએનએ પ્રેરિત છે, જ્યારે સ્તરો β-tubulin એમઆરએનએ યથાવત્ રહીઆકૃતિ 1D). આ ડેટા સૂચવે છે કે સી-ફોસ ક્રોનિક એમ્ફેટેમાઇન એક્સપોઝર પછી તેના પ્રમોટર પર ΔFosB સંચય દ્વારા ડિસેન્સિટાઇઝેશન મધ્યસ્થી કરવામાં આવે છે.
ΔFOSB એ એચડીએક્સએક્સએનએક્સએક્સમાં ભરતી કરે છે સી-ફોસ મધ્યસ્થી માટે પ્રમોટર્સ સી-ફોસ જનીન દમન
Mechan FOSB મધ્યસ્થી કરે છે તે પદ્ધતિઓનું અન્વેષણ કરવા માટે સી-ફોસ desensitization, અમે સમય બિંદુ પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કર્યું છે કે જેના પર સી-ફોસ સૌથી નોંધપાત્ર રીતે દબાવી દેવામાં આવ્યું હતું: ક્રોનિક એમ્ફેટામાઈનમાંથી નીકળી જવાના 5 દિવસો. એક મુખ્ય મિકેનિઝમ સામેલ છે સી-ફોસ વિવિધ ઉત્તેજનાના પ્રતિભાવમાં સક્રિયકરણ, જેમાં કોકેન (કુમાર એટ અલ., 2005), હિસ્ટોન એસિટિલેશન છે. તેથી અમે નક્કી કરવા માટે રસ ધરાવતા હતા કે શું હિસ્ટોન એસિટિલેશન સી-ફોસ જિનેટ પ્રમોટર્સને તીવ્ર એમ્ફેટેમાઇન દ્વારા પણ પ્રેરિત કરવામાં આવ્યું હતું અને શું વારંવાર ડ્રગના સંપર્કમાં આવવાથી આ પ્રતિસાદનો અંત આવ્યો હતો. ખરેખર, તીવ્ર એમ્ફેટેમાઈન એ હિસ્ટોન H4 એસેટીલેશનમાં વધારો કર્યો છે સી-ફોસ પ્રમોટર અને, ક્રોનિક એમ્ફેટામાઈન સારવાર પછી, આ ઇન્ડક્શન હવે અવલોકન થયું ન હતું (આકૃતિ 2A). H4 નું એસિટાઇલેશન વિશિષ્ટ હતું, કારણ કે H3 (બતાવ્યું નથી) માટે કોઈ અસર જોવા મળી નહોતી. આ ડેટા સૂચવે છે કે હિસ્ટોન એસિટિલેશન ઘટાડે છે, વધુ કોમ્પેક્ટ અને નિષ્ક્રિય ક્રોમેટીન માળખું સાથે સંકળાયેલું છે (ક્યુઝરાઇડ્સ, 2007), ના desensitization ફાળો આપે છે સી-ફોસ ક્રોનિક ઍમ્ફેટામાઇન એક્સપોઝર પછી જીન. આ પૂર્વધારણાને સીધી રીતે ચકાસવા માટે, અમે ક્રોનિક ઍમ્ફેટામાઇન સાથે ઉંદરોનો ઉપચાર કર્યો અને, પાછો ખેંચવાની 5 દિવસો પછી, એચડીએસી અવરોધક, સોડિયમ બ્યુટરેટ અથવા તેના વાહનને સંચાલિત કર્યા. અમે શોધી કાઢ્યું કે સોડિયમ બ્યુટેરેટ એ એમ્ફેટેમાઇન-પ્રેરિત દમનને પાછો ફેરવી દે છે સી-ફોસ અભિવ્યક્તિ (આકૃતિ 2B), સીધા જ આ વિચારને સમર્થન આપે છે કે જે પર hypoacetylation સી-ફોસ પ્રમોટર એ જનીનનું ડિસેન્સિટાઇઝેશન અંતર્ગત એક મુખ્ય મિકેનિઝમ છે.
કેવી રીતે ΔFosB એ હિસ્ટોન એસિટિલેશનને અટકાવે છે તે સમજવા માટે સી-ફોસ પ્રમોટર્સ, અમે તપાસ કરી હતી કે ΔFOSB એન્ઝાઇમ્સ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે કે જે હિસ્ટોન એસિટાઇલેશન, એટલે કે એચડીએસી ઘટાડે છે. અમે પ્રથમ એચડીએક્સએક્સએનએક્સએક્સએક્સ અને એચડીએક્સએક્સએનએક્સએકસ શોધી કાઢ્યું કારણ કે આ એન્ઝાઇમ્સ જીન અભિવ્યક્તિને દબાવવા માટે વિવિધ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો સાથે સંકુલ બનાવે છે.ગ્રૉઝીંગર અને સ્ક્રાઇબર, 2002). પ્રારંભિક ચિપ અભ્યાસોએ નોંધપાત્ર એચડીએક્સએક્સએનએક્સએક્સ બંધનને ઓળખી કાઢ્યું છે સી-ફોસ પ્રમોટર્સ (નીચે જુઓ), પરંતુ કોઈ શોધી શકાય એવું HDAC2 (બતાવ્યું નથી), અમે -FOSB શારીરિક રૂપે HDAC1 સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે કે નહીં તે નિર્ધારિત કરવા માટે સહ-ઇમ્યુનોપ્રિએરા પ્રયોગો કરે છે. ખરેખર, અમને જાણવા મળ્યું છે કે ΔFOSB ના ઇમ્યુનોપેરેઇએ PC1 કોશિકાઓમાં HDAC12 પણ ખેંચ્યું છે (આકૃતિ 2D). મહત્વનું, આ ક્રિયા ΔFOSB માટે સંપૂર્ણ છે, સંપૂર્ણ લંબાઈ FOSB તરીકે, જે ક્રોનિક સાયકોસ્ટેમિ્યુલન્ટ એડમિનિસ્ટ્રેશન પછી સંગ્રહિત થતી નથી (આશા અને અલ., 1994), એચડીએક્સએક્સએનએક્સએક્સ સાથે વાતચીત કરી ન હતી. અમે પ્રત્યાવર્તન પ્રયોગ કર્યો વિવો માં Electroconvulsive હુમલા સાથે Δ FosB મોટી માત્રામાં પ્રેરણા દ્વારા. અમારા સેલ કલ્ચર ડેટા સાથે સુસંગત, એચડીએક્સએક્સએનએક્સએક્સ સામે એન્ટિબોડી સાથે ઇમ્યુનોપ્રાયઇએ મગજની પેશીઓમાંથી ΔFosB ખેંચી (આકૃતિ 2E).
આ નિષ્કર્ષો પર આધારીત છે કે ΔFOSB અને HDAC1 શારીરિક રૂપે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે ઈન વિટ્રો સ્થિતિએ અને વિવો માં, અમે કલ્પના કરી હતી કે, ક્રોનિક એમ્ફેટામાઈન પછી, ΔFOSB એ એચડીએક્સએક્સએનએક્સએક્સમાં ભરતી કરે છે સી-ફોસ જનીન પ્રમોટર. ખરેખર, સ્ટ્રાઇટલ લૈસેટ્સના ચિપને એચડીએક્સએક્સએનએક્સએક્સ પર નોંધપાત્ર પ્રમાણમાં ઊંચું સ્તર મળ્યું સી-ફોસ ક્રોનિક એમ્ફેટેમાઇન એક્સપોઝર પછી પ્રમોટરઆકૃતિ 2C), જ્યારે એમ્ફેટેમાઇને એચડીએક્સએક્સએનએક્સએક્સને બંધનકર્તા નથી બનાવ્યું β-actin જનીન પ્રમોટર. એચડીએક્સએક્સએનએક્સએક્સને હળવા કરવા માટે પૂરતી હતી કે કેમ તે સીધી રીતે નક્કી કરવા સી-ફોસ ઇન્ડક્શન, અમે HDAC293 અથવા GFP સાથે HEK1T કોશિકાઓ સંક્રમિત કર્યા અને તેમને 5% સીરમથી પ્રેરિત (જુઓ પૂરક પદ્ધતિઓ). અમે તે સીરમ પ્રેરિત મળી સી-ફોસ એચડીએક્સએક્સએનએક્સએક્સ (XAC1) પર ભાર મૂકતા કોશિકાઓમાં અભિવ્યક્તિ નોંધપાત્ર રીતે ભૂલાઈ ગઈ હતી (આકૃતિ 2F). આ અભ્યાસ વિસ્તૃત કરવામાં આવ્યા હતા વિવો માં સ્થાનિક સ્ટ્રેટમ અને એએવી-ક્રેજીએફપીના એક બાજુએ એએવી-જીએફપીથી ચેપવાળા ફ્લૉક્સવાળા HDAC1 ઉંદરનો ઉપયોગ કરીને સ્થાનિક નોકઆઉટને પ્રેરિત કરવા. hdac1 કોન્ટ્રેક્ટલ સ્ટ્રેટમ માં જનીન. એએવી-ક્રેગએફપી ઘટાડો એચડીએક્સએક્સએક્સએક્સ ચેપગ્રસ્ત પેશીઓમાં એમઆરએનએ અભિવ્યક્તિ (લેસર માઇક્રોડિસેક્શનથી અલગ)> એએવી-જીએફપી ઇન્જેક્ટેડ નિયંત્રણોની તુલનામાં 75% દ્વારા એચડીએક્સએક્સએક્સએક્સ અભિવ્યક્તિ અપરિવર્તિત રહીઆકૃતિ 2G). ત્યારબાદ ઉંદરને ક્રોનિક એમ્ફેટામાઇન સાથે સારવાર કરવામાં આવી હતી ત્યાર બાદ 5 દિવસો માટે દવા ઉપાડવામાં આવી હતી. એમ્ફેટેમાઇન ચેલેન્જ પછી ઝેનએક્સ મિનિટમાં ઉંદરનું વિશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું અને ચેપગ્રસ્ત શત્રુ પ્રદેશો માઇક્રોડિસેક્ટેડ હતા. અમે શોધી કાઢ્યું કે એમ્ફેટામિને નોંધપાત્ર રીતે વધુ પ્રેરણા આપી છે સી-ફોસ એએવી-જીએફપી (AAV-GFP) ની તુલનામાં એએવી-ક્રેજીએફપીથી ચેપગ્રસ્ત પેશીઓમાં એમઆરએનએ (આકૃતિ 2G), દર્શાવે છે કે એચડીએક્સએક્સટીએક્સ ક્રોનિક એમ્ફેટેમાઇન-પ્રેરિત દમન માટે જરૂરી છે સી-ફોસ અભિવ્યક્તિ આ માહિતી સૂચવે છે કે ક્રોનિક એમ્ફેટામાઈન સારવાર પછી ઉંદરોમાં ફોસબી સંચય વધુ ΔFOSB ને બંધનકર્તા બનાવે છે. સી-ફોસ પ્રમોટર, એચડીએક્સએક્સ્યુએનએક્સની ભરતી, ઓછી હિસ્ટોન એસિટિલેશન, અને આખરે જીનની ઓછી પ્રવૃત્તિ.
હિસ્ટોન મીથિલિએશન એલિવેટેડ છે સી-ફોસ ક્રોનિક એમ્ફેટેમાઇન એક્સપોઝર પછી પ્રમોટર
જનીન પ્રવૃત્તિના દમનમાં ઘણી વાર એપીજેનેટિક ફેરફાર થાય છે જે સમાંતર (ક્યુઝરાઇડ્સ, 2007; તાંકોવા એટ અલ., 2007). ઘટાડેલી જનીન પ્રવૃત્તિ સાથે સંકળાયેલા શ્રેષ્ઠ વર્ણનાત્મક હિસ્ટોન ફેરફારો પૈકીનું એક, લેસિન 3 (H9K3) પર હિસ્ટોન H9 નું મેથિલિએશન છે. પ્રમોટર પ્રદેશો પર મળી આવે ત્યારે આ હિસ્ટોન ફેરફાર, એચપીએક્સ્યુએનએક્સ (હેટેરોક્રોમેટીન પ્રોટીન 1) જેવા સહ-દમનકારોની ભરતી દ્વારા ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ દમન સાથે સંકળાયેલું છે (ક્યુઝરાઇડ્સ, 2007). તેથી અમે વિશ્લેષણ કર્યું કે શું ની હાઇપોસેટીલેશન સી-ફોસ ક્રોનિક એમ્ફેટામાઇન એડમિનિસ્ટ્રેશન પછી જોયેલી જીન, H3K9 મીથિલિએશનમાં ફેરફાર સાથે પણ સંકળાયેલ છે. આ પૂર્વધારણા સાથે સુસંગત, ક્રોનિક એમ્ફેટામાઈનથી સારવાર કરાયેલા ઉંદરોથી થતી સ્ટ્રાઇટલ પેશી પર કરવામાં આવેલ ચિપ દર્શાવે છે કે ડી-મીથિલેટેડ H3K9 (H3K9me2) એ નોંધપાત્ર રીતે નોંધપાત્ર રીતે વધારો થયો હતો સી-ફોસ પ્રમોટર (આકૃતિ 3A), એક અસર પર અવલોકન નથી β-actin જનીન પ્રમોટર. H3K9 મેથિલિએશન મધ્યસ્થી કરે છે તે મુખ્ય એન્ઝાઇમ્સમાંનું એક કેએમટીએક્સએનએક્સએક્સએ / SUV1H39 છે, જેણે આ એન્ઝાઇમની અભિવ્યક્તિ ક્રોનિક એમ્ફેટામાઇન એક્સપોઝર દ્વારા નિયમન કરી હતી કે કેમ તેનો પ્રશ્ન ઉઠાવ્યો છે. અમે ક્રોનિક એમ્ફેટામાઈન સાથે સારવાર કરનારા ઉંદરોના સ્ટ્રાઇટમ પર ક્યુઆરટી-પીસીઆર રજૂ કર્યું હતું અને એક મહત્વપૂર્ણ અપગ્રેગ્યુલેશનનું અવલોકન કર્યું હતું. Kmt1a / Suv39h1 એમઆરએનએ, જ્યારે વિશિષ્ટ વર્ણકોષીય ફેરફાર એન્ઝાઇમ, એચડીએક્સએક્સએક્સએક્સ, અસુરક્ષિત રહીઆકૃતિ 3B). એચડીએક્સએક્સએનએક્સએક્સથી વિપરીત, જોકે, સહ-રોગપ્રતિકારક પ્રયોગોએ ΔFOSB અને KMT1A / SUV1H39 વચ્ચેના કોઈ પણ નિષ્ક્રીય ક્રિયાપ્રતિક્રિયાને ઉઘાડી નથી, અથવા આપણે મેથિલટ્રાન્સફેરેસના નોંધપાત્ર સંવર્ધનને ઓળખી શક્યા નથી. સી-ફોસ ચિપ દ્વારા પ્રમોટર (બતાવ્યું નથી). ભલે, આ તારણો સૂચવે છે કે KMT1A / SUV39H1 નું અપગ્રેગ્યુલેશન H3 પર હાઇપરમેઇલિલેટ કરી શકે છે સી-ફોસ અને ઘટાડવાની પદ્ધતિમાં યોગદાન આપે છે સી-ફોસ ક્રોનિક એમ્ફેટેમાઇન એક્સપોઝર પછી જનીન પ્રવૃત્તિ.
ચર્ચા
આ અભ્યાસ ઓળખાય છે સી-ફોસ ક્રોનિક એમ્ફેટેમાઇન એડમિનિસ્ટ્રેશન પછી સ્ટ્રાઇટમમાં ΔFOSB ના નવલકથા ડાઉનસ્ટ્રીમ લક્ષ્ય જનીન તરીકે. અમે સીધી પુરાવા આપીએ છીએ કે endogenous ΔFosB એ જોડે છે સી-ફોસ પ્રમોટર્સ વિવો માં, જ્યાં Δએફએસબી એચડીએક્સએક્સએનએક્સને આસપાસના હિસ્ટોન્સને ડીકેસિટલેટ કરવા અને ભરતીની પ્રવૃત્તિને ઘટાડવા માટે ભરતી કરે છે. સી-ફોસ જનીન એચડીએસીના ફાર્માકોલોજિકલ ઇન્હિબિશન અને એચડીએક્સએક્સએનએક્સએકસની નબળી નોકઆઉટ બંને ઓછી કરવા પૂરતા હતા. સી-ફોસ ડિસેન્સિટાઇઝેશન અને એલિવેટ સી-ફોસ ક્રોનિક એમ્ફેટેમાઇન-સારવાર પ્રાણીઓના સ્ટ્રાઇટમમાં અભિવ્યક્તિ. અમે H3K9 પર દમન કરનાર હિસ્ટોન મેથિલિએશનમાં સમાન વધારો પણ શોધી કાઢ્યો સી-ફોસ પ્રમોટર, હિસ્ટોન મીથિલટ્રાન્સફેરેસ, કેએમટીએક્સએનએક્સએ / SUV1H39 ના એમ્ફેટેમાઇન-પ્રેરિત અપગ્રેગ્યુલેશન સાથે સંકળાયેલ અનુકૂલન. એકસાથે, આ તારણો મિકેનિઝમ્સમાં મૂળભૂત રીતે નવી સમજ આપે છે જેના દ્વારા ΔFOSB ચોક્કસ જનીનોની પ્રવૃત્તિને દબાવી દે છે અને બે કી પાથવેઝ વચ્ચે નવલકથા ઇન્ટરપ્લેનું વર્ણન કરે છે જે મનોવિશ્લેષકોને વર્તણૂકલક્ષી પ્રતિસાદોને નિયંત્રિત કરે છે: ΔFOSB ઇન્ડક્શન (મેકક્લુંગ એટ અલ., 2004) અને ક્રોમેટીન રિમોડેલિંગ (તાંકોવા એટ અલ., 2007). અમારા તારણો દર્શાવે છે કે આ બે રસ્તાઓ કેવી રીતે એકરૂપ થાય છે સી-ફોસ જનીનની પ્રવૃત્તિમાં ફેરફાર કરવા માટે ક્રોનિક એમ્ફેટામાઇનના સંપર્ક પછી પ્રમોટર.
અમે સૌ પ્રથમ ડિસેન્સિટાઇઝેશન અવલોકન કર્યું સી-ફોસ 15 વર્ષ પહેલાં ક્રોનિક કોકેઈન સારવાર પછી એમઆરએનએ અભિવ્યક્તિઆશા અને અલ., 1992), પરંતુ તીવ્ર વિરુદ્ધ ક્રોનિક ડ્રગ એક્સપોઝર વચ્ચે આવા ગહન રીતે અલગ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પ્રતિસાદો કેવી રીતે થઈ શકે તે અંગે કોઈ યાંત્રિક અંતદૃષ્ટિ ઉપલબ્ધ નથી. ΔFOSB ની ડાઉનસ્ટ્રીમ ક્રિયાઓ સમજવાના આપણા પ્રયાસમાં, અમે નિયંત્રણનું સંશોધન કર્યું સી-ફોસ તીવ્ર અને દીર્ઘકાલીન મનોવૈજ્ઞાનિક સંપર્કમાં આ વિભેદક નિયમનને કારણે અભિવ્યક્તિ. Ch FosB ક્રોનિક ડ્રગ એક્સપોઝર પછી અનેક ગણો ઉંચો થયો છે, આ તફાવતનો સમાવેશ સી-ફોસ એમઆરએનએ, તેમજ એપી-એક્સ્યુએનએક્સ-જેવી સાઇટ સી-ફોસ પ્રોક્સિમલ પ્રમોટર, Δ ફોસબી માટે સંભવિત નિયમનકારી ભૂમિકા સૂચવે છે. આ પણ બનાવ્યું સી-ફોસ જીન એક આકર્ષક ઉમેદવાર છે જેની સાથે જીન અભિવ્યક્તિ પર ΔFosB ના દમનકારી અસરોનો અભ્યાસ કરવોમેકક્લુંગ અને નેસ્લેર, 2003).
ક્રોનિક એમ્ફેટામીન સી-ફોસ ડ્રગ ઉપાડના આશરે 5 દિવસો માટે સ્ટ્રેટમમાં એમઆરએનએ ઇન્ડક્શન અથવા તેના બેઝલાઇન સ્તરો, timeFOSB ની સ્થિરતા સાથે સુસંગત છે તે સમયનો કોર્સ (આશા અને અલ., 1994) અને તેની કબજો સી-ફોસ પ્રમોટર તેમછતાં પણ Δ FOSB એ ઉપાડના લાંબા સમયગાળા પછી શોધી શકાય છે, તે ધીરે ધીરે સમય સાથે ઘટશે (આશા અને અલ., 1994; નયે એટ અલ., 1995) અને દમન જાળવવા માટે અપર્યાપ્ત હોઈ શકે છે સી-ફોસ ઝેનએક્સેક્સ દિવસ સમય બિંદુથી વધુ જનીન. તેમ છતાં સમયનો કોર્સ સી-ફોસ ડિસેન્સિટાઇઝેશન એ જટિલ છે, જેમાં એક્ફેટામાઇન પડકાર દ્વારા તેના ફોલ્ડ-ઇન્ડક્શનને દબાવી દેવાથી 1 દિવસની મહત્તમ પડતર છે, પરંતુ તેના મૂળ સ્તરોના દમનને પાછા ખેંચવાના 5 દિવસો પર દમન. અમારું ચિપ ડેટા દર્શાવે છે કે ΔFOSB એ બંધાયેલ છે સી-ફોસ પ્રમોટર બંને સમયે પોઇન્ટ, સૂચવે છે કે ની વિભેદક પ્રવૃત્તિ સી-ફોસ 1 અને 5 દિવસો વચ્ચે ઉપજાવી કાઢવામાં આવતી જીન અવ્યવસ્થિત સમયના અભ્યાસક્રમ સાથે જનીનમાં ભરતી વધારાના ટ્રાન્સક્રિપ્શન નિયમનકારોને કારણે થતી હોય છે. સંકળાયેલા વિગતવાર મિકેનિઝમ સમજવા માટે આગળ અભ્યાસ જરૂરી છે.
ΔFOSB- મધ્યસ્થીની વર્તણૂકીય મહત્વ સી-ફોસ ડિસેન્સિટાઇઝેશન હોમિયોસ્ટેટીક હોઈ શકે છે, ઉંદર કે જેનો અભાવ છે સી-ફોસ ડોપામાઇન ડીએક્સ્યુએનટીએક્સ રીસેપ્ટરમાં જનીન-સમાયેલ ચેતાકોષો કોકેઈનને ઘટાડવાની વર્તણૂકલક્ષી પ્રતિક્રિયા બતાવે છે (ઝાંગ એટ અલ., 2006). વધુમાં, એચડીએસી ઇન્હિબિટર, જે ΔFOSB-mediated ડિસેન્સિટાઇઝેશનને અવરોધિત કરે છે સી-ફોસ, કોકેઈનની વર્તણૂકીય અસરોને પ્રાણીની સંવેદનશીલતામાં વધારો (કુમાર એટ અલ., 2005; રેન્થલ એટ અલ., 2007). આ તારણો સૂચવે છે કે ΔFOSB ની ચોખ્ખી અસર મનોવૈજ્ઞાનિક પ્રત્યે સંવેદનાત્મક વર્તણૂકીય પ્રત્યુત્તરોને પ્રોત્સાહન આપવા માટે છે (કેલ્ઝ એટ અલ., 1999; કોલબી એટ અલ., 2003), તે દ્વારા નવલકથા ટ્રાન્સક્રિપ્શન પ્રોગ્રામ પણ શરૂ કરે છે સી-ફોસ આ સમાન વર્તણૂકોની તીવ્રતાને મર્યાદિત કરવા માટે અસંતુલન. ΔFOSB, વાસ્તવમાં, ડાઉનસ્ટ્રીમ ટ્રાન્સક્રિપ્શન ઇવેન્ટ્સની એક જટિલ શ્રેણી દ્વારા મનોવિશ્લેષકોને વર્તણૂકલક્ષી પ્રતિસાદોને ટાઇટરેટ કરશે, અસંખ્ય લક્ષ્યાંક જીન્સના ઇન્ડક્શન અથવા દમનને શામેલ કરશે (મેકક્લુંગ અને નેસ્લેર, 2003), જે, અહીં દર્શાવ્યા મુજબ જીન એન્કોડિંગ સી-ફોસ ઉપરાંત, એએમપીએ ગ્લુટામેટ રીસેપ્ટર સબ્યુનિટ ગ્લુઆરએક્સ્યુએનએક્સ (કેલ્ઝ એટ અલ., 1999), સીરીન-થ્રેનોઇન કિનેઝ સીડીકેક્સ્યુએક્સ (બીબીબી એટ અલ., 2001), અને ઓપીયોઇડ પેપ્ટાઇડ ડાયનોર્ફિન (ઝાચારીઉ એટ અલ., 2006), બીજાઓ વચ્ચે (મેકક્લુંગ અને નેસ્લેર, 2003). આમાંના કેટલાક જનીનો ΔFOSB દ્વારા સક્રિય કરવામાં આવે છે (જ્યાં ΔFOSB ટ્રાન્સ્ક્રિપ્શનલ સહ-સક્રિયકર્તાઓ ભરતી કરે છે) (કુમાર એટ અલ., 2005), જ્યારે અન્ય ΔFOSB દ્વારા દબાવી દેવામાં આવે છે (જ્યાં ΔFOSB, અહીં બતાવ્યા પ્રમાણે, ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ કો-રેપ્રેર્સની ભરતી કરે છે). ભાવિ સંશોધનનો મુખ્ય પ્રયાસ એ છે કે ΔFOSB જ્યારે જીન પ્રમોટર્સ સાથે જોડાય ત્યારે લક્ષ્ય જનીન સક્રિય કરે છે અથવા દબાવે છે તે નિર્ધારિત કરે છે તે પરિબળોને ઓળખવા.
એકસાથે લેવામાં, અમારા તારણો નવલકથા એપીજેનેટિક મિકેનિઝમની ઓળખ કરે છે જેના દ્વારા ΔFOSB ક્રોનિક એમ્ફેટામાઇન એક્સપોઝર પછી સ્ટ્રાઇટમમાં તેની ટ્રાન્સક્રિપ્શન અસરોનો મધ્યસ્થી કરે છે. આ અભ્યાસ મૂળભૂત ટ્રાન્સક્રિપ્શન અને એપિજેનેટિક મિકેનિઝમ્સમાં મહત્વપૂર્ણ નવી સમજણ પણ પ્રદાન કરે છે વિવો માં મનોવિશ્લેષણ-પ્રેરિત વર્તણૂકલક્ષી પ્રતિભાવો માટે નિર્ણાયક જીનનું ઉત્સર્જન (એટલે સહનશીલતા) માં સંકળાયેલું છે.
સંદર્ભ
- બીબીબી જેએ, ચેન જે, ટેલર જેઆર, સ્વેનિંગ્સિંગ પી, નિશી એ, સ્નાઇડર જીએલ, યાન ઝેડ, સાગવા ઝેડકે, વાઇમ સીસી, નાયર એસી, નેસ્લેર ઇજે, ગ્રેન્ગાર્ડ પી. કોકેઈનના લાંબા સમય સુધીના સંપર્કના પ્રભાવો ન્યુરોનલ પ્રોટીન સીડીકેક્સ્યુએક્સએક્સ દ્વારા નિયંત્રિત છે. કુદરત 5; 2001: 410-376. [પબમેડ]
- કાર્લે ટીએલ, ઓહનીશી વાય.એન, ઓહનીશી વાય, અલીભાઇ આઈ, વિલ્કિન્સન એમબી, કુમાર એ, નેસ્લેર ઇજે. ફોસબી અસંતુલન માટે પ્રોટોસૉમ-આશ્રિત અને પરસ્પર મિકેનિઝમ્સ: FOSB ડિગ્રૉન ડોમેન્સની ઓળખ અને ડેલ્ટાફોસબી સ્થિરતા માટે અસરો. યુઆર જે ન્યુરોસી. 2007; 25: 3009-3019. [પબમેડ]
- કોલબી સીઆર, વ્હિસલર કે, સ્ટીફન સી, નેસ્લેર ઇજે, સ્વ ડીડબ્લ્યુ. ડેલ્ટાફોસબીના સ્ટ્રાઇટલ સેલ પ્રકાર-વિશિષ્ટ ઓવેરેક્સપ્રેસન કોકેઈન માટે પ્રોત્સાહન વધારે છે. જે ન્યુરોસી. 2003; 23: 2488-2493. [પબમેડ]
- ગ્રૉઝીંગર સીએમ, સ્ક્રાઇબર એસએલ. ડેકેટીલેઝ એન્ઝાઇમ્સ: જૈવિક કાર્યો અને નાના-પરમાણુ ઇન્હિબિટરનો ઉપયોગ. કેમ બાયલ. 2002; 9: 3-16. [પબમેડ]
- હોપ બી, કોસોફસ્કી બી, હાયમેન એસઈ, નેસ્લેર ઇજે. તાત્કાલિક પ્રારંભિક જનીન અભિવ્યક્તિ અને ઉંદર ન્યુક્લિયસમાં એપી-એક્સ્યુએટીએક્સ બંધાઈને ક્રોનિક કોકેન દ્વારા સંમિશ્રિત થાય છે. પ્રો નેટ નેટ એકેડ સાયન્સ યુએસ એ. 1; 1992: 89-5764. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
- આશા છે બીટી, નયે હે, કેલ્ઝ એમબી, સ્વ ડીડબ્લ્યુ, ઇડારોલા એમજે, નકબેપુ વાય, ડુમન આરએસ, નેસ્લેર ઇજે. ક્રોનિક કોકેઈન અને અન્ય ક્રોનિક સારવાર દ્વારા મગજમાં બદલાયેલી ફોસ જેવા પ્રોટીનથી બનેલા લાંબા સમયથી ચાલતા એપી-એક્સ્યુએનએક્સ સંકલનનો સમાવેશ. ન્યુરોન. 1; 1994: 13-1235. [પબમેડ]
- હાયમેન એસઈ, મલેન્કા આરસી, નેસ્લેર ઇજે. વ્યસનની ન્યુરલ મિકેનિઝમ્સ: ઇનામ-સંબંધિત શિક્ષણ અને મેમરીની ભૂમિકા. Annu રેવ ન્યુરોસી. 2006; 29: 565-598. [પબમેડ]
- કેલ્ઝ એમબી, ચેન જે, કાર્લેઝન ડબલ્યુએ, જુનિયર, વ્હિસલર કે, ગીલ્ડન એલ, બેકમેન એએમ, સ્ટીફન સી, ઝાંગ વાયજે, મૉરૉટી એલ, સ્વ ડબ્લ્યુ, ટેચેચ ટી, બાર્નાઉસ્કાસ જી, સર્મેયર ડીજે, નેવ આરએલ, ડુમન આરએસ, પિસિકોટો એમઆર, નેસ્લેર ઇજે. મગજમાં ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળ ડેલ્ટાફોસબીનું અભિવ્યક્તિ કોકેન પ્રત્યે સંવેદનશીલતાને નિયંત્રિત કરે છે. કુદરત 1999; 401: 272-276. [પબમેડ]
- ક્યુઝરાઇડ્સ ટી. ક્રોટોમેટિન ફેરફાર અને તેમના કાર્ય. સેલ 2007; 128: 693-705. [પબમેડ]
- કુમાર એ, ચોઈ કે.એચ., રાંથલ ડબ્લ્યુ, ત્સાનોકો એનએમ, થિયોડ્બલ ડી, ટ્રૂંગ એચટી, રુસો એસજે, લેપ્લન્ટ ક્યૂ, સાસાકી ટીએસ, વ્હિસલર કે.એન., નેવ આરએલ, સ્વ ડીડબ્લ્યુ, નેસ્લેર ઇજે. ક્રોટોમેટિન રિમોડેલિંગ એ સ્ટ્રેટમમાં કોકેઈન-પ્રેરિત પ્લાસ્ટિકિટીની અંતર્ગત એક મુખ્ય મિકેનિઝમ છે. ન્યુરોન. 2005; 48: 303-314. [પબમેડ]
- મેકક્લુંગ સીએ, નેસ્લેર ઇજે. સીઆરબી અને ડેલ્ટાફોસબી દ્વારા જીન અભિવ્યક્તિ અને કોકેઈન પુરસ્કારનું નિયમન. નેટ ન્યુરોસી. 2003; 6: 1208-1215. [પબમેડ]
- મેકક્લુંગ સીએ, ઉલરી પીજી, પેરોટી લિ, ઝેચારીઉ વી, બર્ટન ઓ, નેસ્લેર ઇજે. ડેલ્ટાફોસબી: મગજમાં લાંબા ગાળાના અનુકૂલન માટેના પરમાણુ સ્વિચ. બ્રેઇન રેઝ મોલ બ્રેઇન રેઝ. 2004; 132: 146-154. [પબમેડ]
- મોન્ટગોમરી આરએલ, ડેવિસ સી.એ., પોથથૉફ એમજે, હેબરલેન્ડ એમ, ફેલિલિટ્ઝ જે, ક્વિ એક્સ, હિલ જે.એ., રિચાર્ડસન જે.એ., ઓલ્સન એન. હિસ્ટોન ડેસેટીલેઝ 1 અને 2 અસ્થાયી રૂપે કાર્ડિયાક મોર્ફોજેનેસિસ, વૃદ્ધિ અને કરારને નિયંત્રિત કરે છે. જીન્સ દેવ. 2007; 21: 1790-1802. [પી.એમ.સી. મફત લેખ] [પબમેડ]
- મોર્ગન જેઆઇ, કુરાન ટી. સ્ટીમ્યુલસ-ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન યુપ્લોન ઇન ક્યુપ્લીંગ: સેલ્યુલર તાત્કાલિક-પ્રારંભિક જનીનોની ભૂમિકા. પ્રવાહો ન્યુરોસ્કી. 1989; 12: 459-462. [પબમેડ]
- નયે હે, હોપ બીટી, કેલ્ઝ એમબી, ઇડારોલા એમ, નેસ્લેર ઇજે. સ્ટ્રેટમ અને ન્યુક્લિયસ સંક્ષિપ્તમાં કોકેન દ્વારા ક્રોનિક એફઓએસ-સંબંધિત એન્ટિજેન ઇન્ડક્શનના નિયમનના ફાર્માકોલોજિકલ અભ્યાસ. જે ફાર્માકોલ એક્સપ થર. 1995; 275: 1671-1680. [પબમેડ]
- પર્સિકો એ.એમ., શિન્ડલર સી.ડબ્લ્યુ, ઓ'હારા બી.એફ., બ્રranનockક એમ.ટી., Uહલ જી.આર. મગજ ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળ અભિવ્યક્તિ: તીવ્ર અને ક્રોનિક એમ્ફેટેમાઇન અને ઇન્જેક્શન તણાવની અસરો. મગજ રેઝ મોલ મગજ રેસ. 1993; 20: 91-100. [પબમેડ]
- રેન્થલ ડબલ્યુ, મેઝ આઈ, ક્રિષ્નન વી, કોવિંગ્ટન HE, 3rd, ક્વિઆગો જી, કુમાર એ, રુસો એસજે, ગ્રેહામ એ, ટેન્કોવા એન, કિપ્પીન ટી, કેર્સ્ટેટર કેએ, નેવ આરએલ, હેગર્ટિ એસજે, મેકકીન્સી ટીએ, બેસેલ-ડબ્બી આર, ઓલ્સન એન, નેસ્લેર ઇજે. હિસ્ટોન ડેકેટીલેઝ 5 epigenetically ક્રોનિક ભાવનાત્મક ઉત્તેજના માટે વર્તણૂકલક્ષી અનુકૂલનને નિયંત્રિત કરે છે. ન્યુરોન. 2007; 56: 517-529. [પબમેડ]
- સ્ટીનર એચ, ગેર્ફેન સીઆર. કોકેઈન-પ્રેરિત સી-ફોસ મેસેન્જર આરએનએ સ્ટ્રાઇટમમાં ડાયનોર્ફિન અભિવ્યક્તિથી વિરુદ્ધ છે. જે ન્યુરોસી. 1993; 13: 5066-5081. [પબમેડ]
- ત્સાન્કોવા એન, રેન્થલ ડબલ્યુ, કુમાર એ, નેસ્લેર ઇજે. મનોચિકિત્સા વિકૃતિઓ માં એપિજેનેટિક નિયમન. નેટ રેવ ન્યુરોસી. 2007; 8: 355-367. [પબમેડ]
- ઝાચારીઉ વી, બોલોનોસ સીએ, સેલેલી ડી, થિયોલોબલ ડી, કેસિડી એમપી, કેલ્ઝ એમબી, શો-લચમેન ટી, બર્ટન ઓ, સિમ-સેલલી એલજે, ડાયલોન આરજે, કુમાર એ, નેસ્લેર ઇજે. મોર્ફાઇન ઍક્શનમાં ન્યુક્લિયસમાં ડેલ્ટાફોસબી માટે આવશ્યક ભૂમિકા. નેટ ન્યુરોસી. 2006; 9: 205-211. [પબમેડ]
- ઝાંગ જે, ઝાંગ એલ, જિયાઓ એચ, ઝાંગ ક્યૂ, ઝાંગ ડી, લૌ ડી, કાત્ઝ જેએલ, ઝુ એમ. સી-ફૉસ સંપાદન અને કોકેન-પ્રેરિત સતત ફેરફારોના લુપ્તતાને સરળ બનાવે છે. જે ન્યુરોસી. 2006; 26: 13287-13296. [પબમેડ]