બાયોલ સાયકિયાટ્રી. લેખક હસ્તપ્રત; PMC 2015 ઑક્ટો 1 માં ઉપલબ્ધ છે.
આખરે સંપાદિત સ્વરૂપમાં પ્રકાશિત:
બાયોલ સાયકિયાટ્રી. 2014 ઑક્ટો 1; 76 (7): 550-558.
ઑનલાઇન 2014 જાન્યુ 8 પ્રકાશિત. ડોઇ: 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014
પી.એમ.સી.આઈ.ડી.
એનઆઇએચએમએસઆઇડી: એનઆઇએચએમએસએક્સએક્સએક્સ
રાચેલ જે ડોનાહ્યુ,1 જ્હોન ડબલ્યુ. મશચેમ્પ,1 સ્કોટ જે. રુસો,2 એરિક જે. નેસ્લેર,2 અને વિલિયમ એ. કાર્લેઝોન, જુનિયર1
આ લેખના પ્રકાશકનું અંતિમ સંપાદિત સંસ્કરણ ઉપલબ્ધ છે બાયોલ સાયકિયાટ્રી
PMC માં અન્ય લેખો જુઓ ટાંકે પ્રકાશિત લેખ.
અમૂર્ત
પૃષ્ઠભૂમિ
ક્રોનિક સોશિયલ હાર સ્ટ્રેસ (CSDS) ઉંદરમાં સતત વર્તણૂકલક્ષી અનુકૂલન ઉત્પન્ન કરે છે. ઘણી વર્તણૂકલક્ષી આચરણોમાં, તે નક્કી કરવું મુશ્કેલ હોઈ શકે છે કે આ અનુકૂલન ડિપ્રેશનના મુખ્ય ચિહ્નોને પ્રતિબિંબિત કરે છે. એન્ડેનિયા (ઈનામની ઘટાડેલી સંવેદનશીલતા) એ માનવોમાં ડિપ્રેસિવ ડિસઓર્ડરની વ્યાખ્યાત્મક લાક્ષણિકતા છે, તેથી અમે પુરસ્કારની સંવેદનશીલતા પર CSDS ની અસરોને પાત્ર બનાવવા માટે અભ્યાસો રચ્યાં છે. અમે સ્ટ્રેટલ ΔFOSB overexpression અથવા N-methyl-D-aspartate antagonist કેટામાઇનની અસરોની પણ તપાસ કરી હતી, જે બંને વળતર કાર્ય અને સામાજિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયામાં સીએસડીએસ-પ્રેરિત ફેરફારો પર, સ્થિતિસ્થાપકતાને પ્રોત્સાહન આપે છે.
પદ્ધતિઓ
અમે ઇનામ ફંક્શનમાં CSDS- પ્રેરિત ફેરફારોને માપવા માટે ઇન્ટ્રાક્રેનિયલ સ્વ-ઉત્તેજના (ICSS) નો ઉપયોગ કર્યો. ઉંદરને લેટરલ હાયપોથેમિક (એલએચ) ઇલેક્ટ્રોડ્સ સાથે ઇમ્પ્લાન્ટ કરવામાં આવ્યું હતું અને આઇસીએસએસ થ્રેશોલ્ડ્સને 10 દૈનિક સીએસડીએસ સેશન્સ પૈકી દરેકને અને 5- દિવસની પુનઃપ્રાપ્તિ અવધિ પછી માપી શકાય છે. કેટામાઇન (2.5-20 મિલિગ્રામ / કિલોગ્રામ, ઇન્ટ્રાપરિટિઓનલ) નું તીવ્ર સંચાલન જો પુરસ્કાર પર અથવા અલગ ઉંદર, સામાજિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયામાં સીએસડીએસ પ્રેરિત અસરોને પાછું કરે છે તો અમે પણ તપાસ કરી હતી.
પરિણામો
સીએસડીએસએ આઇસીએસએસ થ્રેશોલ્ડ્સમાં વધારો કર્યો છે, જે એલએચ ઉત્તેજના (એહેડિઓનિયા) ની લાભદાયી અસરમાં ઘટાડો સૂચવે છે. આ અસર સ્ટ્રાઇટમમાં mFOSB માં ઉંદર ઓવરેક્સપ્રેસિંગમાં ફેલાયેલી હતી, આ ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળની સ્થિતિસ્થાપક ક્રિયાઓ સાથે સુસંગત. સીએસડીએસ રેજિમેન પૂર્ણ થયા પછી સંચાલિત કેટામાઇનના ઊંચા ડોઝના ઓછા ડોઝ હરાવ્યા ઉંદરમાં સામાજિક અવગણનાને હાનિ પહોંચાડે છે, જોકે આ અસર ક્ષણિક હતી. કેટામાઇને આઇસીએસએસ પરીક્ષણમાં સીએસડીએસ-પ્રેરિત એન્હેડિઓનિયાને અવરોધિત કર્યું નથી.
નિષ્કર્ષ
અમારા તારણો દર્શાવે છે કે સીએસડીએસ સતત એથેડિઓનિયાને ચાલુ કરે છે અને પુષ્ટિ કરે છે કે ΔFOSB overexpression તાણ સ્થિતિસ્થાપકતા ઉત્પન્ન કરે છે. તેઓ એ પણ સૂચવે છે કે તીવ્ર કેટામાઇન અન્ય ડિપ્રેશન-સંબંધિત વર્તણૂકીય અસાધારણતાને ઘટાડીને હોવા છતાં CSDS- પ્રેરિત એહેડિઓનિયાને વેગ આપવા નિષ્ફળ જાય છે.
પરિચય
ચિંતન અને ડિપ્રેસિવ ડિસઓર્ડર્સની ઇટીઓલોજી અને પેથોફિઝિઓલોજીમાં ક્રોનિક સ્ટ્રેસનો સમાવેશ થાય છે (1-3). તેમ છતાં આ વિકૃતિઓ સતત વધી રહી છે (4) અને વર્તમાન સારવાર માટે સતત અને પ્રતિરોધક હોવાનું વલણ ધરાવે છે (5,6), તે તંત્ર જેના દ્વારા તાણ તેમને ટ્રિગર કરે છે તે ખરાબ રીતે સમજી શકાય છે (7). તાણના પરિણામોને વધુ સારી રીતે સમજવા માટે, ડિપ્રેસન મોડલ્સને માન્યતા આપવી એ અસરકારક વિકારની ન્યુરોબાયોલોજીની સ્પષ્ટતા અને નવલકથા વિરોધી તાણ અને એન્ટીડિપ્રેસન્ટ સારવાર વિકસાવવા માટે નિર્ણાયક છે.
ડિપ્રેશનના એનિમલ મોડલ્સ માનવીયમાં ડિસઓર્ડરના મુખ્ય લક્ષણોની નકલ અથવા ઉત્પાદન કરવાની તેમની ક્ષમતા પર આધાર રાખે છે, જેમાં સામાજિક અવ્યવસ્થા અને એહેડિઓનિયા (પુરસ્કારને ઓછી સંવેદનશીલતા) (8,9). ક્રોનિક સોશિયલ હાર સ્ટ્રેસ (સીએસડીએસ) એ સતત ઉપયોગમાં લેવાતા મોડેલ છે જે પ્રાદેશિક આક્રમણના નૈતિક સુસંગતતાને શોષી લે છે (10,11) અને સુક્રોઝ અને અન્ય પ્રાકૃતિક પારિતોષિકો માટે સામાજિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયા અને પ્રાધાન્યતા પરિક્ષણ પરીક્ષણોમાં આકારણી કરાયેલા આ મુખ્ય લક્ષણો ઉત્પન્ન કરે છે.12-14). વધુમાં, CSDS અસરો ક્રોનિક દ્વારા બદલાઈ જાય છે પરંતુ ફ્લૂક્સેટાઇન અથવા ઇમિપ્રમાઇન (તીવ્રતા) નું તીવ્ર સંચાલન નથી.12,15,16), પ્રમાણભૂત એન્ટીડિપ્રેસન્ટ દવાઓ માનવીઓમાં ડિપ્રેસિવ ડિસઓર્ડરની સારવાર માટે વ્યાપક રીતે ઉપયોગ થાય છે. તેનાથી વિપરિત, સ્ટાન્ડર્ડ એંસીઓલિટીક દવાઓ બિનઅસરકારક છે (12). આમ, CSDS ને રચના, ચહેરો અને અનુમાનિત માન્યતા હોવાનું માનવામાં આવે છે (10). જો કે, એવું સૂચન કરવામાં આવ્યું છે કે સીએસડીએસ-ટ્રિગ્રેડ વર્તણૂકોને તેમની ચિંતામાં આધાર છે (17,18), અને સુક્રોઝ પસંદગી પરીક્ષણોમાં વારંવાર એહેડિઓનિયા તરીકે અર્થઘટન કરવામાં આવે છે તે વાસ્તવમાં ચિંતા-ઉન્નત નિયોફોબીયાને પ્રતિબિંબિત કરી શકે છે.
હાલના અભ્યાસોનું પ્રાથમિક લક્ષ્ય એએડિઓડીઆના ઉત્પાદન માટે સીએસડીએસની ક્ષમતાની તપાસ કરવી, ડિપ્રેસિવની મુખ્ય સુવિધા છે પરંતુ ચિંતાની સમસ્યા નથી (8). અમે ઇન્ટ્રાક્રેનિયલ સ્વ-ઉત્તેજના (આઇસીએસએસ) નો ઉપયોગ કર્યો છે, જે એક ઓપરેટન્ટ પેરાડિગમ છે જેમાં ઉંદર સ્વ સંચાલક પુરસ્કાર ઇલેક્ટ્રિકલ મગજ ઉત્તેજના, સીધી રીતે પુરસ્કાર સંવેદનશીલતા પર CSDS ની અસરોનું મૂલ્યાંકન કરે છે (19,20). આઈસીएसएस વર્તણૂંક ઉંદરોમાં એવી પરિસ્થિતિઓ હેઠળ છે જે મનુષ્યોમાં ડિપ્રેસિવ જેવા રાજ્યોનું કારણ બને છે, જેમાં દવા ઉપાડ (21-25), અણધારી અને ક્રોનિક હળવા તણાવ (26,27), અને કપ્પા-ઓપીયોઇડ રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ્સનું વહીવટ (28,29). ખાસ કરીને, આ ઉપચાર થ્રેશોલ્ડ આવર્તનમાં વધારો કરે છે જેના પર ઉદ્દીપન પ્રતિભાવ આપવાનું સમર્થન કરે છે, એહેડિઓનિયાના સૂચક (19). આ ઉપરાંત, ICSS અનુરૂપ સમય સાથે પુરસ્કાર સંવેદનશીલતામાં મેનીપ્યુલેશન-પ્રેરિત ફેરફારોના અભ્યાસ માટે પરવાનગી આપે છે, અને ચિંતા માટે અભેદ્ય છે- અને આત્મવિશ્વાસ સંબંધિત પરિબળો જે ઇનામ સિસ્ટમ કાર્યનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે ઉપયોગમાં લેવાયેલી અન્ય પ્રતિમાઓને અસ્પષ્ટ કરે છે (દા.ત. સુક્રોઝ પસંદગી, જાતિ, દવાઓ ગા ળ) (19).
સમાંતરમાં, અમે કેટીમાઇન, એનએમડીએ રીસેપ્ટર એન્ટિગોનિસ્ટની ક્ષમતાની તપાસ કરી હતી (30), સામાજિક અવરોધ અને ICSS થ્રેશોલ્ડ પર સીએસડીએસની અસરોને ઘટાડવા માટે. જ્યારે પ્રમાણભૂત એન્ટીડિપ્રેસન્ટ સારવારમાં રોગનિવારક અસરકારકતા (ઘણી વાર ઘણી અઠવાડિયા) વિલંબિત થાય છે, તાજેતરના અભ્યાસો દર્શાવે છે કે કેટામાઇનની એક માત્ર ડોઝ ડિપ્રેસનવાળા દર્દીઓમાં ઝડપી (જોકે ક્ષણિક) એન્ટીડિપ્રેસન્ટ પ્રતિભાવ પેદા કરી શકે છે (31-37) - દર્દીઓને સમાવી રહ્યા છે જે સારવાર-પ્રતિરોધક છે (32,34,38,39) - અને ડિપ્રેસનના અસંખ્ય મોડલોમાં એન્ટીડિપ્રેસન્ટ-જેવી અસરો (40-51). કેટામાઇનની રોગનિવારક-જેવી ક્રિયાઓ એમેસ્ટિક (શીખવાની અને યાદશક્તિમાં ખલેલ પહોંચાડતી) અસરો સાથે હોય છે કે નહીં તે નક્કી કરવા માટે ઘણી વાર એનએમડીએ વિરોધી વિરોધી સાથે સંકળાયેલી હોય છે (52,53) અથવા ઉદ્વેગની અસરો (43) અમે નિષ્ક્રિય-અવરોધ અને એલિવેટેડ પ્લસ મેઝ (ઇપીએમ) પરીક્ષણોમાં પ્રદર્શનની તપાસ કરી. આઇસીએસએસ પર સીએસડીએસની અસરોને ઘટાડવાનું શક્ય છે કે કેમ તે મૂલ્યાંકન કરવાનો માર્ગ તરીકે, અમે ΔFOSB-overexpressing ઉંદરનો ઉપયોગ કરીને અભ્યાસો શામેલ કર્યા છે, જે CSDS પર ઓછા સંવેદનશીલ (સ્થિતિસ્થાપક) છે.54).
સામગ્રી અને પદ્ધતિઓ
પ્રાણીઓ અને દવાઓ
જેક્સન લેબોરેટરીઝ (બાર હાર્બર, એમઇ) માંથી પુરૂષ C57BL / 6J ઉંદર (6-8 અઠવાડિયા) ખરીદવામાં આવ્યા હતા, અને ચાર્લ્સ રીવર લેબોરેટરીઝ (વિલ્મિંગ્ટન, એમએ) માંથી પુરૂષ સીડીએક્સ્યુએનએક્સ મીસ (નિવૃત્ત બ્રીડર્સ) ખરીદવામાં આવ્યા હતા. ઇન્વેસિબલ બીટ્રાન્સજેનિક પુરુષ ઉંદર કે જે overexpress ΔFOSB એ એનએસઈ-ટીટીએ (લાઇન એ) અને ટેટૉપ-Δફોસબી (લાઇન એએક્સએનએક્સએક્સ) ઉંદરની ક્રોસમાંથી બનાવેલ છે, અને ટેટ્રાસિક્લાઇન-નિયમનયુક્ત જનીન અભિવ્યક્તિ પ્રણાલીનો ઉપયોગ કરીને સંપૂર્ણપણે બેકક્રોસ્ડ C1BL / 11J બેકગ્રાઉન્ડમાં,55). ΔFOSB ઉંદર પાણી પર ઉભા કરવામાં આવ્યા હતા જેમાં ડોક્સાયસીકલ (ડીઓએક્સ) (100 μg / એમએલ) (સિગ્મા, સેન્ટ લૂઇસ, મિઝોરી) છે, જે ટ્રાન્સજેન અભિવ્યક્તિને દબાવે છે. ડોક્સ ડિસ્કન્ટિનેશન પછી 8 અઠવાડિયાના પ્રયોગો હાથ ધરવામાં આવ્યા હતા, જ્યારે ΔFOSB ની ટ્રાન્સજેન અભિવ્યક્તિ મહત્તમ છે (ΔFOSB-ON જૂથ) (55). અંકુશ (ΔFOSB- નિયંત્રણ જૂથ) તરીકે પ્રદાન કરવા માટે પ્રયોગના સમયગાળા માટે ઉંદરનો અડધો ભાગ ડોક્સ પર રહ્યો હતો. ઉંદરને ખોરાક અને પાણીની મફત ઍક્સેસ હતી અને 12-H પ્રકાશ / શ્યામ ચક્ર પર જાળવવામાં આવી હતી. બધી પ્રક્રિયાઓ નેશનલ ઇન્સ્ટિટયૂટ ઓફ હેલ્થ અને મેકલિન હોસ્પિટલની નીતિ અનુસાર કરવામાં આવી હતી. કેટામાઇન સિગ્મા-ઍલ્ડરિચ (સેંટ લુઈસ, એમઓ) થી મેળવવામાં આવી હતી, 0.9% સોલિન (વાહન) માં ઓગળી ગઈ હતી, અને XNTX મિલિગ્રામ / કિલોગ્રામ પર ઇન્ટ્રાપરિટ્રોનેલી (આઇપી) સંચાલિત હતી. નિયંત્રણ ઉંદરને પરાજિત ઉંદર તરીકે સમાન ઉપચાર મળ્યા.
વર્તણૂકલક્ષી મેનિપ્યુલેશન્સ અને ટેસ્ટ
અગાઉ વર્ણવ્યા મુજબ CSDS કરવામાં આવ્યું હતું (10,12). સીડી 1 ઉંદર (રહેવાસીઓ) ને સતત આક્રમક વર્તન (સતત વિશિષ્ટ સ્ક્રિનિંગ પરીક્ષણો માટે 30 સેકન્ડના હુમલાની વિલંબ) માટે સ્ક્રીનીંગ કરવામાં આવી હતી. પ્રત્યેક 3 દિવસોમાં, ઘુસણખોર (પરાજિત) માઉસને નિવાસી માઉસના હોમકેજમાં મૂકવામાં આવ્યો હતો અને તેને 10 મિનિટના સામાજિક પરાજિત તાણનો સામનો કરવો પડ્યો હતો. હારના સત્ર પછી, ઉંદરોને છિદ્રિત પ્લેક્સીગ્લાસ ડિવાઇડર સાથે પાંજરામાં અલગ પાડવામાં આવ્યા હતા, જેણે સતત સંવેદનાત્મક સંવેદનાઓને સુરક્ષિત રાખવાની મંજૂરી આપી હતી. પરાજિત ઉંદર દરરોજ નવા નિવાસી અને પાંજરામાં આવ્યા હતા. નિયંત્રણ ઉંદર દરરોજ હેન્ડલ કરવામાં આવતા હતા અને પરાજિત ઉંદરની જેમ સમાન પાંજરામાં સેટ-અપ્સમાં રાખવામાં આવતા હતા, પરંતુ વિશિષ્ટ માઉસની વિરુદ્ધ. આઇસીએસએસ અને સામાજિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયા (એસઆઈ) પ્રયોગો માટે અલગ સમૂહનો ઉપયોગ કરવામાં આવતો હતો.
ICSS અગાઉ વર્ણવ્યા પ્રમાણે કરવામાં આવ્યું હતું (19,28). સંક્ષિપ્તમાં, ઉંદર (25-30 ગ્રામ) મોનોપોલર ઇલેક્ટ્રોડ્સ સાથે લેટેસ્ટ હાયપોથેલામસ (એલએચ) લક્ષ્ય રાખવામાં આવ્યું હતું. ઉંદરને 15 ઉત્તેજના આવર્તન ટ્રાયલ્સ (0.05 લોગ) ની ઉતરતી શ્રેણી (અથવા "પાસ") સાથે તાલીમ આપવામાં આવી હતી10 એકમ પગલાંઓ), દરરોજ 4, ન્યૂનતમ અસરકારક વર્તમાનમાં. સીએસડીએસ અને નિયંત્રણ જૂથો સમાન લઘુતમ પ્રવાહો (~ 75 μA) ધરાવે છે. આઇસીએસએસ થ્રેશોલ્ડ (થિટા-એક્સ્યુએનએક્સ) ની ગણતરી શ્રેષ્ઠ-ફિટ વિશ્લેષણની ઓછામાં ઓછી-ચોરસ લાઇનની મદદથી કરવામાં આવી હતી (19,56). સ્થિર બેઝલાઇન થ્રેશોલ્ડ્સ સ્થપાયા પછી (+/- 15% 5 સતત દિવસો માટે; BL1-5), ઉંદરને 10 દિવસ (D1-10) માટે CSDS ને આધિન કરવામાં આવ્યા હતા. આઈસીએસએસ થ્રેશોલ્ડ પર સીએસડીએસની અસરોને હાર સત્ર અને આઇસીએસએસ પરીક્ષણ વચ્ચેના અંતરાલ પર આધાર રાખે છે કે નહીં તે ચકાસવા માટે શરૂઆતમાં ઉંદરને બે જૂથોમાં વિભાજિત કરવામાં આવ્યા હતા: લાંબા અંતરાલ (LInt) જૂથમાં ઉંદર ICSS ~ 16 કલાકમાં હાર પછી પરીક્ષણ કરવામાં આવ્યું હતું, જ્યારે ટૂંકા અંતરાલ (શિન્ટ) જૂથમાં ઉંદર ICSS ~ 6 કલાકમાં હાર પછી પરીક્ષણ કરાયું હતું (આકૃતિ 1A). સીએસડીએસ પછી, ઉંદરને તેમના ઘરના પાંજરામાં પરત કરવામાં આવ્યા હતા અને ICNUM માં 5 દિવસ (P1-5) માટે પોસ્ટ-હાર પરીક્ષણ કર્યું હતું. કેટામાઇનના પ્રયોગો માટે, અંતિમ હાર સત્ર પછી ઉંદરને વાહન અથવા કેટામાઇન (20 એમજી / કિલોગ્રામ) 1 કલાક મળ્યું.
એસઆઈ પર કેટામાઇન અસરોનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે, ચંદ્રને વાહન પ્રાપ્ત થયું, સીએસએએસ (દિવસ 2.5) અથવા 20 કલાક પછી ફાઇનલ પછી પ્રથમ દિવસ પહેલાં કેટામાઇન 24 કલાકની ઊંચી (0 મિલિગ્રામ / કિગ્રા) અથવા ઊંચી (1 એમજી / કિગ્રા) ડોઝ પ્રાપ્ત થઈ. હાર સત્ર (દિવસ 10). સીએસએસએસ 15-8 ના દિવસો પર 10 મિનિટ માટે લાલ પ્રકાશમાં ક્રિયાપ્રતિક્રિયાના ક્ષેત્રે ઉંદરનો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો. અંતિમ હાર સત્ર (દિવસ 11) પછી 24 કલાક, વાયર કેજમાં બંધાયેલા અપરિચિત સીડી-એક્સ્યુએનએક્સની હાજરીમાં સામાજિક અભિગમ વર્તણૂકનું અગાઉ વર્ણન કરવામાં આવ્યું હતું (12, 57), નાના ફેરફારો સાથે. એસઆઈ સ્કોર્સ નિર્ધારિત છે જ્યારે લક્ષ્યનું જોડાણ ખાલી હતું તેની સરખામણીમાં 1 મિનિટની અવધિમાં સીડી -2.5 (સામાજિક લક્ષ્ય) ધરાવતાં બિડાણની નજીક માઉસ કેટલો સમય વિતાવે છે. નિયંત્રણ ઉંદર હાજર સામાજિક લક્ષ્ય સાથે સંપર્ક કરવામાં વધુ સમય વિતાવે છે, 1 ના એસઆઈ સ્કોર (ખાલી બાંધી વિરુદ્ધ સામાજિક લક્ષ્ય નજીક સમાન સમય) નો ઉપયોગ કટ-asફ તરીકે થયો હતો: એસઆઈ સ્કોર્સ> 1 ને "તણાવ-સ્થિતિસ્થાપક" માનવામાં આવતું હતું અને < 1 ને "તાણ-સંવેદનશીલ" માનવામાં આવતું હતું (13). હરાવ્યું ઉંદરને સંવેદનશીલ અને સ્થિતિસ્થાપક ઉપ-વસ્તીમાં વિભાજીત કરવાથી વ્યાપક વર્તણૂંક, ન્યુરોબાયોલોજીકલ અને ઇલેક્ટ્રોફિઝિઓલોજિકલ પૃથ્થકરણ દ્વારા સમર્થન આપવામાં આવે છે (13,54).
અગાઉ વર્ણવેલ પ્રમાણે જેમિની અવોઇડન્સ સિસ્ટમ ઉપકરણ (સાન ડિએગો ઇન્સ્ટ્રુમેન્ટ્સ, સાન ડિએગો સીએ) માં નિષ્ક્રીય-અવરોધક કન્ડીશનીંગ હાથ ધરવામાં આવ્યું હતું (50) નાના ફેરફારો સાથે. તાલીમ દરમિયાન, ડાર્ક કમ્પાર્ટમેન્ટની ઍક્સેસ પહેલાં લાઇટ ડબ્બામાં એક્સ્યુએનએક્સ મિનિ એક્સિલિમેશન આપવામાં આવ્યું હતું. એકવાર ક્રોસ ડાર્ક ડબ્બામાં બનાવવામાં આવે ત્યારે, ઉંદરને સતત 1 સેકન્ડ (ઇનિસેકેબલ) ફૂટશોક્સ (2 એમએ) સાથે કન્ડિશન કરાયું હતું, ત્યારબાદ 0.2 મિનિટ ટાઇમ આઉટ થઈ ગયું હતું. ઉંદર કન્ડીશનીંગ પછી ક્યાં તો વાહન અથવા કેટામાઇન (1 એમજી / કિગ્રા) 20 કલાક આપવામાં આવ્યા હતા. સ્ટેપ-થ્રુ લેટન્સીઝ પછીથી 1 કલાક માપવામાં આવી હતી. ચિંતાજનક વર્તન પર અમારા કેટામાઇનની અસરોનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે, ઉંદરનું એક અલગ જૂથ ઇ.પી.એમ. પરીક્ષણ પહેલાં વાહન અથવા કેટામાઇન (24 એમજી / કિલોગ્રામ) 20 કલાક આપવામાં આવ્યું હતું. ઉંદર એલિવેટેડ પ્લસ મેઝ (દરેક હાથ 24 સે.મી. લાંબી અને 33 સે.મી. પહોળી, 5 વિરુદ્ધ બાજુઓ 2 સે.મી. ઊંચી દિવાલોથી બંધ રહેલી હથિયારો, માળથી 16.5 સે.મી. ઊંચાઈથી ભરાઈ જાય છે) લાલ પ્રકાશમાં સ્થિત છે અને 81 મિનિટ માટે અન્વેષણ કરવાની મંજૂરી આપવામાં આવી છે. .
આંકડાકીય વિશ્લેષણ
બે-અને ત્રણ-માર્ગીય પુનરાવર્તિત પગલાં ANOVA CSDS, ICSS, અને નિષ્ક્રિય-અવગણના ડેટા માટે કરવામાં આવ્યું હતું. બોનફેરોની પોસ્ટ હોક પરીક્ષણો સાથે નોંધપાત્ર ANOVA નું વધુ વિશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું. એસઆઈ પર કેટામાઇનના પ્રભાવનું વિશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું, જે વિશિષ્ટ રીતે આધારે, દરેક ઉપચાર જૂથમાં નિયંત્રણ અને હરાવતા ઉંદર વચ્ચેના પૂર્વગ્રહિત વિરોધાભાસ (બોનફોરોની પરીક્ષણો) એક પ્રાયોરી પૂર્વધારણા કે કેટામાઇન સારવાર હરાવ્યા ઉંદરમાં ડિપ્રેસિવ જેવા વર્તનને ઘટાડે છે. વિદ્યાર્થીના ટી-પરીક્ષણનો ઉપયોગ કરીને ઇ.પી.એમ. વર્તણૂક પરના પ્રભાવનું વિશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું. એસઆઈ અને ઇપીએમ પરીક્ષણોની વીડિયોટૅપ કરવામાં આવી હતી અને સારવાર પરિસ્થિતિઓમાં બ્લાસ્ટ કરાયેલા રેટર્સ દ્વારા કરવામાં આવી હતી.
પરિણામો
ICSS થ્રેશોલ્ડ પર સામાજિક હારની અસરોનું મૂલ્યાંકન હારના દરેક એપિસોડ પછી કરવામાં આવ્યું હતું, જે અમને સમગ્ર સીએસડીએસ રેજિમેનમાં પ્રતિભાવમાં ફેરફારોને ટ્રૅક કરવા માટે સક્ષમ બનાવ્યું હતું.આકૃતિ 1A, બી). આઇસીએસએસ થ્રેશોલ્ડ્સ પર અંતરાલ અવધિ અસરોની બાજુ-સા-બાજુની તુલનાને સરળ બનાવવા માટે લિન્ટ અને શિંટ ડેટા એકસાથે રજૂ કરવામાં આવ્યા છે.આકૃતિ 1B, સી). ICSS થ્રેશોલ્ડ પર CSDS ની અસરો જૂથ [F (2,22) = 13.53 પર આધારિત છે, p<0.001] અને દિવસ [એફ (15,330) = 2.98, p<0.001], સીમાંત જૂથ X દિવસ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા સાથે (p= 0.054). હારના બીજા દિવસે નિયંત્રણોની તુલનામાં સીએસએટીએસ નોંધપાત્ર રીતે આઇસીએસએસ થ્રેશોલ્ડ્સ (% બેઝલાઇન તરીકે વ્યક્ત) માં લીઈન્ટ અને શિન્ટ હરાવ્યું ઉંદર બંને (LINT: p<0.05, શિંટ: p<0.001). શિન્ટ ઉંદરની લિન્ટ ઉંદરોની તુલનામાં ફક્ત ઉંચી ઉંચાઇ હતી ફક્ત પી 1 (p<0.05) (આકૃતિ 1B). આઈસીએસએસ (એનવાયએસએસ) માં એહેડિઓનિયા પર સીએસડીએસની અસરોને લીધે ઉંદરનો એક નાનો હિસ્સો લલચાવતો હતો, અન્ય પરીક્ષણોમાં તારણો સાથે સુસંગત (13). એલઆઈએન્ટ અને શિન્ટ ગ્રૂપ (ડેટા બતાવવામાં આવ્યો નથી) માં નિયંત્રણ ઉંદર વચ્ચે આઇસીએસએસ થ્રેશોલ્ડમાં કોઈ એકંદર તફાવત હોવાને કારણે, આ ડેટા એકીકૃત કરવામાં આવ્યા હતા. જ્યારે દરેક જૂથ માટે BL1-5, D1-10, અને P1-5 માટેનો ડેટા એક જ અર્થ તરીકે વ્યક્ત કરવામાં આવે છે, ત્યારે ICSS થ્રેશોલ્ડ્સ પર CSDS ની અસરો હાર [F (2,22) = 9.68 પર આધારિત છે, p<0.01], દિવસ [એફ (2,44) = 21.57, p<0.001], અને હાર X દિવસની ક્રિયાપ્રતિક્રિયા [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (આકૃતિ 1C). જૂથ સરખામણીમાં જાહેર થયું કે BL1-10 ની તુલનામાં ડીએક્સટીએક્સએક્સ-1 અને P5-1 પર લિનન્ટ અને શિન્ટ બંનેને હરાવ્યું ઉંદર એમસીએસએસ થ્રેશોલ્ડમાં વધારો થયો હતો.p<0.001). જૂથની તુલના વચ્ચે બહાર આવ્યું છે કે આઇસીએસએસ થ્રેશોલ્ડમાં ડી 1-10 પર લિન્ટ અને શાઇન્ટે હરાવેલા ઉંદરમાં નોંધપાત્ર વધારો કરવામાં આવ્યો છે (p<0.001), અને P1-5 પર હરાવેલ શિન્ટ ઉંદરમાં (p<0.01), નિયંત્રણોની તુલનામાં (આકૃતિ 1C). વ્યક્તિગત પ્રતિનિધિ નિયંત્રણ અને હરાવ્યું (LInt) ઉંદરમાંથી કાચો ડેટા, BL1-10 ની તુલનામાં D1-5 પર આઇસીએસએસ રેટ-ફ્રીક્વન્સી ફંક્શન્સમાં સી.એસ.ડી.એસ. જમણી પાળી કેવી રીતે પરિણમી શકે તે દર્શાવે છે.આકૃતિ 1D).
કારણ કે ઉંદર જે અતિશય overexpress Δ FOSB શત્રુ પ્રદેશોમાં CSDS (54) અને તણાવ જેવી પરિસ્થિતિઓ (58), અમે કલ્પના કરી હતી કે ΔFOSB-ON ઉંદર, પરંતુ Δ FOSB- નિયંત્રણ ઉંદર, ICSS થ્રેશોલ્ડ્સ પર સીએસડીએસની અસરો પ્રત્યે સ્થિતિસ્થાપક રહેશે. જ્યારે દરેક જૂથ માટે ડેટા BL1-5, D1-10, અને P1-5 માટે એકમાત્ર માધ્યમ તરીકે વ્યક્ત કરવામાં આવે છે, ત્યારે CSSS-mediated ફેરફારો પર groupFOSB overexpression ની અસરો ICSS થ્રેશોલ્ડ્સમાં DOX સારવાર [F (1,4) = 13.25 પર આધારિત છે, p<0.05], દિવસ [એફ (2,8) = 23.89, p<0.001], અને એક ડ treatmentક્સ ટ્રીટમેન્ટ એક્સ ડે ઇન્ટરેક્શન [F (2,8) = 16.40, p<0.01] (આકૃતિ 2). CSX એ BL1-10 ની તુલનામાં D1-5 અને P1-5 પર osFOSB- નિયંત્રણ ઉંદરમાં ICSS થ્રેશોલ્ડ્સમાં વધારો કર્યો છે (p<0.001) અને 1ફોસબી-ઓન ઉંદરની તુલનામાં ડી 10-1 અને પી 5-XNUMX પર (p<0.05), જ્યારે os ફોસબ-ઓન ઉંદર સીએસડીએસની એનાહેડicનિક અસરો માટે સ્થિતિસ્થાપક હતા. Osફોસબી ઓવરએક્સપ્રેસનનો ન્યૂનતમ પ્રવાહો પર કોઈ પ્રભાવ પડ્યો નહીં, પુષ્ટિ કરી કે વધારો થયો - ફોસબી પોતે એલએચ ઉત્તેજના પ્રત્યે સંવેદનશીલતાને અસર કરતું નથી (58).
સીએસડીએસએ વાહન સાથે કેટામાઇન (2.5 મિલિગ્રામ / કિલોગ્રામ) ની ઓછી ડોઝ સાથે સારવાર કરાયેલી હરાવ્યું ઉંદરમાં સામાજિક અવરોધ પેદા કર્યો (પી<0.05) પરંતુ પરાજિત ઉંદરમાં કેટામાઇન (20 મિલિગ્રામ / કિગ્રા) ની વધુ માત્રા સાથે સારવાર કરવામાં આવતી નથી (આકૃતિ 3A); જૂથ [એફ (1,60) = 15.75 ની મુખ્ય અસર હતી, p<0.001], પરંતુ ડોઝ અથવા ડોઝ X જૂથ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાની મુખ્ય અસર નહીં. પરાજિત ઉંદર માટે વ્યક્તિગત એસઆઈ સ્કોર્સનો પ્લોટ બતાવે છે કે વાહન (એન = 3/12) સાથે સારવાર કરવામાં આવતી ઉંદરની એક નાની સંખ્યા અથવા કેટામાઇનની ઓછી માત્રા (એન = 2/10) સ્થિતિસ્થાપકતા દર્શાવે છે, જ્યારે ઉંદરોનો મોટો હિસ્સો સાથેની સારવાર કેટામાઇન (એન = 8/11) ની doseંચી માત્રા પ્રદર્શિત સ્થિતિસ્થાપકતા (આકૃતિ 3A, ઇનસેટ). એસઆઈ પરીક્ષણ દરમ્યાન ક્યાં તો અંતરની મુસાફરી અથવા વેગમાં કોઈ નોંધપાત્ર તફાવત નહોતા.આકૃતિ 3B, સી). એસઆઇ પરીક્ષણમાં માપવામાં આવેલા કેટામાઇનના ઊંચા ડોઝની એન્ટીડિપ્રેસન્ટ-જેવી અસરો સતત છે તે નક્કી કરવા માટે ઉંદરને 1 અઠવાડિયા પછી ફરીથી ચકાસવામાં આવ્યું હતું. બન્ને હરાવ્યું ઉંદર જે વાહન પ્રાપ્ત કરે છે અને હરાવ્યું ઉંદર જે કેટામાઇન (20 કિલોગ્રામ / કિલોગ્રામ) પ્રાપ્ત કરે છે તેને 1 અઠવાડિયા પછી (જ્યારે વાહન: p<0.001, કેટામાઇન: p<0.05) (આકૃતિ 3D); જૂથ [એફ (1,36) = 21.10 ની મુખ્ય અસર હતી, p<0.0001], પરંતુ ડોઝ અથવા ડોઝ X જૂથ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાની મુખ્ય અસર નહીં. સી.એસ.ડી.એસ. ના પહેલા દિવસના 20 કલાક પહેલા કેટામાઇન (24 મિલિગ્રામ / કિગ્રા) નો એક જ વહીવટ સામાજિક અવગણનાને ઓછું કરતું નથી. સી.એસ.ડી.એસ. વાહન અથવા કેટામાઇન (20 મિલિગ્રામ / કિગ્રા) ની previouslyંચી માત્રા દ્વારા અગાઉની સારવારમાં પરાજિત ઉંદરમાં સામાજિક અવગણના ઉત્પન્ન કરે છે.પી<0.05) (આકૃતિ 3E); જૂથ [એફ (1,21) = 1.57 ની મુખ્ય અસર હતી, p<0.001], પરંતુ ડોઝ અથવા ડોઝ X જૂથ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાની મુખ્ય અસર નહીં.
CSDS- પ્રેરિત સામાજિક ઉપદ્રવ પર કેટામાઇન-પ્રભાવો આ ડોઝની અતિશય અસરોને કારણે હોઈ શકે છે તે નિર્ધારિત કરવા માટે, અમે વાહનના અલગ જૂથ અને કેટામાઇન-સારવાર ચિકિત્સામાં નિષ્ક્રિય અવ્યવસ્થિત મેમરી રીટેન્શનની તુલના કરી હતી. તમામ ઉંદરએ મેમરી રીટેન્શન ટેસ્ટ ડે [F (1,28) = 22.82 પર સ્ટેપ-થ્રુ લેટિસીઝમાં વધારો કર્યો છે, p<0.0001] (આકૃતિ 4A). ડર મેમરી [એફ (1,28) = 0.14, એનએસ] અથવા દિવસ એક્સ સારવાર ક્રિયાપ્રતિક્રિયા [એફ (1,28) = 0.24, એનએસ) પરના કોઈ ઉપચારની મુખ્ય અસર ન હતી. ઇ.પી.એમ. માં, વાહન અને કેટામાઇન-ચિકિત ઉંદર વચ્ચે ઓપન આર્મ ટાઇમમાં કોઈ તફાવત હોતો નથી (ટી (20) = 0.61, એનએસ) (આકૃતિ 4B) અથવા ઓપન આર્મ એન્ટ્રીઝની સંખ્યા (ટી (20) = 0.34, એનએસ) (બતાવેલ નથી).
અંતિમ હાર સત્ર પછી ઉંદરને કેટામાઇન અથવા વાહન મળ્યું, અને આઈસીએસએસ પરીક્ષણ પછીની સારવાર (D10, P1-5) ચાલુ રાખ્યું. પ્રી-ટ્રીટમેન્ટ ડે (D1-9) પર પ્રાપ્ત ICSS થ્રેશોલ્ડ્સ દરેક જૂથ માટે સંકલિત કરવામાં આવ્યાં હતાં. કેટામાઇનના અસ્થાયી અસરોનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે D10 અને P1-5 પર થ્રેશોલ્ડનું વિશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું. કેટામાઇન (20 મિલિગ્રામ / કિલોગ્રામ) ની સમાન ડોઝ જે એસઆઈ પરીક્ષણમાં હરાવ્યું ઉંદરમાં સામાજિક અવ્યવસ્થાને હાનિ પહોંચાડે છે તે આઈસીએસએસ પરીક્ષણમાં એહેડિઓનિયાને વશ કરતું નથી (આકૃતિ 5); જૂથ [એફ (1,45) = 48.65 ની મુખ્ય અસર હતી, p<0.0001], પરંતુ નોંધપાત્ર જૂથ X સારવાર X દિવસની ક્રિયાપ્રતિક્રિયા નથી. આઇસીએસએસ ઇલેક્ટ્રોડ પ્લેસમેન્ટ્સ અગાઉ દર્શાવવામાં આવેલા લોકોથી અસ્પષ્ટ હતા (28).
ચર્ચા
CSDS ઉંદરમાં આઇસીએસએસ પરિમાણમાં એડેડિઓનિયા બનાવે છે. ખાસ કરીને, અમે બતાવીએ છીએ કે CSDS એ એલએચ ઉત્તેજનાની લાભદાયી અસર ઘટાડે છે, જેમ કે ICSS થ્રેશોલ્ડ્સમાં ઉંચાઇઓ દ્વારા માપી શકાય છે (19), પોસ્ટ-સીએસડીએસ પછી 5 દિવસ સુધી ચાલતી અસરો સાથે. આ પરિણામો ઉંદરોમાં અગાઉના અભ્યાસોના પરિણામ સાથે મોટે ભાગે સુસંગત છે (59) અને હેમ્સ્ટર (60), જે મગજ ઉત્તેજના પુરસ્કારની શક્તિને માપવા માટે અન્ય પદ્ધતિઓનો ઉપયોગ કરે છે. અગાઉના કાર્યના આધારે અપેક્ષિત54), જેણે દર્શાવ્યું હતું કે ઓવરએક્સપ્રેસ mFOSB એ ઉંદરને સામાજિક અવરોધ અને સુક્રોઝ પસંદગીની ખામીના વિકાસ માટે લલચાવું છે, અમે જોયું કે ઉંદર ICSS પરીક્ષણમાં સીએસડીએસના એડેડિઓનિયા-પ્રેરિત અસરોને પણ અનુરૂપ છે.. આ ઉપરાંત, અમે CSDS વિરોધાભાસમાં કેટામાઇનના એન્ટીડિપ્રેસન્ટ-જેવા ગુણધર્મોની તપાસ કરી. હરાવ્યું ઉંદરમાં તીવ્ર કેટામાઇન સારવાર એ એસઆઈ પરીક્ષણમાં સામાજિક અવ્યવસ્થાને દૂર કરે છે. આ તીવ્ર અસર નોંધપાત્ર છે કેમ કે સમાન અસરો ફ્લુક્સેટાઇન અથવા ઇમિપ્રમાઇન સાથેની ક્રોનિક સારવાર પછી જ જોવાય છે.12,16). જો કે, આઇસીએસએસ પરીક્ષણમાં એંડોડોનિયા પર તીવ્ર કેટામાઇનનો કોઈ પ્રભાવ નથી. અમારા તારણો અગાઉના કાર્યને પુરવાર કરે છે જે દર્શાવે છે કે સીએસડીએસ કુદરતી પારિતોષિકો માટે પસંદગી ઘટાડે છે (12,13,15), અને સૂચવે છે કે ICSS એ ઉંદરના સમયે સીએસડીએસના એડેડોનિક અસરોને શોધવા માટે એક સંવેદનશીલ, વિશ્વસનીય અને જથ્થાત્મક પદ્ધતિ છે. પરિણામો પણ દર્શાવે છે કે કેટામાઇનમાં એન્ટીડિપ્રેસન્ટ જેવી કેટલીક અસર છે-પરંતુ સીએસડીએસ-પ્રેરિત વર્તણૂકીય અસામાન્યતા નહીં.
સીએસડીએસ પરિમાણમાં, શંકાસ્પદ ઉંદર સુક્રોઝ પસંદગીમાં ખોટ દર્શાવે છે જેને વારંવાર એડેડિઓનિયા તરીકે અર્થઘટન કરવામાં આવે છે. જો કે, ઘણા પરિબળો એડેડિઓનિયાના માપ તરીકે સુક્રોઝ પરીક્ષણોના ઉપયોગને જટિલ બનાવે છે. પ્રથમ, તેઓ વિશ્વસનીયતા અભાવ: CSDS ઘટાડો થયો હોવાનું નોંધાયું છે (14-18), વધારો (61,62) અથવા તેની કોઈ અસર નથી (63,64) સુક્રોઝ પ્રાધાન્યતા પર, ક્રોનિક હળવા તણાવ વિરોધાભાસનો ઉપયોગ કરીને જાણતા સમાન વિસંગતતાઓ સાથે (65,66). બીજું, સુક્રોઝ પરીક્ષણ સુક્રોઝ સોલ્યુશનની નવીનતા દ્વારા ગુંચવણભર્યું હોઈ શકે છે, કારણ કે ક્રોનિક સ્ટ્રેસર્સ નિયોફોબિયા (67,68). છેવટે, તેમની ભાષાંતરત્મક સુસંગતતા અસ્પષ્ટ છે, કારણ કે મેજર ડિપ્રેસિવ ડિસઓર્ડર અને તંદુરસ્ત નિયંત્રણોવાળા વ્યક્તિઓમાં મીઠી સોલ્યુશન્સ માટે પસંદગીમાં કોઈ તફાવત નથી.69,70), અને ડિપ્રેશન અને ક્રોનિક સ્ટ્રેસનું પરિણામ વજન નુકશાન અથવા લાભ બંનેમાં પરિણમી શકે છે.8,71-73). આ પરિબળો સૂચવે છે કે સુક્રોઝ પસંદગી અને એકલા વપરાશ પરીક્ષણો એહેડોનિયાનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે ચહેરા-માન્ય અભિગમનું પ્રતિનિધિત્વ કરતી નથી. તેમ છતાં, અમારા આઇસીએસએસ અભ્યાસો એ સંબોધતા નથી કે આ સુક્રોઝ-સંબંધિત પરીક્ષણો ઈનામ કાર્યને પ્રતિબિંબિત કરે છે, તેઓ પુષ્ટિ કરે છે કે CSDS ખરેખર એન્ડેનિયા બનાવે છે.
આઇસીએસએસ પરીક્ષણનો એક ફાયદો એ છે કે તે પ્રતિષ્ઠા કાર્યની દૈનિક માપને સક્ષમ કરે છે, જે એડેડિઓનિયા ઉત્પાદન કરવા માટે જરૂરી CSDS ની ચોક્કસ વિશ્લેષણને સક્ષમ કરે છે. પુનરાવર્તિત પરીક્ષણો એસઆઈ અથવા સુક્રોઝ પસંદગી પરીક્ષણોમાં શક્ય નથી, કારણ કે અનુભવ પરિણામોને અસર કરી શકે છે. અહીં અમે દર્શાવે છે કે CSDS એ બીજા હાર સત્ર દ્વારા ICSS થ્રેશોલ્ડને નોંધપાત્ર રીતે ઉન્નત કરવાનું પ્રારંભ કરે છે. થ્રેશોલ્ડ્સ સમગ્ર સીએસડીએસ સમયગાળા દરમિયાન અને તેની સમાપ્તિ પછી એક અઠવાડિયા સુધી ઉભું રહ્યું છે, સતત એથેડૉનિયા દર્શાવે છે. આ થ્રેશોલ્ડ એલિવેશન અન્ય પ્રો-ડિપ્રેસિવ સારવારની અસરો સાથે સુસંગત છે જેમાં ક્રોનિક અનપેક્ટેક્ટેબલ તણાવ (26,27), દવા ઉપાડ (22-25), અને કપ્પા-ઓપીયોઇડ રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ્સ (29,58). જોકે, નિયંત્રણ ઉંદરની થ્રેશોલ્ડ D1-10 દરમિયાન સ્થિર રહી છે, P1-5 ની દરમિયાનના સામાન્ય ઉદ્દેશ્ય પ્રાયોગિક ડિઝાઇનની મૂર્તિવિશ્લેષણને કારણે હોઈ શકે છે. વિશિષ્ટરૂપે, D1-10 દરમિયાન એક ઉપસંહારમાંથી એક વિભાજકમાં નિયંત્રણ ઉંદર રાખવામાં આવ્યા હતા, પરંતુ (P1-5) દરમિયાન ((તમામ વિષયોની જેમ) સામાજિક રીતે અલગ કરવામાં આવ્યા હતા. તે સ્થાપિત થયેલ છે કે પુખ્ત ઉંદરોને સામાજિક અલગતા એએડોડોનિયા સંબંધિત ચિહ્નો પેદા કરે છે (74).
મહત્ત્વપૂર્ણ રીતે, અમે નિદર્શન કરીએ છીએ કે આઇસીએસએસ પરીક્ષણમાં સીએસડીએસ-પ્રેરિત એન્હેડિઓનિયાને ઘટાડવું શક્ય છે. ઉંદર જે Overexpress ΔFOSB સ્ટ્રેટમના D1- પ્રકાર મધ્યમ સ્પાઇની ચેતાકોષમાં (55) આઇસીએસએસ થ્રેશોલ્ડ્સમાં સીએસડીએસ-પ્રેરિત વધારા માટે ઓછું સંવેદનશીલ છે. આ અગાઉના અહેવાલો સાથે સુસંગત છે કે તેઓ CSDS- પ્રેરિત સામાજિક અવરોધ માટે પણ ઓછા સંવેદનશીલ છે (54) અને થ્રેશોલ્ડની વધતી અસરો પર U50488, કપ્પા-ઓપીયોઇડ રિસેપ્ટર ઍગોનિસ્ટ, જેને ડિસફૉરિયા ઉત્પન્ન કરવા માટે જાણીતું છે (58). CSDS અને KOR એગોનિસ્ટ્સના એહેડોનિક અસરોને અવરોધિત કરવા માટે ΔFOSB overexpression ની ક્ષમતા પરમાણુ મિકેનિઝમ્સમાં સંભવિત ઓવરલેપ સૂચવે છે, અગાઉ સૂચિત (75,76). એક સંભવિત મિકેનિઝમ કે જેના દ્વારા ΔFOSB તાણ-સ્થિતિસ્થાપકતામાં મધ્યસ્થી કરી શકે છે તે ન્યૂક્લિયસ ઍક્યુમ્બન્સ (એનએસી) માં ગ્લુઆરએક્સ્યુએક્સએક્સના ઇન્ડક્શન દ્વારા થાય છે, જે ગ્લુટામેટરગિક ટોનને ઢાંકી દે છે (54). જોકે Δ ફોસબી-નિયંત્રણ ઉંદર ICX થ્રેશોલ્ડમાં C57BL / 6J ઉંદરની સરખામણીમાં મોટા પ્રમાણમાં વધારો દર્શાવે છે, આ સ્થાપક તાણની વિવિધ પૃષ્ઠભૂમિને કારણે હોઈ શકે છે; ખરેખર Δ ફોસબી-કંટ્રોલ ઉંદર CSDS- પ્રેરિત સામાજિક અવરોધ માટે પણ વધુ સંવેદનશીલ છે (54).
શક્ય છે કે સીએસએસએસની તીવ્ર પીડાદાયક અસરો આઇસીએસએસ થ્રેશોલ્ડમાં ઊંચાઈમાં ફાળો આપે છે, કારણ કે તીવ્ર પીડા ICSS થ્રેશોલ્ડ્સમાં વધારો કરી શકે છે (77). તે સંભવિત લાગે છે કે ICSS થ્રેશોલ્ડમાં વધારો એકલા પીડાને કારણે છે, જો કે, કેટલાક કારણોસર. પ્રથમ, સીએસડીએસ સહિત તણાવપૂર્ણ ઉત્તેજનાના સંપર્કમાં ઘણીવાર તાણ-પ્રેરિત ઍનલેસીયા (75,78). બીજું, આઇસીએસએસ થ્રેશોલ્ડ હારને સમાપ્ત કર્યા પછી ઊંચી રહી છે, જે સૂચવે છે કે સીએસડીએસની અસરો લાંબા સમય સુધી અને તીવ્ર પીડાથી સ્વતંત્ર છે. ત્રીજું, ઉંદર કે જે "સાક્ષી" સામાજિક હાર સત્રો શારીરિક સંપર્કની અભાવ હોવા છતાં ડિપ્રેસિવ-જેવા વર્તણૂંક દર્શાવે છે (79). છેવટે, CSDS ઉંદરમાં એડેડિઓનિયા ઉત્પન્ન કરવામાં નિષ્ફળ ગયું કે સ્ટ્રેટમમાં iveFoxB overexpress, જ્યાં તે તાણ સ્થિતિસ્થાપકતામાં મધ્યસ્થી કરે છે (54). હાલના પરિણામો સૂચવે છે કે સીએસડીએસ મગજ પુરસ્કાર માર્ગોના અંતર્ગત અનુકૂલન કરે છે (12,13,15,54) જે એડેડોનિક ફેનોટાઇપમાં પરિણમે છે.
જોકે પ્રમાણભૂત એન્ટીડિપ્રેસન્ટ્સ CSDS ની વર્તણૂકલક્ષી અસરોને રિવર્સ કરી શકે છે, ક્રોનિક સારવારની આવશ્યકતા છે (12,16). કારણ કે તીવ્ર કેટામાઇનમાં માનવીઓમાં ઝડપી એન્ટીડિપ્રેસન્ટ અસરો હોય છે (31-39), અમે મૂલ્યાંકન કર્યું કે તીવ્ર કેટામાઇનની સારવાર ઉંદરમાં સીએસડીએસની અસરોને રદ કરે છે. અમને જાણવા મળ્યું છે કે કેટામાઇન (20 એમજી / કિલોગ્રામ, આઈપી) નું એક માત્ર ડોઝ CSDS ના સંપર્ક પછી એસઆઈ પરીક્ષણમાં ઝડપી (~ 24 કલાક) એન્ટીડિપ્રેસન્ટ જેવી અસરોનું કારણ બને છે. આ માનવીઓમાં કેટામાઇનના સબનેસ્થેટિક ડોઝના ઝડપી અસરો (કલાકોમાં) વર્ણવતા અસંખ્ય અભ્યાસો સાથે સુસંગત છે.31-39), સારવાર-પ્રતિરોધક ડિપ્રેસનવાળા દર્દીઓમાં પણ (32,34,38,39). કેટામાઇનમાં અન્ય પ્રાણી મૉડલ્સમાં ઝડપી એન્ટીડિપ્રેસન્ટ જેવી અસરો છે જેમાં ફરજિયાત સ્વિમ ટેસ્ટ (એફએસટી) અને પૂંછડી સસ્પેન્શન પરીક્ષણ (ટીએસટી) (40,41,42,43,44,48,50), અસહ્યતા પરાવર્તન શીખ્યા (45,50,51), અને દીર્ઘકાલીન હળવા તણાવ વિરોધાભાસ (46,47,49). સીએસએસએસ કે તીવ્ર કેટામાઇન અસરકારક લોકમોટર પ્રવૃત્તિ, કુલ મોટર આઉટપુટ પર બિન-વિશિષ્ટ અસરોને નકારી કાઢવા માટે એક મહત્વપૂર્ણ પરિબળ છે જે ડેટા અર્થઘટનને જટિલ બનાવી શકે છે. કેટામાઇન ઉંદરોમાં અણુ અસરો પેદા કરે છે તે ધ્યાનમાં લેતા (52,53), અમે શક્યતાની આકારણી કરી કે કેટામાઇન તણાવ-સંબંધિત શિક્ષણ અને યાદશક્તિમાં દખલ કરે છે. અગાઉના કામ સાથે સુસંગત (50), અમે શોધી કાઢ્યું છે કે 20 એમજી / કેજી કેટામાઇન નિષ્ક્રિય અવ્યવહાર પરીક્ષણમાં પ્રભાવ સાથે દખલ કરતું નથી, સૂચવે છે કે આપણા અભ્યાસોમાં ડ્રગની એન્ટીડિપ્રેસન્ટ જેવી અસરો મેમરીમાં ક્ષતિને કારણે નથી. અમે આગળ બતાવીએ છીએ કે તીવ્ર કેટામાઇન સારવાર જે સામાજિક અવરોધ ઘટાડે છે તે ઇપીએમમાં વર્તનને અસર કરતું નથી, જો કે અગાઉના અહેવાલો નિષ્ક્રીય છે (42,43). એકસાથે, અમારા તારણો સૂચવે છે કે એસઆઈ પરીક્ષણમાં કેટામાઇનની અસરોને શીખવાની અને મેમરી અથવા અસ્વસ્થતા પર અસરથી અલગ કરી શકાય છે.
રસપ્રદ વાત એ છે કે, સીએસટીએસના એક દિવસ પહેલા 20 એમજી / કિલો કેટામાઇન 24 કલાકનો એક ઇન્જેક્શન સામાજિક અવ્યવસ્થા પર કોઈ અસર કરતું નહોતું, ઓછામાં ઓછું આ એક માત્ર ડોઝ સાથે વારંવાર તાણ પ્રેરિત અનુકૂલનના વિકાસને રોકવામાં અસમર્થતા સૂચવે છે. વધારામાં, એસઆઈ પરીક્ષણમાં કેટામાઇનની એન્ટીડિપ્રેસન્ટ જેવી અસરો સતત નહોતી રહી: ઉંદર ફરીથી ચકાસાયેલા 1 અઠવાડિયા પછી સીએસએસએસ દ્વારા પ્રેરિત સામાજિક અવ્યવહારનું સતત નિદાન બતાવ્યું ન હતું. આ શોધ ક્લિનિકલ અભ્યાસો સાથે મોટે ભાગે સુસંગત છે કે જે દર્દીઓ તીવ્ર કેટામાઇનને પ્રતિક્રિયા આપે છે તે ઘણીવાર ઘણા દિવસોમાં ફરીથી થાક લાગે છે (31,39,80) અને તીવ્ર પરંતુ સતત એન્ટીડિપ્રેસન્ટ-જેવી કે એફટીટી અને ટીએસટીમાં કેટામાઇનની અસરની પૂર્વવર્તી અહેવાલો સાથે ઉંદર (41,51,81), જો કે સતત અસરોની અહેવાલો પણ છે (45,49,50,82). આ મતભેદ તીવ્રતા અથવા તાણના પ્રકારને કારણે હોઈ શકે છે (દા.ત. એફએસટી અથવા ટીએસટી વિરુદ્ધ સામાજિક તણાવ) અથવા તાણમાં ભિન્નતા (41). વિશ્વસનીય સતત અસરોને પ્રેરિત કરવા માટે પુનરાવર્તિત કેટામાઇન સારવાર જરૂરી હોઈ શકે છે. તાજેતરમાં જ જાણ કરવામાં આવી હતી કે ઉંદરોમાં થતી કેટામાઇનની સારવાર ક્રોનિક અનિશ્ચિત તણાવ વિરોધાભાસમાં લાંબા ગાળાની સ્થિતિસ્થાપક ફેનોટાઇપ ઉત્પન્ન કરવા માટે જરૂરી છે.81). વધુમાં, એવા પુરાવા છે કે ક્રોનિકા કેટામાઇન વહીવટ એ ડોઝ પર એન્ટીડિપ્રેસન્ટ-જેવી અસરોને પ્રેરિત કરે છે જે અસરકારક રીતે અસરકારક નથી (83). એવા અહેવાલો છે કે સારવાર-પ્રતિરોધક ડિપ્રેશનવાળા દર્દીઓમાં વારંવાર દાખલ થવાના પરિણામે એક ઇન્ફ્યુઝનની તુલનામાં વધુ સતત એન્ટીડિપ્રેસન્ટ પ્રતિભાવમાં પરિણમી શકે છે (84-86). જો કે, રોગનિવારક તરીકે કેટામાઇનનો વ્યાપક ઉપયોગ દુરુપયોગની જવાબદારી અને અન્ય આડઅસરો દ્વારા મર્યાદિત હોઈ શકે છે (87-89). પ્રાણી મોડેલ્સમાં કેટામાઇન અસરોના સમય-કોર્સની લાક્ષણિકતા ક્લિનિકલ સારવારના નિયમોને ઑપ્ટિમાઇઝ કરવામાં સહાય કરી શકે છે.
સામાજિક અવગણના પર તેની અસરો છતાં, તીવ્ર કેટામાઇન ICSS પરીક્ષણમાં સીએસડીએસની એડેડોનિક અસરોને અવરોધિત કરવામાં નિષ્ફળ ગયું. અગાઉની અહેવાલોને ધ્યાનમાં રાખીને આ અનપેક્ષિત હતું કે કેટામાઇન સુક્રોઝ પસંદગીમાં તણાવ સંબંધિત ઘટાડાને પાછું કરે છે (45,48), અને એનએસીમાં ડોપામાઇન ઇફ્લુક્સ વધારે છે (90), એલિવેટેડ મૂડ સાથે ઘણી વખત અસર થતી અસર (91). અમારા શ્રેષ્ઠ જ્ઞાન માટે આઇસીએસએસ પર સીએસડીએસની અસરોને દૂર કરવા માટે માનક એન્ટીડિપ્રેસન્ટ્સની ક્ષમતા અંગે કોઈ રિપોર્ટ્સ નથી. અમે એવી શક્યતાને બાકાત કરી શકતા નથી કે કેટામાઇનની સારવાર અન્ય સારવારના નિયમો (દા.ત., વિવિધ ડોઝ, પુનરાવર્તન વહીવટ) અથવા માઉસની સ્ટ્રેન્સનો ઉપયોગ કરીને આઇસીએસએસ પરીક્ષણમાં સીએસડીએસ-પ્રેરિત એન્હેડિઓનિયાને ઉલટાવી શકે છે, જો કે આવા અભ્યાસો આ સંખ્યાના સંભવિત સંખ્યાને ધ્યાનમાં રાખીને શક્ય છે. પ્રાયોગિક ડિઝાઇનમાં ક્રમચય. જો કે, લોકોમાં તીવ્ર વહીવટ પછી દવા શા માટે તબીબી રીતે અસરકારક છે તે સમજવામાં પુનરાવર્તિત કેટામાઇન વહીવટ શામેલ પ્રાણી અભ્યાસો મર્યાદિત મૂલ્ય હોઈ શકે છે (31).
સીએસડીએસ એ ઊંચી ચિંતા-જેવી વર્તણૂંકને પ્રોત્સાહન આપે છે જેમ કે એલિવેટેડ પ્લસ મેઝ અથવા ઓપન ફીલ્ડ (જેમ કે એલિવેટેડ પ્લસ મેઝ)12,13). જો કે, સીએસડીએસ પરિમાણની એક મહત્વપૂર્ણ સુવિધા એ છે કે તે આ અસ્વસ્થતા જેવા પગલાંઓને વધુ ડિપ્રેસિવ-જેવા ચિહ્નો જેમ કે સામાજિક અવ્યવહાર અથવા સુક્રોઝ પસંદગીની ખામીથી અલગ કરી શકે છે. ખાસ કરીને, સામાજિક અવ્યવસ્થિતતા અને સુક્રોઝ પસંદગીની ખામીને માનસિક એન્ટીડિપ્રેસન્ટ્સ સાથે અસરકારક રીતે સારવાર આપવામાં આવે છે પરંતુ ચિંતામાં નથી થતી (12). તદુપરાંત, ઉંદર જે એક સ્થિતિસ્થાપક ફાયનોટાઇપ (એટલે કે, સામાજિક અવ્યવસ્થિતતા અને સુક્રોઝ પસંદગીની ખામીની અછત દર્શાવે છે) પ્રદર્શિત કરે છે તે ચિંતાના જેવા વર્તનનું સમાન સ્તર દર્શાવે છે (15), જેમ કે ઉંદરમાં જોવા મળે છે કે overexpress ΔFOSB (54). એ જ રીતે, આપણે બતાવીએ છીએ કે તીવ્ર કેટામાઇન (20 મિલિગ્રામ / કિલોગ્રામ) ડિપ્રેસિવ વર્તણૂંક (સામાજિક અવ્યવહાર) ના એક પરિમાણને અસર કરે છે, પરંતુ અન્ય લોકો (એડેડિઓનિયા, ચિંતા, શીખવાની અને યાદશક્તિ) ને અસર કરતા નથી, સૂચવે છે કે આ વર્તણૂંક અલગથી નિયમન કરતા અલગ ડોમેન્સનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે, તેમ છતાં ઓવરલેપિંગ મગજમાં સર્કિટ્સ (92). કેટોમાઇન આ એન્ટીડિપ્રેસન્ટ-જેવી અસરો પેદા કરે છે તે પરમાણુ પદ્ધતિઓ સારી રીતે સમજી શકાતી નથી, પરંતુ તેમાં ગ્લુટામેટ ફંક્શન અથવા પ્રોટીન સંશ્લેષણમાં મગજના પ્રદેશોમાં ફેરફાર થઈ શકે છે જેમાં હિપ્પોકેમ્પસ અને ફ્રન્ટલ કોર્ટેક્સ (45,46,47,50).
સમર્થન
આ સંશોધનને નેશનલ ઇન્સ્ટિટયુટ ઓફ હેલ્થ (MH063266 થી WC; R01MH51399 અને P50MH096890 એજેજે પર; MH090264 થી SJR) અનુદાન દ્વારા ભંડોળ આપવામાં આવ્યું હતું. આરજેડીને નેશનલ ઇન્સ્ટિટયૂટ ઓફ હેલ્થ તરફથી તાલીમ ગ્રાન્ટ (T32MH020017) દ્વારા ટેકો મળ્યો હતો.
ફૂટનોટ્સ
નાણાકીય ડિસ્કલોઝર
લેખકો કોઈ બાયોમેડિકલ નાણાકીય રસ અથવા રુચિના સંભવિત વિરોધાભાસની જાણ કરે છે.
પ્રકાશકની અસ્વીકરણ: આ યુનાઈટેડ હસ્તપ્રતની પીડીએફ ફાઇલ છે જે પ્રકાશન માટે સ્વીકારવામાં આવી છે. અમારા ગ્રાહકોની સેવા તરીકે અમે હસ્તપ્રતનો આ પ્રારંભિક સંસ્કરણ પ્રદાન કરીએ છીએ. આ હસ્તપ્રત તેના અંતિમ સંક્ષિપ્ત સ્વરૂપમાં પ્રકાશિત થાય તે પહેલાં, પરિણામરૂપ સાબિતીની કૉપિડિટિંગ, ટાઇપસેટીંગ અને સમીક્ષાની રહેશે. કૃપા કરીને નોંધો કે ઉત્પાદન પ્રક્રિયા દરમિયાન ભૂલો શોધી શકાય છે જે સામગ્રીને પ્રભાવિત કરી શકે છે, અને જર્નલ પર લાગુ થતાં તમામ કાનૂની દાવાઓ.
સંદર્ભ