વ્યસનમાં ન્યુરોટ્રોફિક પરિબળો અને સ્ટ્રક્ચરલ પ્લાસ્ટિસિટી (2009)

• ન્યુરોફાર્માકોલોજી. 2009; 56 (સપ્લાય 1): 73-82.
• ઑનલાઇન 2008 જુલાઈ 4 પ્રકાશિત. ડોઇ:  10.1016 / જે. ન્યુરોફાર્મ.2008.06.059

સ્કોટ જે. રુસો, મિશેલ એસ. મેઝી-રોબિસન, જેસિકા એલ. એબલ્સ, અને એરિક જે. નેસ્લેર^*

લેખકની માહિતી ► કૉપિરાઇટ અને લાઇસન્સની માહિતી ►

પર જાઓ:

અમૂર્ત

1. પરિચય

ડ્રગ વ્યસનની એક આવશ્યક સુવિધા એ છે કે એક વ્યક્તિ ગંભીર પ્રતિકૂળ શારીરિક અથવા માનસિક સામાજિક પરિણામોના ભય હોવા છતાં ડ્રગનો ઉપયોગ કરવાનું ચાલુ રાખે છે. તેમ છતાં તે નિશ્ચિતતાથી જાણીતું નથી કે આ વર્તણૂકીય પેટર્નને કોણ ચલાવે છે, તે પૂર્વધારણા કરવામાં આવી છે કે મગજના પુરસ્કાર સર્કિટ્રીમાં થતાં લાંબા ગાળાના ફેરફારો મહત્વપૂર્ણ છે (આકૃતિ 1). ખાસ કરીને, વેન્ટ્રલ ટેગમેન્ટલ એરિયા (વીટીએ) ના ડોપામિનેર્ગિક ન્યુરોન્સમાં ફેરફાર અને ન્યુક્લિયસ ઍક્યુમ્બન્સ (એનએસી) માં તેમના લક્ષ્યાંક ચેતાકોષમાં, વ્યક્તિને ડ્રગ અને કુદરતી પુરસ્કારો પ્રત્યેના પ્રતિભાવો બદલવાનું માનવામાં આવે છે, જે ડ્રગ સહનશીલતા તરફ દોરી જાય છે, પુરસ્કારની તકલીફ, ઉન્નતિ માદક દ્રવ્યોનો વપરાશ અને આખરે અનિવાર્ય ઉપયોગ (એવરિટ એટ અલ., 2001; કાલિવાસ અને ઑબ્રિયન, 2008; કોઓબ અને લે મોઅલ, 2005; નેસ્લેર, 2001; રોબિન્સન અને કોલ્બ, 2004).

 

આકૃતિ 1

ન્યુરલ સર્કિટરી અંતર્ગત વ્યસનમાં મુખ્ય કોશિકાઓ

તાજેતરનાં વર્ષોમાં પ્રારંભિક ડ્રગના ઉપયોગથી બાધ્યતા વપરાશમાં સંક્રમણ દરમિયાન થાય તેવા સેલ્યુલર અને પરમાણુ પરિવર્તનને નિર્ધારિત કરવા માટે એક મોટો પ્રયાસ થયો છે. ઘણા પ્રકારનાં ડ્રગ-પ્રેરિત અનુકૂલન પૈકી, તે સૂચવવામાં આવ્યું છે કે મગજ દ્વારા મેળવાયેલા ન્યુરોટ્રોફિક પરિબળ (બીડીએનએફ), અથવા સંબંધિત ન્યુરોટ્રોફિન્સ, અને તેમના સિગ્નલિંગ પાથવેઝ વીટીએ -એએચસી સર્કિટ અને અન્ય પુરસ્કાર ક્ષેત્રોમાં ચેતાકોષના કાર્યમાં પરિવર્તન લાવે છે. દવાઓ લેવાની પ્રેરણા (બોલનોસ અને નેસ્લેર, 2004; પીઅર્સ અને બારી, 2001). આ પૂર્વધારણાના એક સિદ્ધાંત એ છે કે આવા વૃદ્ધિ પરિબળ પ્રેરિત સેલ્યુલર અને પરમાણુ અનુકૂલન પુરસ્કાર-સંબંધિત ચેતાકોષના મોર્ફોલોજિકલ ફેરફારોમાં પ્રતિબિંબિત થાય છે. ઉદાહરણ તરીકે, ક્રોનિક સ્ટીમ્યુલન્ટ એડમિનિસ્ટ્રેશન ડેંડ્રાઇટ્સની શાખાઓ અને ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સની સંખ્યામાં વધારો કરે છે અને કેટલાક મગજ પુરસ્કાર ક્ષેત્રોમાં ગતિશીલ રીતે બીડીએનએફના સ્તરને વધારે છે, જ્યારે ક્રોનિક ઓપીએટ એડમિનિસ્ટ્રેશન ડેંડ્રિટિક શાખા અને સ્પાઇન્સ તેમજ બીડએનએફ સ્તરોને સમાન પ્રદેશોમાં (કેટલાક માટે) ઘટાડે છે. સમીક્ષા જુઓ (રોબિન્સન અને કોલ્બ, 2004; થોમસ એટ અલ., 2008). વધુમાં, ક્રોનિક મોર્ફાઇન વીટીએ ડોપામાઇન ચેતાકોષના કદમાં ઘટાડો કરે છે, જે બીડીએનએફ દ્વારા બદલાયેલી અસર (રુસો એટ અલ., 2007; સ્કેલેર-ટેવ્રોન એટ અલ., 1996). જો કે, સીધી, કારણભૂત પુરાવા છે કે આ માળખાકીય પરિવર્તનને કારણે વ્યસન વ્યસનમાં અભાવ રહે છે.

વ્યસન મોડેલોમાં વીટીએ-એનએસી સર્કિટની માળખાકીય પ્લાસ્ટિસિટી સાથે સંબંધિત બીડીએનએફ પ્રસ્તાવ એક મોટા સાહિત્ય સાથે સુસંગત છે જે ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સના નિયમનમાં આ વિકાસ પરિબળને અસર કરે છે. ઉદાહરણ તરીકે, બીડીએનએફ અથવા ટ્ર્કબી રીસેપ્ટરના શરતી કાઢી નાખવાના અભ્યાસો બતાવે છે કે તેઓ ન્યુરોન્સ વિકસાવવા માટે ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સના પ્રસાર અને પરિપક્વતા માટે તેમજ પુખ્ત મગજના સમગ્ર ચેતાકોષ પર સ્પાઇન્સની જાળવણી અને પ્રસાર માટે જરૂરી છે.ચક્રવર્તી એટ અલ., 2006; ડેનઝર એટ અલ., 2008; હોરચ એટ અલ., 1999; તનકા એટ અલ., 2008a; વોન બોહલેન અંડ હલબેચ એટ અલ., 2007).

બીડીએનએફ દ્વારા મગજની પુરસ્કાર સર્કિટ્રીની સ્ટ્રક્ચરલ પ્લાસ્ટિકિટીને મધ્યસ્થ બનાવતા ચોક્કસ પરમાણુ મિકેનિક્સ હોવા છતાં, તાજેતરના અભ્યાસો સૂચવે છે કે બીડીએનએફની ડાઉનસ્ટ્રીમના ચોક્કસ માર્ગો દુરુપયોગની દવાઓ દ્વારા મોડ્યુલેટ કરવામાં આવે છે, અને આ ન્યુરોટ્રોફિક પરિબળ-આધારિત સિગ્નલિંગ ફેરફારો મોર્ફોલોજિકલ અને વર્તણૂકલક્ષી અંત સાથે સંકળાયેલા છે. ડ્રગ વ્યસનના પ્રાણી મોડેલ્સમાં પોઇન્ટ. આ સમીક્ષામાં, આપણે કેવી રીતે અફીણ અને ઉત્તેજક ન્યુરોટ્રોફિક પરિબળો સિગ્નલિંગ અને આ અસરોના સેલ્યુલર અને વર્તણૂકના પરિણામોને નિયંત્રિત કરવા વિશેની અમારી સમજણમાં નવી પ્રગતિની ચર્ચા કરીએ છીએ. અમે ન્યુરોનલ મોર્ફોલોજી અને ઉત્તેજના સાથે સુસંગત અમુક વર્તણૂંક ફેનોટાઇપ્સ પર ઉદ્દીપક પદાર્થો અને અફીણના વિરોધાભાસી વિરોધી અસરોને ઉકેલવા માટે ભાવિ તપાસ માટેના ક્ષેત્રોનો પણ પ્રસ્તાવ આપીએ છીએ.

2. ન્યુરોટ્રોફિન સિગ્નલિંગ પાથવેઝ

ચેતાપ્રેષક વિકાસ અને અસ્તિત્વમાં મધ્યસ્થી કરનાર સિગ્નલિંગ પાથ્સને ઉદ્ભવવું એ ન્યુરોસાયન્સ સંશોધનનો લાંબા સમયનો ધ્યેય છે. જો કે, પુખ્ત કેન્દ્રીય ચેતાતંત્ર (સી.એન.એસ.) માં ન્યુરોટ્રોફિક પરિબળ સિગ્નલિંગ છેલ્લા એક દાયકાથી વધુ રસ ધરાવતું ક્ષેત્ર બન્યું છે, કારણ કે ચેતાપ્રેષક સિગ્નલોગ ચેતાપ્રેષકતા અને જીવતંત્ર દરમ્યાન જીવનભર વર્તણૂકને દર્શાવવા માટે દર્શાવવામાં આવ્યા છે (સમીક્ષા માટે જુઓ (ચાઓ, 2003)). પ્રથમ ન્યુરોટ્રોફિક પરિબળ ઓળખાય છે, ચેતા વૃદ્ધિ પરિબળ (એનજીએફ), 1954 માં અલગ પાડવામાં આવ્યું હતું (કોહેન એટ અલ., 1954); જિનેનનું ક્લોનિંગ 1983 સુધી થયું નથી (સ્કોટ એટ અલ., 1983). આ શોધને એનઆરએફ-જેવા વિકાસ પરિબળોના શુદ્ધિકરણ અને ઓળખ દ્વારા નજીકથી અનુસરીને પરિણમી હતી જે ન્યુરોટ્રિફિન પરિભાષાને વ્યાખ્યાયિત કરે છે: બીડીએનએફ (બાર્ડે એટ અલ., 1982; લિબ્રોક એટ અલ., 1989), ન્યુરોટ્રોફિન-એક્સ્યુએનએક્સ (NT3) (હોન એટ અલ., 1990; મેઇઝપાયરેઅર એટ અલ., 1990), અને ન્યુરોટ્રોફિન-એક્સ્યુએનએક્સ / એક્સ્યુએનએક્સ (NT4 / 5) (બર્કેમિયર એટ અલ., 1991). ન્યુરોટ્રોફિન પરિવારના સભ્યો પેરલોગ અને નોંધપાત્ર હોમોલોજી (હૉલબુક એટ અલ., 2006); બધા પોલિપીટાઇડ્સ છે જે homodimerize અને CNS માં અપરિપક્વ અને પુખ્ત સ્વરૂપોમાં જોવા મળે છે. લાંબા સમયથી વિચાર્યું છે કે ક્લિવ્ડ ~ એક્સએનટીએક્સ કેડીએ પુખ્ત સ્વરૂપ સક્રિય સિગ્નલોંગ અણુ હતું, તાજેતરના અભ્યાસો સૂચવે છે કે ન્યુરોટ્રોફિન્સના તરફી (અપરિપક્વ) સ્વરૂપો, જે તેમના એન-ટર્મિનસને જાળવી રાખે છે, તે મગજમાં શોધી શકાય છે (ફેનસ્ટેક એટ અલ., 2001) અને મધ્યવર્તી સિગ્નલિંગ કેસ્કેડ્સ પુખ્ત પેપ્ટાઇડ્સથી અલગ છે. પુખ્ત સીએનએસમાં એનજીએફની ક્રિયાઓ મુખ્યત્વે બેઝલ ફોરબ્રેઇનમાં કોલિન્ગર્જિક કોશિકાઓમાં સ્થાનાંતરિત થાય છે, જ્યારે અન્ય ન્યુરોટ્રોફીન્સનું વિતરણ વધુ વ્યાપક છે.

ન્યુરોટ્રોફિન સિગ્નલની વધુ વિશિષ્ટતા ન્યુરોટ્રોફિન રીસેપ્ટર્સની વિભેદક અભિવ્યક્તિ દ્વારા ઉત્પન્ન થાય છે, જેને બે કેટેગરીમાં વિભાજિત કરી શકાય છે, ટ્રોપોમાયોસિન-સંબંધિત કિનેસ (ટ્રૅક) અને પીક્સ્યુએનએક્સ ન્યુરોટ્રોફિન (P75NTR) રીસેપ્ટર્સ. P75NTR ને પ્રથમ એનજીએફ માટે રીસેપ્ટર તરીકે ઓળખવામાં આવ્યું હતું (જ્હોન્સન એટ અલ., 1986), પરંતુ વાસ્તવમાં બંને ચાર ન્યુરોટ્રિફિન્સના અપરિપક્વ અને પરિપક્વ સ્વરૂપોને જોડે છે (લી એટ અલ., 2001; રોડરિગ્ઝ-ટેબર એટ અલ., 1990; રોડરિગ્ઝ-ટેબર એટ અલ., 1992). P75NTR ની વિરુદ્ધમાં, રૅસપ્ટરના ટ્રૅક કુટુંબ તેના લિગન્ડ્સ માટે વિશિષ્ટતા દર્શાવે છે. ટ્રાકા રિસેપ્ટર પસંદગીયુક્ત રીતે એનજીએફ (BG)કપલાન એટ અલ., 1991; ક્લેઈન એટ અલ., 1991), ટ્રાકેબી રીસેપ્ટર બીડીએનએફ (BDNF)ક્લેઈન એટ અલ., 1991) અને NT4 / 5 (બર્કેમિયર એટ અલ., 1991), અને ટ્રાકેસી રીસેપ્ટર NT3 ને જોડે છે (લેમ્બેલે એટ અલ., 1991). જ્યારે પરિપક્વ ન્યુરોટ્રોફિન્સ પ્રોપેપ્ટાઇડ્સની તુલનામાં ટ્રૅક રીસેપ્ટર્સ માટે વધેલી આકર્ષણ ધરાવે છે, ત્યારે અપરિપક્વ અને પરિપક્વ સ્વરૂપો બંને ઉચ્ચ સંબંધ સાથે P75NTR બંધ કરી શકે છે. વધારામાં, P75NTR એ ટ્રૅક રીસેપ્ટર્સ સાથે સંકુલ રચવાનું બતાવ્યું છે, અને આ રીસેપ્ટર સંકુલો હોમોડિમેરિક ટ્રૅકની તુલનામાં સંબંધિત ટ્રૅક લિગન્ડ્સ માટે વધેલી આકર્ષણ દર્શાવે છે.

ટ્રિક રિસેપ્ટર્સ એ એક ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન છે જે પ્રોટોન્સને એક્સ્ટ્રા સેલ્યુલર લિગન્ડ બાઇન્ડિંગ ડોમેઇન અને ટાઇટોસિન કિનેઝ ડોમેન ધરાવતો ઇન્ટ્રાસેસ્યુલર પ્રદેશ બનેલો છે. અન્ય રીસેપ્ટર ટાયરોસિન કેનાસિસની જેમ જ, ટ્રિક રિસેપ્ટરો લિગન્ડ બંધનની પ્રતિક્રિયામાં હોર્મોડીમરાઇઝેશન કરે છે, જે રિસેપ્ટર કિનાઝની ઉત્પ્રેરક પ્રવૃત્તિમાં વધારો કરવા સક્રિયકરણ લૂપમાં ટ્રાન્સ-ફોસ્ફોરિલેશનની મંજૂરી આપે છે. Juxtamembrane ડોમેનમાં ટાયરોસિન અવશેષો પર ટ્રાન્સ-ફોસ્ફોરેલેશન અને સી-ટર્મિનસમાં SH2 (Src હોમોલોજી 2) માટે જોડાણ સાઇટ્સ બનાવે છે - "લિંકર" પ્રોટીન ટાઇપ કરો, જેમ કે એસઆરસી હોમોલોજી ડોમેઈન-પ્રોટીન પ્રોટીન (એસસી), અને ફોસ્ફોલિપેસ સીટી (PLCγ ), અનુક્રમે. એસસી બાઇન્ડિંગ ડાઉનસ્ટ્રીમ સિગ્નલિંગ કેસ્કેડ્સની શરૂઆત કરે છે જે પાછળથી મિત્જેન-સક્રિય પ્રોટીન કિનેઝ (એમએપકે) અને ફોસ્ફેટિડેલાઇન્સટોસોલ 3'-kinase (PI3K) માર્ગો સક્રિય કરવા તરફ દોરી જાય છે. એમએપીકે પાથવેના ઉત્તેજનામાં એક્સ્ટ્રા સેલ્યુલર સિગ્નલ-રેગ્યુલેટેડ કેનેઝ (ઇઆરકે) નું સક્રિયકરણ શામેલ છે, જ્યારે ઇન્સ્યુલિન રીસેપ્ટર સબસ્ટ્રેટ (આઇઆરએસ) નું બંધન PI3K ની ભરતી અને સક્રિયકરણ તરફ દોરી જાય છે અને થાઇમોમા વાયરલ પ્રોટો-ઓન્કોજેન (એટીટી) જેવા ડાઉનસ્ટ્રીમ કેન્સાસની સક્રિયકરણ તરફ દોરી જાય છે. પ્રોટીન કિનેઝ બી (પીકેબી) તરીકે પણ ઓળખાય છે. ફોસ્ફોરિલેશન અને પી.એલ.સી.ટી. ના સક્રિયકરણમાં ઇનોસિટોલ (1,4,5) ટ્રાઇફોસ્ફેટ (આઇપી₃) અને ડાયસીસગ્ગ્લિસરોલ (ડીએજી) અને પ્રોટીન કિનેઝ સી (પીકેસી) અને સેલ્યુલર Ca²⁺ માર્ગો આ ત્રણેય મુખ્ય સિગ્નલિંગ પાથવેઝ- પીક્સયુએનએક્સકેકે, પીએલસીઆઈએ, અને એમએપીકે / ઇઆરકે-ટ્રિક રીસેપ્ટર સક્રિયકરણ દ્વારા પ્રેરિત છે. આકૃતિ 2. રસપ્રદ વાત એ છે કે, ન્યુરોટ્રોફિન, રીસેપ્ટર પ્રકાર, અને સિગ્નલ તાકાત અને સંકળાયેલા સમયગાળાને આધારે આ ત્રણ કેસ્કેડ્સના વિભેદક સક્રિયકરણનો પુરાવો છે (જુઓ (સેગલ, 2003). આ ડાઉનસ્ટ્રીમ માર્ગોના વિભેદક સક્રિયકરણને ખાસ કરીને ન્યુરોનલ મોર્ફોલોજી અને વર્તણૂંકમાં ડ્રગ પ્રેરિત ફેરફારો માટે સુસંગત લાગે છે, જેમ કે આ સમીક્ષાના પછીના વિભાગોમાં વિગતવાર કરવામાં આવશે.

 

આકૃતિ 2

ન્યુરોટ્રોફિન્સના ડાઉનસ્ટ્રીમના અંતઃકોશિક સિગ્નલિંગ પાથવેઝ

ટ્રિક રીસેપ્ટર સક્રિયકરણના પરિણામોની વ્યાપક જાણકારીની સરખામણીમાં, ન્યુરોટ્રોફિન કાર્યમાં P75NTR સંકેતની ભૂમિકા વિશે ઘણું ઓછું જાણીતું છે. ટ્રૅક ઇફેક્ટર્સની સક્રિયકરણ સામાન્ય રીતે પ્રો-અસ્તિત્વ અને ભિન્નતા સંકેતો તરફ દોરી જાય છે, જ્યારે P75NTR ની સક્રિયકરણ પ્રો-અસ્તિત્વ અને પ્રો-મૃત્યુ સંકેતલિપી કૅસ્કેડ્સ બંનેને પ્રારંભ કરે છે. P75NTR દ્વારા સર્વાઇવલ સિગ્નલિંગને ડાઉનસ્ટ્રીમ ન્યુક્લિયર ફેક્ટર કપ્પા બી (NFκB) ની જરૂર છે જે TNF (ટ્યુમર નેક્રોસિસ પરિબળ) રીસેપ્ટર-સંબંધિત પરિબળ 4 / 6 (TRAF4 / 6) અથવા રીસેપ્ટર પ્રોટીન એક્સટ્રેક્ટિંગ પ્રોટીન 2 (RIP2) દ્વારા આડકતરી રીતે સક્રિય થઈ હોવાનું માનવામાં આવે છે સમીક્ષા જુઓ (ચાઓ, 2003)). ન્યુરોટ્ર્રોફીન સિગ્નલો સિગ્નલની જટિલ વિવિધતાને મંજૂરી આપે છે, જે ન્યુરોટ્રોફિન્સ અને રીસેપ્ટર્સની અભિવ્યક્તિ પેટર્ન અને ન્યુરોટ્રોફિન પેપ્ટાઇડ્સની પ્રક્રિયા પર આધાર રાખે છે, આ સમીક્ષા બીડીએનએફની નીચેના પ્રવાહમાં ન્યુરોટ્રોફિન સિગ્નલિંગ પાથવેઝમાં ડ્રગ પ્રેરિત ફેરફારો પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરે છે.

3. મગજ પુરસ્કાર ક્ષેત્રોમાં બીડીએનએફમાં ડ્રગ પ્રેરિત ફેરફારો

બીડીએનએફ પ્રોટીન અને એમઆરએનએનાં સ્તરોમાં પરિવર્તન મલ્ટિ મગજ વિસ્તારોમાં ઘણા વ્યસન પદાર્થોના વહીવટને પગલે કરવામાં આવ્યું છે. સ્ટિમ્યુલન્ટ્સ વ્યાપક, પરંતુ ક્ષણિક, એનએસી, પ્રીફ્રેન્ટલ કોર્ટેક્સ (પીએફસી), વીટીએ અને બીસીએનએફ પ્રોટીનનું અમલીકરણ કરે છે, એમીગડાલાના કેન્દ્રિય (સીએએ) અને બેસોલેટરલ (બીએલએ) ન્યુક્લી (ગ્રેહામ એટ અલ., 2007; ગ્રિમ એટ અલ., 2003; લે ફોલ એટ અલ., 2005). બંને આકસ્મિક અને બિન-આક્રમક (એટલે કે, પ્રાણીઓ સ્વ સંચાલિત પ્રાણીઓ સાથે જોડાયેલા) કોકેઈન વહીવટ એ એનએસીમાં બીડીએનએફ પ્રોટીનનું ઉન્નત સ્તરનું કારણ બને છે (ગ્રેહામ એટ અલ., 2007; લિયુ એટ અલ., 2006; ઝાંગ એટ અલ., 2002). તેવી જ રીતે, કોકેન સ્વ-વહીવટ પછી 90 દિવસ સુધી લાંબા ગાળાના ઉપાડ એ એનએસી, વીટીએ અને એમિગડાલામાં વધેલા બીડીએનએફ પ્રોટીન સાથે સંકળાયેલ છે.ગ્રિમ એટ અલ., 2003; પુ એટ અલ., 2006), અને પ્રારંભિક પુરાવા છે કે એપીજેનેટિક નિયમન બીડીએનએફ આ સતત ઇન્ડક્શનમાં મધ્યસ્થી કરવામાં જીન સામેલ થઈ શકે છે (કુમાર એટ અલ., 2005).

અફીણોના સંપર્ક પછી બીડીએનએફ એમઆરએનએ અને પ્રોટીન સ્તરોની તપાસ કરવા માટે ઓછા અભ્યાસો હાથ ધરવામાં આવ્યા હોવા છતાં, એવું લાગે છે કે બીડીએનએફ સ્તરો અમુક ઈનામ સંબંધિત મગજ પ્રદેશોમાં ઓપીઆટ્સ દ્વારા નિયમન કરવામાં આવે છે. તીવ્ર મોર્ફિન વહીવટ એ એનએસી, મેડિયલ પીએફસી (એમપીએફસી), વીટીએ અને ઓર્બિફ્રોન્ટલ કોર્ટેક્સમાં બીડીએનએફ એમઆરએનએ સ્તરને વધારે છે. વીટીએમાં, સબક્યુટેનીયન્સ (એસસી) પ્રત્યારોપણ દ્વારા આપવામાં આવતી ક્રોનિક મોર્ફાઇન, બીડીએનએફ એમઆરએનએ અભિવ્યક્તિને બદલવામાં બિનઅસરકારક હોવાનું નોંધાયું છે.ન્યુમેન એટ અલ., 1998). આ, જોકે, ક્રોનિક મૉર્ફાઇન સારવાર પછી જોવાયેલા બીડીએનએફ પ્રોટીનમાં થયેલા ફેરફારોથી વિપરીત છે. ઇન્ટ્રેપરિટોનેલ (આઈપી) મોર્ફાઇનના વધતા જતા ડોઝનો ઉપયોગ કરીને, તે બતાવવામાં આવ્યું છે કે વીટીએમાં બીડીએનએફ રોગપ્રતિકારક કોશિકાઓની સંખ્યામાં ઘટાડો થયો છે (ચુ એટ અલ., 2007), બીડીએનએફ ફંક્શનનું ડાઉનરેગ્યુલેશન સૂચવે છે. જો કે કોઈ અહેવાલોએ હિપ્પોકેમ્પસ અથવા કોઉડેટ-પ્યુટેમેન (સીપીયુ) માં ઉત્તેજક અથવા અફીણના વહીવટ પછી બીડીએનએફ અભિવ્યક્તિની તપાસ કરી નથી, આ પ્રકારના અભ્યાસોને ધ્યાનમાં રાખવામાં આવે છે, કારણ કે હિપ્પોકેમ્પલ CA3 પ્રદેશ અને મધ્યમ સ્પાઇની ચેતાકોષ (એમએસએન) ના પિરામિડ ચેતાકોષમાં મજબૂત મોર્ફોલોજિકલ ફેરફારો જોવા મળ્યા છે. સીપીયુની આ શરતો હેઠળ ((રોબિન્સન અને કોલ્બ, 2004); જુઓ કોષ્ટક 1).

 

કોષ્ટક 1

ડ્રગ-પ્રેરિત મોર્ફોલોજી ફેરફાર કરે છે

4. મગજ પુરસ્કાર ક્ષેત્રોમાં બીડીએનએફ સિગ્નલિંગ પાથવેઝમાં ડ્રગ પ્રેરિત ફેરફારો

ન્યુરોટ્રોફિન સિગ્નલ કેસ્કેડ્સમાં કેટલાક પ્રોટીનને મિસોલિમ્બિક ડોપામાઇન સિસ્ટમમાં ઓપિએટ્સ અને ઉત્તેજના દ્વારા નિયમન કરવામાં આવે છે; આમાં આઈઆરએસ - પીક્સ્યુએનએક્સક - એટીટી, પીએલસી, આરએસી, અને એનએફએચટીબી સિગ્નલિંગ પર ડ્રગ ઇફેક્ટ્સનો સમાવેશ થાય છે.આકૃતિ 3). તીવ્ર અથવા દીર્ઘકાલીન ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશનને પગલે, એનસીસી, વીએટીએ અને પીએફસી સહિત અનેક મગજ વિસ્તારોમાં સ્ટિમ્યુલન્ટ્સ નાટકીય રીતે ઇઆરકે ફોસ્ફોરીલેશનમાં વધારો કરે છે.જેનાબ એટ અલ., 2005; શી અને મેકજીંટી, 2006, 2007; સૂર્ય એટ અલ., 2007; વાલ્જેન્ટ એટ અલ., 2004; વાલ્જેન્ટ એટ અલ., 2005). આ તારણો ચેતાપ્રેષક શાખા અને સ્પાઇન નંબરમાં ઉત્તેજક-પ્રેરિત વધારા સાથે સુસંગત છે, જે રુસ-ઇર્કની ન્યુરોઇટ વૃદ્ધિમાં સ્થપાયેલી ભૂમિકા આપે છે. ઇઆરકે સિગ્નલિંગ પર ઓપિએટ્સની અસરો ઓછી સ્પષ્ટ છે. તાજેતરમાં એવું કહેવામાં આવ્યું છે કે એનએસીમાં ઇઆરકે ફોસ્ફોરિલેશન ઘટાડો થયો છે (મુલર અને અનટરવાલ્ડ, 2004), પીએફસી (ફેરર-ઍલ્કોન એટ અલ., 2004), અને ક્રોનિક મોર્ફાઇન પછી વીટીએ (અપ્રકાશિત અવલોકનો), અસર કે મોર્ફાઇન-આશ્રિત પ્રાણીઓમાં આ પ્રદેશોમાં જોવાયેલી ન્યૂરાઇટ શાખામાં ઘટાડો સાથે સુસંગત છે. જો કે, અમારા જૂથ અને અન્ય લોકોના પહેલાના કાર્યમાં ઇઆરકેની પ્રવૃત્તિમાં વધારો થયો છે, જેમાં ક્રોનિક મોર્ફાઇન પછી વીટીએમાં વધેલી ઇઆરકે ફોસ્ફોરિલેશન અને ઉત્પ્રેરક પ્રવૃત્તિ સહિત,બર્શો એટ અલ., 1996b; લિયુ એટ અલ., 2007; ઓર્ટિઝ એટ અલ., 1995). આ વિવેચક તારણો માટેના સમજૂતીને નિર્ધારિત કરવા માટે વધુ અભ્યાસોની જરૂર છે. વધુમાં, પ્રોટીન પ્રવૃત્તિને માપવા માટે બહુવિધ અભિગમોનો ઉપયોગ કરવો મહત્વપૂર્ણ છે જેથી બાયોકેમિકલ ઇવેન્ટ્સ મોર્ફોલોજિકલ અને વર્તણૂકલક્ષી અંતબિંદુ સાથે સહસંબંધિત થઈ શકે. ઉદાહરણ તરીકે, વીટીએ ડોપામાઇન ચેતાકોષમાં ઇઆરકેનું અવરોધ સેલના કદને અસર કરતું નથી (રુસો એટ અલ., 2007), જેમ કે ભવિષ્યના અભ્યાસમાં આ અને અન્ય મગજ વિસ્તારોમાં ઇ.આર.કે પ્રવૃત્તિમાં ડ્રગ પ્રેરિત ફેરફારોની કાર્યકારી સુસંગતતાને સંબોધવા જરૂરી છે કારણ કે તે વ્યસન ફેનોટાઇપ્સથી સંબંધિત છે.

 

આકૃતિ 3

વીટીએ-એનએસી સર્કિટમાં અફીટ અને ઉત્તેજક પ્રેરિત માળખાકીય પ્લાસ્ટિસિટી સાથે સંકળાયેલા બીડીએનએફ સિગ્નલિંગ કેસ્કેડ્સમાં અનુકૂલન

કેટલીક તાજેતરની અહેવાલોએ બતાવ્યું છે કે આઇઆરએસ- PI3K - એટીટી સિગ્નલિંગ દુરુપયોગની દવાઓથી પ્રભાવિત છે (બ્રામી-ચેરીઅર એટ અલ., 2002; મેકજીંટી એટ અલ., 2008; મુલર અને અનટરવાલ્ડ, 2004; રુસો એટ અલ., 2007; શી અને મેકજીંટી, 2007; વીઈ એટ અલ., 2007; વિલિયમ્સ એટ અલ., 2007). ક્રોનિક ઓફીએટ એડમિનિસ્ટ્રેશન એનએસી અને વીટીએ બંનેમાં એક્ટો ફોસ્ફોરીલેશન ઘટાડે છે (મુલર અને અનટરવાલ્ડ, 2004; રુસો એટ અલ., 2007). આ બાયોકેમિકલ ફેરફારમાં ન્યુરોનલ શાખા અને ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન ડેન્સિટીમાં ઘટાડો થયો છે અથવા વીટીએ ડોપામાઇન ચેતાકોષના કિસ્સામાં, સેલના કદમાં ઘટાડો થયો છે (ડાયના એટ અલ., 2006; રોબિન્સન એટ અલ., 2002; રોબિન્સન અને કોલ્બ, 1999b; રુસો એટ અલ., 2007; સ્પિગા એટ અલ., 2005; સ્પિગા એટ અલ., 2003)

આઇઆરએસ- PI3K પર ઉત્તેજનાની અસરો - આ પ્રદેશોમાં અકસ્માત સંકેત ઓછું સ્પષ્ટ છે. ઉદાહરણ તરીકે, ક્રોનિક કોકેન એનએસી શેલમાં PI3K પ્રવૃત્તિને વધારે છે અને એનએસી કોરમાં તેની પ્રવૃત્તિ ઘટાડે છે (ઝાંગ એટ અલ., 2006). આ ડેટા અગાઉના અહેવાલ સાથે સુસંગત છે જે બતાવે છે કે ક્રોનિક કોકેન એ એનએસી શેલમાં બીડીએનએફ એમઆરએનએ સ્તરને પસંદ કરીને વધારો કર્યો છે અને એનએસી કોર (એનએસી કોર) માં ટ્રાકેબી રીસેપ્ટર એમઆરએનએ ઘટાડો થયો છે.ફિલિપ એટ અલ., 2006). આમ, PI3K પ્રવૃત્તિમાં શેલ અને કોર તફાવતોને કોકેન દ્વારા બીડીએનએફ અને ટ્રકેબીના વિભેદક અપસ્ટ્રીમ નિયમન દ્વારા સમજાવી શકાય છે. રસપ્રદ વાત એ છે કે, સ્ટ્રાઇટમના વધુ સામાન્ય ડિસેક્શનનો ઉપયોગ કરવામાં આવે છે (એનએસી અને સીપીયુ સહિત), તે બતાવવામાં આવ્યું છે કે એમ્ફેટેમાઈન સીનેપ્ટોસૉમ તૈયારીઓમાં એક્ટ પ્રવૃત્તિ ઘટાડે છે (વીઈ એટ અલ., 2007; વિલિયમ્સ એટ અલ., 2007), અને અમે કોર અને શેલ વચ્ચે તફાવત વિના એનએસીમાં ક્રોનિક કોકેઈનની સમાન અસરોને જોયેલી છે (પુલિપપારચારુવીલ એટ અલ., 2008). વધુમાં, આ અભ્યાસો એટીટી સિગ્નલિંગ ફેરફારોનો અભ્યાસ કરવા માટે ઉપયોગમાં લેવાયેલા ટાઇમ કોર્સ દ્વારા જટીલ છે, કારણ કે મેકગિંટી અને સહકાર્યકરો દ્વારા તાજેતરના કાર્ય સૂચવે છે કે ક્રોનિક એમ્ફેટામાઇન સ્ટ્રાઇટમમાં એક્ટ ફોસ્ફોરિલેશનમાં ક્ષણિક અને પરમાણુ-વિશિષ્ટ ફેરફારનું કારણ બને છે (મેકજીંટી એટ અલ., 2008). ઍમ્ફેટામાઇન વહીવટ પછીના પ્રારંભિક ટાઇમપોઇન્ટ્સમાં એક્ટો ફોસ્ફોરિલેશનમાં ન્યુક્લિયસ-વિશિષ્ટ વધારો થાય છે, જો કે, બે કલાક પછી એક્ટો ફોસ્ફોરિલેશન ઘટ્યું છે, આ પ્રવૃત્તિને બંધ કરવા માટે વળતરકારક પદ્ધતિ સૂચવે છે. ઉત્તેજક અને એટીટી સિગ્નલિંગ વચ્ચેના ગતિશીલ સંબંધને સમજવું એ નિર્ધારિત કરવું મહત્વપૂર્ણ છે કે શું આ સિગ્નલિંગ પાથવે એનએસીમાં ઉત્તેજક પ્રેરિત સ્ટ્રક્ચરલ પ્લાસ્ટિસિટીને ચલાવી રહ્યું છે, જેમ કે વીટીએ (OTA) માં ઓપિએટ્સનો કેસ છે (વિભાગ 6 જુઓ).

ડ્રગના દુરૂપયોગમાં પી.એલ.સી. અને એન.એફ.એસ.સી.બી.બી. સિગ્નલિંગ પાથવેમાં ફેરફાર એ ERK અને Akt તરીકે અભ્યાસ કરવામાં આવ્યો નથી; જો કે, તાજેતરના કાર્ય બતાવે છે કે બન્ને માર્ગો દુરુપયોગની દવાઓ દ્વારા નિયમન કરવામાં આવે છે. મોર્ફિનનું કાયમી વહીવટ, પી.એલ.સી.ટી. પ્રોટીનના કુલ સ્તરો તેમજ તેના સક્રિય ટાયરોસિન-ફોસ્ફોરીલેટેડ ફોર્મના સ્તરોને વધારે છે.વોલ્ફ એટ અલ., 2007; વોલ્ફ એટ અલ., 1999). આ ઉપરાંત, વીટીએમાં વાયરલ-મધ્યસ્થ પી.એલ.સી. ઓવરેક્સપ્રેસન આ મગજના પ્રદેશમાં ઇઆરકેની પ્રવૃત્તિમાં વધારો થયો હતો (વોલ્ફ એટ અલ., 2007), આથી અગાઉના અભ્યાસોમાં ક્રોનિક મોર્ફાઇન પછી જોવામાં આવેલી ERK પ્રવૃત્તિમાં સમાન વધારોની નકલ કરવામાં આવી છે (બર્શો એટ અલ., 1996b). વીએટીએમાં પીએલસીએ ઓવરવ્રેક્સિયન ઑફીટ ઇનામ અને સંબંધિત ભાવનાત્મક વર્તણૂકને પણ નિયંત્રિત કરે છે, રોસ્ટલ વિ. કૌડલ વીટીએ (VTA)બોલાનોસ એટ અલ., 2003). તેવી જ રીતે, ગ્રેહામ અને સહકાર્યકરો (ગ્રેહામ એટ અલ., 2007) એ નોંધ્યું છે કે એનએસીમાં પી.એલ.સી.ટી. ના ફોસ્ફોરીલેશનમાં તીવ્ર, ક્રોનિક યુકિત, અને ક્રોનિક સ્વ-સંચાલિત કોકેન, જે અસર બીડીએનએફ પર આધારિત હતી તેના પગલે વધી હતી.

અમારા જૂથના પહેલાના અભ્યાસમાં જાણવા મળ્યું છે કે એનએનસીટીબી સબ્યુનિટ્સ પીએક્સ્યુએનએક્સ, પીક્સ્યુએનએક્સ અને આઇટીટીબી એનએસીમાં ક્રોનિક કોકેઈન એડમિનિસ્ટ્રેશનના જવાબમાં વધારો થયો છે.એંગ એટ અલ., 2001). આ કૅડેટ અને સાથીઓના નિષ્કર્ષ સાથે સુસંગત છે (અસાનુમા અને કેડેટ, 1998), જેણે દર્શાવ્યું હતું કે મેથામ્ફેથેમાઇન સ્ટ્રેટલ પ્રદેશોમાં એનએફટીબીબી બંધન પ્રવૃત્તિને પ્રેરિત કરે છે. આપેલ છે કે કેટલાક ડ્રગ-નિયમનવાળા એનએફટીબીબી પ્રોટીન એનએફટીબીબી સિગ્નલિંગને સક્રિય કરે છે, જ્યારે અન્યો તેને અટકાવે છે, તે આ અસલ અભ્યાસોથી અસ્પષ્ટ હતું કે નહી થયેલા પ્રોટીન ફેરફારો NFκB સંકેતલિપીમાં એકંદર વધારો અથવા ઘટાડો દર્શાવે છે. એનએફટીબી-લેકઝ ટ્રાન્સજેનિક રિપોર્ટર મીસ (Russo, Soc. Neurosci Abstr. 611.5, 2007) માં તારણોના આધારે, ક્રોનિક કોકેઈન એડમિનિસ્ટ્રેશન એનએસીટીબીમાં એનએફટીબી ટ્રાન્સક્રિપ્શન પ્રવૃત્તિને અપ્રગટ કરે છે તે દર્શાવે છે કે અમે તાજેતરમાં જ આ પ્રશ્નનો ઉકેલ લાવી છે. તાજેતરના પુરાવાઓએ કોકેનની માળખાકીય અને વર્તણૂકીય અસરોમાં એનએસીટીબી (NAC) માં એનએફટીબી (NFFTB) સિગ્નલિંગનો સમાવેશ કર્યો છે (વિભાગ 6 જુઓ). આ પ્રારંભિક તારણો રસપ્રદ છે અને મગજ પુરસ્કાર ક્ષેત્રોમાં એનએફટીબી સિગ્નલિંગ પર ઓપિએટ્સની અસરની પરીક્ષા સહિતની વધુ તપાસની ખાતરી આપે છે.

5. મગજ પુરસ્કાર ક્ષેત્રોમાં ડ્રગ-પ્રેરિત માળખાકીય પ્લાસ્ટિસિટી

મગજના પુરસ્કાર સર્કિટ્રીએ કુદરતી પુરસ્કાર મેળવવા માટે કોઈના સંસાધનોને દિશામાન કરવા વિકસિત કર્યું છે, પરંતુ દુરુપયોગની દવાઓ દ્વારા આ સિસ્ટમ દૂષિત અથવા હાઇજેક થઈ શકે છે. આ સર્કિટમાં, માળખાગત પ્લાસ્ટિસિટીને સામાન્ય રીતે ડૅન્ડ્રાઇટ શાખા અથવા આર્બોરાઇઝેશન દ્વારા બદલવામાં આવે છે અને ડેન્ડ્રિટિક સ્પાઇન્સની ઘનતા અથવા મોર્ફૉમેટ્રીમાં ફેરફાર દ્વારા વર્ગીકૃત કરવામાં આવે છે. જોકે અનુભવ-આધારિત મોર્ફોલોજિકલ ફેરફારોની સીધી વર્તણૂકીય સુસંગતતા હજુ પણ તપાસ હેઠળ છે, એવું માનવામાં આવે છે કે સિનેપ્ટિક કાર્ય ફક્ત સંખ્યા દ્વારા જ નહીં, પણ દરેક સ્પાઇન હેડના કદ અને આકારને પણ નક્કી કરે છે. સ્પાઇન્સ સ્વરૂપમાં, તેઓ પાતળી અપરિપક્વ રચનાઓ મોકલે છે જે સ્ટબી, મલ્ટીસિનેપ્ટિક, ફીલોપોડીયલ, અથવા બ્રાંચેડ આકારો પર લઈ જાય છે (સમીક્ષા માટે જુઓ (બોર્ન અને હેરિસ, 2007; તડા અને શેન્ગ, 2006). પુખ્ત મગજમાં, મૂળ સ્થિતિઓ હેઠળ, એવું અનુમાન કરવામાં આવે છે કે ઓછામાં ઓછા 10% કરોડના આ અપરિપક્વ આકાર સૂચવે છે કે પ્લાસ્ટિકિટી સમગ્ર જીવનમાં સતત પ્રક્રિયા છે (ફિઆલા એટ અલ., 2002; હેરિસ, 1999; હેરિસ એટ અલ., 1992; પીટર્સ અને કેસરમેન-એબ્રામોફ, 1970). આ માળખાઓ ક્ષણિક છે અને ઉત્તેજનાના કલાકોમાં રચના કરી શકે છે અને વિવોમાં થોડા દિવસો સુધી ચાલુ રહે છે (હોલ્ટમાટ એટ અલ., 2005; મજુઉસ્કા એટ અલ., 2006; ઝુઓ એટ અલ., 2005).

એવું માનવામાં આવે છે કે ક્ષણિક, અપરિપક્વ કરોડરજ્જુને વધુ કાયમી, કાર્યાત્મક કરોડરજ્જુમાં સ્થાયી કરવું એ પ્રવૃત્તિ-આધારિત પદ્ધતિ દ્વારા થાય છે (સમીક્ષા માટે જુઓ (તડા અને શેન્ગ, 2006). લાંબા ગાળાની ડિપ્રેશન (લિ.) ને પ્રેરિત કરતી ઉત્તેજના પ્રોટોકોલ હિપ્પોકેમ્પલ અને કોર્ટિકલ પિરામિડ ચેતાકોષ પર કરોડરજ્જુના સંકોચન અથવા પાછલા ભાગ સાથે સંકળાયેલા છે (નેગર એટ અલ., 2004; ઑકામોટો એટ અલ., 2004; ઝૂઉ એટ અલ., 2004), જ્યારે લાંબા ગાળાના પાવરટેશન (એલટીપી) ની રજૂઆત નવી સ્પાઇન્સ અને હાલના સ્પાઇન્સના વિસ્તરણની રચના સાથે સંકળાયેલી છે.મત્સુઝાકી એટ અલ., 2004; નેગર એટ અલ., 2004; ઑકામોટો એટ અલ., 2004). એક પરમાણુ સ્તરે, એવું માનવામાં આવે છે કે એલટીપી અને લિમિટેડ સિગ્નલિંગ પાથવેઝમાં ફેરફાર કરે છે, અને પ્રોટીનનું સંશ્લેષણ અને સ્થાનિકીકરણમાં, જે અંતમાં કરોડના પરિભ્રમણ અને સ્થિરતા પર અસર કરે છે અને આખરે એક કાર્યાત્મક કરોડ (એલટીપી) પેદા કરવા એક્ટિનના પોલિમરાઇઝેશનમાં ફેરફાર કરે છે. અથવા અસ્તિત્વમાંના કરોડરજ્જુ (લિ.) ના પાછલા ભાગ (સમીક્ષા માટે જુઓ (બોર્ન અને હેરિસ, 2007; તડા અને શેન્ગ, 2006). સ્થિરીકરણ પર, સ્પાઇન્સ મશરૂમ આકારનું બને છે, મોટી પોસ્ટસિનેપ્ટિક ગીચતા (હેરિસ એટ અલ., 1992), અને મહિનાઓ સુધી ચાલુ રહેવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે (હોલ્ટમાટ એટ અલ., 2005; ઝુઓ એટ અલ., 2005). આ ફેરફારો અત્યંત સ્થિર સેલ્યુલર ઇવેન્ટને પ્રતિબિંબિત કરે છે જે ડ્રગની વ્યસન સાથે સંકળાયેલા લાંબા ગાળાની વર્તણૂંકના ફેરફારોમાંના કેટલાક માટે સંભવિત સમજૂતી હોઈ શકે છે.

વ્યસનયુક્ત પદાર્થોના મોટાભાગના વર્ગો, જ્યારે કાળક્રમે સંચાલિત થાય છે, ત્યારે મગજના પુરસ્કાર સર્કિટ્રીમાં સ્ટ્રક્ચરલ પ્લાસ્ટિસિટીને બદલે છે. આમાંથી મોટાભાગના અભ્યાસો વિશિષ્ટ મગજના પ્રદેશોમાં વ્યસનીના સૂચક વર્તણૂંક સાથે સંબંધિત સહસંબંધી અને સંગઠિત માળખાગત ફેરફારો છે. પાછલા દાયકામાં, રોબિન્સન અને તેના સાથીઓએ દુરૂપયોગની દવાઓ સ્ટ્રક્ચરલ પ્લાસ્ટિસિટીને કેવી રીતે નિયંત્રિત કરે છે તે સમજવામાં માર્ગ દોરી ગયો છે (સમીક્ષા માટે જુઓ (રોબિન્સન અને કોલ્બ, 2004). આ મૂળ નિરીક્ષણોથી, અન્ય ડ્રગ દુરૂપયોગ સંશોધકોએ આ વધતા સાહિત્યમાં ચેતાપ્રેરિત રૂપરેખા પર ડ્રગ વર્ગ-વિશિષ્ટ અસરોને ઉજાગર કરવા માટે ઉમેર્યા છે. માં દર્શાવ્યા મુજબ કોષ્ટક 1 અને આકૃતિ 3, અફીણ અને ઉત્તેજક અલગથી માળખાગત પ્લાસ્ટિકિટીને અસર કરે છે. ઓપરેટર્સે એનએસી એમએસએન અને એમપીએફસી અને હિપ્પોકેમ્પસ પિરામિડ ચેતાકોષ પર ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સની સંખ્યા અને જટિલતામાં ઘટાડો દર્શાવ્યો છે, અને આ મગજ ક્ષેત્રમાં નોન-ડોપામિનેર્જિક ન્યુરોન્સ પર જોવા મળતા કોઈ અસર વિના, વીએટીએ ડોપામિનેર્જિક ન્યુરોન્સના સમગ્ર સોમા કદમાં ઘટાડો કરવા માટે,નેસ્લેર, 1992; રોબિન્સન અને કોલ્બ, 2004; રુસો એટ અલ., 2007; સ્કેલેર-ટેવ્રોન એટ અલ., 1996). આજની તારીખે, આ તારણોમાં એક જ અપવાદ છે, જ્યાં એવું નોંધાયું હતું કે મોર્ફિન ઓર્બિફ્રોન્ટલ કોર્ટીકલ ન્યુરોન્સ પર સ્પાઇન નંબર વધારે છે.રોબિન્સન એટ અલ., 2002). ઓપિએટ્સથી વિપરીત, એમ્ફેટેમાઇન અને કોકેઈન જેવા ઉત્તેજકને એનએસી એમએસએન, વીટીએ ડોપામિનેર્જિક ન્યુરોન્સ અને પીએફસી પિરામિડ ચેતાકોષમાં ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સ અને જટિલતામાં સતત વધારો દર્શાવે છે, જેમાં સ્ટ્રક્ચરલ પ્લાસ્ટિસિટીમાં ઘટાડો થયો નથી.લી એટ અલ., 2006; નરોહોલમ એટ અલ., 2003; રોબિન્સન એટ અલ., 2001; રોબિન્સન અને કોલ્બ, 1997, 1999a; સાર્તી એટ અલ., 2007).

જોકે, ન્યુરોટ્રોફિક પરિબળ સિગ્નલિંગની આણ્વિક પ્રણાલીઓ, જે આ ફેરફારોને ઓછી કરે છે, તેને નબળી રીતે સમજી શકાય છે, આમાંના ઘણા માળખાગત ફેરફારોમાં સ્તરો અથવા પ્રોટીનની પ્રવૃત્તિમાં ફેરફાર થાય છે, જે ન્યુરોનલ સાયટોસ્કેલેટોનને નિયમન કરવા માટે જાણીતા છે. તેમાં માઇક્રોટ્યુબ્યુલ સંકળાયેલ પ્રોટીન 2 (MAP2), ન્યુરોફિલેમેન્ટ પ્રોટીન, પ્રવૃત્તિ-નિયંત્રિત સાયટોસ્કેલેટલ-સંબંધિત પ્રોટીન (આર્ક), એલઆઇએમ-કિનેઝ (એલઆઇએમકે), માયોસાયટ એન્હેન્સર ફેક્ટર 2 (MEF2) માં ડ્રગ પ્રેરિત ફેરફારો, શામેલ છે, પરંતુ તે પૂરતું મર્યાદિત નથી. , એનએસી અથવા અન્ય મગજ પુરસ્કાર ક્ષેત્રોમાં, સાયકલિન-આશ્રિત કિનેઝ એસએક્સ્યુએનએક્સએક્સ (સીડીકેક્સ્યુએનએક્સ), પોસ્ટસિનેપ્ટિક ડેન્સિટી 5 (PSD5), અને કોફીલીન, તેમજ ઍક્ટિન સાઇકલિંગમાં ફેરફાર,બીટનર-જોહ્ન્સનનો એટ અલ., 1992; બીબીબી એટ અલ., 2001; ચેઝ એટ અલ., 2007; મેરી-ક્લેર એટ અલ., 2004; પુલિપપારચારુવીલ એટ અલ., 2008; ટોડા એટ અલ., 2006; યાઓ એટ અલ., 2004; ઝિઓલોકોસ્કા એટ અલ., 2005). કારણ કે ઉત્તેજક અને મોર્ફાઇન દ્વારા પ્રેરિત ઘણા બાયોકેમિકલ ફેરફારો સમાન છે, ડેંડ્રિટિક ફંક્શનથી સંબંધિત વિશિષ્ટ અફીણ-અને ઉત્તેજક-નિયમનયુક્ત જીન લક્ષ્યોને ઓળખવું મહત્વપૂર્ણ રહેશે, કેમ કે તે ન્યુરોટ્રોફિક પરની ઑફીટ અને ઉત્તેજકની સામાન્ય રીતે વિરોધી અસરોને સમજ આપી શકે છે. પરિબળ-આધારિત માળખાકીય પ્લાસ્ટિસિટી.

ઓપિએટ્સ અને ઉત્તેજના દ્વારા મગજ પુરસ્કારોના ક્ષેત્રોમાં પ્રેરિત વિપરીત મોર્ફોલોજિકલ ફેરફારો વિરોધાભાસી છે કારણ કે બે દવાઓ સમાન વર્તણૂકીય ફેનોટાઇપ્સનું કારણ બને છે. ઉદાહરણ તરીકે, ઓપિએટ્સ અને ઉત્તેજનાના ચોક્કસ ઉપચારના ઉપાય, જે બંનેને લોમોમોટર સેન્સિટાઇઝેશન અને ડ્રગ સેલ્ફ-એડમિનિસ્ટ્રેશનની વૃદ્ધિની સમાન પદ્ધતિમાં પરિણમે છે, જે એનએસીમાં ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન ડેન્સિટીમાં વિપરીત ફેરફારો કરે છે.રોબિન્સન અને કોલ્બ, 2004). આ રીતે, જો આ મોર્ફોલોજિકલ પરિવર્તન એ વ્યસનના મહત્ત્વના મધ્યસ્થી છે, તો તેમની પાસે બિડરેક્શનલ પ્રોપર્ટીઝ હોવી આવશ્યક છે, જેના દ્વારા બે દિશાઓમાં બેઝલાઇનથી એક ફેરફાર એ સમાન વર્તણૂંક ફેનોટાઇપ ઉત્પન્ન કરે છે, અથવા તેઓ અલગ વર્તણૂંક અથવા અન્ય ફેનોટાઇપ્સ મધ્યસ્થી કરે છે જેનો ઉપયોગ પ્રયોગાત્મક સાધનો સાથે કરવામાં આવતા નથી. . વધારામાં, આ તારણોને પ્રશ્નમાં ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશન વિરોધાભાસના સંદર્ભમાં ધ્યાનમાં લેવા આવશ્યક છે. અમારા અભ્યાસોમાં, ઉદાહરણ તરીકે, પ્રાણીઓને પેટાકણો ધરાવતી મોર્ફાઇનની ઊંચી માત્રા મળે છે, જે પેલેટ ઇમ્પ્લાન્ટ્સથી સતત છૂટી જાય છે, એક વિરોધાભાસ એફીટ સહિષ્ણુતા અને નિર્ભરતા સાથે સુસંગત છે. તેનાથી વિપરીત, મોટાભાગના ઉત્તેજક વિરોધાભાસ ડ્રગના દૈનિક ઇન્જેક્શન્સમાં એક વાર ઉપયોગમાં લેવાય છે, જે લોહીના સ્તરને શિખવા દે છે અને આગલા વહીવટ પહેલાં બેસલાઇન પર પાછું ફરે છે, ડ્રગ સેન્સિટાઇઝેશન સાથે વધુ સુસંગત છે. મનુષ્યો દ્વારા અફીણ અને ઉત્તેજક ઉપયોગના દાખલાઓ વ્યક્તિથી વ્યક્તિમાં વ્યાપકપણે બદલાય છે. તેથી, ભવિષ્યમાં અભ્યાસોમાં માનવીયમાં જોવા મળતા એક્સપોઝરમાં ડોઝ અને ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશન વિરોધાભાસના સંદર્ભમાં મગજના પુરસ્કારોના વિસ્તારોમાં ડ્રગ પ્રેરિત મોર્ફોલોજિકલ ફેરફારોની વર્તણૂકલક્ષી સુસંગતતાને સંબોધવાની જરૂર પડશે.

6. ડ્રગ-પ્રેરિત માળખાકીય અને વર્તણૂકીય પ્લાસ્ટિસિટીમાં બીડીએનએફ અને તેના સિગ્નલીંગ કેસ્કેડ્સની ભૂમિકા

વૃદ્ધિ પરિબળ સિગ્નલિંગમાં ફેરફારો એ ડ્રગ વ્યસન સાથે સંકળાયેલ માળખાગત અને વર્તણૂકીય પ્લાસ્ટિકિટીને પ્રભાવિત કરનાર એક મુખ્ય પરિબળ છે. માનવ અભ્યાસ મર્યાદિત છે. સીરમ બીડીએનએફમાં ડ્રગ પ્રેરિત ફેરફારો માનવામાં આવે છે કે કોકેન, એમ્ફેટેમાઇન, આલ્કોહોલ અથવા ઓપીયેટ્સ (વ્યસનીઓ)એન્જેક્કી એટ અલ., 2007; જાનક એટ અલ., 2006; કિમ એટ અલ., 2005), હજી સુધી આ બીડીએનએફનો સ્રોત, અને વ્યસનના પ્રારંભ અને જાળવણીમાં આ ફેરફારોની સુસંગતતા અસ્પષ્ટ રહી છે. માનવીય પોસ્ટમોર્ટેમ મગજની પેશીઓમાં બીડીએનએફ અને તેના સિગ્નલિંગ માર્ગોનું પરીક્ષણ કરવા માટે ભવિષ્યના અભ્યાસોમાં તે રસપ્રદ રહેશે.

પાછલા દાયકામાં, ઉંદરોમાં કામ એ વ્યસન પ્રક્રિયાના વિવિધ તબક્કાઓ પર બીડીએનએફના પ્રભાવની સ્થાપના કરી છે. પ્રારંભિક અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું હતું કે બીટીએનએફના બીટીએનએફમાં વીટીએ અથવા એનએસીમાં લોમેમોટર અને કોકેનને પુરતો પ્રતિસાદ આપવામાં આવે છે, જ્યારે બીડીએનએફનું વૈશ્વિક નુકસાન વિપરીત અસરોને રજૂ કરે છે (હોલ એટ અલ., 2003; હોર્ગર એટ અલ., 1999; લુ એટ અલ., 2004). તાજેતરના કાર્યમાં દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે કોકેન સ્વ-વહીવટ એ એનએસીમાં બીડીએનએફ સંકેત વધારી છે.ગ્રેહામ એટ અલ., 2007). વધુમાં, બીડીએનએફ પોટેન્ટિયેટ્સના કોન્ટ્રેઇન સ્વ-વહીવટ અને કોકેન-શોધ અને રીલેપ્સનો ઇન્ટ્રા-એનએસી પ્રેરણા, જ્યારે બીડીએનએફ સામે એન્ટિબોડીઝનો પ્રેરણા, અથવા સ્થાનિક નોકઆઉટ બીડીએનએફ એનએસીમાં જનીન (ફ્લોક્સ્ડ બીડીએનએફ ઉંદરમાં ક્રાય રિકોમિનેઝના વાયરલ અભિવ્યક્તિ દ્વારા પ્રાપ્ત), આ વર્તણૂંકને અવરોધિત કરે છે. આ અભ્યાસના આધારે, ગ્રેહામ અને સાથીઓ (2007) તારણ કાઢ્યું હતું કે કોકેન સ્વ-વહીવટની શરૂઆત દરમિયાન એનએસીમાં બીડીએનએફ રિલીઝ એ વ્યસન પ્રક્રિયાના આવશ્યક ઘટક છે.

આ ડેટા દૃશ્યને સમર્થન આપે છે કે બીકેએનએફ કોકેન અથવા અન્ય ઉત્તેજનાના લાંબા સમય સુધીના સંપર્ક દ્વારા ઉત્પન્ન થયેલા એનએસી ન્યુરોન્સમાં માળખાગત ફેરફારોમાં મધ્યસ્થી કરવા માટે ઉમેદવાર પરમાણુ છે. આ પૂર્વધારણા મુજબ, એનએસીમાં બીડીએનએફ સિગ્નલિંગમાં ઉત્તેજક પ્રેરિત વધારો એનએસી ચેતાકોષના ડેંડ્રિટિક આર્બોરાઇઝેશનમાં વધારો પેદા કરશે, જે stimulants પ્રત્યે સંવેદનાત્મક વર્તણૂકલક્ષી પ્રતિભાવો સાથે સાથે મજબૂત ઉપચાર અને વ્યસન માટે મહત્વપૂર્ણ ડ્રગ-સંબંધિત યાદોને નિર્ણાયક કરશે. આ પૂર્વધારણા સાથે સુસંગત એ સુસંસ્કૃત હિપ્પોકેમ્પલ ચેતાકોષોમાંથી તારણો છે, જ્યાં તે બતાવવામાં આવ્યું છે કે બીડીએનએફ સ્રાવથી પ્રત્યેક ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સના પ્રોટીન સંશ્લેષણ-આધારિત વિસ્તરણને પ્રોત્સાહન મળે છે (તનકા એટ અલ., 2008b). આ પૂર્વધારણા ની નબળાઈ એ છે કે ત્યાં સીધી પ્રાયોગિક પુરાવા નથી કે પ્રત્યેક એનએસી ન્યુરોન્સની ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સમાં વધારો સંવેદનશીલ ડ્રગના પ્રતિભાવો માટે જરૂરી અથવા પૂરતો છે. હકીકતમાં, એવા બે ડેટા છે જે બે ઘટના વચ્ચે વધુ જટિલ સંબંધ સૂચવે છે: એનએસી બ્લોક્સમાં સીડીકેક્સ્યુએનએક્સની અવરોધ, નેકે ન્યુરોન્સ પર ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સ વધારવા માટે કોકેનની ક્ષમતાને કારણે, આ અવરોધ પોકેટીઆટ્સને લોમોમોટર અને કોકેઈનને પુરતો પ્રતિસાદ આપે છે તે હકીકત હોવા છતાંનરોહોલમ એટ અલ., 2003; ટેલર એટ અલ., 2007). દેખીતી રીતે, આ માળખાગત અને વર્તણૂકીય પ્લાસ્ટિસિટી વચ્ચેના સંબંધને અભ્યાસ કરવા માટે વધુ કાર્યની જરૂર છે.

આ પૂર્વધારણા માટે અન્ય મહત્ત્વની ચેતવણી એ છે કે બીડીએનએફ સિગ્નલિંગમાં ફેરફાર મગજ ક્ષેત્રની તપાસના આધારે ચેતાક્ષ આકાર અને વર્તન પર ગંભીરપણે વિવિધ અસરો પેદા કરે છે. તાજેતરના અહેવાલોએ હિપ્પોકેમ્પસ વિરુદ્ધ વીટીએ (BTNF) વિધેયમાં બી.ડી.એન.એફ. કાર્ય વચ્ચે સ્પષ્ટ તફાવત દોર્યા છે.બેર્ટન એટ અલ., 2006; ઇસ્ચ એટ એટ અલ., 2003; કૃષ્ણન એટ અલ., 2007; શિરાયમ એટ અલ., 2002): હિપ્પોકેમ્પસમાં બીડીએનએફ ઇન્ફ્યુશન એન્ટીડિપ્રેસન્ટ જેવા હોય છે, જ્યારે વીટીએ અથવા એનએસીમાં બીડીએનએફના પ્રવાહમાં પ્રોડીપ્રેશન-જેવી અસરો પેદા થાય છે. વ્યસન ક્ષેત્રે સમાન પ્રકારની પદ્ધતિઓ ઊભી થઈ રહી છે. નોંધપાત્ર રીતે, એનએસીમાં બીડીએનએફ વધારો કોકેન-પ્રેરિત વર્તનને વધારે છે (ગ્રેહામ એટ અલ., 2007; હોર્ગર એટ અલ., 1999), જ્યારે પીએફસી બીડીએનએફમાં આ જ વર્તણૂંકને દબાવવામાં આવે છે (બર્ગ્લીંડ એટ અલ., 2007). આશ્ચર્યજનક વાત એ નથી કે, કોકેન દ્વારા બીડીએનએફની રજૂઆત પણ આ બંને મગજના પ્રદેશોમાં અલગ રીતે નિયમન કરવામાં આવે છે, જે એક પેટર્ન છે જે વર્તણૂકના તફાવતોને વધુ સાબિત કરે છે.ફુમાગલ્લી એટ અલ., 2007).

પ્રારંભિક પુરાવાએ કોકેન-પ્રેરિત માળખાકીય અને વર્તણૂકના પ્લાસ્ટિકિટીના નિયમનમાં એનએફટીબી સિગ્નલિંગને અસર કરી છે. જો કે આ સીધી મિકેનિઝમ જેના દ્વારા આ ફેરફારો થાય છે તે અજ્ઞાત છે, અગાઉના કાર્ય બતાવે છે કે P75NTR, જે NFκB ની અપસ્ટ્રીમ છે, તે સંક્રમણ પર સ્થાનીકૃત છે અને BDNF દ્વારા P75NTR સક્રિયકરણ એ LTD માટે જરૂરી છે. જોકે બીડીએનએફ-ટ્ર્કબીની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓનો ડ્રગના દુરૂપયોગમાં વ્યાપક અભ્યાસ કરવામાં આવ્યો છે, આ માહિતી એનએફટીબી દ્વારા વૈકલ્પિક માર્ગદર્શિકા સૂચવે છે જે વધુ તપાસની વૉરંટ આપે છે. આ પૂર્વધારણા સાથે, આપણે તાજેતરમાં જ અવલોકન કર્યું છે કે એનએસીમાં એનએફટીબીબી માર્ગમાર્ગના પ્રભાવશાળી નકારાત્મક વિરોધીના વાયરલ-મધ્યસ્થ ઑવરક્સપ્રેસને એનએસી એમએસએન પર ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સની ઘનતા વધારવા માટે ક્રોનિક કોકેઈનની ક્ષમતાને અટકાવે છે. એનએફટીબી સિગ્નલિંગનો આ પ્રકારનો અવરોધ પણ કોકેઈન (રુસો, સોક. ન્યુરોસી અબ્સ્ટ્રેસ્ટ. 611.5, 2007) ના લાભદાયી અસરોને સંવેદનાત્મક બનાવે છે. આ ડેટા, ઉપર દર્શાવેલ સીડીકેક્સ્યુએનએક્સની સ્થિતિથી વિપરીત, કોકેઈનમાં વધેલા ડેન્ડ્રિટિક આર્બોરાઇઝેશન અને વર્તણૂકીય સંવેદના વચ્ચેની લિંકને સમર્થન આપે છે, આ ઘટનાની જટીલતા પર ભાર મૂકે છે અને વધુ અભ્યાસની જરૂર છે.

જોકે મર્યાદિત કાર્યમાં ઓપિએટ-પ્રેરિત વર્તણૂકમાં ન્યુરોટ્રોફિક ફેક્ટર સિગ્નલિંગની સંભાવનાને સંબોધવામાં આવી હોવા છતાં, અમારા લેબોરેટરીના કાર્યએ વીએટીએ ડોપામિનેર્જિક સેલ કદના નિયમનમાં ડાઉનસ્ટ્રીમ આઇઆરએસએક્સ્યુએનએક્સ-પીક્સ્યુએનએક્સ-એકેટી પાથવેની ભૂમિકા અને પછીના પુરસ્કાર સહનશીલતા માટે ભૂમિકા બજાવી છે.રુસો એટ અલ., 2007; સ્કેલેર-ટેવ્રોન એટ અલ., 1996). વિશેષરૂપે, ઉંદરોમાં ક્રોનિક ઓપીએટ એડમિનિસ્ટ્રેશન એ પાછલા ભાગના પાછલા તબક્કામાં ઈનામ સહનશીલતા અને શારિરીક અવલંબનનું રાજ્ય ઉત્પન્ન કરે છે, જે ડ્રગ લેતા વર્તનની વૃદ્ધિમાં ફાળો આપવાનું માનવામાં આવે છે. પ્રારંભિક પ્રયોગોએ શોધી કાઢ્યું હતું કે બીડીએનએફના ઇન્ટ્રા-વીટીએ પ્રેરણા વીટીએ ન્યુરોન કદમાં મોર્ફિન-પ્રેરિત ઘટાડોને અટકાવે છે (સ્કેલેર-ટેવ્રોન એટ અલ., 1996). તાજેતરમાં, આપણે બતાવ્યું છે કે પુરસ્કાર સહિષ્ણુતાની સમયરેખા, શરત સ્થળ પસંદગી દ્વારા માપવામાં આવે છે, ઘટાડેલા ડોપામિનેર્જિક સેલ કદની સમયરેખા સાથે સમાંતર છે અને આ ઘટના બીડીએનએફ સિગ્નલિંગ કેસ્કેડ્સ દ્વારા મધ્યસ્થી થાય છે (રુસો એટ અલ., 2007). અગાઉ ઉલ્લેખ કર્યો છે કે, વીટીએમાં બાયોકેમિકલ સિગ્નલીંગ પાથવે જે બીડીએનએફ અને ટ્રાયબીબી રીસેપ્ટરની ડાઉનસ્ટ્રીમ છે તેને ક્રોનિક મોર્ફાઇન દ્વારા નિયંત્રિત કરવામાં આવે છે: મોર્ફિન સક્રિય કરે છે પી.એલ.સી.ટી.સી. (વોલ્ફ એટ અલ., 2007; વોલ્ફ એટ અલ., 1999), IRS-PI3K-Akt પાથવેની પ્રવૃત્તિમાં ઘટાડો કરે છે (રુસો એટ અલ., 2007; વોલ્ફ એટ અલ., 1999), અને ERK (ઉપર જુઓ) પર વેરિયેબલ અસરો પેદા કરે છે. તાજેતરના પુરાવાઓના પ્રકાશમાં કે અખ્ત કેન્દ્રિય નર્વસ સિસ્ટમમાં ઘણા સેલ પ્રકારોનું કદ નિયમન કરે છે (બેકમેન એટ અલ., 2001; કવૉન એટ અલ., 2006; કવૉન એટ અલ., 2001; શેડેનહેલ્મ એટ અલ., 2005), અમે સીધા જ બતાવવા માટે વાયરલ જનીન સ્થાનાંતરણ તકનીકોનો ઉપયોગ કર્યો છે કે જે મર્ફિન IRS2-PI3K-Akt પાથવેના અવરોધ દ્વારા પુરસ્કાર સહિષ્ણુતા ઉત્પન્ન કરે છે અને વીએટીએ ડોપામાઇન ચેતાકોષના કદને ઘટાડે છે. આ અસરો ERK અથવા PLCγ સિગ્નલિંગને બદલીને અવલોકન કરવામાં આવી નહોતી, ફરીથી આ ઘટના માટે આઇઆરએસ-પીક્સએમએક્સએક્સ-એક્ટ સિગ્નલિંગના મહત્વ તરફ નિર્દેશ કરતી હતી. ભવિષ્યના અભ્યાસો ઓપીઅટ સ્વ-વહીવટની વધઘટમાં બીડીએનએફ અને આઇઆરએસ-પીક્સ્યુએનએક્સકે-એક્ટ માર્ગોના સંદર્ભને સંબોધશે, વ્યસનને માપવા માટે વધુ તબીબી રીતે સુસંગત અનુરૂપ. ન્યુરોટ્રોફિક પરિબળો અથવા તેમના રીસેપ્ટર્સ અને એટીટીના ડાઉનસ્ટ્રીમ લક્ષ્યોમાં અપસ્ટ્રીમ ફેરફારોની વધુ સમજણ વ્યસન મોડલ્સમાં ઑફીટ ઇનામ સહિષ્ણુતાના ચોક્કસ મિકેનિઝમ્સને સંબોધશે. તદુપરાંત, ન્યુરલ સર્કિટ સંદર્ભમાં વીટીએ કાર્યની નિયમનમાં બીડીએનએફ સંકેતની ભૂમિકાને સમજવું મહત્વપૂર્ણ રહેશે. આ સંદર્ભે, તે નોંધવું રસપ્રદ છે પુ એટ અલ. (2006) દર્શાવ્યું હતું કે વારંવાર કોકેઈન એક્સપોઝરમાંથી ઉપાડ બાદ, વીટીએમાં ડોપામાઇન ચેતાકોષ પર ઉત્તેજક સમજૂતી નબળી પ્રીસાઇનેપ્ટીક ઉત્તેજના દ્વારા અસરકારકતા માટે વધુ જવાબદાર છે, જે અંતર્ગત બીડીએનએફ-ટ્ર્કબી સંકેત માટે જરૂરી છે.

7. ડ્રગ પ્રેરિત માળખાકીય અને વર્તણૂકીય પ્લાસ્ટિસિટીમાં અન્ય ન્યુરોટ્રોફિક પરિબળોની ભૂમિકા

ઉપરની ચર્ચા બીડીએનએફ અને તેના સંકેતલિપી કાસ્કેડ્સ પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરતી હોવા છતાં, એવા પુરાવા છે કે કેટલાક અન્ય ન્યુરોટ્રોફિક પરિબળો અને તેમના ડાઉનસ્ટ્રીમ સિગ્નલિંગ માર્ગો દુરુપયોગની દવાની વર્તણૂક અથવા બાયોકેમિકલ પ્રતિક્રિયાઓને પણ પ્રભાવિત કરે છે. બીટીએનએફ જેવી એનટીએક્સટીએક્સ, વીટીએના સ્તર પર કોકેનને સંવેદનાત્મક પ્રતિભાવોને પ્રોત્સાહન આપવા માટે બતાવવામાં આવી છે (પીઅર્સ અને બારી, 2001; પીઅર્સ એટ અલ., 1999). મોર્ફાઇન અથવા કોકેનનું કાયમી સંચાલન વીએટીએ-એનએસી સર્કિટમાં ગિઅલ સેલ રેખા-વ્યુત્પાદિત ન્યુરોટ્રોફિક પરિબળ (જીડીએનએફ) સંકેત અપનાવે છે, જે બદલામાં દુરૂપયોગની આ દવાઓની વર્તણૂકીય અસરોને પાછો ખેંચી લે છે અને દબાવે છે (મેસ્સર એટ અલ., 2000). એમ્ફેટામાઇન વીટીએ-એનએસી સર્કિટમાં મૂળભૂત ફાઇબરોબ્લાસ્ટ વૃદ્ધિ પરિબળ (બીએફજીએફ) ને પ્રેરિત કરે છે અને બીએફજીએફ નોકઆઉટ ઉંદરને વારંવાર એમ્ફેટામાઇન ઇન્જેક્શન્સ દ્વારા પ્રેરિત લોકમંત્રી સંવેદનાત્મકતાને અસ્પષ્ટ પ્રતિભાવ આપે છે (ફ્લોર્સ એટ અલ., 2000; ફ્લોર્સ અને સ્ટુઅર્ટ, 2000). સાયટોકિન, સિલેરી ન્યુરોટ્રોફિક ફેક્ટર (સીટીએનએફ), સીટીટીમાં સીધા જ સંચાલિત છે, આ મગજ ક્ષેત્રમાં બાયોકેમિકલ અનુકૂલનને પ્રેરિત કરવા માટે કોકેનની ક્ષમતાને વધારે છે; કોકેન જનસ કેનાસે (જેકે) અને સિગ્નલ ટ્રાંસડુકર્સ અને ટ્રાંસક્રિપ્શનના એક્ટિવેટર્સ (એસટીએટીએસ) દ્વારા ઇન્ટ્રાસેસ્યુલર સિગ્નલિંગ કેસ્કેડ્સ વધારે છે, જે અસર સીટીટીએફના તીવ્ર પ્રેરણા દ્વારા અસરગ્રસ્ત થઈ હતી.બેર્વો એટ અલ., 1996a). એવા પણ પુરાવા છે કે ક્રોનિક મોર્ફાઇન ઇન્સ્યુલિન-જેવા વૃદ્ધિ પરિબળના સ્તરોને બદલી દે છે, વીએટીએ (XTAX) (આઇજીએફએક્સયુએનએક્સ) માં વીટીએ અને અન્ય મગજ વિસ્તારોમાં (બીટનર-જોહ્ન્સનનો એટ અલ., 1992). આ અલગ તારણો સૂચવે છે કે ન્યૂર્રોફોફિક મિકેનિઝમની વિવિધ શ્રેણી એ VTA-NAC ફંક્શનને જટિલતાના માદક દ્રવ્યોના દુરુપયોગની દવાઓને નિયંત્રિત કરવા અને આ ક્ષેત્રમાં વધુ ભાવિ સંશોધનની જરૂરિયાતને હાઇલાઇટ કરવા માટેનું નિયંત્રણ કરે છે.

8. તારણો

પાછલા દાયકામાં, આપણે દુરૂપયોગની દવાઓ ન્યુરોટ્રોફિક સિગ્નલિંગ પાથવેઝ અને મગજની પુરસ્કાર સર્કિટ્રીમાં વિવિધ ન્યુરોનલ વસતીની રૂપરેખાને કેવી રીતે નિયંત્રિત કરે છે તેની અમારી સમજણને વિસ્તૃત કરી છે. વાયરલ જનીન સ્થાનાંતરણમાં થયેલા તાજેતરના વિકાસમાં ડ્રગના દુરૂપયોગ, ન્યુરોનલ મોર્ફોલોજી અને વર્તણૂકીય પ્લાસ્ટિસિટી વચ્ચેના સંબંધોનો અભ્યાસ કરવા માટે સંપૂર્ણ વિકસીત પુખ્ત પ્રાણીઓના રસના મગજના પ્રદેશમાં ચોક્કસ ડાઉનસ્ટ્રીમ ન્યૂરોટ્રૉફિક સિગ્નલિંગ પ્રોટીનની મેનિપ્યુલેશનની મંજૂરી આપે છે. નવલકથા bicistronic વાયરલ વેક્ટર સાથે, તે પ્રોટીન વ્યક્ત કરવાનું શક્ય છે જે ન્યુરોટ્રોફિક સિગ્નલિંગ માર્ગો તેમજ ચેતાપ્રવાહ પ્રોટીનને ન્યુરોનલ મોર્ફોલોજીની કલ્પના કરવા માટે ઉપયોગમાં લે છે.ક્લાર્ક એટ અલ., 2002). આમ, ચોક્કસ ન્યુરોનલ વસતીને લેબલ કરવા માટે સુધારેલી ઇમ્યુનોહોસાયકેમિકલ તકનીકીઓ સાથે, સેલ પ્રકાર-વિશિષ્ટ રીતમાં ન્યુરોટ્રોફિક સિગ્નલિંગમાં ડ્રગ-પ્રેરિત મોર્ફોલોજિકલ ફેરફારો અને સંબંધિત બાયોકેમિકલ અનુકૂલનનું મૂલ્યાંકન કરવું શક્ય છે, અને તેથી વિવિધ પ્રકારના મગજના ડ્રગ પ્રેરિત નિયમન માટે નિર્ણાયક માહિતી પ્રદાન કરે છે. પુરસ્કાર પ્રદેશો. વર્તણૂક, શારીરિક, બાયોકેમિકલ અને મોર્ફોલોજિકલ એન્ડપોઇન્ટ્સ સાથે બહુપરીમાણીય અભિગમોનો ઉપયોગ કરીને, અનુભવ-આધારિત પ્લાસ્ટિસિટી અને વ્યસન પ્રક્રિયામાં ચેતાપ્રેષક પરિબળની ચોક્કસ ભૂમિકા સહિત, વ્યસનના મિકેનિઝમ્સને વધુ પ્રમાણમાં ચોકસાઇ સાથે વ્યાખ્યાયિત કરવાનું શક્ય બનશે. આ જ્ઞાન મગજ પુરસ્કારોના વિસ્તારોમાં દુરુપયોગની દવાઓ દ્વારા પ્રેરિત મૅલેડેપ્ટિવ પ્લાસ્ટિસિટીને સામાન્ય બનાવવા અને માનવમાં વ્યસન પ્રક્રિયાને દૂર કરવા માટે નવલકથા તબીબી હસ્તક્ષેપના વિકાસ તરફ દોરી શકે છે.

ફૂટનોટ્સ

સંદર્ભ