ક્લિન સાયકોફાર્માકોલ ન્યુરોસી. 2012 ડિસેમ્બર; 10 (3): 136-43. ડોઇ: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. ઇપુબ 2012 ડિસેમ્બર 20.
સોર્સ
ફિશબર્ગ ડિપાર્ટમેન્ટ ઓફ ન્યુરોસાયન્સ એન્ડ ફ્રીડમ બ્રેન ઇન્સ્ટિટ્યુટ, માઉન્ટ સિનાઇ સ્કૂલ ઓફ મેડિસિન, ન્યુયોર્ક, યુએસએ.
અમૂર્ત
જનીન અભિવ્યક્તિનું નિયમન એ વ્યસનની અસાધારણતાની સ્થિરતાને લીધે ડ્રગની વ્યસનની અનુકૂળ પદ્ધતિ ગણવામાં આવે છે જે વ્યસનયુક્ત રાજ્યને વ્યાખ્યાયિત કરે છે. અસંખ્ય ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો, પ્રોટીન જે વિશિષ્ટ જનીનો નિયમનકારી પ્રદેશોને જોડે છે અને તેના અભિવ્યક્તિના સ્તરોને નિયંત્રિત કરે છે, છેલ્લા એક દાયકામાં બે વ્યસનની પ્રક્રિયામાં વ્યસન પ્રક્રિયામાં સંકળાયેલા છે. અહીં અમે કેટલાક અગ્રણી ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળો દ્વારા ભજવવામાં આવતી ભૂમિકા માટે સમીક્ષા કરીએ છીએ, જેમાં ફોસ ફેમિલી પ્રોટીન (ΔFOSB), સીએએમપી રિસ્પોન્સ એલિમેન્ટ બાઈન્ડીંગ પ્રોટીન (સીઆરબી) અને ન્યુક્લિયર ફેક્ટર કપ્પા બી (એનએફટીબી) નો સમાવેશ થાય છે. . જોવામાં આવશે, દરેક પરિબળ મગજના ઇનામ સર્કિટરીની અંદર દુરૂપયોગની દવાઓ દ્વારા ખૂબ જ અલગ નિયમન દર્શાવે છે અને બદલામાં વ્યસન ફેનોટાઇપના અલગ પાસાઓને મધ્યસ્થી કરે છે. વર્તમાન પ્રયાસો લક્ષ્ય જનીનોની શ્રેણીને સમજવા માટે તૈયાર કરવામાં આવ્યા છે, જેના દ્વારા આ ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળો તેમના કાર્યકારી પ્રભાવો અને આંતરિક અણુ મિકેનિઝમ શામેલ કરે છે. આ કાર્ય વ્યસનના પરમાણુ આધારમાં મૂળભૂત રીતે નવી સમજણ પ્રગટ કરવાનું વચન આપે છે, જે સુધારેલ ડાયગ્નોસ્ટિક પરીક્ષણો અને વ્યસનના વિકારની ઉપચાર પદ્ધતિમાં યોગદાન આપશે.
પરિચય
વ્યસનના ટ્રાન્સક્રિપ્શન મિકેનિઝમ્સનો અભ્યાસ એ પૂર્વધારણા પર આધારીત છે કે જીન અભિવ્યક્તિનું નિયમન એ એક મહત્વપૂર્ણ પદ્ધતિ છે જેના દ્વારા દુરૂપયોગની દવાના લાંબા સમય સુધીના સંપર્કમાં મગજમાં લાંબા સમયથી ચાલતા ફેરફારો થાય છે જે વ્યસનની સ્થિતિ વ્યાખ્યાયિત કરતી વર્તણૂકીય અસામાન્યતાને આધારે છે.1,2) આ પૂર્વધારણાના ઉપસંહાર એ છે કે ઘણા ન્યુરોટ્રાન્સમીટર સિસ્ટમ્સના કાર્યમાં પ્રેરણામાં પરિવર્તન, અને મગજમાં કેટલાક ન્યુરોનલ સેલ પ્રકારોના મૉર્ફોલોજીમાં, ક્રોનિક ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશન દ્વારા જનીન અભિવ્યક્તિમાં ફેરફાર દ્વારા ભાગમાં મધ્યસ્થી કરવામાં આવે છે.
અલબત્ત, તમામ ડ્રગ-પ્રેરિત ન્યુરલ અને વર્તણૂકીય પ્લાસ્ટિસિટી જનીન અભિવ્યક્તિના સ્તરમાં મધ્યસ્થી થતી નથી, કેમ કે આપણે વ્યસન-સંબંધિત ઘટનામાં અનુવાદ અને પોસ્ટટ્રાન્સલેશનલ ફેરફારો અને પ્રોટીનની હેરફેરના નિર્ણાયક યોગદાનને જાણીએ છીએ. બીજી તરફ, જનીન અભિવ્યક્તિનું નિયમન એ એક કેન્દ્રીય મિકેનિઝમ છે અને જીવનની લાંબી અસામાન્યતા માટે તે ખાસ કરીને નિર્ણાયક છે જે વ્યસનની લાક્ષણિકતા ધરાવે છે. ખરેખર, ટ્રાન્સક્રિપ્શન રેગ્યુલેશન એ ટેમ્પ્લેટ પૂરી પાડે છે જેના ઉપર આ અન્ય મિકેનિઝમ્સ ચાલે છે.
છેલ્લાં ~ 15 વર્ષોમાં કામ કરવાથી ડ્રગના વ્યસનમાં જીન અભિવ્યક્તિની ભૂમિકા માટે વધતા પુરાવા પૂરા પાડવામાં આવ્યાં છે, કારણ કે ઘણા ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળો - લક્ષ્ય જનીનોના પ્રમોટર પ્રદેશોમાં વિશિષ્ટ પ્રતિસાદ તત્વો સાથે જોડાયેલા અને તે જનીનોની અભિવ્યક્તિને નિયંત્રિત કરતી પ્રોટીન - તેમાં ફસાયેલા છે. દવાની ક્રિયામાં. આ યોજના મુજબ, માં બતાવેલ છે ફિગ 1, દુરુપયોગની દવાઓ, તેના પ્રારંભિક ક્રિયાઓ દ્વારા ચેપ પર, ન્યુરોન્સમાં ફેરફાર કરે છે જે ન્યુક્લિયસને સંકેત આપે છે અને અસંખ્ય ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળો અને ટ્રાન્ઝિશનલ નિયમનકારી પ્રોટીનની અન્ય વિવિધ પ્રકારની પ્રવૃત્તિઓને નિયંત્રિત કરે છે.3) આ ન્યુક્લિયર ધીમે ધીમે અને પ્રગતિશીલ વારંવાર ડ્રગ એક્સપોઝર સાથે બિલ્ડ કરે છે અને વિશિષ્ટ લક્ષ્ય જીન્સની અભિવ્યક્તિમાં સ્થિર પરિવર્તનોને અધિષ્ઠાપિત કરે છે, જે બદલામાં, વ્યસનની સ્થિતિ જાળવી રાખતા ન્યુરલ ફંક્શનમાં સતત ફેરફારોમાં ફાળો આપે છે.1,4)
આ સમીક્ષા ઘણા ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળો પર કેન્દ્રિત છે, જે વ્યસનમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવતાં બતાવવામાં આવી છે. અમે મગજના ઇનામ સર્કિટરીમાં ડ્રગ દ્વારા નિયંત્રિત ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળો પર વધુ ધ્યાન કેન્દ્રિત કરીએ છીએ, મગજના તે ક્ષેત્રો જે સામાન્ય રીતે કોઈ વ્યક્તિના પ્રતિભાવોને કુદરતી પુરસ્કારો (જેમ કે, ખોરાક, લૈંગિક, સામાજિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયા) પ્રત્યે નિયમિત કરે છે, પરંતુ વ્યસન પેદા કરવા માટેના લાંબા ગાળાના ડ્રગના સંપર્કમાં ભ્રષ્ટ થાય છે. આ મગજ ઈનામ સર્કિટરીમાં મધ્યબ્રાઇનના વેન્ટ્રલ ટેગમેન્ટલ ક્ષેત્રમાં ડોપામિનેર્જિક ન્યુરોન્સ અને લિમ્બીક ફોરબinરિનના ઘણા ક્ષેત્રોનો સમાવેશ થાય છે, જેમાં ન્યુક્લિયસ accક્યુબેન્સ (વેન્ટ્રલ સ્ટ્રેઆટમ), પ્રિફેન્ટલ કોર્ટેક્સ, એમીગડાલા અને હિપ્પોકampમ્પસનો સમાવેશ થાય છે. જોવામાં આવશે તેમ, આજની તારીખમાં વ્યસનની ટ્રાંસ્ક્રિપ્શનલ મિકેનિઝમ્સ પરના મોટાભાગના સંશોધન કેન્દ્રોના જોડાણો પર કેન્દ્રિત છે.
Δ FOSB
ΔFOSB એ દ્વારા એન્કોડેડ છે FOSB જીન અને અન્ય ફોસ પારિવારીક ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો સાથે હોમોલોજી, જેમાં સી-ફોસ, ફોસબી, ફ્રેક્સ્યુએક્સ અને ફ્રેક્સ્યુએક્સ શામેલ છે.5) આ ફૉસ કૌટુંબિક પ્રોટીન જુનિયર પ્રોટીન (સી-જૂન, જૂનબ, અથવા જુનડ) સાથે સક્રિય પ્રોટીન (સી-જૂન, જૂનબ, અથવા જુનડ) સાથે હેટોરોમિમેરાઇઝેશન કરે છે જે સક્રિય સક્રિયકર્તા પ્રોટીન-એક્સNUMએક્સ (AP1) ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો બનાવે છે જે તેમના ટ્રાંસ્ક્રિપ્શનને નિયમન કરવા માટે ચોક્કસ જીન્સના પ્રમોટરોમાં હાજર AP1 સાઇટ્સ સાથે જોડાય છે. આ ફોસ કૌટુંબિક પ્રોટીન દુરુપયોગની ઘણી દવાઓના તીવ્ર વહીવટ પછી ચોક્કસ મગજના પ્રદેશોમાં ઝડપથી અને સ્થાયી રીતે પ્રેરિત થાય છે (ફિગ 2).2) આ પ્રતિભાવો ન્યુક્લિયસ ઍક્યુમ્બન્સ અને ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમમાં સૌથી વધુ મુખ્યત્વે જોવા મળે છે, પરંતુ તે અન્ય કેટલાક મગજ વિસ્તારોમાં પણ જોવા મળે છે.6) આ બધા ફૉસ કુટુંબ પ્રોટીન, જોકે, અત્યંત અસ્થિર છે અને ડ્રગ વહીવટના કલાકોમાં બેઝલ સ્તર પર પાછા ફર્યા છે.
દુરુપયોગની દવાઓના ક્રોનિક વહીવટ પછી ખૂબ જુદા જુદા પ્રતિભાવો જોવામાં આવે છે (ફિગ 2). બાયોકેમિકલી સુધારેલ આઇસોફર્મ ΔFOSB (એમr 35-37 કેડી) વારંવાર માદક દ્રવ્યોના સંપર્કમાં આવે તે જ મગજના પ્રદેશોમાં ભેગું થાય છે, જ્યારે તમામ ફોસના પરિવારો સહિષ્ણુતા બતાવે છે (એટલે પ્રારંભિક ડ્રગ એક્સ્પોઝરથી સરખામણીમાં ઘટાડો).7-9) ΔFOSB ના આવા સંચય દુરૂપયોગની તમામ દવાઓ માટે અવલોકન કરવામાં આવ્યું છે, જોકે ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સ કોર વિ શેલ, ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમ અને અન્ય મગજના ક્ષેત્રોમાં જોવા મળતી ઇન્ડક્શનની સંબંધિત ડિગ્રીમાં વિવિધ દવાઓ અમુક અંશે અલગ હોય છે.2,6) ઓછામાં ઓછી દુરુપયોગની કેટલીક દવાઓ માટે, મધ્યમ સ્પાઇન ન્યુરોન્સના ડાયનોર્ફિન ધરાવતા સબસેટ માટે Δફોસબીનો સમાવેશ પસંદગીયુક્ત દેખાય છે - સ્ટ્રાઇટલ પ્રદેશોમાં - જેઓ મુખ્યત્વે ડી 1 ડોપામાઇન રીસેપ્ટર્સને વ્યક્ત કરે છે. આ મગજના પ્રદેશોમાં સક્રિય અને લાંબા સમયથી ચાલતા એપી -35 સંકુલની રચના માટે મુખ્યત્વે જૂનડી સાથે ફોસબીનું -37 1--XNUMX કેડી ઇસોફોર્મ્સ ડાઇમરાઇઝ છે,7,10) જોકે ત્યાંથી કેટલાક પુરાવા છે ઈન વિટ્રો સ્થિતિએ અભ્યાસ કરે છે કે osFOSB હોમોડિમેર્સ બનાવી શકે છે.11) ન્યુક્લિયસ સંક્ષિપ્તમાં ΔFOSB ના ડ્રગ ઇન્ડક્શન એ ડ્રગના ફાર્માકોલોજિકલ ગુણધર્મો માટે પ્રતિક્રિયા છે. સે દીઠ અને ભૌતિક ડ્રગના ઇન્ટેકથી સંબંધિત નથી, કેમકે જે પ્રાણીઓ કોકેનનું સ્વ સંચાલિત કરે છે અથવા ડ્રગ ઈન્જેક્શન પ્રાપ્ત કરે છે તે આ મગજ ક્ષેત્રમાં આ ટ્રાન્સક્રિપ્શન ફેક્ટરની સમકક્ષ રજૂઆત બતાવે છે.6) તેનાથી વિપરીત, કેટલાક અન્ય ક્ષેત્રોમાં Δ FosB ઇન્ડક્શન, ઉદાહરણ તરીકે, ઓર્બિટ્રોફ્રેંટલ કોર્ટેક્સ માટે, ભિન્ન ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશનની આવશ્યકતા છે.12)
35-37 કેડી ΔFOSB આઇસોફર્મ્સ તેમના અસાધારણ લાંબા અર્ધ-જીવનને લીધે ક્રોનિક ડ્રગના સંપર્કમાં આવે છે.7-13) તેની સ્થાયીતાના પરિણામે, ΔFosB પ્રોટીન ડ્રગના સંપર્કને સમાપ્ત કર્યાના ઓછામાં ઓછા કેટલાક અઠવાડિયા સુધી ન્યુરોન્સમાં રહે છે. આપણે હવે જાણીએ છીએ કે આ સ્થિરતા બે પરિબળોને કારણે છે: 1) બે ડિગ્રૉન ડોમેન્સના ΔFOSB માં ગેરહાજરી, જે પૂર્ણ લંબાઈ FOSB અને અન્ય તમામ ફૉસ કુટુંબ પ્રોટીનની સી-ટર્મિનસમાં હાજર હોય છે અને તે ઝડપથી પ્રોગિનને ઝડપથી ડિગ્રેડેશનમાં લક્ષિત કરે છે અને 2) NFOSB ના ફોસ્ફોરેલેશન તેના એન-ટર્મિનસમાં કેસિન કેનાઝ 2 અને કદાચ અન્ય પ્રોટીન કેનાસ દ્વારા.14-16) Osફોસબી આઇસોફોર્મ્સની સ્થિરતા એક નવીન પરમાણુ પદ્ધતિ પ્રદાન કરે છે જેના દ્વારા ડ્રગ ઉપાડના પ્રમાણમાં લાંબા સમયગાળા હોવા છતાં, જનીન અભિવ્યક્તિમાં ડ્રગ-પ્રેરિત ફેરફારો યથાવત રહે છે. તેથી, અમે સૂચવ્યું છે કે - ફોસબ એક સ્થિર "મોલેક્યુલર સ્વીચ" તરીકે કાર્ય કરે છે જે વ્યસનની સ્થિતિ શરૂ કરવામાં અને તે પછી જાળવવામાં મદદ કરે છે.1,2)
વ્યસનમાં ભૂમિકા
ડ્રગની વ્યસનમાં ΔFOSB ની ભૂમિકામાં અંતદૃષ્ટિ મોટાભાગે બીટ્રેન્સજેનિક ઉંદરના અભ્યાસમાંથી આવે છે જેમાં os FOSB એ ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સ અને પુખ્ત પ્રાણીઓના ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમની પસંદગીમાં પસંદ કરી શકાય છે.17) મહત્વનું છે, આ ઉંદર ઓવેરેક્સપ્રેસ ΔFOSB ડાયનાફોર્ફીન ધરાવતી મધ્યમ સ્પાઇની ચેતાકોષમાં પસંદગીયુક્ત છે, જ્યાં દવાઓ પ્રોટીનને પ્રેરિત કરવા માનવામાં આવે છે. Δ FOSB-overexpressing ઉંદર તીવ્ર અને દીર્ઘકાલીન વહીવટ પછી કોકેનમાં વિસ્તૃત લોકમંત્રી પ્રત્યુત્તરો દર્શાવે છે.17) તેઓ કોકેઈન અને મોર્ફાઇનની કન્ડીશનીંગ assays માં લાભદાયી અસરો માટે ઉન્નત સંવેદનશીલતા પણ દર્શાવે છે,17-19) અને કોકેઈનની નીચી માત્રા સ્વ-સંચાલિત કરો અને કોકેઈન માટે સખત મહેનત કરો, જે કર્કરોગ કરતા વધારે છે જે ΔFosB overexpress કરતા નથી.20) વધારામાં, ન્યુક્લિયસ સંક્ષિપ્તમાં ΔFOSB overexpression એફીયેટ શારીરિક નિર્ભરતાના વિકાસને અતિશયોક્ત કરે છે અને અફીણ ઍનલજેસી સહિષ્ણુતાને પ્રોત્સાહન આપે છે.19) તેનાથી વિપરીત, મોરિસ વોટર મેઝમાં આકારણી કરાયેલ અવકાશી શિક્ષણ સહિત કેટલાક અન્ય વર્તણૂંક ડોમેન્સમાં ΔFOSB વ્યક્ત કરતી ઉંદર સામાન્ય છે.17) વાયરલ-મધ્યસ્થ જીન સ્થાનાંતરણના ઉપયોગ દ્વારા ન્યુક્લિયસ સંક્ષિપ્તમાં ΔFOSB overexpression નું વિશિષ્ટ લક્ષ્ય, સમાન ડેટા પ્રાપ્ત કરે છે.19)
તેનાથી વિપરીત, Δફોસબી અભિવ્યક્તિને ન્યુક્લસ એસેમ્બન્સ અને ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમ (જે મુખ્યત્વે ડીએક્સએનએક્સએક્સ ડોપામાઇન રીસેપ્ટર્સ વ્યક્ત કરે છે) માં એન્કેપ્હલીન ધરાવતી મધ્યમ સ્પાઇની ન્યુરોન્સને લક્ષિત કરે છે, જે બિટ્રાન્સજેનિક ઉંદરની જુદી જુદી લાઇનમાં આ વર્તણૂકલક્ષી ફેનોટાઇપ્સ બતાવવામાં નિષ્ફળ રહી છે.19) Os ફોસબીના અતિરેકના વિપરીત, મ્યુટન્ટ જૂન પ્રોટીન (JcJun અથવા unJDD) નું અતિરેક - જે એપી 1 મધ્યસ્થી ટ્રાન્સક્રિપ્શનના પ્રભાવશાળી નકારાત્મક વિરોધી તરીકે કાર્ય કરે છે - બિટ્રાન્સજેનિક ઉંદર અથવા વાયરલ-મધ્યસ્થી જનીન ટ્રાન્સફરના ઉપયોગથી, વિપરીત વર્તણૂક અસરો પેદા કરે છે.18,19,21) આ ડેટા સૂચવે છે કે ન્યુક્લિયસ umbમ્બેન્સના ડાયનોર્ફિન ધરાવતા માધ્યમ સ્પાઇની ન્યુરોન્સમાં Δફોસબીનો સમાવેશ કોકૈન અને દુરુપયોગની અન્ય દવાઓ પ્રત્યે પ્રાણીની સંવેદનશીલતા વધારે છે, અને દવાઓ માટે પ્રમાણમાં લાંબા સમય સુધી સંવેદના માટેની પદ્ધતિનું પ્રતિનિધિત્વ કરી શકે છે.
અન્ય મગજ વિસ્તારોમાં ΔFosB ઇન્ડક્શન દ્વારા ભજવવામાં આવતી ભૂમિકા ઓછી સારી રીતે સમજી શકાય છે. તાજેતરના અભ્યાસોએ બતાવ્યું છે કે ઓર્બિફ્રોન્ટલ કોર્ટેક્સમાં ફોસ્બ ઇન્ડક્શન તીવ્ર કોકેઈન એક્સપોઝરના જ્ઞાનાત્મક-વિક્ષેપિત અસરોમાં સહનશીલતાને મધ્યસ્થી કરે છે, જે ડ્રગના સેવનને આગળ વધારવા માટે સેવા આપે છે.12,22)
ΔFOSB લક્ષ્યાંક જીન્સ
Osફોસબી એક ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળ હોવાથી, સંભવત other તે અન્ય જનીનોની અભિવ્યક્તિને વધારીને અથવા દબાવવાથી મધ્યવર્તી કેન્દ્રમાં આ રસિક વર્તણૂક ફીનોટાઇપ પેદા કરે છે. અમારા અ inducible, બિટ્રાન્સજેનિક ઉંદરનો ઉપયોગ જે Δફોસબી અથવા તેના પ્રભાવશાળી નકારાત્મક JcJun ને વધારે પડતો પ્રભાવ આપે છે, અને એફિમેટ્રિક્સ ચિપ્સ પર જનીન અભિવ્યક્તિનું વિશ્લેષણ કરીને, અમે તે દર્શાવ્યું છે - ન્યુક્લિયસ એક્મ્બમ્બન્સમાં વિવો માં -ફોસબી મુખ્યત્વે ટ્રાન્સક્રિપ્શન એક્ટિવેટર તરીકે કાર્ય કરે છે, જ્યારે તે જનીનોના નાના સબસેટ માટે દબાવી દે છે.18) આ અભ્યાસમાં કોકેઈનની જીનોમિક અસરોમાં મધ્યસ્થી કરવા માટે ΔFOSB ની પ્રભાવી ભૂમિકા પણ દર્શાવવામાં આવી છે: ΔFosB ક્રોનિક કોકેન દ્વારા ન્યુક્લિયસ સંક્ષિપ્તમાં પ્રભાવિત તમામ જીન્સના એક-ત્રિમાસિક ગાળામાં બંધાયેલી છે.
આ જીનોમ-વાઇડ એપ્રોચ, સમાંતર કેટલાક ઉમેદવાર જનીનોના અભ્યાસો સાથે, ΔFOSB ના કેટલાક લક્ષ્યાંક જીન્સની સ્થાપના કરી છે જે તેના વર્તનત્મક ફનોટાઇપમાં ફાળો આપે છે. એક ઉમેદવાર જીન ગ્લુક્સમેક્સ છે, એએમપીએ ગ્લુટામેટ રીસેપ્ટર સબ્યુનિટ, જે ΔFosB દ્વારા ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સમાં પ્રેરિત છે.17) ગ્લુક્સમેક્સ-ધરાવતી એએમપીએ ચેનલોમાં એએમપીએ ચેનલોની તુલનાએ ઓછું એકંદર આચારચાલન છે, જેમાં આ સબ્યુનિટ શામેલ નથી, ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સમાં ગ્લુક્સમેક્સની કોકેઈન- અને ΔFOSB- મધ્યસ્થી અપગ્રેશન, ઓછામાં ઓછું ભાગમાં જોવા મળતા ગ્લુટામાટેરજિક પ્રતિભાવો માટે જવાબદાર હોઈ શકે છે. ક્રોનિક ડ્રગ એક્સપોઝર પછી આ ચેતાકોષો.23)
ન્યુક્લિયસ એસેમ્બુન્સમાં ΔFOSB નો બીજો ઉમેદવાર લક્ષિત જીન ઓપીયોઇડ પેપ્ટાઇડ, ડાયનોર્ફિન છે. યાદ કરો કે thisFOSB દુરુપયોગની દવાઓ દ્વારા ખાસ કરીને ડાઇનોર્ફિન-ઉત્પાદક કોશિકાઓમાં આ મગજના પ્રદેશમાં પ્રેરિત થાય છે. દુરૂપયોગની દવાઓનો ઉપયોગ ડાયનોર્ફિન અભિવ્યક્તિ પર જટિલ અસરો છે, જે ઉપયોગમાં લેવાતી સારવારની શરતોને આધારે જોવાયેલી વધારો અથવા ઘટાડો દર્શાવે છે. અમે બતાવ્યું છે કે ΔFosB ની રજૂઆત ન્યુક્લિયસ accumbens માં ડાયનોર્ફિન જનીન અભિવ્યક્તિ દબાવે છે.19) ડાયનોર્ફિન વેન્ટ્રલ ટેગમેન્ટ એરિયા (વીટીએ) ડોપામાઇન ચેતાકોષ પર κ ઓપીયોઇડ રીસેપ્ટર્સને સક્રિય કરે છે અને ડોપામિનેર્જિક ટ્રાન્સમિશનને અટકાવે છે અને તેથી પુરસ્કાર પદ્ધતિઓનું નિયંત્રણ ઘટાડે છે.24,25) આથી, ડાયનોર્ફિન અભિવ્યક્તિનું osફોસબી દમન આ ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળ દ્વારા મધ્યસ્થી થતાં ઈનામ પદ્ધતિઓની વૃદ્ધિમાં ફાળો આપી શકે છે. Osફોસબીના વર્તણૂકીય ફીનોટાઇપમાં ડાયનોર્ફિન જનીન દમનની સંડોવણીને ટેકો આપતો સીધો પુરાવો છે.19)
હજુ પણ વધારાના લક્ષ્યાંક જીન્સ ઓળખાયા છે. Δફોસ્બ દમન કરે છે સી-ફૉસ જનીન જે મોલેક્યુલર સ્વીચ બનાવવામાં મદદ કરે છે - તીવ્ર ડ્રગના સંપર્ક પછી ઘણા ટૂંકાકાળના ફોસ ફેમિલી પ્રોટીનના સમાવેશથી - લાંબી દવાઓના સંપર્ક પછી Δ ફોસબીના મુખ્ય સંચયમાં - અગાઉ ટાંકવામાં આવ્યા છે.9) તેનાથી વિપરીત, સાયકલિન-આશ્રિત કિનેઝ-એક્સ્યુએનએક્સ (સીડીકેક્સ્યુએનએક્સ) ક્રોનિક કોકેઈન દ્વારા ન્યુક્લિયસ એક્મ્બન્સમાં પ્રેરિત થાય છે, જે અસર અમે બતાવી છે તે ΔFosB દ્વારા મધ્યસ્થી થાય છે.18,21,26) Cdk5 એ ΔFosB નું એક મહત્વપૂર્ણ લક્ષ્ય છે કારણ કે તેની અભિવ્યક્તિ સીધી રીતે સાંધાવાળા કરોડના ઘનતામાં ન્યુક્લિયસ ઍક્યુમ્બન્સ મધ્યમ સ્પાઇની ચેતાકોષમાં વધારો સાથે જોડાયેલી છે,27,28) ન્યુક્લિયસમાં જોડાયેલું છે જે ક્રોનિક કોકેઈન વહીવટ સાથે સંકળાયેલું છે.29,30) ખરેખર, Δ FosB ઇન્ડક્શન તાજેતરમાં કોકેઈન-પ્રેરિત ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન વૃદ્ધિ માટે આવશ્યક અને પૂરતું હોવાનું વધુ બતાવવામાં આવ્યું છે.31)
તાજેતરમાં, Δફોસબી લક્ષ્યાંક જીન્સને વધુ ઓળખવા માટે અમે પ્રાયોજક ચિપ (ચિપ-ચિપ) દ્વારા અથવા ઊંડા સિક્વેન્સિંગ (ચિપ-સીક) દ્વારા ક્રોમેટીન ઇમ્યુનોપ્રાયઇરી (ચિપ) નો ઉપયોગ કર્યો છે.32) આ અધ્યયન, અગાઉ ટાંકવામાં આવેલા ડીએનએ અભિવ્યક્તિ એરે સાથે, ઘણા વધારાના જનીનોની સમૃદ્ધ સૂચિ પ્રદાન કરે છે જે લક્ષ્યાંકિત થઈ શકે છે - સીધા અથવા આડકતરી રીતે - osફોસબી દ્વારા. આ જનીનોમાં વધારાના ન્યુરોટ્રાન્સમીટર રીસેપ્ટર્સ, પૂર્વ- અને પોસ્ટસિનેપ્ટિક ફંક્શનમાં સામેલ પ્રોટીન, આયન ચેનલો અને ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર સિગ્નલિંગ પ્રોટીનનાં ઘણા પ્રકારો, ન્યુરોનલ સાયટોસ્કેલેટન અને કોષની વૃદ્ધિને નિયંત્રિત કરતી પ્રોટીન, અને ક્રોમેટીન સ્ટ્રક્ચરને નિયમન કરનારા અસંખ્ય પ્રોટીન છે.18,32) આમાંના અસંખ્ય પ્રોટીનની ખાતરી કરવા માટે વધુ કાર્યની જરૂર છે શુદ્ધબુદ્ધિપૂર્વક ΔFosB દ્વારા કાર્યરત કોકેઈનના લક્ષ્યાંકો અને કોકેઈન ક્રિયાના જટિલ ન્યુરલ અને વર્તણૂકીય પાસાઓને મધ્યસ્થી કરવા માટે દરેક પ્રોટીન ભજવે છે તે ચોક્કસ ભૂમિકા સ્થાપિત કરવા માટે.
CREB
સાયક્લિક એએમપી રિસ્પોન્સ એલિમેન્ટ બાઈન્ડીંગ પ્રોટીન (સીઆરબી) ન્યુરોસાયન્સમાં સૌથી વધુ અભ્યાસિત ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળોમાંનું એક છે અને તે ન્યુરલ પ્લાસ્ટિસિટીના વિવિધ પાસાંઓમાં ફેલાયેલું છે.33) તે હોમોડિમેરો બનાવે છે જે સાયક્લિક એએમપી રિસ્પોન્સ એલિમેન્ટ્સ (સીઆરએસ) પર જનીન સાથે જોડાઈ શકે છે, પરંતુ તે સેરક્સ્યુએક્સ (ઘણા પ્રોટીન કેનાસમાંથી કોઈપણ દ્વારા) પર ફોસ્ફોરીલેટેડ થયા પછી ટ્રાન્સક્રિપ્શનને સક્રિય કરે છે, જે તે પછી સીઆરબી-બાઈન્ડીંગ પ્રોટીન (સીબીપી) ની ભરતીને મંજૂરી આપે છે. ટ્રાન્સક્રિપ્શન પ્રોત્સાહન આપે છે. સી.આર.બી. સક્રિયકરણ દ્વારા ચોક્કસ જીન્સની અભિવ્યક્તિને દબાવવાની પદ્ધતિ તે ઓછી સારી રીતે સમજી શકાય છે.
બંને સાયકોસ્ટીમ્યુલેન્ટ્સ (કોકેન અને એમ્ફેટેમાઇન) અને ઓપિએટ્સ સીઇઆરબી પ્રવૃત્તિમાં તીવ્ર અને તીવ્રતામાં વધારો કરે છે - જેમ કે સીઆરઇ-લેકઝેડ ટ્રાન્સજેનિક ઉંદરમાં ફોસ્ફો-સીઆરઇબી (પીસીઆરઇબી) અથવા રિપોર્ટર જનીન પ્રવૃત્તિ દ્વારા માપવામાં આવે છે - ન્યુક્લિયસ એક્મ્બમ્બન્સ અને ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમ સહિત બહુવિધ મગજના પ્રદેશોમાં. .34-36) આ સક્રિયકરણનો સમયક્રમ ΔFOSB દ્વારા પ્રદર્શિત કરવામાં આવ્યો છે તે કરતાં ઘણો જુદો છે. માં દર્શાવ્યા મુજબ ફિગ 2, સીઆરબી સક્રિયકરણ તીવ્ર ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશનના પ્રતિભાવમાં અત્યંત ક્ષણિક છે અને પાછલા ભાગ પછી એક અથવા બે દિવસની અંદર સામાન્ય સ્તરોમાં ફેરવાય છે. આ ઉપરાંત, સીઆરબી સક્રિયકરણ મધ્યમ સ્પાઇની ચેતાકોષના ડાયનોર્ફિન અને એન્કેફાલિન પેટા પ્રકાર બંનેમાં થાય છે.34) કોકેન અને અફીણથી વિપરીત, સીઆરબી દુરુપયોગની અન્ય દવાઓ પર વધુ જટિલ અને વિવિધ પ્રતિભાવો બતાવે છે.4)
સીઇઆરબીના અફર ઓવરએક્સપ્રેસન અથવા બિટ્રાન્સજેનિક ઉંદરમાં અથવા વાયરલ વેક્ટર્સ સાથે પ્રભાવશાળી નકારાત્મક મ્યુટન્ટ સાથે સંકળાયેલા પ્રયોગો બતાવે છે કે સીઆરઇબીનું સક્રિયકરણ - Δફોસબીથી વિરુદ્ધ - ન્યુક્લિયસ એક્મ્બમ્બન્સમાં સ્થળની કન્ડીશનીંગમાં મૂલ્યાંકન કર્યા મુજબ કોકેઇન અને ઓપિએટ્સના લાભદાયી પ્રભાવમાં ઘટાડો થાય છે. Assays.37,38) તેમ છતાં, CREFOSB ઇન્ડક્શનની જેમ, CREB સક્રિયકરણ, ડ્રગ સ્વ-વહીવટને પ્રોત્સાહન આપે છે.39) અગત્યનું, પ્રભાવશાળી નકારાત્મક CREB સાથેની અસરોને એન્ડોજેનસ સીઆરબી પ્રવૃત્તિના અવિચારી નોકડાઉન સાથે માન્ય કરવામાં આવી છે.39-41) તે રસપ્રદ છે કે બંને ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળો ભૌતિક ડ્રગનો ઉપયોગ કરે છે; સંભવિત રૂપે ΔFOSB પોઝિટિવ મજબૂતીકરણ દ્વારા આમ કરે છે, જ્યારે સીઆરબી આ ફેનોટાઇપને નકારાત્મક મજબૂતીકરણ દ્વારા પ્રેરિત કરે છે. પાછળની શક્યતા નોંધપાત્ર પુરાવા સાથે સુસંગત છે કે આ મગજના પ્રદેશમાં CREB પ્રવૃત્તિ નકારાત્મક ભાવનાત્મક સ્થિતિનું કારણ બને છે.34,42)
સીઆરબીની પ્રવૃત્તિ સીધી રીતે ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સ મધ્યમ સ્પાઇની ન્યુરોન્સની કાર્યકારી પ્રવૃત્તિ સાથે જોડાયેલી છે. સીઆરબી ઓવરેક્સપ્રેસ વધે છે, જ્યારે પ્રભાવશાળી-નકારાત્મક સીઆરબી ઘટશે, મધ્યમ સ્પાઇની ન્યુરોન્સની વિદ્યુત ઉત્તેજના.43) ડાયનોર્ફિન અને એન્કેફાલિન ચેતાકોષો વચ્ચે સંભવિત તફાવતો હજી સુધી અન્વેષણ કરવામાં આવ્યાં નથી. એ અવલોકન કે જે કે. નું વાયરલ-મધ્યસ્થ ઑવેર એક્સપ્રેસન+ ન્યુક્લિયસ એસેમ્બુન્સમાં ચેનલ સબ્યુનિટ, જે મધ્યમ સ્પાઇની ન્યુરોન ઉત્તેજના ઘટાડે છે, કોકેઈનને લોમોમોટર પ્રત્યુત્તર આપે છે તે સૂચવે છે કે સીઆરબી ન્યુરોન ઉત્તેજનાને અપregregulating દ્વારા કોકેનને વર્તણૂક સંવેદનશીલતા પર વિરામ તરીકે કામ કરે છે.43)
દુરુપયોગની દવાઓ ન્યુક્લિયસની સંમિશ્રણની બહારના કેટલાક મગજ પ્રદેશોમાં CREB સક્રિય કરે છે. એક ઉદાહરણ વેન્ટ્રલ ટેગમેન્ટલ એરિયા છે, જ્યાં કોકેન અથવા અફીટનો ક્રોનિક એડમિનિસ્ટ્રેશન ડોપામિનેર્જિક અને નૉન-ડોપામિનેર્જિક ન્યુરોન્સની અંદર CREB સક્રિય કરે છે. અસર આ વેન્ટ્રલ ટેગમેન્ટલ વિસ્તારના ઉપગ્રહના આધારે દુરુપયોગની દવાઓના લાભદાયી પ્રતિસાદને પ્રોત્સાહન આપે છે અથવા તેને હાનિ પહોંચાડે છે.
સીઆરબી માટે અસંખ્ય લક્ષ્યાંક જીન્સ ઓળખાય છે, ઓપન-એન્ડેડ અને ઉમેદવાર જીન અભિગમ બંને દ્વારા, જે મધ્યવર્તી સ્પાઇની ચેતાકોષો અને પરિણામે CREB વર્તણૂકલક્ષી ફાયનોટાઇપ પર આ અને અન્ય અસરો મધ્યસ્થી કરે છે.18,32,36) પ્રખ્યાત ઉદાહરણોમાં ઓપીયોઇડ પેપ્ટાઇડ ડાયોનોફિન,37) જે અગાઉ જણાવેલા ન્યુક્લિયસ સંક્ષિપ્તમાં ડોપામિનેર્જિક સિગ્નલિંગને પાછું ખવડાવે છે અને દબાવે છે.24,25) ગ્લેક્સમેક્સ એએમપીએ સબ્યુનિટ અને ગ્લુનએક્સએનએક્સબીએક્સબી એનએમડીએ સબ્યુનિટ જેવા કેટલાક ગ્લુટામેટ રિસેપ્ટર સબ્યુનિટ્સ પણ સામેલ છે, તેમજ કે+ અને ના+ આયન ચેનલ સબ્યુનિટ્સ, જે એક સાથે મળીને ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સ સેલ ઉત્તેજનાને નિયંત્રિત કરવાની અપેક્ષા રાખશે.43,44) બીડીએનએફ ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સમાં સીઆરબી માટે અન્ય લક્ષ્ય જનીન છે, અને તે પણ સીઆરબી વર્તણૂકલક્ષી ફાયનોટાઇપમાં મધ્યસ્થી કરવામાં શામેલ છે.35) સીઆરઇબી ઇન્ડક્શનને ન્યુક્લિયસ umbક્યુમ્બેન્સ માધ્યમ સ્પાઇની ન્યુરોન્સ પર ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સના કોકેઇનના સમાવેશમાં પણ યોગદાન આપ્યું છે.45)
સીઆરઇબી એ કેટલાંક સંબંધિત પ્રોટીનમાંથી એક છે જે સીઆરઇને બાંધે છે અને લક્ષ્ય જનીનોના ટ્રાન્સક્રિપ્શનને નિયંત્રિત કરે છે. ચક્રીય એએમપી રિસ્પોન્સ એલિમેન્ટ મોડ્યુલેટર (સીઆરઇએમ) જનીનનાં કેટલાક ઉત્પાદનો સીઆરઇ-મધ્યસ્થી ટ્રાંસ્ક્રિપ્શનને નિયંત્રિત કરે છે. કેટલાક ઉત્પાદનો (દા.ત., સી.આર.ઈ.આર.એમ.) ટ્રાંસ્ક્રિપ્શનલ એક્ટિવેટર્સ છે, જ્યારે અન્ય (દા.ત., આઇસીઇઆર અથવા ઇન્ડ્યુસિબલ સાયકલિક એએમપી રેપ્રેસર) અંતર્ગત અંતર્ગત પ્રભાવશાળી નકારાત્મક વિરોધી તરીકે કાર્ય કરે છે. આ ઉપરાંત, ઘણા સક્રિય ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળો (એટીએફ) સીઆરઇ સાઇટ્સને બંધન કરીને ભાગમાં જનીન અભિવ્યક્તિને પ્રભાવિત કરી શકે છે. તાજેતરના અધ્યયનોએ ડ્રગના જવાબોમાં આ વિવિધ ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળો સંકળાયેલા છે. એમ્ફેટામાઇન ન્યુક્લિયસ એકમ્બ્યુન્સમાં આઇસીઇઆર અભિવ્યક્તિને પ્રેરિત કરે છે, અને વાયરલ-મધ્યસ્થી જીન ટ્રાન્સફરના ઉપયોગ દ્વારા, આ પ્રદેશમાં આઇસીઇઆરનું વધુપડતું અભિવ્યક્તિ, દવાની વર્તણૂકીય અસરો પ્રત્યે પ્રાણીની સંવેદનશીલતા વધારે છે.46) આ તારણો સાથે સુસંગત છે, ઉપર જણાવેલું છે, કે જે સ્થાનિક નકારાત્મક CREB મ્યુટન્ટ્સના સ્થાનિક ઓવેરક્સિપ્રેશન અથવા સીઆરબીના સ્થાનિક નોકડાઉન સમાન અસરો આપે છે. એમ્ફેટેમાઇન એટીએફએક્સએનએક્સએક્સ, એટીએફએક્સ્યુએનએક્સ અને એટીએફએક્સએનએક્સ ને ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સમાં પણ પ્રેરિત કરે છે, જ્યારે એટીએફએક્સટીએક્સ અથવા સીઆરએમ માટે કોઈ અસર જોવાતી નથી.47) આ પ્રદેશમાં એટીએફએક્સએક્સએક્સ ઓવેરેક્સપ્રેસ, આઇસીઇઆરની જેમ, એમ્ફેટેમાઇનને વર્તણૂકલક્ષી પ્રતિક્રિયાઓ વધારે છે, જ્યારે એટીએફએક્સ્યુએનએક્સ અથવા એટીએફએક્સ્યુએનએક્સ ઓવેરેક્સપ્રેસનની વિરુદ્ધ અસર થાય છે. આ વિવિધ સીઆરબી કુટુંબ પ્રોટીન માટે લક્ષ્ય જનીનો વિશે ખૂબ જ ઓછું જાણીતું છે, જે ભવિષ્યના સંશોધન માટે એક મહત્વપૂર્ણ દિશા છે.
એનએફટીબીબી
ન્યુક્લિયર ફેક્ટર-κબી (NFκB), એક ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ કે જે વિવિધ ઉત્તેજના દ્વારા ઝડપથી સક્રિય થાય છે, બળતરા અને રોગપ્રતિકારક પ્રતિસાદમાં તેની ભૂમિકા માટે શ્રેષ્ઠ રીતે અભ્યાસ કરવામાં આવે છે. તે તાજેતરમાં સિનેપ્ટિક પ્લાસ્ટિસિટી અને મેમરીમાં મહત્વપૂર્ણ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે.48) એનએફટીબી (NFκB) એ ન્યુક્લિયસ ઍક્યુમ્બન્સમાં પુનરાવર્તિત કોકેઈન એડમિનિસ્ટ્રેશન દ્વારા પ્રેરિત છે,49,50) જ્યાં તે ન્યુક્લિયસના ડેન્ડ્રિટિક સ્પાઇન્સના કોકેઇનના ઇન્ડક્શન માટે જરૂરી છે મધ્યમ સ્પાઇન ન્યુરોન્સ. NFκB નો આવા સમાવેશ દવાની અસરકારક અસરોમાં સંવેદના માટે ફાળો આપે છે.50) વર્તમાન સંશોધનનો મુખ્ય ધ્યેય એ લક્ષ્ય જનીનોને ઓળખવો છે જેના દ્વારા NFκB આ સેલ્યુલર અને વર્તણૂકીય પ્લાસ્ટિસિટીનું કારણ બને છે.
રસપ્રદ વાત એ છે કે, એનએફટીબીની કોકેઈન ઇન્ડક્શન ΔFOSB દ્વારા મધ્યસ્થી કરવામાં આવે છે: ન્યુક્લિયસ એક્મ્બમ્બન્સમાં ΔFOSB ઓવેરક્સપ્રેસન એનએફટીબીને પ્રેરિત કરે છે, જ્યારે િક્યુજુન પ્રભાવશાળી નેગેટિવ બ્લોક્સનું ઓવરવેક્સપ્રેસન ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળના કોકેન ઇન્ડક્શન.21,49) ΔFosB દ્વારા NFκB નું નિયમન, ડ્રગની ક્રિયામાં સંકળાયેલા જટિલ ટ્રાન્સક્રિપ્શન કૅસ્કેડ્સનું વર્ણન કરે છે. તેમજ, એનએફટીબીને પ્રાણઘાતક પ્રદેશોમાં મેથેમ્ફેટેમાઇનના ન્યુરોટોક્સિક અસરોમાંથી કેટલાકમાં ફસાયેલા છે.51) મધ્યમ સ્પાઇની ન્યુરોન સ્પિનોજેનેસિસમાં એનએફટીબીની ભૂમિકા તાજેતરમાં તણાવ અને ડિપ્રેસન મોડેલ્સ સુધી વિસ્તૃત કરવામાં આવી છે,52) ડિપ્રેશન અને વ્યસનની કોમોર્બિડીટી અને ડ્રગના દુરૂપયોગમાં તાણ-પ્રેરિત થાકની સારી રીતે અભ્યાસ થયેલી ઘટનાને ધ્યાનમાં રાખીને વિશેષ મહત્વની શોધ.
MEF2
માયૉસાયટ ફેક્ટર-એક્સએનટીએક્સ (MEF2) ને કાર્ડિયાક માયોજેનેસિસને નિયંત્રિત કરવામાં તેની ભૂમિકા માટે શોધાયું હતું. વધુ પ્રગતિશીલ, MEF2 મગજ કાર્યમાં સંકળાયેલી છે.53) મલ્ટીપલ MEF2 આઇસોફોર્મ્સ મગજમાં વ્યક્ત થાય છે, જેમાં ન્યુક્લિયસ એક્સમ્બન્સ મધ્યમ સ્પાઇની ચેતાકોષોનો સમાવેશ થાય છે, જ્યાં તેઓ હોમો અને હેટરોડિમિરો બનાવે છે જે તેઓ ભરતી કરેલા પ્રોટીનની પ્રકૃતિને આધારે જનીન ટ્રાન્સક્રિપ્શનને સક્રિય અથવા દબાવી શકે છે. તાજેતરનું કાર્ય સંભવિત મિકેનિઝમની રૂપરેખા આપે છે, જેના દ્વારા ક્રોનિક કોકેન એ ન્યુક્લિયસ સંક્ષિપ્તમાં MEF2 પ્રવૃત્તિને દબાવી દે છે, જે કેક્સિન્યુરિનના ડીએક્સએનએક્સએક્સ રીસેપ્ટર-સીએએમપી-આશ્રિત નિરોધ દ્વારા ભાગ લે છે, એક કેએક્સએક્સટીએક્સ+પરસ્પર પ્રોટીન ફોસ્ફેટઝ.28) સીડીકેક્સ્યુએનએક્સના કોકેઈન નિયમન, જે કોકેઈન અને Δફોસબી માટે અગાઉ જણાવેલું લક્ષ્ય છે, તે પણ સામેલ હોઈ શકે છે. મધ્યમ સ્પાઇની ચેતાકોષ પર ડેંડ્રિટિક સ્પાઇન્સના કોકેન ઇન્ડક્શન માટે MEF5 પ્રવૃત્તિમાં આ ઘટાડો જરૂરી છે. વર્તમાન કાર્યનું મહત્વનું ધ્યાન MEF2 દ્વારા લક્ષ્ય જનીનોને ઓળખવા આ અસર પેદા કરે છે.
ભવિષ્ય દિશા નિર્દેશો
ઉપર ચર્ચા કરાયેલા ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળો એવા ઘણા છે જે વ્યસન મોડલ્સમાં વર્ષોથી અભ્યાસ કરે છે. વ્યસનમાં સંકળાયેલા અન્ય લોકોમાં ગ્લુકોકોર્ટિકોઇડ રીસેપ્ટર, ન્યુક્લિયસ એક્સેમ્બન્સ 1 ટ્રાન્સક્રિપ્શન ફેક્ટર (NAC1), પ્રારંભિક વૃદ્ધિ પ્રતિભાવ પરિબળો (ઇ.જી.જી.), અને સિગ્નલ ટ્રાન્સડ્યુસર્સ અને ટ્રાંસક્રિપ્શનના સક્રિયકર્તાઓ (એસટીએટીએસ) સામેલ છે.1,2) માત્ર એક ઉદાહરણ તરીકે, ગ્લાકોકોર્ટિકોઇડ રીસેપ્ટર ડોકેમિનોસેપ્ટિવ ચેતાકોષમાં કોકેન મેળવવા માટે જરૂરી છે.54) ભવિષ્યના સંશોધનનો ધ્યેય એ દુરુપયોગની દવાઓના લાંબા સમયથી સંપર્કમાં રહેલા પ્રતિસાદના પરિબળમાં ન્યુક્લિયસ ઍક્યુમ્બન્સ અને અન્ય મગજ પુરસ્કારોના વિસ્તારોમાં પ્રેરિત ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળોનું વધુ સંપૂર્ણ દૃશ્ય મેળવવાનું છે અને વર્તનત્મક ફનોટાઇપમાં ફાળો આપતા લક્ષ્ય જીન્સની શ્રેણીને વ્યાખ્યાયિત કરવાનો છે. વ્યસન
ભાવિ સંશોધનનો બીજો મુખ્ય ધ્યેય એ ચોક્કસ આણ્વિક પગલાઓનું વર્ણન કરવું છે જેના દ્વારા આ વિવિધ ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળો તેમના લક્ષ્યાંક જીન્સને નિયમન કરે છે. આમ, આપણે હવે જાણીએ છીએ કે ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળો તેમના લક્ષ્ય જનીનોને સહ-સક્રિયકર્તા અથવા સહ-પ્રદૂષક પ્રોટીનની શ્રેણીમાં ભરતી દ્વારા જીન અભિવ્યક્તિને નિયંત્રિત કરે છે જે મળીને જનીનોની આસપાસ ક્રોમેટીનનું માળખું નિયમન કરે છે અને આરએનએ પોલીમિરેઝ II સંકુલની ત્યારબાદની ભરતી કરે છે જે ઉત્પ્રેરક ટ્રાન્સક્રિપ્શન.4) ઉદાહરણ તરીકે, તાજેતરના સંશોધનોએ દર્શાવ્યું છે કે સીડીકેક્સ્યુએક્સએક્સ જીનને પ્રેરિત કરવા માટે ΔFOSB ની ક્ષમતા જીનને હિસ્ટોન એસિટિલટ્રાન્સફેરેસ અને સંબંધિત ક્રોમેટીન રિમોડેલિંગ પ્રોટીનની ભરતી સાથે કોન્સર્ટમાં જોવા મળે છે.55) તેનાથી વિપરીત, સી-ફોસ જનીનને દબાવવા માટે ΔFosB ની ક્ષમતા હિસ્ટોન ડેકેટીલેઝની ભરતી સાથે સંભવતઃ અને સંભવતઃ અન્ય દમનકારી પ્રોટીન જેવા દમનકર્તા હિસ્ટોન મીથિલટ્રાન્સફેરેસ (કટોકટી)ફિગ 3).2,9,31) તેના સક્રિયકરણ અથવા દમન સાથે મળીને કોન્સર્ટમાં જનીનની સંખ્યામાં કરોડો ક્રાયોમેટિન નિયમનકારી પ્રોટીનની ભરતી કરવામાં આવે છે, આ કાર્ય એ આગળના વર્ષોમાં વિશાળ માત્રામાં માહિતીની હિમસ્તરની ટોચ છે.
ડ્રગ-નિયમનવાળા ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો માટે લક્ષ્ય જનીનોને ઓળખવામાં પ્રગતિ કરવામાં આવી હોવાથી, આ માહિતી એક વધુ સંપૂર્ણ નમૂના પ્રદાન કરશે જેનો ઉપયોગ ડ્રગ શોધ પ્રયાસોને માર્ગદર્શન આપવા માટે થઈ શકે છે. એવું માનવામાં આવે છે કે નવી દવાઓની સારવાર વિકસાવી શકાય તેવા ટ્રાન્સક્રિપ્શન મિકેનિઝમ્સની અમારી સમજણમાં આ નાટકીય વિકાસના આધારે વિકસાવવામાં આવશે.