બાયોલોજિકલ સબસ્ટ્રેટ્સ ઈનામ અને આક્રમણ: એક ન્યુક્લિયસ પ્રવૃત્તિ પૂર્વધારણા (2009)

એ ફાર્માકોલોજિકલ પુરાવા

તે સારી રીતે સ્થાપિત છે કે દુરુપયોગની દવાઓ (દી ચીરા અને ઇમ્પેરોટો, 1988) અને કુદરતી પુરસ્કારો (ફિબિગર એટ અલ., 1992; પફોસ, 1999; કેલી, 2004) એનએસીમાં ડોપામાઇનના બાહ્યકોષીય સાંદ્રતાને વધારવા માટેની સામાન્ય ક્રિયા છે. તદુપરાંત, એનએસીના ભંગાણ ઉત્તેજના અને અફીણના લાભદાયી અસરોને ઘટાડે છે.રોબર્ટ્સ એટ અલ., 1980; કેલ્સી એટ અલ., 1989). ઉંદરોમાં ફાર્માકોલોજી અભ્યાસ (ઉદાહરણ તરીકે, કેઇન એટ અલ., 1999) અને વાંદરા (દા.ત., કેઇન એટ અલ., 2000) સૂચવે છે કે D2- જેવા રીસેપ્ટર ફંક્શન પુરસ્કારમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. જો કે, તે આ ક્ષેત્રમાં ડ્રગ્સના સીધા સૂક્ષ્મઇન્ફીન્યુઝનને લગતા અભ્યાસો ધરાવે છે જેણે લાભદાયી રાજ્યોમાં તેની ભૂમિકા માટે મજબૂત પુરાવા આપ્યા છે. ઉદાહરણ તરીકે, ઉંદરો ડોપામાઇન રીલીઝિંગ એજન્ટ એમ્ફેટેમાઇનને સીધા જ એનએસીમાં સ્વ સંચાલિત કરશે (હોબેલે એટ અલ., 1983), આ પ્રદેશમાં એક્સ્ટ્રા સેલ્યુલર ડોપામાઇનને વધારવા માટે મજબુત અસરો પ્રદર્શિત કરે છે. ઉંદરો પણ ડોપામાઇન રુપેટેક ઇનહિબિટર કોકેનને એનએસીમાં સ્વ સંચાલિત કરશે, જો કે આ અસર આશ્ચર્યજનક રીતે અપૂરતી છે જે એમ્ફેટામાઇન સાથે નોંધાયેલી છે (કાર્લેઝન એટ અલ., 1995). આ નિરીક્ષણથી એવી અટકળો થઈ ગઈ છે કે કોકેનની પુરસ્કર્તા અસરો એનએસીની બહાર મધ્યસ્થી થાય છે, જેમાં ગંધનાશક ટ્યુબરકૅલ સહિતના વિસ્તારોમાંઇક્મેટો, 2003). જો કે, ઉંદરો ડોકમાઇન રુપેટેક ઇનહિબિટર નોમિફેન્સિનને એનએસીમાં સ્વયં સંચાલિત કરશે.કાર્લેઝન એટ અલ., 1995), સૂચવે છે કે કોકેનની સ્થાનિક એનેસ્થેટિક પ્રોપર્ટીઝ અભ્યાસને જટિલ બનાવે છે જેમાં ડ્રગને સીધી ન્યુરોન્સ પર લાગુ કરવામાં આવે છે. ડોપામાઇન ડીએક્સએનએક્સએક્સ-સિલેક્ટિવ એન્ટાગોનિસ્ટ સલ્પીરાઇડના સહ-પ્રેરણા નોમિફેન્સિનના ઇન્ટ્રાક્રેનિયલ સ્વ-વહીવટને વેગ આપે છે, જે આ ડ્રગના ઇન્ટ્રા -એએચસી માઇક્રોઇનફ્યુઝનના લાભકારક પ્રભાવમાં D2- જેવા રીસેપ્ટર્સ માટે મુખ્ય ભૂમિકા દર્શાવે છે. વિવિધ અભ્યાસોના પુરાવા સાથે મળીને (જ્યારે સમીક્ષા માટે જુઓ, રોપ્ર્રે અને વાઇઝ, 2 જુઓ), આ અભ્યાસ 1989 માં પ્રવર્તતી થિયરી સાથે સંપૂર્ણપણે સુસંગત છે જે એનએસીમાં ડોપામાઇન ક્રિયાઓ પુરસ્કાર અને પ્રેરણામાં જરૂરી અને પૂરતી ભૂમિકા ભજવે છે. .

જ્યારે નાનકમાં ડોપામાઇન ક્રિયાઓ પુરસ્કાર માટે પુરતી છે તેવું થોડું વિવાદ છે, ત્યારે અન્ય કાર્યોએ તે જરૂરી છે તે વિચારને પડકારવાનું શરૂ કર્યું. ઉદાહરણ તરીકે, ઉંદરો સીધા એનએસીમાં મોર્ફિનને સ્વ-સંચાલિત કરશે (ઓલ્ડ્સ, 1982), ટ્રિગર ઝોન (વીટીએ) થી દૂર છે જેમાં દવા એનએસીમાં એક્સ્ટ્રા સેલ્યુલર ડોપામાઇન વધારવા માટે કાર્ય કરે છે (લિઓન એટ અલ., 1991; જોહ્ન્સનનો અને ઉત્તર, 1992). ધ્યાનમાં રાખીને μ- અને δ- ઓપીયોઇડ રીસેપ્ટર્સ સીધી એનએસી એમએસએન પર સ્થિત છે (મનસુર એટ અલ., એક્સ્યુએનએક્સ), આ ડેટા સૌપ્રથમ સૂચવતો હતો કે ડોપામાઇન દ્વારા પ્રેરિત થનારા સમાંતર (અથવા ડાઉનસ્ટ્રીમ) સમાંતર ઇવેન્ટ્સ દ્વારા ઇનામ ટ્રિગર થઈ શકે છે. ઉંદરો સ્વયંસંચાલિત ફનસાયક્લીડિન (પીસીપી), એક જટિલ દવા છે જે ડોપામાઇન રુપેટેક ઇનહિબિટર અને બિન-સ્પર્ધાત્મક એનએમડીએ વિરોધી છે, સીધી રીતે એનએસીમાં (કાર્લેઝન અને વાઇઝ, 1996). પુરાવાઓની બે લાઇન સૂચવે છે કે આ અસર ડોપામાઇન-આશ્રિત નથી. પ્રથમ, પીસીપીનો ઇન્ટ્રાક્રેનિયલ સ્વ-વહીવટ એ ડોપામાઇન D2-selective એન્ટાગોનિસ્ટ સલ્પીરાઇડના સહ-પ્રેરણા દ્વારા અસર કરતું નથી; અને બીજું, ઉંદરો અન્ય બિન-સ્પર્ધાત્મક (એમકે-એક્સ્યુએનએક્સએક્સ) અથવા સ્પર્ધાત્મક (સીપીપી) એનએમડીએ વિરોધીને સ્વ સંચાલિત કરશે, જેમાં ડોપામાઇન સિસ્ટમ્સ પર સીધા સીધી રીતે એનએસી (NAC)કાર્લેઝન અને વાઇઝ, 1996). આ ડેટા પ્રારંભિક પૂરાવા પ્રદાન કરે છે કે એનએસીમાં એનએમડીએ રીસેપ્ટર્સનું અવરોધ પુરસ્કાર માટે પૂરતું છે અને વિસ્તરણ દ્વારા, પુરસ્કાર ડોપામાઇન-સ્વતંત્ર હોઈ શકે છે. એનએમડીએ રીસેપ્ટર્સના નાકાબંધીથી એએમપીએ રીસેપ્ટરો દ્વારા મધ્યસ્થ બેઝલાઇન ઉત્તેજક ઇનપુટને અસર કર્યા વગર એનએસી એમએસએનની ઉત્તેજનામાં એકંદર ઘટાડો પેદા થવાની ધારણા છે.ઉચિમુરા એટ અલ., 1989; પેનાર્ટઝ એટ અલ. 1990). મહત્વનું છે, ઉંદરો પી.એફ.સી.ની ઊંડા સ્તરોમાં પણ સ્વ સંચાલિત એનએમડીએ વિરોધી છે.કાર્લેઝન અને વાઇઝ, 1996), જે સીધા જ એનએસી (પ્રોજેક્ટ જુઓ કેલી, 2004) અને અવરોધક ("સ્ટોપ!") પ્રેરક સર્કિટના ભાગ તરીકે કલ્પના કરવામાં આવી છે (બાળકી, 2006). જ્યારે એક સાથે માનવામાં આવે છે, ત્યારે આ અભ્યાસમાં પુરાવાના બે નિર્ણાયક ટુકડાઓ આપવામાં આવ્યા છે કે જેણે આપણી હાલની કાર્યકારી પૂર્વધારણાના નિર્માણમાં અગ્રણી ભૂમિકા ભજવી છે: સૌ પ્રથમ, ડોપામાઇન-આશ્રિત પુરસ્કાર, D2- જેવા રીસેપ્ટર્સને અવરોધિત કરે છે, જે નિરંકુશ રીસેપ્ટર્સ મુખ્યત્વે વ્યક્ત કરે છે પરોક્ષ પાથવેના એમએસએન પર એનએસીમાં; અને બીજું, તે ઇવેન્ટ્સ જે એનએસી (એનએસી) ની એકંદર ઉત્તેજના ઘટાડવા માટે અપેક્ષિત હશે (દા.ત. જીની ઉત્તેજના_i-ઉપલબ્ધ ઓપીયોઇડ રીસેપ્ટર્સ, ઉત્તેજક એનએમડીએ રીસેપ્ટર્સની ઘટાડાની ઉત્તેજના, ઘટાડેલા ઇનપુટરેટરી ઇનપુટ) પુરસ્કાર માટે પૂરતા છે. આ અર્થઘટનથી પુરસ્કારના મોડેલના વિકાસમાં પરિણમ્યું જેમાં નામાંકિત ઘટનાએ એનએસીમાં એમએસએન સક્રિયકરણ ઘટાડ્યું છે.કાર્લેઝન અને વાઇઝ, 1996).

અન્ય ફાર્માકોલોજિકલ પુરાવા આ સિદ્ધાંતનું સમર્થન કરે છે, અને કેલ્શિયમ (Ca2 +) અને તેના બીજા મેસેન્જર કાર્યોને ઇમ્પ્લિકેટ કરે છે. સક્રિય એનએમડીએ રીસેપ્ટર્સ ગેટ કેએક્સએનએક્સએક્સ +, એક ઇન્ટ્રાસેસ્યુલર સિગ્નલિંગ અણુ જે કલા વિધ્રુવીકરણ, ન્યુરોટ્રાન્સમીટર રીલીઝ, સિગ્નલ ટ્રાન્સડક્શન અને જીન નિયમનને અસર કરી શકે છે (જુઓ કાર્લેઝન અને નેસ્લેર, 2002; કાર્લેઝન એટ અલ., 2005). એલ-ટાઇપ Ca2 + એન્ટોગોનિસ્ટ ડિલ્ટીઆઝેમ સીધા માઇક્રોમાં એનએસીમાં માઇક્રોઇનજેક્શન કોકેઈનની લાભદાયી અસરોને વધારે છે (ચાર્ટઓફ એટ અલ., 2006). Ca2 + influx માં ડિલ્ટીઆઝેમ-પ્રેરિત ફેરફારો જે પદ્ધતિઓ અસરને અસર કરે છે તે પદ્ધતિઓ અજ્ઞાત છે. એક શક્યતા એ છે કે કેએક્સએનટીએક્સએક્સના અવરોધ + વોલ્ટેજ સંચાલિત એલ-પ્રકાર ચેનલો દ્વારા પ્રવાહ વેન્ટ્રલ એનએસી (એનએસી) ની અંદર ન્યુરોનની ફાયરિંગ દર ઘટાડે છે.કૂપર અને વ્હાઇટ, 2000). નોંધવું મહત્વપૂર્ણ છે, તેમ છતાં, આ અભ્યાસમાં પરીક્ષણ કરવામાં આવેલા ડોઝ ઓછામાં ઓછા ડિલ્ટિયાઝેમને પુરવાર કરતું નથી. આ સૂચવે છે કે CA2 + ના બેઝલાઇન સ્તરો, એનએસીમાં એલ-પ્રકાર ચેનલો દ્વારા પ્રવાહ સામાન્ય રીતે નીચા હોય છે અને વધુ ઘટાડવા મુશ્કેલ હોય છે. સંબંધિત સંભાવના એ છે કે ડિલ્ટિએઝમના માઇક્રોઇનજેક્શનને કોકેનની વિધ્વંસક ક્રિયાઓ ઘટાડે છે જે એનએસી, અનમાસ્કિંગ પુરસ્કારમાં મધ્યસ્થી થાય છે. ઉદાહરણ તરીકે, એનએસીની અંદર ટ્રાંસ્ક્રિપ્શન પરિબળની સી.એએમ.પી. રિસ્પોન્સ એલિમેન્ટ બાઈન્ડીંગ પ્રોટીન (CREB) ની પ્રવૃત્તિ વિપરિત રાજ્યો સાથે સંકળાયેલી છે અને કોકેઈન પુરસ્કારમાં ઘટાડો (પ્લકાસ એટ અલ., 2001; નેસ્લેર અને કાર્લેઝન, 2006). સીઆરબીની સક્રિયકરણ ફોસ્ફોરીલેશન પર આધારિત છે, જે એલ-પ્રકાર Ca2 + ચેનલોના સક્રિયકરણ દ્વારા થઈ શકે છે (રાજધ્યાક્ષા એટ અલ., 1999). ફોસ્ફોરીલેટેડ CREB ડાયનોર્ફિનની અભિવ્યક્તિને પ્રેરિત કરી શકે છે, એક ન્યુરોપ્પ્ટાઇડ જે એનએસીમાં κ-opioid receptors સક્રિય કરીને વિપરીત રાજ્યોમાં ફાળો આપી શકે છે (સમીક્ષા માટે, જુઓ કાર્લેઝન એટ અલ., 2005). લાભદાયી અને વિપરીત રાજ્યોને નિયમનમાં ઇન્ટ્રા -એએચસી કેએક્સ્યુએનએક્સ + ની સંભવિત ભૂમિકા અમારા કાર્યમાં એક સામાન્ય થીમ છે જે નીચે વધુ વિગતવાર સમજાવી શકાય.

બી. પરમાણુ પુરાવા

ડોપામાઇન D2- જેવા રિસેપ્ટરોની ઉમરની ઉંદર કોકેનની લાભદાયી અસરોને સંવેદનશીલતામાં ઘટાડો કરે છે (વેલ્ટર એટ અલ., 2007). D2- જેવા રીસેપ્ટર્સનું અવમૂલ્યન પણ મોર્ફાઇનના ફાયદાકારક પ્રભાવોને ઘટાડે છે (માલ્ડોનાડો એટ અલ., 1997) - VTA મિકેનિઝમ્સ દ્વારા ડોપામાઇનને ઉત્તેજીત કરવા માટે ડ્રગની ક્ષમતા ઘટાડીને: લિઓન એટ અલ., 1991; જોહ્ન્સનનો અને ઉત્તર, 1992) -અને બાજુના હાયપોથેલામિક મગજ ઉત્તેજના (એલ્મર એટ અલ., 2005). આ તારણોની એક અર્થઘટન એ છે કે એનએસીમાં ડીએક્સયુએનએક્સ-જેવા રીસેપ્ટર્સનું નુકસાન, ડોપામાઇનને અણધાર્યા માર્ગને અટકાવવાની ક્ષમતાને ઘટાડે છે, જે વળતરની મૂર્તિમંત પદ્ધતિ છે. આ નિષ્કર્ષો, જ્યારે પુરાવા સાથે જોડાયેલા છે કે માનવ વ્યસનીઓએ એનએસીમાં ડુપામાઇન D2- જેવા રીસેપ્ટરને બંધ કરી દીધું છે, સૂચવે છે કે આ રીસેપ્ટર એન્કોડિંગ પુરસ્કારમાં આવશ્યક ભૂમિકા ભજવે છે (વોલ્કો એટ એટ., 2007).

પરમાણુ જીવવિજ્ઞાનમાં અન્ય પ્રગતિઓએ દુરુપયોગની દવાઓ પર ન્યૂરોડેપ્ટેટિવ ​​પ્રતિસાદો અને તેમના મહત્વની તપાસ કરવા માટે સ્વતંત્ર મગજ વિસ્તારોમાં આવા ફેરફારોની નકલ કરવાની ક્ષમતાને સક્ષમ કરી છે. આ પ્રકારનો એક ફેરફાર એએમપીએ-પ્રકાર ગ્લુટામેટ સંવેદકોની અભિવ્યક્તિમાં છે, જે મગજમાં સર્વવ્યાપી રીતે વ્યક્ત થાય છે અને રિસેપ્ટર સબ્યુનિટ્સના વિવિધ સંયોજનો બનેલું છે ગ્લુઆરએક્સએનએક્સ-એક્સએનએક્સએક્સ (હૉલમેન એટ અલ., 1991; માલિનો અને મલેન્કા, 2002). દુરુપયોગની દવાઓ એનએસીમાં ગ્લુઅર અભિવ્યક્તિને બદલી શકે છે. ઉદાહરણ તરીકે, કોકેનથી વારંવાર થતા સંપર્કમાં એનએસીમાં ગ્લુઆરએક્સ્યુએક્સએક્સ એક્સપ્રેશન વધે છે (ચર્ચિલ એટ અલ., 1999). વધુમાં, GluR2 અભિવ્યક્તિ એ ΔFosB દર્શાવવા માટે એન્જીન કરેલ ઉંદરના એનએસીમાં ઉન્નત છે, દુરુપયોગની દવાઓની વધેલી સંવેદનશીલતા સાથે સંકળાયેલ ન્યુરોડેપ્ટેશન (કેલ્ઝ એટ અલ., 1999). સ્ટડીઝ કે જેમાં વાયરલ વેક્ટરનો ઉપયોગ એનએસીમાં ગ્લુઆરએક્સ્યુએનએક્સને પસંદ કરવા માટે કરવામાં આવ્યો હતો તે સૂચવે છે કે આ ન્યુરોડેપ્ટેશન એ કન્ડીશન કન્સેપ્ટ ટેસ્ટમાં કોકેન વિરોધી બનાવે છે, જ્યારે એનએસીમાં એલિવેટેડ ગ્લુઆરએક્સ્યુએક્સએક્સ કોકેન પુરસ્કાર (કેલ્ઝ એટ અલ., 1999). તારણોની આ પેટર્ન માટે સંભવિત સમજૂતીઓમાં Ca2 + અને ન્યુરોનલ પ્રવૃત્તિ અને ઇન્ટ્રાસાયેલ્યુલર સિગ્નલિંગ પર તેની અસર શામેલ હોઈ શકે છે. વધેલા ગ્લુઆરએક્સ્યુએનએક્સ અભિવ્યક્તિ ગ્લુઆરએક્સ્યુએક્સએક્સ-હોમોમેરિક (અથવા ગ્લુઆરએક્સએનએક્સ-ગ્લુઆરએક્સએનએક્સ હેટોમોમેરિક) એમએમએઆરએસનું નિર્માણ કરે છે, જે કેએક્સએનટીએક્સએક્સ + -પર્મેઇબલ (હોલમૅન એટ અલ., 1; માલિનો અને મલેન્કા, 2002). તેનાથી વિપરીત, ગ્લુઆરએક્સ્યુએક્સએક્સમાં એક એવું મટિફાઈલ છે જે Ca2 + પ્રવાહને અટકાવે છે; આમ ગ્લુઆરએક્સ્યુએક્સએક્સની અભિવ્યક્તિમાં ગ્લુઆરએક્સ્યુએક્સએક્સ (C2X) સમાવિષ્ટ કેએક્સએનએનએક્સએક્સ + -મ્પર્મેબલ એએમએઆર (અને સૈદ્ધાંતિક રીતે કેએક્સએનટીએક્સએક્સ + -પર્મેબલ એએમપીએઆરની સંખ્યામાં ઘટાડો) ની રચના તરફેણ કરશે. આમ ગ્લુઆરએક્સએનએક્સએક્સ-એએમએઆર ધરાવતી એએમપીઓમાં શારીરિક ગુણધર્મો હોય છે જે તેમને આ સબ્યુનિટના અભાવથી વિધેયાત્મક રીતે અલગ પાડે છે, ખાસ કરીને Ca2 + (તેમની સાથેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓના સંદર્ભમાં)ફિગ 1).

ફિગ 1

એએમપીએ (ગ્લુટામેટ) રીસેપ્ટર્સની સબ્યુનિટ રચનાનું વર્ણન કરતી યોજના. સરળતા માટે, રીસેપ્ટર્સને 2 સબ્યુનિટ્સ સાથે દર્શાવવામાં આવે છે. ગ્લુઆરએક્સ્યુએક્સએક્સમાં એક આદર્શ છે જે રીસેપ્ટર દ્વારા Ca2 + ફ્લુક્સને અવરોધે છે, અને આથી હીટોમોમેરિક રીસેપ્ટર્સ ધરાવે છે જે ...

આ પ્રારંભિક અભ્યાસોમાં સ્થાન કન્ડીશનીંગ અભ્યાસોનો સમાવેશ થાય છે, જે સામાન્ય રીતે દુરુપયોગની દવાઓની વારંવાર સંપર્કની જરૂર પડે છે અને સંભવતઃ પુરસ્કાર અને બદલાવ (પાછો ખેંચવાની) ના ચક્રનો સમાવેશ કરે છે. તાજેતરના અભ્યાસોએ તપાસ કરી હતી કે ગ્લુઅર અભિવ્યક્તિ મોડેલિંગ દ્વારા વારંવાર માદક દ્રવ્યોના સંપર્કમાં મેળવેલા મોડેલિંગમાં ઇન્ટ્રાક્રેનિયલ સ્વ-ઉત્તેજના (આઇસીએસએસ) પર અસર કેવી રીતે થાય છે, એક ઓપરેટર કાર્ય જેમાં રિઇનફોર્સર (મગજ ઉત્તેજના પુરસ્કાર) ની તીવ્રતાને બરાબર નિયંત્રિત કરવામાં આવે છે (વાઈસ, 1996). એનએસી શેલમાં ગ્લુઆરએક્સટીએક્સની ઉન્નત અભિવ્યક્તિ આઇસીએસએસ થ્રેશોલ્ડ વધે છે, જ્યારે ઉન્નત ગ્લુઆરએક્સ્યુએનએક્સ તેમને ઘટાડે છે (ટોડ્ટેકોપ્ફ એટ અલ., 2006). આઇસીએસએસ પર ગ્લુઆરએક્સ્યુએક્સક્સની અસર ગૂંચવણમાં લેવાતી દવાઓના કારણે ગુણાત્મક રીતે સમાન છે.વાઈસ, 1996) સૂચવે છે કે તે ઉત્તેજનાની અસરકારક અસરમાં વધારો દર્શાવે છે. તેનાથી વિપરીત, ગ્લુઆરએક્સ્યુએક્સએક્સની અસર ગુણાત્મકરૂપે સમાન છે જે ડ્રગ ઉપાડ (માર્કૌ એટ અલ., 1) અને κ-opioid રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ્સ સહિત પ્રદૂષિત ઉપચારથી થાય છે.પીફીફેર એટ અલ., 1986; વેડેનબર્ગ, 2003; ટોડ્ટેકોપ્ફ એટ અલ., 2004; કાર્લેઝન એટ અલ., 2006) સૂચવે છે કે તે ઉત્તેજનાની અસરકારક અસરમાં ઘટાડો દર્શાવે છે. આ તારણો સૂચવે છે કે એનએસી શેલમાં ગ્લુઆરએક્સ્યુએક્સએક્સ અને ગ્લુઆરએક્સ્યુએક્સએક્સની એલિવેટેડ અભિવ્યક્તિમાં પ્રેરિત વર્તન પર નોંધપાત્ર પરિણામો છે. વધુમાં, તેઓ અગાઉના નિરીક્ષણોની પુષ્ટિ કરે છે કે એનએસી શેલમાં ગ્લુઆરએક્સ્યુએક્સએક્સ અને ગ્લુઆરએક્સએનએક્સ અભિવ્યક્તિ એલિવેટેડ કોકેન પ્લેસ કન્ડિશનિંગ સ્ટડીઝમાં વિપરીત અસરો ધરાવે છે (કેલ્ઝ એટ અલ., 1999), અને દુર્વ્યવહારની દવાઓ દ્વારા પ્રેરિત ન હોય તેવા વર્તણૂંકો માટે આ અસરોની સામાન્યતાનું વિસ્તરણ કરવા. કદાચ સૌથી અગત્યનું, તેઓ ઓછા વળતર અથવા એલિવેટેડ અપવર્તનમાં એનએસીમાં કેએક્સએનટીએક્સએક્સ + ફ્લુક્સને શામેલ કરવા માટે વધુ પુરાવા પ્રદાન કરે છે. કારણ કે Ca2 + ન્યુરોનલ વિધ્રુવીકરણ અને જીન નિયમન બંનેમાં ભૂમિકા ભજવે છે, ગ્લુઅર અભિવ્યક્તિમાં ફેરફાર અને એનએસી શેલમાં એમએમએઆર સબ્યુનિટ રચના સંભવતઃ શારીરિક અને પરમાણુ પ્રતિસાદો શરૂ કરે છે, જે સંભવતઃ પ્રેરણાને બદલવા માટે સંચાર કરે છે. ફરી, પદ્ધતિઓ કે જેના દ્વારા Ca2 + સિગ્નલ ટ્રાન્સડક્શન વિપરીત સ્થિતિમાં સામેલ જીન્સને ટ્રિગર કરી શકે છે તે નીચે વિગતવાર વર્ણવેલ છે.

એ ફાર્માકોલોજિકલ પુરાવા

નામાંકિત રાજ્યોમાં એનએસી ભૂમિકા ભજવે તેવા પ્રારંભિક પુરાવાઓમાંના કેટલાક ઓપીયોઇડ રીસેપ્ટર એન્ટિગોનિસ્ટ્સના અભ્યાસમાંથી આવ્યા છે. વિશાળ-સ્પેક્ટ્રમ ઓપીયોઇડ રિસેપ્ટર એન્ટિગોનિસ્ટ (મેથાઇનલોક્સોનિયમ) ના અસ્પષ્ટ-અધીન ઉંદરોના એનએસીમાં માઇક્રોઇનજેક્શન્સ શરતવાળી જગ્યાઓનું ઉલ્લંઘન કરે છે (સ્ટિનસ એટ અલ., 1990). ઓપિએટ-આશ્રિત ઉંદરોમાં, ઉપજાવી કાઢવામાં આવેલો ઉપાય તાત્કાલિક પ્રારંભિક જીન્સ અને એનએસીમાં ટ્રાન્સ્ક્રિપ્શન પરિબળોને પ્રેરિત કરી શકે છે.ગ્રેસી એટ અલ., 2001; ચાર્ટઓફ એટ અલ., 2006), એમએસએનની સક્રિયકરણ સૂચવે છે. પસંદગીયુક્ત κ-opioid એગોનિસ્ટ્સ, જે એન્ડોજેનસ κ-opioid ligand dynorphin ની અસરોની નકલ કરે છે, તે પણ વિપરિત રાજ્યો પેદા કરે છે. એનએસી (OC) માં κ-opioid agonist ના માઇક્રોઇનજેક્શન કંડિશન કરેલ સ્થાન અવરોધો (બેલ્સ-કુબિક એટ અલ., 1993) અને આઇસીએસએસ થ્રેશોલ્ડ વધારવા (ચેન એટ અલ., 2008). અવરોધક (જી_i-કોપ્લ્ડ) κ-opioid રીસેપ્ટર્સને વીએટીએ ડોપામાઇન ઇનપુટ્સના ટર્મિનલ્સ પર એનએસી (એનએસી)સેવિઓસ એટ અલ., 1999), જ્યાં તેઓ સ્થાનિક ડોપામાઇન પ્રકાશનને નિયંત્રિત કરે છે. આ રીતે, તેઓ μ- અને δ-ઓપીયોઇડ રીસેપ્ટર્સ (મોટેભાગે μ-and-io-opioid receptors)મનસુર એટ અલ., એક્સ્યુએનએક્સ), અને ઉદ્દીપન વર્તણૂકલક્ષી પરિક્ષણોમાં આઠ રીસેપ્ટરો પર એગોનિસ્ટ્સની વિરુદ્ધ અસરો પેદા કરે છે. ખરેખર, એનએસીમાં પ્રણાલીગત દ્વારા ડોપામાઇનના બાહ્યકોષીય સાંદ્રતામાં ઘટાડો થાય છે (દીચેરા અને ઇમ્પેરોટો, 1988; કાર્લેઝન એટ અલ., 2006) અથવા κ-opioid એગોનિસ્ટ (ડોનાઝ્ટી એટ અલ., 1992; સ્પેનેગેલ એટ અલ., 1992). મિડબ્રેન ડોપામાઇન સિસ્ટમ્સના ઘટાડેલા કાર્યને ડિપ્રેસિવ રાજ્યો સાથે જોડવામાં આવ્યાં છે જેમાં ઉંદરોમાં એડેડોનિયા શામેલ છે (વાઈસ, 1982) અને મનુષ્યમાં ડાસફોરિયા (મિઝરાહી એટ અલ., 2007). આમ એવર્સન તરફનો એક માર્ગ એનએસીમાં ડોપામાઇન ઇનપુટ ઘટાડે છે, જે અવરોધક ડોપામાઇન D2- જેવા રીસેપ્ટર્સની ઉત્તેજના ઘટાડે છે જે પુરસ્કાર માટે મહત્વપૂર્ણ લાગે છે (કાર્લેઝન અને વાઇઝ, 1996).

અન્ય અભ્યાસો પ્રતિકૂળ પ્રતિસાદોને દબાવીને ડોપામાઇન D2- જેવા રીસેપ્ટર્સની મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકાની પુષ્ટિ કરે છે. ડોપામાઇન D2- જેવા વિરોધી વિરોધી ઓપીઆઇટ-આશ્રિત ઉંદરોના એનએસીમાં માઇક્રોઇનજેક્શન્સ સોમેટિક અફીટ ઉપાડના સંકેતોને મુક્ત કરે છે (હેરિસ અને એસ્ટન-જોન્સ, 1994). જો કે આ અભ્યાસમાં પ્રેરણાત્મક અસરોને માપવામાં આવી ન હતી, તેમ છતાં, ઉપચારના ઉપાડને દૂર કરવાના ઉપાયો ઘણી વખત વિપરીત રાજ્યોને વધુ સાવધાનીપૂર્વક કારણભૂત બનાવે છે, કારણ કે તેઓ ઉપાડના સોમાજિક સંકેતો કરતા હોય છે (ગ્રેસી એટ અલ., 2001; ચાર્ટઓફ એટ અલ., 2006). રસપ્રદ વાત એ છે કે જો કે, ડોપામાઇન ડીએક્સએનએક્સએક્સ જેવા એએનએનિસ્ટમાં માઇક્રોઇનજેક્શન એએપીસી-આધીન ઉંદરોમાં ઉપાડનો સોમાજિક સંકેત આપે છે. માહિતી દર્શાવે છે કે એનએસીમાં અફીણ-અવલંબન પ્રેરિત ન્યુરોડેપ્ટેશન્સ સાથે ઉંદરોમાં ઉત્તેજક ડોપામાઇન D1- જેવા રીસેપ્ટર્સ ઉત્તેજનાના અન્ય પાથમાં વધારો થયો છે. કદાચ આશ્ચર્યજનક વાત એ નથી કે, ઓપિએટ આધારિત ઉંદરોમાં ડીએક્સએનએક્સએક્સ જેવા રીસેપ્ટર ઉત્તેજનાનું પરિણામ ગ્લુઆરએક્સ્યુએનએક્સ (FUF1) નું ફોસ્ફોરિલેશન છે.ચાર્ટઓફ એટ અલ., 2006), જે સીધો માર્ગના એમએસએન પર એએમપીએ રીસેપ્ટર્સની સપાટીની અભિવ્યક્તિમાં વધારો કરશે.

બી. પરમાણુ પુરાવા

દુરૂપયોગની દવાઓનો સંપર્કટર્ગીન એટ અલ., 1997) અને તાણ (પ્લકાસ એટ અલ., 2001) એનએસીમાં ટ્રાન્સક્રિપ્શન ફેક્ટર CREB ને સક્રિય કરો. એનએસીમાં સીઆરબી ફંકશનના વાયરલ વેક્ટર-પ્રેરિત એલિવેશન દવાઓના લાભદાયી અસરોને ઘટાડે છે (કાર્લેઝન એટ અલ., 1998) અને હાયપોથેલામિક મગજ ઉત્તેજના (પર્સેજિયન એટ અલ., 2006), એડેડોનિયા જેવી અસરો સૂચવે છે. તે કોકેન વિપરીત (ડાયસ્ફોરિયાની એક નિશાની સંકેત) ની ઓછી માત્રા બનાવે છે, અને બળજબરીથી તરીના પરીક્ષણમાં અનિવાર્ય વર્તણૂંક વધે છે ("વર્તણૂકીય નિરાશા" નું નિશાની ચિહ્ન) (પ્લકાસ એટ અલ., 2001). આમાંની ઘણી અસરો ડાયનોર્ફિન ફંક્શનમાં CREB- નિયમનક્ષમ વધારાને આભારી છે.કાર્લેઝન એટ અલ., 1998). ખરેખર, κ-opioid રીસેપ્ટર-પસંદગીયુક્ત એગોનિસ્ટ્સમાં એવી અસરો હોય છે જે એનએસીમાં એલિવેટેડ ક્રેબ ફંક્શન દ્વારા ઉત્પન્ન કરાયેલી અસરો સમાન હોય છે, પુરસ્કાર મોડેલ્સમાં એહેડિઓનિયા અને ડિસ્ફોરિઆના નિર્માણ ચિહ્નો અને ફરજિયાત સ્વિમ પરીક્ષણમાં અસ્થિરતા વધે છે (બેલ્સ-કુબિક એટ અલ., 1993; કાર્લેઝન એટ અલ., 1998; પ્લકાસ એટ અલ., 2001; મેગ્યુ એટ અલ., 2003; કાર્લેઝન એટ અલ., 2006). તેનાથી વિપરીત, κ-selective antagonists એ એન્ટીડિપ્રેસન્ટ-જેવા ફેનોટાઇપ ઉત્પન્ન કરે છે જે એનએસીમાં વિક્ષેપિત CREB કાર્ય સાથે પ્રાણીઓમાં જોવા મળે છે.પ્લકાસ એટ અલ., 2001; ન્યૂટન એટ અલ., 2002; મેગ્યુ એટ અલ., 2003). આ તારણો સૂચવે છે કે એનએસીમાં ડ્રગ- અથવા સ્ટ્રેઇટ-પ્રેરિત સક્રિયકરણના જૈવિક રીતે મહત્વપૂર્ણ પરિણામ એ ડી.સી.સી.માં સંક્રમણ છે, જે ડાયનોર્ફિનના ટ્રાંસ્ક્રિપ્શનમાં વધારો કરે છે, જે ડિપ્રેશનના મુખ્ય ચિહ્નોને ટ્રિગર કરે છે. ડાયરોર્ફિનની અસરો κ-opioid રિસેપ્ટર્સની ઉત્તેજના દ્વારા મધ્યસ્થી થવાની સંભાવના છે જે મેસોલિમ્બિક ડોપામાઇન ચેતાકોષમાંથી ન્યુરોટ્રાન્સમીટર પ્રકાશનને રોકવા માટે કાર્ય કરે છે, જેનાથી ઉપર વર્ણવ્યા મુજબ પ્રવૃત્તિ VTA ન્યુરોન્સને ઘટાડે છે. એવૉશન તરફનો આ માર્ગ એનએસીમાં ડોપામાઇન ઇનપુટ ઘટાડે છે, જે અવરોધક ડોપામાઇન D2- જેવા રીસેપ્ટર્સની ઉત્તેજનામાં ઘટાડો કરશે જે પુરસ્કાર માટે મહત્વપૂર્ણ લાગે છે (કાર્લેઝન અને વાઇઝ, 1996). જેમ નીચે સમજાવ્યું છે, ત્યાં એ પણ પુરાવા છે કે એનએસીમાં સીઆરબીની ઉન્નત અભિવ્યક્તિ સીધી એમએસએન (MSNs) ની ઉત્તેજકતા વધારે છે (ડોંગ એટ અલ., 2006) D2-regluated અવરોધને ગુમાવવા ઉપરાંત, સંભવિત ઉભી કરે છે કે બહુવિધ અસરો પ્રતિકૂળ પ્રતિસાદમાં ફાળો આપે છે.

દુરુપયોગની દવાઓના વારંવારના સંપર્કમાં એનએસીમાં ગ્લુઆરએક્સએમએક્સ એક્સપ્રેશન ઉન્નત કરી શકાય છે (ચર્ચિલ એટ અલ., 1999). એનએસીમાં એલિવેટેડ ગ્લુઆરએક્સ્યુએનએક્સના વાયરલ વેક્ટર પ્રેરિત એલિવેશન એ જગ્યાએ કન્ડીશનીંગ અભ્યાસોમાં ડ્રગનો ઉદ્દભવ વધે છે, એક "અતિશય પ્રકાર" દવા સંવેદનશીલતા (દા.ત., કોકેનના લાભદાયી પાસાઓ કરતાં વિપરીતની વધેલી સંવેદનશીલતા). આ સારવાર આઇસીએસએસ થ્રેશોલ્ડ્સ પણ વધારે છેટોડ્ટેકોપ્ફ એટ અલ., 2006), એડેડોનિયા જેવા અને ડિસફૉરિયા જેવી અસરો સૂચવે છે. રસપ્રદ વાત એ છે કે, આ પ્રેરણાત્મક અસરો એનએસીમાં એલિવેટેડ ક્રેબ ફંક્શનના કારણે વર્ચ્યુઅલ સમાન છે. આ સામ્યતા એ શક્યતાને વધારે છે કે બંને અસરો સમાન મોટી પ્રક્રિયાનો ભાગ છે. એક સંભવિત દ્રશ્યમાં, ડ્રગ એક્સપોઝર એનએસીમાં ગ્લુઆક્સએક્સએક્સએક્સની અભિવ્યક્તિમાં પરિવર્તન લાવી શકે છે, જે કેએક્સએનટીએક્સએક્સ + -પર્મેબલ એએમપીએ રીસેપ્ટર્સની સપાટી અભિવ્યક્તિમાં સ્થાનિક વધારો તરફ દોરી જશે, જે કેએક્સએનટીએક્સએક્સ + પ્રવાહ વધારશે અને સીઆરબી સક્રિય કરશે, સોડિયમમાં ફેરફાર તરફ દોરી જશે. ચેનલ અભિવ્યક્તિ જે એનએસીમાં એમએસએનની બેઝલાઇન અને ઉત્તેજિત ઉત્તેજનાને અસર કરે છે (કાર્લેઝન અને નેસ્લેર, 2002; કાર્લેઝન એટ અલ., 2005; ડોંગ એટ અલ., 2006). વૈકલ્પિક રીતે, CREB ફંક્શનમાં પ્રારંભિક ફેરફારો ગ્લુઆરએક્સએક્સએક્સ એક્સપ્રેશનમાં ફેરફાર કરતાં પહેલાં હોઈ શકે છે. આ સંબંધો હાલમાં આપણા પોતાના સહિતના ઘણા એનઆઇડીએ-ફંડેડ લેબોરેટરીઝમાં સઘન અભ્યાસ હેઠળ છે.

એ. ઇલેક્ટ્રોફિઝિઓલોજી સાથે પૂર્વધારણા પરીક્ષણ

અવરોધ / પુરસ્કારની પૂર્વધારણા અંગેની એક ચેતવણી એ છે કે એનએસી ફાયરિંગના વ્યાપક અને લાંબા સમય સુધી અવરોધ, નિષ્ક્રિયકરણ અથવા ઘાના અભ્યાસમાં જેમ કે, લાભદાયી અસરો ઉત્પન્ન કરતું નથી (દા.ત. યુન એટ અલ., 2004b). આ સંભવિત કરે છે કે તે એનએસીની પ્રતિબંધ નથી, પ્રતિ સી, કે જે પુરસ્કાર એન્કોડ કરે છે પરંતુ તેના બદલે સંક્રમણો સામાન્ય બેસલ ફાયરિંગ દરથી નીચા દરે તે થાય છે જ્યારે ઉત્તેજીત ઉત્તેજના હાજર હોય છે. લાંબી અવરોધ સામાન્ય રીતે એનએસી ફાયરિંગના ક્ષણિક ડિપ્રેસનમાં એન્કોડેડ ગતિશીલ માહિતીને ઘટાડી શકે છે.

આ પૂર્વધારણાની આગાહીની ઇલેક્ટ્રોફિઝિઓલોજી-આધારિત પરીક્ષણો બે મૂળભૂત કેટેગરીમાં આવે છે. પ્રથમ કેટેગરીમાં પુરસ્કારિત ઉત્તેજનાની જવાબદારીમાં સતત પરિવર્તન લાવવા માટે પ્રાણીની વર્તણૂકીય સ્થિતિમાં ફેરફાર કરવો શામેલ છે અને આ બદલાયેલ પુરસ્કાર સ્થિતિના ઇલેક્ટ્રોફિઝિઓલોજિકલ સંબંધો માટે પરીક્ષણ દ્વારા પરીક્ષણ કરવામાં આવે છે. ઉદાહરણ તરીકે, મનોવૈજ્ઞાનિકમાં લાંબા સમયથી થતા સંપર્કથી પ્રારંભિક ઉપાડની સ્થિતિ એહેડિઓનિયા દ્વારા અને કુદરતી પુરસ્કાર ઉત્તેજના પ્રત્યે પ્રતિભાવની અભાવને પાત્ર છે. આ રાજ્ય દરમિયાન એનએસી ન્યુરોન્સની ઇલેક્ટ્રોફિઝિયોલોજિકલ સ્થિતિ વિશે નિષેધ / પુરસ્કાર પૂર્વધારણા શું આગાહી કરશે? મુખ્ય આગાહી એ છે કે એનએસી ન્યુરોન્સ સામાન્ય રીતે પુરસ્કાર ઉત્તેજના (દા.ત. સુક્રોઝ) ના સંપર્ક દ્વારા ઉત્પાદિત પ્રવૃત્તિ દમનમાં ઘટાડો દર્શાવે છે. અમારા જ્ઞાન માટે, આની તપાસ કરવામાં આવી નથી. અવરોધમાં આવી ઘટાડો માટે સંભવિત પદ્ધતિઓ, તે થવું જોઈએ, આંતરિક ઉત્કૃષ્ટતામાં ફેરફારોના કોઈપણ સંયોજન દ્વારા ઉત્પન્ન થયેલ ન્યુરોનલ ઉત્તેજનામાં સંપૂર્ણ વધારો શામેલ હોઈ શકે છે (દા.ત. Na + અથવા Ca2 + પ્રવાહો વધ્યા છે, કે + પ્રવાહમાં ઘટાડો થયો છે) અથવા સિનેપ્ટિક ટ્રાન્સમિશન (દા.ત. ગ્લુટામૅટરગિકમાં ઘટાડો અથવા ગેબેઅર્જિક ટ્રાન્સમિશનમાં વધારો). બીજી બાજુ, પ્રારંભિક મનોવિશ્લેષક ઉપાડ દરમિયાન એનએસી એમએસએન ઉત્તેજના પર ઉપલબ્ધ ડેટા સૂચવે છે કે તે વાસ્તવમાં આ તબક્કા દરમિયાન ઘટાડો થયો છે (ઝાંગ એટ અલ., 1998; હુ એટ અલ., 2004; ડોંગ એટ અલ., 2006; કૌરરિક એટ અલ., 2007). ઉપર જણાવ્યા મુજબ, શક્ય છે કે ઉત્તેજનામાં લાંબા સમયથી ડિપ્રેસન ક્ષણિક સંબંધિત ફાયરિંગ અવરોધમાં શામેલ ઇનામ સંબંધિત માહિતીને કદાચ "ફ્લોર" અસર બનાવીને અને આ અવરોધની તીવ્રતાને ઘટાડે છે. આ શક્યતા ચકાસવા માટે રહે છે.

પુરસ્કાર એન્કોડિંગ (ઉપર જુઓ) માં એનએસી અને વેન્ટ્રલ પૅલિડમ વચ્ચેની સ્પષ્ટ લિંકને ધ્યાનમાં લેતા, અમે આગાહી કરીશું કે પ્રાણીના પુરસ્કારની સ્થિતિમાં સતત મોડ્યુલેશન દ્વારા ઉત્પન્ન થતા કોઈપણ ઉત્તેજનામાં ફેરફાર સ્ટ્રાઇટોપોલીડેલ / ડીએક્સ્યુએનએક્સએક્સ ચેતાકોષમાં ખાસ દેખાઈ શકે છે. જો કે આ ચેતાકોષોની વિગતવાર શારિરીક ગુણધર્મોનો અભ્યાસ ભૂતકાળમાં મુશ્કેલ રહ્યો છે, બીએસી ટ્રાન્સજેનિક ઉંદરની એક લીટીના તાજેતરના વિકાસ જે આ ચેતાકોષોમાં જીએફપી વ્યક્ત કરે છે (ગોંગ એટ અલ., 2003; લોબો એટ અલ., 2006) એ તેમને કલ્પના કરવી શક્ય બનાવ્યું છે ઈન વિટ્રો સ્થિતિએ સ્લાઇસની તૈયારી, જે D2 કોષોના શારીરિક લાક્ષણિકતા માટે સંભવિત રૂપે સંભવિત રૂપે સહાય કરે છે.

ઇલેક્ટ્રોફિઝિઓલોજી-આધારિત પરીક્ષણોની બીજી કેટેગરીમાં એનએસી ચેતાકોષમાં ઉત્તેજના અથવા ઉત્તેજના મોડ્યુલેશન માટે સેલ્યુલર મશીનરીના મુખ્ય ઘટકોની કાર્યાત્મક અભિવ્યક્તિને બદલવા માટે આનુવંશિક ઇજનેરી (નીચે જુઓ) નો સમાવેશ થાય છે. સૈદ્ધાંતિક રીતે, આનાથી અનુક્રમે એનએસી ચેતાકોષમાં પુરસ્કાર અથવા બદલાવ સાથે સંકળાયેલા અવરોધ અથવા ઉદ્દેશોની મોડ્યુલેશન સક્ષમ થઈ શકે છે. આ ધ્યાનમાં રાખીને, કદાચ સૌથી વધુ ઉપયોગી લક્ષ્ય અણુ તે છે જે મૂળભૂત ફાયરિંગ દરને જાળવી રાખવાને બદલે ન્યુરોનલ ઉત્તેજનાની પ્રવૃત્તિ-આધારિત મોડ્યુલેશનમાં ભાગ લેશે. આ લક્ષ્યો વધુ સામાન્ય લક્ષ્યો (દા.ત. + + ચૅનલ સબ્યુનિટ્સ) કરતાં ઉત્તેજનાની પ્રતિક્રિયાશીલતાને મોડ્યુલેટ કરવાની વધુ સારી તક પ્રદાન કરશે, આમ આ પ્રતિબંધ / પુરસ્કાર પૂર્વધારણાના મૂલ્યાંકનને સક્ષમ કરશે. ઉદાહરણ તરીકે, સક્રિય ન્યુરોન્સની ફાયરિંગ આવર્તનને વિવિધ આયનીય વાહકતા દ્વારા નિયંત્રિત કરી શકાય છે જે હાઇ સ્પાઇલાઇઝેશન (એએચપી) પછી સ્પાઈક પેદા કરે છે. એન.એચ.સી. ન્યુરોન્સને આનુવંશિક (અથવા સંભવતઃ ફાર્માકોલોજિક) મેનિપ્યુલેશન સાથે લક્ષ્યાંકિત કરીને એએચપી પેદા કરતી ચેનલોને લક્ષ્યાંકિત કરીને, આ ચેતાકોષમાં ઉદ્દીપન સંબંધિત ઉત્તેજક પ્રતિભાવોની તીવ્રતાને ઘટાડી શકાય છે અને આમ આ શારીરિક પરિવર્તન ઓછું વર્તણૂંક સાથે સંકળાયેલું છે કે નહીં તે ચકાસવા માટે શક્ય છે આક્રમણ સૂચકાંકો.

B. વર્તણૂકીય ફાર્માકોલોજી સાથે પૂર્વધારણા પરીક્ષણ

સૌથી સ્પષ્ટ ફાર્માકોલોજિકલ પરીક્ષણોમાંનું એક નક્કી કરવું છે કે ઉંદરો ડોકમાઇન ડીએક્સએનએક્સ-જેવા એગોનિસ્ટ્સને સીધા જ એનએસીમાં સ્વ સંચાલિત કરે છે કે કેમ. રસપ્રદ વાત એ છે કે અગાઉના કામ સૂચવે છે કે ઉંદરો જ્યારે એનએસીમાં ડીએક્સએનએક્સએક્સ-જેવા અને ડીએક્સએનએક્સએક્સ-જેવા એગોનિસ્ટ્સના સ્વ-સંચાલક સંયોજનોને સંલગ્ન કરે છે, ત્યારે ઓછામાં ઓછા ડોઝ ઘટક સ્વયં-સંચાલિત હોતા નથી, ઓછામાં ઓછું ચકાસાયેલ ડોઝ (ઇક્મેટો એટ અલ., 1997). સપાટી પર હોવા છતાં આ શોધ અમારી કાર્યકારી પૂર્વધારણાને અમાન્ય કરવા માટે દેખાઈ શકે છે, ઇલેક્ટ્રોફિઝિયોલોજિકલ પુરાવા સૂચવે છે કે એનએસી ન્યુરોન્સ પર D1 અને D2 રીસેપ્ટર્સના સહ-સક્રિયકરણ કેટલાક પરિસ્થિતિઓ હેઠળ, તેમના કલા ઉત્તેજનામાં ઘટાડો થઈ શકે છે જે ક્યાં તો પ્રતિભાવમાં જોવા મળતા નથી. ઍગોનિસ્ટ એકલા (ઓ ડોનેલ અને ગ્રેસ, 1996). આ ઉપરાંત, ગેબા એગોનિસ્ટ્સના ઇન્ટ્રા -એએસી માઇક્રોઇનફ્યુઝનના વર્તણૂકલક્ષી પ્રભાવોનો અભ્યાસ કરવા માટે વધુ કાર્યની જરૂર છે; ઐતિહાસિક રીતે, આ કાર્યને બેન્ઝોડિએઝેપિન્સની નબળી દ્રાવ્યતા દ્વારા અવરોધિત કરવામાં આવ્યું છે - જે વ્યસની તરીકે જાણીતા છે (ગ્રિફિથ્સ અને એટોર, 1980) એનએસીમાં ડોપામાઇન કાર્ય ઘટાડવાની તેમની વલણ હોવા છતાં (વુડ, 1982; ફિનલે એટ અલ., 1992: મુરાઈ એટ અલ., 1994) - અને પ્રમાણમાં નાની સંખ્યામાં સંશોધકો જે મગજની માઇક્રોઇન્જેક્શન પ્રક્રિયાઓનો ઉપયોગ ઈનામના મોડેલ્સ સાથે મળીને કરે છે. હજી પણ અમારા પૂર્વધારણાને ચકાસવાના અન્ય માર્ગો, ડીએક્સટીએક્સએક્સ રીસેપ્ટર-ધરાવતી એમએસએનની ડાઉનસ્ટ્રીમમાં મગજ વિસ્તારોમાં મેનીપ્યુલેશન્સની અસરોનો અભ્યાસ કરવો. ફરીથી, પ્રારંભિક પુરાવા સૂચવે છે કે વેન્ટ્રલ પૅલિડમના સક્રિયકરણ દ્વારા પુરસ્કાર એન્કોડ કરવામાં આવે છે, જે પરોક્ષ પાથવેના એમએસએનની અવરોધનું અનુમાનિત પરિણામ છે (ટિંડેલ એટ અલ., 2006).

સી આનુવંશિક ઇજનેરી સાથે પૂર્વધારણા પરીક્ષણ

આનુવંશિક ઇજનેરી તકનીકો કે જે ચોક્કસ મગજ વિસ્તારોમાં અવિચારી અથવા શરતી પરિવર્તનોની દિશાને સક્ષમ કરે છે તે એક મહત્વપૂર્ણ સાધન છે જે અમારી ધારણાઓની ચકાસણી કરવા માટે સક્ષમ છે. ગ્લુરા (એક ગ્લુઆરએક્સએનએક્સએક્સ માટે વૈકલ્પિક નામકરણ) ની રચનાને કાઢી નાખવાથી ઉંદર દુરુપયોગની દવાઓ પ્રત્યે સંવેદનશીલતામાં ઘણા ફેરફારો દર્શાવે છે (વેકોવિશેવે એટ અલ., 2001; ડોંગ એટ અલ., 2004; મીડ એટ અલ., 2005, 2007), જેમાંથી કેટલાક અમારી કાર્યકારી પૂર્વધારણા સાથે સુસંગત છે અને તેમાંના કેટલાક નથી. ગ્લુઆક્સએક્સએક્સએક્સના વિકાસમાં શરૂઆતમાં નુકશાનની દવા સહિત અસંખ્ય પ્રકારના ઉત્તેજનાની પ્રતિક્રિયામાં નાટકીય રીતે ફેરફાર થઈ શકે છે. આ ઉપરાંત, આ ગ્લુઆરએક્સએનએક્સએક્સ-મ્યુટન્ટ ચિકિત્સા સમગ્ર મગજમાં પ્રોટીનની અવગણના કરે છે, જ્યારે અહીં સંશોધન કરાયેલ સંશોધન એનએસીમાં થાય છે તે મિકેનિઝમ્સ પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરે છે. આ બિંદુઓ ખાસ કરીને અગત્યના છે કારણ કે અન્ય મગજના વિસ્તારોમાં ગ્લુઆરએક્સએનએક્સના નુકસાનની નાટકીય, અને કેટલીક વખત ઘણી અલગ, ડ્રગના દુરૂપયોગ-સંબંધિત વર્તણૂંક પરની અસરોની અપેક્ષા રાખવામાં આવશે. એક ઉદાહરણ તરીકે, આપણે બતાવ્યું છે કે વીટીએમાં ગ્લુઆરએક્સ્યુએક્સએક્સ કાર્યનું મોડ્યુલેશન એએનબીસીમાં ગ્લુઆરએક્સએનએક્સએક્સના મોડ્યુલેશનની તુલનામાં ડ્રગના પ્રતિભાવો પર વિરુદ્ધ અસર દર્શાવે છે (કાર્લેઝન એટ અલ., 1997; કેલ્ઝ એટ અલ., 1999). ગ્લુઆરએક્સ્યુએનએક્સ-કિશોપ્ટ ઉંદરના તારણો એનએસી અને વીટીએના સંયુક્ત તારણો સાથે સુસંગત નથી: રચનાત્મક ગ્લુઆરએક્સ્યુએનએક્સ મ્યુટન્ટ ઉંદર મોર્ફાઇનના ઉત્તેજક અસરો (જે એનએસીમાં ગલુઆરએક્સએનએક્સના નુકસાન દ્વારા સમજાવી શકાય છે) માટે વધુ સંવેદનશીલ છે. , પરંતુ તેઓ મોર્ફિનની જવાબદારીઓમાં પ્રગતિશીલ વધારાને વિકસિત કરતા નથી (જે અસર VTA માં ગ્લુઆરએક્સ્યુએનએક્સની ખોટ દ્વારા સમજાવી શકાય છે) પરીક્ષણ એવી પરિસ્થિતિઓમાં થાય છે જે સંવેદનશીલતાને પ્રોત્સાહન આપે છે અને વધારાના મગજ વિસ્તારોને શામેલ કરે છે. તદનુસાર, એક રચનાત્મક નોકઆઉટ ઉંદરના ડેટા પર અવકાશી અને અસ્થાયી અર્થઘટનને સોંપવામાં સાવચેત રહેવું જોઈએ: સાહિત્ય પ્રોટિન્સના ઉદાહરણ સાથે ભરાઈ ગયું છે જે અભ્યાસ હેઠળના મગજના પ્રદેશોના આધારે વર્તન પર નાટકીય રૂપે જુદા જુદા (અને કેટલીકવાર વિપરીત) અસરો ધરાવે છે (જુઓ કાર્લેઝન એટ અલ., 2005).

સીઆરબીના પ્રભુત્વ-નકારાત્મક સ્વરૂપની પ્રેરણાદાયક અભિવ્યક્તિ સાથે ઉંદરના પ્રારંભિક અભ્યાસો- એક મેનીપ્યુલેશન જે એનએસી એમએસએનની ઉત્તેજના ઘટાડે છે -કકેઇનના લાભદાયી અસરો માટે અતિસંવેદનશીલ હોય છે જ્યારે κ-opioid agonist (એટીઑપીડ એગોનિસ્ટ) ના અપમાનજનક અસરો પ્રત્યે સંવેદનશીલ હોય છે.ડાયનેરી એટ અલ., 2006). જો કે આ તારણો અમારી કાર્યકારી પૂર્વધારણા સાથે સુસંગત છે, વધુ અભ્યાસો (દા.ત., ઇલેક્ટ્રોફિઝિઓલોજી) આ અસરોના શારીરિક આધારને વર્ગીકૃત કરવામાં મદદ કરી શકે છે. અનુલક્ષીને, એનએસી એમએસએનની ઉત્તેજનાને નિયંત્રિત કરનાર જીન્સની અભિવ્યક્તતાને સ્થાનિક અને અસ્થાયી રૂપે નિયંત્રિત કરવાની ક્ષમતા વધતી જતી કાર્યક્ષમતાના વધુ પ્રાયોગિક પરીક્ષણોને સક્ષમ કરશે.

નેશનલ ઇન્સ્ટિટ્યૂટ ઓન ડ્રગ એબ્યુઝ (એનઆઈડીએ) દ્વારા ભંડોળ ડૅક્સ્યુએક્સ (ડબલ્યુએસી) અને ડૅક્સ્યુએનએક્સ (એમજેટી) અને મેકેનાઇટ-લેન્ડ ગ્રાન્ટ પ્રોફેસરશિપ (એમજેટી) ને અનુદાન આપે છે. અમે એમ.જે. કૌફમેન, બી. ડેબનો આભાર માન્યો. ફ્રેડ્રિક, અને એસએસ નેગસ વાંદરાઓમાં તેમના મગજ ઇમેજિંગ અભ્યાસોમાંથી અપ્રકાશિત ડેટાના સંદર્ભ માટે પરવાનગી માટે.