ફાસિક ડોપામાઇન સિગ્નલિંગનું નુકસાન: નવું વ્યસન માર્કર (2014)

અમૂર્ત

વ્યસનમાં ડોપામાઇન શું ભૂમિકા ભજવે છે? આ પ્રશ્ન છેલ્લા ચાર દાયકાઓમાં વ્યસન સંશોધનના મોખરે છે. આ સમયગાળા દરમિયાન અસંખ્ય અભ્યાસોએ મનોવૈજ્ઞાનિક દવાઓ અને કંડિશનડ ડ્રગ અસરોના લાભદાયી અસરોમાં મેસોલિમ્બિક અને નિગ્રોસ્ટ્રીયલ ડોપામાઇન ટ્રાન્સમિશનને શામેલ કર્યું છે. સમાંતરમાં, કેટલાક અગ્રણી ડોપામિનેર્જિક-કેન્દ્રિત વ્યસન સિદ્ધાંતો, જે દલીલ કરે છે કે વેન્ટ્રલ અને / અથવા ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમમાં ડોપામાઇન ટ્રાન્સમિશન મનોવૈજ્ઞાનિક વ્યસન માટે મહત્વપૂર્ણ છે. ^1-5ઉભરી આવ્યા છે. આ સિદ્ધાંતો મુખ્યત્વે lesion, રિસેપ્ટર ફાર્માકોલોજી અને માઇક્રોડાયેલાસિસ તકનીકોનો ઉપયોગ કરીને અભ્યાસમાંથી લેવામાં આવ્યા હતા, જેમાં ફાસ્ટ ફાસિક ડોપામાઇન ટ્રાન્સમિશનની ભૂમિકાનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે અસ્થાયી રીઝોલ્યુશન નથી, જે લર્નિંગ પુરવાર કરવા માટે નિર્ણાયક છે. ⁵, મનોવૈજ્ઞાનિક વ્યસનના પ્રાણી મોડેલ્સમાં. ફાસ્ટ સ્કેનનો વિકાસ વિવો માં વોલ્ટમૅમેટ્રી પેટા-સેકન્ડ ફાસિક ડોપામાઇન રીલીઝ અને ક્રોનિક ઇમ્પ્લાન્ટેબલ માઇક્રોસેન્સર્સના અનુગામી વિકાસને માપવા માટે ⁶ સમયાંતરે ઉંદરોને વર્તવામાં ન્યૂર્રોટ્રાન્સમીટર રીલિઝમાં વધઘટ નક્કી કરવા વિલુનને મંજૂરી આપી છે એટ અલ. ⁷ આ પ્રશ્નનો ઉકેલ લાવવા માટે.

અગાઉના અભ્યાસમાં ⁸, સંશોધન જૂથએ ડોપામાઇન-આધારિત અબ્રેન્ટન્ટ ટેવ શીખવાની વ્યસન સિદ્ધાંતની ચોક્કસ આગાહી ચકાસવા માટે ક્રોનિક ઇમ્પ્લાન્ટેબલ માઇક્રોસેન્સર પદ્ધતિનો ઉપયોગ કર્યો હતો. ⁵, જે દલીલ કરે છે કે કોકેન સ્વ-વહીવટનું ડોપામાઇન નિયંત્રણ સમયાંતરે વેન્ટ્રલથી ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમમાં ફેરવાય છે. તેઓએ શોધી કાઢ્યું કે કોતૅન ઇન્જેક્શન માટે લિવર-પ્રેસ પછી 1 અને 1 કરતાં અઠવાડિયા કરતાં વધુ ઝડપે ફેસીક ડોપામાઇન સંકેત પછી 2 કલાક દીઠ દિવસ (મર્યાદિત-ઍક્સેસ સ્થિતિ) માટે કોકેન સ્વયં સંચાલિત કરવા માટે પ્રશિક્ષિત ઉંદરોના વેન્ટ્રલ સ્ટ્રાઇટમમાં તાલીમ મળી હતી. . તેનાથી વિપરીત, અઠવાડિયા 3 પર ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમમાં ફાસિક ડોપામાઇન સિગ્નલ જોવા મળ્યું નહોતું પરંતુ તે 1-2 અઠવાડિયા દરમિયાન ઉભરી આવ્યું હતું. આ ડેટા ડોપામાઇન-આધારિત અબ્રેન્ટન્ટ ટેબલેટ લિકશન વ્યસન સિદ્ધાંતને ટેકો આપે છે.

હાલના અભ્યાસમાં, વિલુન એટ અલ. ⁷ વધુ અસરકારક સ્વ-વહીવટી પ્રક્રિયાનો ઉપયોગ કરીને આ પ્રભાવશાળી થિયરીનું પરીક્ષણ કર્યું જેમાં ઉંદરોને વિસ્તૃત કોકેઈન ઍક્સેસ (6 કલાક અથવા વધુ દૈનિક) આપવામાં આવે છે અથવા સમયાંતરે તેમના કોકેનનો વપરાશ વધે છે. માનવીમાં અતિશય ડ્રગના ઉપયોગ માટે આ પ્રક્રિયાને સ્થગિત, મર્યાદિત ડ્રગના ઉપયોગથી સંક્રમણનું મોડેલ કરવાનું માનવામાં આવે છે ⁹. એક સરળ આગાહી એ છે કે, વિસ્તૃત-ઍક્સેસ એસ્કેલેશન પ્રક્રિયામાં, ફાસિક ડોપામાઇન સંકેત વેન્ટ્રલથી ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમ સુધી 'વહેલું' સ્થાનાંતરિત કરશે. તેમ છતાં, તેમના અભ્યાસના પરિણામો, આ આગાહીથી વિપરીત હતા.

લેખકોએ વોલ્ટ્રાટ્રિક ઇલેક્ટ્રોડ્સને વેન્ટ્રલ સ્ટ્રાઇટમ (ન્યુક્લિયસ એક્મ્બમ્બન્સ કોર ક્ષેત્ર) અને ઉંદરોના ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમ (ડોર્સોલેટરલ પ્રદેશ) માં રોપ્યો. ત્યારબાદ 1-કલાકના દૈનિક સત્રોના ટૂંકા-ઍક્સેસ દરમિયાન તેઓએ ઇનટ્રાવેનસ કોકેઈન માટે 1 અઠવાડિયા માટે નાક-પોક (ઑપરેટર પ્રતિભાવ) ને તાલીમ આપી હતી; કોકેઈન ઇન્ફ્યુઝનને 20-second ટોન-લાઇટ ક્યૂ સાથે જોડવામાં આવ્યું હતું. ત્યારબાદના 3 અઠવાડિયા દરમિયાન, ઉંદરોને વિસ્તૃત કરવામાં આવ્યા હતા, 6-hour દરરોજ કોકેઈન સુધી પહોંચ. આ 3 અઠવાડિયા દરમિયાન લેખકોએ દરેક નાક-પોક પ્રતિભાવ પછી તાત્કાલિક ફાસિક ડોપામાઇન સંકેત માપ્યું. ફાસિક ડોપામાઇન સિગ્નલ ડ્રગ-સંબંધિત સંકેતો માટે કંડિશન કરેલા ડોપામાઇન પ્રતિસાદને પ્રતિબિંબિત કરે છે ⁶.

અઠવાડિયા 1 પર, લેખકોએ મજબૂર નાક-પોક પછી તરત જ વેન્ટ્રલ સ્ટ્રાઇટમમાં ફાસિક ડોપામાઇન સંકેત જોયું; આ સંકેત 2 અને 3 અઠવાડિયા દરમિયાન સતત ઘટાડો થયો હતો. કોકેઈન ટૂંકા-ઍક્સેસને લીધે ઉંદરો માટેના તેમના પાછલા તારણો ડેટા પુષ્ટિ અને વિસ્તૃત કરે છે ⁸. જો કે, કોકેનની ટૂંકી પહોંચ દરમિયાન ડોસલ સ્ટ્રાઇટમમાં ફાસિક ડોપામાઇન સિગ્નલિંગના તેના પાછલા તારણોથી વિપરીત, વિસ્તૃત ઍક્સેસ દરમિયાન ફાસિક ડોપામાઇન સિગ્નલ બીજા સપ્તાહ દરમિયાન નબળી રીતે ઉદ્ભવ્યું હતું અને ત્રીજા સપ્તાહ દરમિયાન સંપૂર્ણપણે અદૃશ્ય થઈ ગયું હતું (આકૃતિ 1). આ માહિતી સૂચવે છે કે ફૅસિક ડોપામાઇન વેન્ટ્રલમાં સંકેત આપે છે પરંતુ ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમ કોકેન સ્વ-વહીવટની વૃદ્ધિની આગાહી કરે છે.

  

આકૃતિ 1

કોકેન સ્વ-વહીવટના વધારા દરમિયાન ફાસિક ડોપામાઇન ન્યુરોટ્રાન્સમિશન માટેના ત્રણ મુખ્ય વ્યસન સિદ્ધાંતોની પૂર્વાનુમાનો સાથે વિલ્યુન એટ અલ.7 દ્વારા ફાસિક ડોપામાઇનના વિવો અવલોકનોની તુલના.

લેખકોએ આ નિષ્કર્ષને આગળ ટેકો આપ્યો હતો પોસ્ટ હોક વર્તમાન, વિસ્તૃત-ઍક્સેસ અભ્યાસ બંનેના ડેટાના વિશ્લેષણ ⁷ અને અગાઉના ટૂંકા વપરાશ અભ્યાસ ⁸, દર્શાવે છે કે ફૅસિક ડોપામાઇન વેન્ટ્રલમાં સિગ્નલિંગ પરંતુ ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમનું નુકસાન, દૈનિક વપરાશની શરતોથી સ્વતંત્ર, કોકેન સ્વ-વહીવટની વૃદ્ધિ સાથે સંકળાયેલું છે. બીજા શબ્દોમાં કહીએ તો, 3-week અવધિ દરમિયાન સ્થિર કોકેન સ્વ-વહીવટ જાળવી રાખતી બંને ઍક્સેસ પરિસ્થિતિઓમાંથી ઉંદરોમાં સમય સાથે ફાસીક ડોપામાઇન સિગ્નલનો કોઈ નુકસાન ન હતો. લેખકોના નિષ્કર્ષને વધારાનો ટેકો એ ઉત્તેજક નિરીક્ષણ છે કે એલ-ડીઓપીએ (L-DOPA) ના પ્રણાલીગત અથવા વેન્ટ્રલ સ્ટ્રાઇટમ ઇન્જેક્શન્સ, ડોપામાઇનના પૂર્વગામી, વધેલા કોકેન સ્વ-વહીવટને 'પ્રી-એસ્કેલેટેડ' સ્તરોમાં ઘટાડે છે અને નોંધપાત્ર રીતે, એલ-ડીઓપીએએ પણ પુનઃસ્થાપિત કર્યું છે. વેન્ટ્રલ સ્ટ્રાઇટમમાં ફાસિક ડોપામાઇન સિગ્નલ. એકસાથે લેવામાં આવે છે, પરિણામો સૂચવે છે કે કોકેઈન સ્વ-વહીવટ એ સમાધાન થયેલ વેન્ટ્રલ સ્ટ્રાatal ડોપામાઇન કાર્યને કારણે છે, જે આ મગજ ક્ષેત્રમાં ફેસીક ડોપામાઇન સિગ્નલિંગના નુકસાનમાં પ્રતિબિંબિત થાય છે. વિલુનનું અનપેક્ષિત પરિણામ એટ અલ. ⁷ બંને વ્યસન સિદ્ધાંતો અને કોકેઈન વ્યસન સારવાર માટે અસર પડી શકે છે.

વ્યસન સિદ્ધાંતો વિશે, ચાલો આપણે એવી ડિગ્રી ધ્યાનમાં લઈએ કે જેમાં વર્તમાન ડેટા વ્યસન સિદ્ધાંતોના ત્રણ પ્રભાવશાળી વર્ગો સાથે સુસંગત છે: પ્રોત્સાહક સંવેદનશીલતા ³અસ્વસ્થ આદત શીખવી ⁵ અને વિરોધી પ્રક્રિયા ¹⁰ (આકૃતિ 1). પ્રોત્સાહક સંવેદનાત્મક સિદ્ધાંત આગાહી કરે છે કે કોકેન સ્વ-વહીવટની વધઘટ ઉંચા વેન્ટ્રલ સ્ટ્રાઇટલ ડોપામિનેર્જિક પ્રતિભાવ સાથે ડ્રગ-સંબંધિત સંકેતો સાથે સંકળાયેલું હશે, તે પૂર્વાનુમાન જે વિલનની સીધી વિરુદ્ધ છે એટ અલ. માહિતી. ઉપર જણાવ્યા મુજબ, ડોપામાઇન-આધારિત અબ્રેન્ટન્ટ ટેવ એડક્શન સિધ્ધાંત ⁵ આગાહી કરે છે કે કોકેન સ્વ-વહીવટીતંત્રમાં વધારો એ ડ્રગ સંબંધિત સંકળાયેલી સંકેતોના ઊંચા ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમ ડોપામિનેર્જિક પ્રતિભાવ સાથે સંકળાયેલું હશે, આ આગાહીની પુષ્ટિ થઈ નથી. તેનાથી વિપરીત, પ્રતિસ્પર્ધી-પ્રક્રિયા સિદ્ધાંતો આગાહી કરે છે કે કોકેઈનની વિસ્તૃત ઍક્સેસ અને ડ્રગના સેવનના વધારાને કારણે ડ્રગ પ્રેરિત હાયપોડોપામિનેગરિક સ્થિતિને કારણે ફાસિક ડોપામાઇન સિગ્નલિંગ ઘટશે, જેના કારણે ડાયોફૉરીક ઉપાડ તરફ દોરી જાય છે જે ડોકેમાઇન સિગ્નલિંગને સામાન્યમાં પુનઃસ્થાપિત કરવા માટે કોકેનને ચલાવે છે, ડ્રગ-નિષ્ક્રિય સ્તર ^{10, 11}. જો કે, વિલુહના પરિણામોના આધારે આમાંથી કોઈપણ સિદ્ધાંતને કાઢી નાખવું ખૂબ જ વહેલું છે એટ અલ.: તેમના અભ્યાસમાં માત્ર પ્રીસાઇનેપ્ટિક ડોપામાઇન ટ્રાન્સમિશનના એક પાસાનું મૂલ્યાંકન કરવામાં આવ્યું હતું, અને બધા મૂલ્યાંકન દૈનિક સ્વ-વહીવટી સત્રો સુધી મર્યાદિત હતા.

વર્તમાન અભ્યાસના પરિણામો ભાવિ સંશોધન માટે પ્રશ્નો ઉભા કરે છે. એક પ્રશ્ન એ છે કે જ્યારે કોકેઈન સંકેતોનો પ્રતિભાવ સમયાંતરે વધે ત્યારે વેન્ટ્રલ અને / અથવા ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમમાં ફેસીક ડોપામાઇન સિગ્નલિંગ ફરીથી ઉદ્ભવશે. બીજો પ્રશ્ન એ છે કે વેન્ટ્રલ સ્ટ્રેટમ ફાસીક ડોપામાઇન સિગ્નલનો ખોટ ઓફીટ (દા.ત., હેરોઈન) સ્વ-વહીવટની વૃદ્ધિની આગાહી કરશે. પુરાવા સૂચવે છે કે વેન્ટ્રલ સ્ટ્રેટમ ડોપામાઇન હેરોઈન સ્વ-વહીવટમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવતું નથી ¹², અમે આગાહી કરીએ છીએ કે આ કેસ નથી.

છેવટે, એલ-ડીઓપીએના ક્રોનિક વહીવટના ઉત્તેજક પરિણામો વિલ્હ્ન દ્વારા દર્શાવવામાં આવ્યા એટ અલ. ⁷ કોકેઈનની વ્યસન માટે દવાઓના વિકાસ માટે અસર પડી શકે છે. કોકેઈન વ્યસન માટે હજુ સુધી એફડીએ-માન્ય દવાઓ નથી. જો કે, ઘણા તબીબી અભ્યાસોએ સૂચવ્યું છે કે ઍગોનિસ્ટ આધારિત સ્થિરીકરણ સારવાર (દા.ત., પ્રિસ્ક્રિપ્શન મૌખિક એમ્ફેટેમાઇન) ગેરકાયદે કોકેઈનનો ઉપયોગ ઘટાડે છે ¹³. વિલુનનો ડેટા એટ અલ. ⁷ આ એગોનિસ્ટ આધારિત સારવાર પદ્ધતિની ઉપયોગિતા માટે વધારાના પૂર્વવ્યાપક પૂરાવા પ્રદાન કરો.

આકૃતિ 1 વિલુન દ્વારા ફાસિક ડોપામાઇનના ફેરફારોના વિવૉ અવલોકનોની તુલના એટ અલ. ⁷ કોકેન સ્વ-વહીવટના વધારા દરમિયાન ફાસીક ડોપામાઇન ન્યુરોટ્રાન્સમિશન માટેના ત્રણ મુખ્ય વ્યસન સિદ્ધાંતોની આગાહી સાથે. પ્રેરણા-સંવેદનાત્મક (વાદળી છાંયડો), અવ્યવસ્થિત-શીખવાની સિદ્ધાંતો (નારંગી શેડિંગ) અને પ્રતિસ્પર્ધી-પ્રક્રિયા સિદ્ધાંતો (લાલ શેડિંગ), તેમજ વિલુનના અવલોકનિત ફાસિક ડોપામાઇન ફેરફારો માટેના પૂર્વાનુમાનો એટ અલ. (પીરોજ શેડિંગ, બોલ્ડ ટ્રેસીઝ) વેન્ટ્રોમેડિયલ સ્ટ્રાઇટમ (વીએમએસ, બ્લ્યુ મગજ વિસ્તાર અને ટ્રેસીસ) અને ડોર્સોલેટર સ્ટ્રાઇટમ (ડીએલએસ, લાલ મગજ વિસ્તાર અને ટ્રેસીઝ) માટે. ફેટિક ડોપામાઇન સિગ્નલ ઉંદરોના મજબુત નાક-પોક પ્રતિસાદ પર ગોઠવાયેલું (સમય 0) ગોઠવાયેલું છે, જેના પરિણામે ટોન-લાઇટ સંકેત સાથે જોડાયેલા કોકેઇન પ્રેરણાને પહોંચાડવામાં આવે છે. સિદ્ધાંતની આગાહીઓ સાથે સંકળાયેલા બધા અવશેષો કાલ્પનિક છે, અને આનુષંગિક નિશાન વિલુહના તારણોના પ્રતિનિધિ છે. એટ અલ. ટોપ: કોકેન સ્વ-વહીવટ સુધી વિસ્તૃત 1-hour ઍક્સેસના અઠવાડિયા 6. મધ્યમ: અઠવાડિયા 2. નીચે: સપ્તાહ 3. વીએમએસમાં જોવા મળેલા ડોપામાઇનમાં ફેરફાર વિરોધી-પ્રક્રિયા સિદ્ધાંતોની આગાહીઓ સાથે નજીકથી મેળ ખાય છે. સીસી, કોર્પસ કોલોસમ. માં પ્રોત્સાહન-સંવેદનશીલતા સિદ્ધાંતો, વ્યસનની દવાઓ મેસોલિમ્બિક ડોપામાઇન સિસ્ટમમાં ડોપામાઇન ન્યુરોટ્રાન્સમિશન વધારવામાં મદદ કરે છે જે સંદર્ભો અને સંકેતોને પ્રોત્સાહન આપે છે. ડોપામિનેર્જિક સિસ્ટમમાં લાંબા સમયથી ચાલતા ડ્રગ પ્રેરિત અનુકૂલન તે દવાઓ અને ડ્રગ સંબંધિત સંકળાયેલા સંકેતોને અતિસંવેદનશીલ બનાવે છે. ^2-4. માં અસ્વસ્થ-શીખવાની સિદ્ધાંતો, વારંવાર ડ્રગના સંપર્કમાં વધારો પાવેલોવિઅન અને વેન્ટ્રલ સ્ટ્રાઇટમમાં ક્રિયાઓ દ્વારા ડ્રગ-સંબંધિત સંકેતો માટે મહત્વની પ્રતિભાવ. ⁴, ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમ ¹⁴ અથવા બંને ^{5, 15}. વધેલી પ્રતિક્રિયાશીલતા અવમૂલ્યન પરિણામ માટે સંવેદનશીલ છે, જે પ્રતિકૂળ પરિણામો છતાં સતત ડ્રગનો ઉપયોગ કરે છે, એક પ્રગતિશીલ ડોપામાઇન-આધારીત વેન્ટ્રલ-ટુ-ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટલ શિફ્ટ દ્વારા માંગવામાં અને લેવાયેલા ડ્રગ પર નિયંત્રણમાં મધ્યસ્થીની પ્રક્રિયા ⁵. માં પ્રતિસ્પર્ધી-પ્રક્રિયા થિયરીઓ, પ્રારંભિક ડ્રગનો ઉપયોગ મુખ્યત્વે ડ્રગના લાભદાયક પ્રભાવો દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે, પરંતુ ક્રોનિક ડ્રગનો ઉપયોગ મેસોલીમ્બિક ડોપામાઇન ઇનામ સિસ્ટમની કામગીરીમાં ઘટાડો સાથે સંકળાયેલો છે, જે ડિસ્ફોરિક ખસી શકાય તેવી સ્થિતિ તરફ દોરી જાય છે જે ડોપામાઇનના કાર્યને સામાન્ય, ડ્રગ-નિષ્કપટ પર પુન restoreસ્થાપિત કરવા માટે કોકેન ચલાવે છે. સ્તર ^{10, 11}. નોંધ: અમે પ્રોત્સાહન-સંવેદનાત્મક સિદ્ધાંતો માટે ડોર્સલ સ્ટ્રાઇટમમાં ડોપામાઇન સંકેતની આગાહી સૂચવતા નથી, કારણ કે આ સિદ્ધાંતોએ વેન્ટ્રલ સ્ટ્રેટમ ડોપામાઇન સંબંધિત ચોક્કસ આગાહી કરી છે.

ફૂટનોટ્સ

સંદર્ભ