મોનોએમાઇન સ્ટેબિલાઇઝર (-) - OSU6162 લાંબા ગાળાના પીવાના વિસ્ટાર ઉંદરો (2015) ના ન્યૂક્લિયસના સંક્ષિપ્તમાં ડોપામાઇન આઉટપુટને નિયંત્રિત કરે છે.

ક્રિસ્ટિન ફેલ્ટમેન^{1, †}, ઇડા ફ્રેડ્રિકસન^{1, †}, માલિન વિર્ફ¹, બ્યોર્ન શિલ્સ્ટ્રોમ^2,3 અને પિયા સ્ટેન્સલેન્ડ^{1, *}

લેખ પ્રથમ ઓનલાઈન પ્રકાશિત થયો: 14 OCT 2015

ડીઓઆઇ: 10.1111 / એડીબી .12304

અમૂર્ત

અમે તાજેતરમાં સ્થાપિત કર્યું છે કે મોનોએમાઇન સ્ટેબિલાઇઝર (−)-OSU6162 (OSU6162) એ સ્વૈચ્છિક આલ્કોહોલ-મધ્યસ્થી વર્તણૂકોમાં ઘટાડો કર્યો છે, જેમાં આલ્કોહોલનું સેવન અને ક્યુ/પ્રિમિંગ-પ્રેરિત પુનઃસ્થાપન, લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરોમાં, જ્યારે ન્યુક્લિયસમાં આલ્કોહોલ-પ્રેરિત ડોપામાઇન આઉટપુટને બ્લન્ટ કરે છે. આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોના સહાયક (NAc). તેથી, અમે ધારણા કરી છે કે OSU6162 આલ્કોહોલની લાભદાયી અસરોને બ્લન્ટ કરીને આલ્કોહોલ-મધ્યસ્થી વર્તણૂકોને ઘટાડે છે. અહીં, અમે 6162 મહિનાના તૂટક તૂટક પ્રવેશ પછી વિસ્ટાર ઉંદરોમાં બેસલ અને આલ્કોહોલ-પ્રેરિત (30 g/kg, ip) એનએસી ડોપામાઇન આઉટપુટ પર લાંબા ગાળાના પીવાના અને OSU2.5 સારવાર (10 mg/kg, sc) ની અસરોનું મૂલ્યાંકન કર્યું. % દારૂ. પરિણામો દર્શાવે છે કે બેઝલ અને આલ્કોહોલ-પ્રેરિત એનએસી ડોપામાઇન આઉટપુટ આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોની તુલનામાં લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરોમાં નોંધપાત્ર રીતે ઓછા હતા. લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરોમાં, OSU20 ધીમે ધીમે વધે છે અને ઓછામાં ઓછા 6162 કલાક માટે બેઝલાઇનની તુલનામાં ડોપામાઇન આઉટપુટ નોંધપાત્ર રીતે એલિવેટેડ જાળવી રાખે છે. વધુમાં, OSU4 પ્રી-ટ્રીટમેન્ટ લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરોમાં આલ્કોહોલ-પ્રેરિત આઉટપુટને મંદ કરી શક્યું નથી, જે આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોમાં અમારા અગાઉના પરિણામો સાથે વિરોધાભાસી છે. છેલ્લે, OSU6162 એ લાંબા ગાળાના પીવાના અથવા આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોમાં કન્ડિશન્ડ પ્લેસ પ્રેફરન્સ (CPP) પ્રેરિત કર્યું ન હતું, જે દર્શાવે છે કે OSU6162 પાસે કોઈ પ્રબળ ગુણધર્મો નથી. ચકાસવા માટે કે CPP પરિણામો મેમરી સંપાદન ક્ષતિને કારણે નથી, અમે દર્શાવ્યું છે કે OSU6162 નોવેલ ઑબ્જેક્ટ ઓળખને અસર કરતું નથી. નિષ્કર્ષમાં, આ પરિણામો સૂચવે છે કે OSU6162 લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરોમાં NAc ડોપામાઇનની ખોટનો સામનો કરીને આલ્કોહોલ-મધ્યસ્થી વર્તણૂકોને ઘટાડે છે અને OSU6162 તેના પોતાના પર લાભદાયી નથી. OSU6162 ની ફાયદાકારક આડ-અસર પ્રોફાઇલ સાથે, વર્તમાન અભ્યાસ દારૂ-આશ્રિત દર્દીઓમાં આલ્કોહોલના ઉપયોગને ઘટાડવા માટે OSU6162 ની ક્લિનિકલ અસરકારકતાના મૂલ્યાંકનને યોગ્ય બનાવે છે.

પરિચય

આલ્કોહોલ યુઝ ડિસઓર્ડર (AUD) એ એક ક્રોનિક, રિલેપ્સિંગ ડિસઓર્ડર છે જે રોગના વૈશ્વિક બોજમાં નોંધપાત્ર રીતે ફાળો આપે છે (રેહમ એટ અલ. 2009). કેટલીક ઉપલબ્ધ દવાઓની મર્યાદિત ક્લિનિકલ અસરકારકતા (એન્ટોન એટ અલ. 2006) વધુ સારી સારવાર માટેની નિર્ણાયક જરૂરિયાત પર ભાર મૂકે છે.

મેસોલિમ્બિક ડોપામાઇન સિસ્ટમ એ એક સંભવિત સારવાર લક્ષ્ય છે. આલ્કોહોલ આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરો (ડી ચિઆરા અને ઇમ્પેરાટો) ના ન્યુક્લિયસ એકમ્બન્સ (એનએસી) માં ડોપામાઇનના પ્રકાશનને વધારે છે 1988) અને તંદુરસ્ત વિષયો (બોઇલ્યુ એટ અલ. 2003) અને ત્યાંથી રિઇન્ફોર્સિંગ ઇફેક્ટ્સ પ્રેરિત કરે છે (તુપાલા અને ટિહોનેન 2004). AUD ધરાવતા વ્યક્તિઓના સ્ટ્રાઇટમમાં, જોકે, બંને ડોપામાઇન D2 રીસેપ્ટર ઘનતા (હિએટાલા એટ અલ. 1994; વોલ્કો એટ અલ. 1996) અને કેન્દ્રીય ઉત્તેજક-પ્રેરિત ડોપામાઇન પ્રકાશન ઘટાડવામાં આવે છે (માર્ટીનેઝ એટ અલ. 2005; વોલ્કો એટ અલ. 2007). આ અનુકૂલનને આલ્કોહોલની તૃષ્ણા, ફરજિયાત પીવા અને ફરીથી થવાનું જોખમ વધારવા માટે સૂચવવામાં આવ્યું છે (ડાયના 2011). હકીકતમાં, તૃષ્ણાની તીવ્રતાને ઝડપી ડોપામાઇન ટર્નઓવર (કુમાકુરા) સાથે સંબંધ હોવાનું સૂચવવામાં આવ્યું છે. એટ અલ. 2013) અને ડિટોક્સિફાઇડ આલ્કોહોલ-આશ્રિત દર્દીઓના સ્ટ્રાઇટમમાં ઘટાડો D2 રીસેપ્ટર ઘનતા (હેન્ઝ એટ અલ. 2004). આઉટબ્રેડ ઉંદરોમાં, જોકે, ક્રોનિક આલ્કોહોલ ટ્રીટમેન્ટ બાદ મેસોલિમ્બિક ડોપામાઇન સિસ્ટમ પરની અસરો અસંગત છે. (તુપાલા અને ટિહોનેન 2004). આ વિસંગતતાઓ માટે એક સંભવિત સમજૂતી એ હોઈ શકે છે કે આજ સુધીના મોટાભાગના પ્રીક્લિનિકલ અભ્યાસોએ બળજબરીથી દારૂના વહીવટનો ઉપયોગ કર્યો છે, જે પ્રયોગમાં તણાવ અને કૃત્રિમતાના તત્વનો પરિચય આપે છે, જે માનવ AUD ની અમારી સમજણને લાગુ પાડવા પર શંકા કરે છે.. તાજેતરમાં, અમે પ્રીક્લિનિકલ ઇન્ટરમિટન્ટ-એક્સેસ 20% ઇથેનોલ ટુ-બોટલ-ચોઇસ પ્રક્રિયા (IA20E) ફરીથી રજૂ કરી છે. (સમજદાર 1973; સિમ્સ એટ અલ. 2008), જે સ્પષ્ટ ચહેરાની માન્યતા અને AUD પ્રોફાઇલ (કાર્નિસેલા) ના કેટલાક હોલમાર્ક્સ દર્શાવે છે એટ અલ. 2014) નીચેનાનો સમાવેશ થાય છે: (1) સ્વૈચ્છિક પીવાનું વધારો; (2) અતિશય પીવાના અને ત્યાગના ચક્ર; (3) ફાર્માકોલોજિકલ રીતે સંબંધિત લોહીમાં આલ્કોહોલની સાંદ્રતા (સિમ્સ એટ અલ. 2008); અને (4) ફરજિયાત પીવાનું (હોપ એટ અલ., 2010). વધુમાં, IA20E મોડેલે આગાહીની માન્યતા દર્શાવી છે, ઓછામાં ઓછી વર્તમાન AUD દવાઓના કિસ્સામાં (સિમ્સ એટ અલ. 2008) અને વેરેનિકલાઇન (સ્ટીન્સલેન્ડ એટ અલ. 2007; લિટન એટ અલ. 2013). ટીતે IA20E મોડેલ એયુડીની સમજ માટે સંબંધિત ન્યુરોએડેપ્ટેશનને પણ પ્રેરિત કરે છે, iમધ્યસ્થ પ્રીફ્રન્ટલ કોર્ટેક્સમાં અવ્યવસ્થિત ગ્લુટામેટર્જિક ન્યુરોટ્રાન્સમિશનનો સમાવેશ (ફ્રેડ્રિક્સન એટ અલ. 2015). વધુમાં, IA7E ના 20 અઠવાડિયા NAc ડોપામાઇન આઉટપુટ ઘટાડે છે (બરાક એટ અલ. 2011), એસપૂર્વધારણાને સમર્થન આપવું કે ક્રોનિક આલ્કોહોલનું સેવન એયુડીમાં હાઇપો-ફંક્શનિંગ ડોપામાઇન સ્થિતિને પ્રેરિત કરે છે (ડાયના 2011; બેકર અને મુલ્હોલેન્ડ 2014). જો કે, ડોપામાઇન રીસેપ્ટર જનીન અભિવ્યક્તિનું સ્તર અગાઉ નીચું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, વય સાથે મેળ ખાતા આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોની સરખામણીમાં, 2 અને 4 મહિના પછી, પરંતુ 10 મહિના નહીં, સ્વૈચ્છિક આલ્કોહોલના સેવનથી (જોન્સન એટ અલ. 2014). આમ, વર્તમાન માઇક્રોડાયલિસિસ અભ્યાસ ડોપામાઇન સિસ્ટમ પર લાંબા ગાળાના સ્વૈચ્છિક આલ્કોહોલના વપરાશના પ્રભાવને વધુ સમજવા માટે બેઝલ અને આલ્કોહોલ-પ્રેરિત NAc ડોપામાઇન આઉટપુટ પર IA20E ની દસ મહિનાની અસરોની તપાસ કરે છે.

AUD (તુપાલા અને ટિહોનેન, 2004), AUD દર્દીઓમાં પરંપરાગત ડોપામાઇન D2 વિરોધીઓ અને એગોનિસ્ટ્સ સાથેના અભ્યાસો નિરાશાજનક રહ્યા છે (સ્વિફ્ટ 2010). જો કે, મોડાફિનિલ (એક ડોપામાઇન ટ્રાન્સપોર્ટર મોડ્યુલેટર) અને એરિપીપ્રાઝોલ (આંશિક D2 એગોનિસ્ટ) સાથેના તાજેતરના અભ્યાસો દારૂ-આશ્રિત દર્દીઓમાં આશાસ્પદ પરિણામો દર્શાવે છે (બ્રુનેટી એટ અલ. 2012; જુસ એટ અલ. 2013). આમ, શ્રેષ્ઠ સારવાર નાકાબંધી અથવા સક્રિયકરણ પર આધાર રાખતી નથી, પરંતુ ડોપામિનેર્જિક સિસ્ટમના મોડ્યુલેશન અથવા 'સ્થિરીકરણ' પર આધાર રાખે છે.

(−)-OSU6162 (OSU6162) સંયોજનોના વર્ગ સાથે સંબંધ ધરાવે છે જેને જ્યારે વિકસિત કરવામાં આવ્યું ત્યારે તેને પ્રવર્તમાન ડોપામિનેર્જિક સ્વરના આધારે ડોપામાઇન-સંબંધિત વર્તણૂકોને રોકવા અથવા ઉત્તેજીત કરવાની ક્ષમતાના આધારે 'ડોપામાઇન સ્ટેબિલાઇઝર્સ' નામ આપવામાં આવ્યું હતું. (સોનેસન એટ અલ. 1994; રંગ એટ અલ. 2008). OSU6162 તબીબી રીતે સલામત છે અને તેનું મૂલ્યાંકન અનેક ન્યુરોસાયકિયાટ્રિક ડિસઓર્ડર જેમ કે હંટીંગ્ટન રોગ અને સ્ટ્રોક અને મગજના આઘાત બાદ માનસિક થાકમાં કરવામાં આવ્યું છે (જોહાન્સન એટ અલ. 2012; ક્લોબર્ગ એટ અલ. 2014). ઈન વિટ્રોમાં અભ્યાસો દર્શાવે છે કે OSU6162, aripiprazoleની જેમ, D2 રીસેપ્ટર્સ પર ઓછી આંતરિક પ્રવૃત્તિ સાથે આંશિક એગોનિસ્ટ તરીકે કામ કરે છે. (સીમન અને ગુઆન 2007; કારા એટ અલ. 2010); જો કે, વર્તન અભ્યાસ OSU6162 (સોનેસન) ની કોઈપણ આંતરિક પ્રવૃત્તિ દર્શાવવામાં નિષ્ફળ ગયા છે એટ અલ. 1994; નટેસન એટ અલ. 2006), ક્લાસિકલ આંશિક એગોનિસ્ટ કરતાં અલગ પદ્ધતિ સૂચવે છે. આઈતેના બદલે, એવું અનુમાન કરવામાં આવ્યું છે કે OSU6162 મુખ્યત્વે પ્રેસિનેપ્ટિક D2 રીસેપ્ટર્સના વિરોધી તરીકે કાર્ય કરે છે. (કાર્લસન એટ અલ. 2004). જો કે, તાજેતરના અવલોકનો દર્શાવે છે કે OSU6162 સેરોટોનર્જિક પર આંશિક એગોનિસ્ટ તરીકે પણ કામ કરે છે, ખાસ કરીને 5-હાઈડ્રોક્સિટ્રીપ્ટામાઈન 2A રીસેપ્ટર્સ, જે તેના સ્થિર ગુણધર્મોમાં સારી રીતે યોગદાન આપી શકે છે. (કાર્લસન એટ અલ. 2011) અને સૂચવે છે કે 'મોનોએમાઇન સ્ટેબિલાઇઝર્સ' સંયોજનોના આ વર્ગ માટે વધુ યોગ્ય નામ હોઈ શકે છે. તેમ છતાં, માનવ મગજ-ઇમેજિંગ અભ્યાસ (ટોલબૂમ એટ અલ. 2015) દર્શાવે છે કે OSU6162 એ સ્ટ્રાઇટમમાં D2/D3 રીસેપ્ટર્સની સાંદ્રતા પર કબજો મેળવ્યો છે, જેમાં વેન્ટ્રલ સ્ટ્રાઇટમ (NAc)નો સમાવેશ થાય છે, જે AUD સાથે જોડાયેલા ડોપામાઇન સિસ્ટમ અને મગજના વિસ્તારોને લક્ષ્ય બનાવવાની OSU6162 ની સંભવિતતાને પ્રકાશિત કરે છે. ખરેખર, અમે તાજેતરમાં OSU6162 ને સંભવિત AUD દવા તરીકે ઓળખી બતાવી છે કે તે સ્વૈચ્છિક આલ્કોહોલનું સેવન, આલ્કોહોલની શોધ, ક્યૂ/પ્રિમિંગ-પ્રેરિત પુનઃસ્થાપન અને લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરોમાં ઉપાડ જેવા લક્ષણોમાં ઘટાડો કરે છે (સ્ટીન્સલેન્ડ એટ અલ. 2012). અમે આગળ જોયું કે OSU6162 એ આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોમાં પ્રણાલીગત આલ્કોહોલ પડકાર દ્વારા પ્રેરિત ડોપામાઇન આઉટપુટને બ્લન્ટ કર્યું એટ અલ. 2012), તીવ્ર ડોપામાઇન ઉછાળાનો સામનો કરવાની OSU6162 ની ક્ષમતાને પ્રકાશિત કરે છે. વધુમાં, OSU6162 એ પોતે જ આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરો (સ્ટીન્સલેન્ડ) માં મૂળભૂત પરિસ્થિતિઓ દરમિયાન એનએસી ડોપામાઇન આઉટપુટમાં વધારો કર્યો એટ અલ. 2012), જે દુરુપયોગની જવાબદારી માટે સંભવિત સંકેત આપી શકે છે. વર્તમાન અભ્યાસ AUD દવા તરીકે OSU6162 ની સંભવિતતા પાછળની પદ્ધતિનું વધુ મૂલ્યાંકન કરે છે. પ્રથમ, IA6162E ના 10 મહિના પછી જાગૃત ઉંદરોમાં માઇક્રોડાયલિસિસનો ઉપયોગ કરીને એનએસી ડોપામાઇન આઉટપુટ પર, એકલા અને આલ્કોહોલ પડકાર સાથે સંયોજનમાં OSU20 ની અસરોની તપાસ કરવામાં આવી હતી. બીજું, OSU6162 ની લાભદાયી મિલકતોનું કન્ડિશન્ડ પ્લેસ પ્રેફરન્સ (CPP) નો ઉપયોગ કરીને મૂલ્યાંકન કરવામાં આવ્યું હતું. છેલ્લે, કારણ કે મેમરી એક્વિઝિશન CPP ની સ્થાપનામાં ફાળો આપે છે, નોવેલ ઑબ્જેક્ટ રેકગ્નિશન (NOR) પર OSU6162 ની અસરોનું મૂલ્યાંકન કરવામાં આવ્યું હતું.

સામગ્રી અને પદ્ધતિઓ

પ્રાણીઓનું વિગતવાર વર્ણન [પુરુષ આરસીસી વિસ્ટાર હાન ઉંદરો (હાર્લાન, નેધરલેન્ડ)], રહેઠાણની સ્થિતિ, IA20E-ડ્રિન્કિંગ પેરાડાઈમ (વાઇઝ 1973; સિમ્સ એટ અલ. 2008) અને દવાઓ અને રસાયણો સહાયક માહિતી (SI) માં ઉપલબ્ધ છે. તમામ પ્રયોગો સ્વીડિશ પશુ કલ્યાણ અધિનિયમની ભલામણો અનુસાર સખત રીતે હાથ ધરવામાં આવ્યા હતા અને સ્ટોકહોમ (Dnr: N475/12 અને N64/12)માં સ્વીડિશ એથિકલ કમિટી ઓન એનિમલ રિસર્ચ દ્વારા મંજૂર કરવામાં આવ્યા હતા.

વિવો માં માઇક્રોડાયલિસિસ

સ્વૈચ્છિક આલ્કોહોલના 10 મહિના પછી (IA20E; n = 44) અને વય સાથે મેળ ખાતા આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોમાં (n  = 8) ડોપામાઇન અને તેના ચયાપચય 2.5-ડાઇહાઇડ્રોક્સિફેનીલેસેટિક એસિડ (DOPAC) અને હોમોવેનીલિક એસિડ (HVA) ના બેઝલ અને આલ્કોહોલ-પ્રેરિત (3,4 g/kg, ip) આઉટપુટને માપવા. લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરોના જૂથને OSU6162 (30 mg/kg, sc), એકલા અને આલ્કોહોલ (2.5 g ઇથેનોલ/kg, ip), NAc ડોપામાઇન પરની અસરોનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે વધુ ચાર સારવાર જૂથોમાં વિભાજિત કરવામાં આવ્યું હતું, DOPAC અને HVA આઉટપુટ સ્તરો. OSU6162 ડોઝ અગાઉના પરિણામો પર આધારિત હતો જે આલ્કોહોલ-મધ્યસ્થી વર્તનને ઘટાડવામાં અસરકારકતા દર્શાવે છે (સ્ટીન્સલેન્ડ એટ અલ. 2012), અને બીજા ઈન્જેક્શન પહેલા OSU60-પ્રેરિત ડોપામાઈન આઉટપુટ મહત્તમ સુધી પહોંચવા માટે ઈન્જેક્શન વચ્ચેનો 6162-મિનિટનો અંતરાલ પસંદ કરવામાં આવ્યો હતો (સ્ટીન્સલેન્ડ એટ અલ. 2012). આલ્કોહોલની માત્રા જાગતા ઉંદરોના એનએસી (લિડો) માં માઇક્રોડાયલિસિસ લાગુ કરતા અગાઉના અભ્યાસો પર આધારિત હતી એટ અલ. 2009; સ્ટેન્સલેન્ડ એટ અલ. 2012).

અગાઉ વર્ણવ્યા મુજબ સર્જરી કરવામાં આવી હતી (Schilström એટ અલ. 1998; સ્ટેન્સલેન્ડ એટ અલ. 2012); જોકે, આઇસોફ્લુરેન એનેસ્થેસિયાનો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો. અગાઉ વર્ણવ્યા મુજબ કેન્દ્રિત ડાયાલિસિસ પ્રોબ્સનું નિર્માણ કરવામાં આવ્યું હતું (માલમલોફ એટ અલ. 2015) 2.25-mm સક્રિય પટલ સાથે (ફિલ્ટ્રલ 10 AN69, હોસ્પલ, મેઇઝીયુ, ફ્રાન્સ) અને એપી +1.6, ML −1.1 અને DV −8.2 mm બ્રેગ્મા અને ડ્યુરા મેટર (એટલાસ ઓફ પેક્સિનોસ અને એટલાસ ઓફ પેક્સિનોસ અને વોટસન 2007). ઉંદરો એનેસ્થેસિયાથી જાગી ગયાના બે કલાક પછી, તેમને IA20E ના એક ચક્ર (એટલે ​​​​કે 24 કલાક સ્વૈચ્છિક આલ્કોહોલનું સેવન, ત્યારબાદ પાણીની મફત ઍક્સેસ) માટે ઍક્સેસ આપવામાં આવી હતી.

છેલ્લા આલ્કોહોલ-ડ્રિંકિંગ સત્રના અંતના આશરે 21 કલાક પછી (એટલે ​​​​કે સર્જરી પછી આશરે 48 કલાક), શારીરિક પરફ્યુઝન સોલ્યુશન (mm: 2.5 NaCl, 147 KCl, 3.0 CaCl) સાથે પરફ્યુઝન (1.3 μl/min) દ્વારા ડાયાલિસિસ શરૂ કરવામાં આવ્યું હતું.₂, 1 MgCl, 1.0 NaHPO₄; pH = 7.4). આશરે 2 કલાક પછી, 15-µl 5-m perchloric acid/0.5-μm એથિલેનેડિયામિનેટેટ્રાસેટિક એસિડ (EDTA) ધરાવતી નળીઓમાં 1.76-મિનિટના અંતરાલ પર ડાયાલિસેટ નમૂનાઓ એકત્રિત કરવામાં આવ્યા હતા. OSU45 (6162 mg/kg, sc) અથવા વાહન (ખારા) આપવામાં આવે તે પહેલાં 30 મિનિટ દરમિયાન બેઝલાઇન નમૂનાઓ એકત્રિત કરવામાં આવ્યા હતા. 2.5 મિનિટ પછી, ઉંદરોને આલ્કોહોલનું ઇન્જેક્શન (180 ગ્રામ/કિલો, આઈપી) અથવા વાહન (સલાઈન) આપવામાં આવ્યું હતું અને વધારાની 4 મિનિટ માટે નમૂનાઓ લેવામાં આવ્યા હતા. ડાયાલિસિસના નમૂનાઓને તરત જ 20°C સુધી ઠંડુ કરવામાં આવતું હતું, દર કલાકે −80°C ફ્રીઝરમાં સ્થાનાંતરિત કરવામાં આવતું હતું અને અગાઉ વર્ણવ્યા મુજબ હાઇ-પરફોર્મન્સ લિક્વિડ ક્રોમેટોગ્રાફી (HPLC) નો ઉપયોગ કરીને વિશ્લેષણ ન થાય ત્યાં સુધી −XNUMX°C પર સંગ્રહિત કરવામાં આવે છે પરંતુ મેન્યુઅલ સેમ્પલ ઇન્જેક્શન (સ્ટીન્સલેન્ડ) સાથે. એટ અલ. 2012).

HPLC દરમિયાન, મોબાઇલ તબક્કો (55 mm એસિટેટ, 10-12% મિથેનોલ, 0.1 mm ઓક્ટેનેસલ્ફોનિક એસિડ, 0.01 mm Na₂EDTA; pH = 4.1) ગાઢ કોર કણો (Kinetex 0.8 × 18 mm, 150 µm, Phenomenex, Torrance, CA, USA) સાથે C-4.6 કૉલમ દ્વારા (2.6 ml/min) પમ્પ કરવામાં આવ્યું હતું. સ્તંભ પર વિભાજન બાદ, ડોપામાઇન, DOPAC અને HVA 400 mV ની ઓક્સિડાઇઝિંગ સંભવિત અને −200 mV ની ઘટાડાની સંભવિતતા પર ESA વિશ્લેષણાત્મક કોષ (થર્મો સાયન્ટિફિક, વોલ્થમ, MA, USA) નો ઉપયોગ કરીને ઇલેક્ટ્રોકેમિકલ રીતે શોધી કાઢવામાં આવ્યા હતા, અને સાંદ્રતાનું પ્રમાણ નક્કી કરવામાં આવ્યું હતું. બાહ્ય ધોરણો (ટોટલક્રોમ સોફ્ટવેર, પર્કિનએલ્મર, વોલ્થમ, એમએ, યુએસએ) સાથે પીક વિસ્તારોની તુલના.

પ્રોબ પ્લેસમેન્ટ 50-µm વિભાગોની હળવા માઇક્રોસ્કોપીનો ઉપયોગ કરીને ચકાસવામાં આવ્યું હતું, જે તટસ્થ લાલ રંગથી રંગવામાં આવ્યું હતું. કુલ મળીને, 16 માંથી 44 લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરોને તપાસ વિસ્થાપનને કારણે બાકાત રાખવામાં આવ્યા હતા (n = 5) અથવા સર્જરી દરમિયાન તકનીકી મુશ્કેલીઓ (n = 2), ડાયાલિસિસ (n = 6) અને HPLC વિશ્લેષણ (n  = 3). બેઝલ આઉટપુટ (fmol) ની સરખામણીમાંથી એક ઉંદરને બાકાત રાખવામાં આવ્યો હતો, કારણ કે સંપૂર્ણ ડોપામાઇન સાંદ્રતાનું મૂલ્યાંકન કરી શકાયું નથી. જો કે, સંબંધિત ફેરફારો નક્કી કરી શકાય છે અને તેથી જ્યારે ડેટા બેઝલાઇન ફેરફારોના ટકા તરીકે રજૂ કરવામાં આવ્યો ત્યારે આ ઉંદરનો સમાવેશ કરવામાં આવ્યો હતો. આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ જૂથમાં (n = 8), પ્રોબ ડિસ્પ્લેસમેન્ટને કારણે એક ઉંદરને બાકાત રાખવામાં આવ્યો હતો. મૂળ આઉટપુટની સરખામણીમાં માત્ર બે ઉંદરોનો સમાવેશ કરવામાં આવ્યો હતો કારણ કે બેઝલાઇન સેમ્પલિંગ પછી માઇક્રોડાયલિસિસ પ્રક્રિયામાં તકનીકી મુશ્કેલીઓ આવી હતી.

કન્ડિશન કરેલી જગ્યા પસંદગી

કન્ડિશન્ડ પ્લેસ પ્રેફરન્સ એક પક્ષપાતી ડિઝાઇનનો ઉપયોગ કરીને હાથ ધરવામાં આવ્યું હતું (એટલે ​​કે પરીક્ષણ સંયોજનો ઓછામાં ઓછા પસંદગીના કમ્પાર્ટમેન્ટ સાથે અને વાહનને પસંદગીના કમ્પાર્ટમેન્ટ સાથે જોડી દેવામાં આવ્યા હતા) અગાઉ વર્ણવ્યા પ્રમાણે (જેર્લાગ એટ અલ. 2009) ચાર સરખા CPP બોક્સમાં (TSE સિસ્ટમ્સ, બેડ હોમ્બર્ગ, જર્મની), દરેકમાં બે કમ્પાર્ટમેન્ટ્સ (45 × 22 × 40 સે.મી.) ગિલોટિન દરવાજાથી અલગ પડે છે અને દિવાલ અને ફ્લોર પેટર્ન તેમજ ફ્લોર ટેક્સચર દ્વારા અલગ પડે છે. દરેક કમ્પાર્ટમેન્ટમાં વિતાવેલો સમય કમ્પાર્ટમેન્ટ ફ્લોર (એક્ટીમોટ, ટીએસઇ સિસ્ટમ્સ) ઉપર 32 સેમી ઉપર સ્થિત 2 ઇન્ફ્રારેડ સેન્સર દ્વારા આપમેળે રેકોર્ડ કરવામાં આવ્યો હતો.

CPP પ્રયોગમાં ત્રણ તબક્કાઓનો સમાવેશ થાય છે: પ્રી-કન્ડિશનિંગ (દિવસ 1; 15 મિનિટ), કન્ડિશનિંગ (દિવસ 2-5; 60 મિનિટ/સત્ર), અને પોસ્ટ-કન્ડિશનિંગ ટેસ્ટ (દિવસ 6; 15 મિનિટ). પ્રારંભિક બાજુની પસંદગી (એટલે ​​કે તે બાજુ જ્યાં ઉંદરે 50% થી વધુ સમય વિતાવ્યો હતો) પૂર્વ-કન્ડિશનિંગ તબક્કા દરમિયાન નક્કી કરવામાં આવી હતી. પક્ષપાતી ડિઝાઇનનું પાલન કરવા માટે, 51 કરતા ઓછો સમય વિતાવતા ઉંદરો અને 75% થી વધુ સમય તેમની પસંદગીની બાજુએ વિતાવતા હતા. કન્ડીશનીંગ તબક્કા દરમિયાન (ગિલોટિન બારણું બંધ), દરેક ઉંદરને દરરોજ 6 કલાકના અંતર સાથે બે ઇન્જેક્શન મળ્યા હતા અને તેને રેન્ડમલી કન્ડિશનિંગ માટે સોંપવામાં આવ્યા હતા કાં તો સવારે પરીક્ષણ સંયોજન અને બપોર પછી વાહન અથવા તેનાથી વિપરીત. ચાર કન્ડીશનીંગ સત્રો પસંદ કરવામાં આવ્યા હતા કારણ કે સામાન્ય રીતે ત્રણથી ચાર સત્રોનો ઉપયોગ ઉંદરોમાં લાભદાયી પદાર્થો માટે મજબૂત CPP મેળવવા માટે થાય છે (કનિંગહામ એટ અલ. 2006; ત્ઝશેન્ટકે 2007). નિયંત્રણ ઉંદરોને બંને બાજુએ વાહન સાથે જોડી દેવામાં આવ્યા હતા. પોસ્ટ-કન્ડીશનીંગ ટેસ્ટ દરમિયાન, ઉંદરોને ફરીથી બંને કમ્પાર્ટમેન્ટમાં મફત પ્રવેશ આપવામાં આવ્યો, અને દરેક કમ્પાર્ટમેન્ટમાં વિતાવેલો સમય રેકોર્ડ કરવામાં આવ્યો. સીપીપી અભિવ્યક્તિનું મૂલ્યાંકન પોસ્ટ-કન્ડિશનિંગ દરમિયાન ડ્રગ-જોડીવાળા કમ્પાર્ટમેન્ટમાં વિતાવેલા સમયની સરખામણી કરીને કરવામાં આવ્યું હતું, પ્રી-કન્ડિશનિંગ દરમિયાન સમાન કમ્પાર્ટમેન્ટમાં વિતાવેલા સમય સાથે. મજબૂત CPP અભિવ્યક્તિ મોર્ફિન કન્ડીશનીંગ (કરામી અને ઝારીન્ડાસ્ટ) ને અનુસરીને વારંવાર દર્શાવવામાં આવી છે 2008); CPP પ્રેરિત કરવા માટે અમારા CPP બોક્સમાં પર્યાવરણીય સંદર્ભની ક્ષમતા તેથી મોર્ફિન (10 mg/kg, sc, n = 10) અથવા ખારા (n = 10) કન્ડીશનીંગ અગાઉ વર્ણવેલ અપવાદ સાથે કે કન્ડીશનીંગ તબક્કો 30 મિનિટ સુધી ચાલ્યો હતો.

CPP અભિવ્યક્તિ પર OSU6162 ની અસરનું મૂલ્યાંકન ઉપર વર્ણવ્યા પ્રમાણે બંને આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોમાં કરવામાં આવ્યું હતું (n = 20) અને પ્રયોગના આશરે 20 મહિના પહેલા ઉંદરોને IA3E આપવામાં આવ્યા હતા (n  = 20). કન્ડીશનીંગ તબક્કા દરમિયાન, OSU6162 (30 mg/kg, sc) અથવા ઉંદરોને એક કમ્પાર્ટમેન્ટમાં સીમિત રાખવાની 30 મિનિટ પહેલાં વાહનના ઇન્જેક્શન આપવામાં આવ્યા હતા. કન્ડીશનીંગ સત્રની લંબાઈ (60 મિનિટ) અને પૂર્વ-સારવારનો સમય (30 મિનિટ) અમારા અગાઉના અભ્યાસો પર આધારિત હતો જે દર્શાવે છે કે NAc માં ડોપામાઈન આઉટપુટ પ્રણાલીગત OSU45 (6162 mg/kg) ઈન્જેક્શન પછી મહત્તમ 30 મિનિટે પહોંચ્યું હતું. અને ત્યારપછી દારૂ-નિષ્કપટ ઉંદરોમાં 60 મિનિટથી વધુ સમય માટે જાળવણી કરવામાં આવી હતી (સ્ટીન્સલેન્ડ એટ અલ. 2012).

નવલકથા પદાર્થ ઓળખ

NOR ચેમ્બર અને વસ્તુઓ વિશેની વિગતો SI માં મળી શકે છે. પ્રથમ NOR સત્ર દરમિયાન, દરેક ઉંદર 8 મિનિટ (હેબિચ્યુએશન સેશન) દરમિયાન હાજર કોઈપણ વસ્તુઓ વિના ચેમ્બરનું અન્વેષણ કરવા માટે મુક્ત હતો. ઘરના પાંજરામાં 12 મિનિટ પછી, ઉંદરને ફરીથી ચેમ્બરમાં મૂકવામાં આવ્યો અને તેને 2 મિનિટ (તાલીમ સત્ર) માટે ચેમ્બરની વિરુદ્ધ દિવાલો સાથે જોડાયેલ બે સમાન વસ્તુઓની શોધ કરવાની મંજૂરી આપવામાં આવી. અનુક્રમે 2 અથવા 24 કલાકના આંતરછેદના અંતરાલ પછી, ઉંદરને ફરીથી ચેમ્બરમાં મૂકવામાં આવ્યો અને પાંચ મિનિટ (પરીક્ષણ સત્ર) દરમિયાન એક નવીન વસ્તુ સાથે તાલીમ સત્રમાંથી એક પરિચિત વસ્તુની નકલ શોધવાની મંજૂરી આપવામાં આવી. દરેક ઉંદર વચ્ચે ઑબ્જેક્ટની સ્થિતિ અને સંયોજનો પ્રતિ-સંતુલિત હતા. તાલીમ અને પરીક્ષણ બંને સત્રો વિડિયો-રેકોર્ડ કરવામાં આવ્યા હતા અને દરેક ઑબ્જેક્ટની શોધખોળ કરવામાં ઉંદરો જે સમય વિતાવે છે તે એક અંધ સંશોધક (XNote Stopwatch) દ્વારા મેન્યુઅલી સ્કોર કરવામાં આવ્યો હતો. કસોટી સત્ર દરમિયાન, ભેદભાવ ગુણોત્તર (એટલે ​​કે નોવેલ ઑબ્જેક્ટની શોધખોળનો કુલ સમય બંને ઑબ્જેક્ટના અન્વેષણના કુલ સમય દ્વારા ભાગ્યા)ની ગણતરી કરવામાં આવી હતી અને નવલકથા ઑબ્જેક્ટનું અન્વેષણ કરવા માટે ઉંદરોની પ્રાકૃતિક પસંદગીને કારણે, નવલકથા ઑબ્જેક્ટની મુખ્ય શોધને યાદ તરીકે ગણવામાં આવી હતી. પરિચિત પદાર્થ. ઑબ્જેક્ટની શોધ એ ઑબ્જેક્ટને સુંઘવા, કરડવા અથવા ચાટવા તરીકે વ્યાખ્યાયિત કરવામાં આવી હતી. સક્રિય અન્વેષણની કોઈપણ નિશાની વિના ઑબ્જેક્ટ પર બેસવું, ચડવું અથવા ઝુકાવવું એ અન્વેષણ તરીકે પ્રાપ્ત થયું ન હતું.

સૌપ્રથમ, અમે પુષ્ટિ કરી કે 2-કલાકના અંતરાલ પછીના ભેદભાવના ગુણોત્તરની તુલના કરીને, ઉંદરોને તાલીમ સત્ર દરમિયાન, પરીક્ષણ સત્ર દરમિયાન રજૂ કરાયેલ પરિચિત વસ્તુને યાદ રાખવાની મંજૂરી આપશે.n = 16) તેની સાથે 24-કલાકના અંતરાલ પછી (n = 16), જ્યારે કુદરતી ભૂલી જવું થાય છે (નિલ્સન અને કાર્લસન 2013). ત્યારબાદ, મેમરી સંપાદન પર OSU2 ની અસરોને ચકાસવા માટે 6162-કલાકના આંતરછેદ અંતરાલનો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો. OSU6162 (30 mg/kg, sc, n = 8) અથવા વાહન (n  = 8) તાલીમ સત્રની 60 મિનિટ પહેલાં આપવામાં આવી હતી, અને પરીક્ષણ સત્ર દરમિયાન ભેદભાવના ગુણોત્તરની તુલના બે સારવાર જૂથો વચ્ચે કરવામાં આવી હતી.

આંકડાકીય વિશ્લેષણ

માઇક્રોડાયલિસિસ પ્રયોગમાં, બેઝલ ડોપામાઇન, DOPAC અને HVA આઉટપુટ (fmol) ની સરખામણી લાંબા ગાળાના પીવાના વચ્ચે કરવામાં આવી હતી.n = 27) અને દારૂ-નિષ્કપટ (n = 7) મન-વ્હીટનીનો ઉપયોગ કરીને ઉંદરો U-ટેસ્ટ કારણ કે ધારણાઓ માટે t-પરીક્ષણ [સમાન પ્રમાણભૂત વિચલનો (SD)] મળ્યા ન હતા.

આલ્કોહોલ-ડ્રિન્કિંગમાં ડોપામાઇન આઉટપુટ પર પ્રણાલીગત આલ્કોહોલ પડકારની અસરનું વિશ્લેષણ કરવા માટે (n = 7) વિરુદ્ધ દારૂ-ભોળા ઉંદરો (n  = 5), એક દ્વિ-માર્ગી પુનરાવર્તિત-માપ ANOVA વચ્ચે-વિષય પરિબળ અને સમયની શરત સાથે વિષયની અંદરના પરિબળનો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો. ડોપામાઇન આઉટપુટના સંપૂર્ણ મૂલ્યો (fmol) નો ઉપયોગ બે સ્થિતિઓમાં (દારૂ પીવા અથવા આલ્કોહોલ નિષ્કપટ) માં નોંધપાત્ર રીતે અલગ બેઝલ ડોપામાઇન સ્તરોને કારણે વિશ્લેષણમાં કરવામાં આવ્યો હતો. નોંધપાત્ર સ્થિતિ અને ક્રિયાપ્રતિક્રિયાની અસરને પગલે, વળાંક (AUC) (સમયબિંદુ 0-45 મિનિટ) હેઠળના વિસ્તારની સમયબિંદુ 0 (ΔAUC) પરના મૂલ્યની તુલનામાં અજોડ વિદ્યાર્થીઓનો ઉપયોગ કરીને ગણતરી અને વિશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું. t- લાંબા ગાળાના મદ્યપાન અને આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરો વચ્ચે આલ્કોહોલ-પ્રેરિત ટોચની તુલના કરવા માટે પરીક્ષણ. બીજી તરફ બેઝલ DOPAC અને HVA આઉટપુટ સ્થિતિથી સ્વતંત્ર હતા અને આ રીતે સંબંધિત બેઝલાઇન મૂલ્યોના ટકા (સમયબિંદુનો સરેરાશ −90 થી −60 મિનિટ) સુધી સામાન્ય કરવામાં આવ્યા હતા અને ત્યારબાદ ડોપામાઇન માટે વર્ણવ્યા પ્રમાણે દ્વિ-માર્ગી પુનરાવર્તિત-માપ ANOVA નો ઉપયોગ કરીને વિશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું. અગાઉ

આલ્કોહોલ પીનારા ઉંદરોમાં, વિવિધ સારવાર જૂથો વચ્ચે બેઝલ ડોપામાઇન, DOPAC અને HVA (fmol) આઉટપુટ (સમયબિંદુનો સરેરાશ −90 થી −60 મિનિટ) માં કોઈ નોંધપાત્ર તફાવત ન હતો: વાહન-વાહન, OSU6162-વાહન, વાહન –આલ્કોહોલ અને OSU6162–આલ્કોહોલ (વન-વે એનોવા; n  = 6–8 પ્રતિ જૂથ). આમ, ડોપામાઇન અને ચયાપચયના આઉટપુટ પરના ડેટાને બેઝલાઇનના ટકામાં સામાન્ય કરવામાં આવ્યો હતો અને ફિશરના ઓછામાં ઓછા નોંધપાત્ર તફાવતને અનુસરતા વિષયની અંદરના પરિબળ તરીકે સમય સાથે પુનરાવર્તિત-માર્ગી ANOVA નો ઉપયોગ કરીને દરેક સારવાર જૂથ માટે અલગથી વિશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું. આ પોસ્ટ બેઝલાઇન તરફ નોંધપાત્ર ફેરફારોની સરખામણી કરવા માટે પરીક્ષણ.

OSU6162 ની અસરોનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે, આલ્કોહોલ-પ્રેરિત ડોપામાઇન આઉટપુટ પર વાહન પૂર્વ-સારવારની તુલનામાં, આલ્કોહોલ ઇન્જેક્શન પછી ડોપામાઇન આઉટપુટમાં ટકાવારીનો ફેરફાર સંદર્ભ તરીકે આલ્કોહોલ ઇન્જેક્શન પહેલાં તરત જ નમૂનાનો ઉપયોગ કરીને ગણતરી કરવામાં આવી હતી (સમય પોઇન્ટ 0 મિનિટ). ડેટાનું વિશ્લેષણ દ્વિ-માર્ગી ANOVA દ્વારા પુનરાવર્તિત માપદંડો સાથે કરવામાં આવ્યું હતું, જેમાં વિષય પરિબળ અને સમયની અંદર-વિષય પરિબળ તરીકે સારવાર કરવામાં આવી હતી.

CPP ડેટાનું આંકડાકીય પૃથ્થકરણ જોડી વિદ્યાર્થીઓનો ઉપયોગ કરીને કરવામાં આવ્યું હતું t-પ્રાયોરી નક્કી કર્યા મુજબ દરેક સારવાર જૂથમાં પરીક્ષણ કરો. બિનજોડી વિદ્યાર્થીઓનો ઉપયોગ કરીને NOR ડેટાનું વિશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું t- દરેક સત્રમાં પરીક્ષણ.

સરેરાશ આલ્કોહોલનું સેવન (જી/કિલો પ્રતિ 24 કલાક) મધ્ય અને ઇન્ટરક્વાર્ટાઇલ રેન્જ (IQR) તરીકે રજૂ કરવામાં આવ્યું હતું. અન્ય તમામ મૂલ્યો સરેરાશ (SEM) ની સરેરાશ અને પ્રમાણભૂત ભૂલ તરીકે રજૂ કરવામાં આવ્યા હતા. મહત્વના સ્તર પર સેટ કરવામાં આવ્યું હતું α = 0.05. આંકડાકીય વિશ્લેષણ સોફ્ટવેર spss સંસ્કરણ 22 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) અને ગ્રાફપેડ પ્રિઝમ સંસ્કરણ 5.0 (લા જોલા, CA, USA) નો ઉપયોગ કરીને કરવામાં આવ્યું હતું.

પરિણામો

દસ મહિના સ્વૈચ્છિક દારૂ પીવાથી ન્યુક્લિયસ એકમ્બન્સમાં હાઇપો-ડોપામિનેર્જિક સ્થિતિ પ્રેરિત થાય છે

માઇક્રોડાયલિસિસનો ઉપયોગ કરીને, બેઝલ અને આલ્કોહોલ-પ્રેરિત (2.5 g/kg, ip) ડોપામાઇન અને તેના ચયાપચયના NAc આઉટપુટની સરખામણી ઉંદરો વચ્ચે કરવામાં આવી હતી જેઓ 10 મહિનાથી સ્વૈચ્છિક રીતે દારૂ પીતા હતા. [4.2 (2.4–4.7) g/kg પ્રતિ 24 કલાક; તેમના જીવનકાળના આલ્કોહોલના સેવનનો સરેરાશ અને IQR] અને વય સાથે મેળ ખાતા આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરો. મૂળભૂત ડોપામાઇન આઉટપુટ (fmol/min માં મધ્યમ અને IQR તરીકે દર્શાવવામાં આવે છે) નોંધપાત્ર રીતે ઘટાડો થયો હતો (U = 41.5; P < 0.05) લાંબા ગાળાના પીવામાં [1.8 (1.2–2.7); n = 27] દારૂ-નિષ્કપટ ઉંદરો સાથે સરખામણી [2.5 (2.3–3.3); n  = 7]. તેનાથી વિપરિત, મૂળભૂત DOPAC [આલ્કોહોલ: 638 (504–734), આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ: 691 (582–734); U = 85.5; બિન-નોંધપાત્ર (ns)] અથવા HVA [આલ્કોહોલ: 243 (199–294), આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ: 251 (192–263); U = 90.5; ns] આઉટપુટ.

પ્રણાલીગત આલ્કોહોલ પડકારને પગલે ડોપામાઇન આઉટપુટનું વિશ્લેષણ (ફિગ. 1એ) સમયની એકંદર મુખ્ય અસર દર્શાવે છે (F_{12, 120 છે} = 51.1; P < 0.001), સ્થિતિ [દારૂ-પીવું (n = 7) અથવા દારૂ-ભોળા ઉંદરો (n = 5)] (F_{1, 10 છે} = 7.3; P < 0.05) અને સમય * સ્થિતિ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા (F_{12, 120 છે} = 2.7; P <0.01). આ પોસ્ટ કરો વિશ્લેષણ દર્શાવે છે કે આલ્કોહોલ-પ્રેરિત ડોપામાઇન પીક (ΔAUC, ટાઇમપોઇન્ટ 0-45 મિનિટ) આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોની તુલનામાં આલ્કોહોલ-ડ્રિંકિંગમાં નોંધપાત્ર રીતે ઓછું હતું. (ફિગ. 1b, t₁₀ = 2.8; P  < 0.05). આલ્કોહોલ ચેલેન્જને પગલે DOPAC અને HVA આઉટપુટનું વિશ્લેષણ દર્શાવે છે કે આલ્કોહોલ-ડ્રિન્કિંગ અને આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરો વચ્ચે કોઈ નોંધપાત્ર તફાવત નથી (સહાયક માહિતી ફિગ. S1; SI માં આંકડાકીય વિગતો જુઓ).

આકૃતિ 1. પ્રણાલીગત આલ્કોહોલ ચેલેન્જને પગલે ન્યુક્લિયસ એકમ્બન્સમાં ડોપામાઇન આઉટપુટ લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરોમાં મંદ થઈ ગયું હતું. લાંબા ગાળાના સ્વૈચ્છિક આલ્કોહોલના સેવનને પગલે ન્યુક્લિયસ એકમ્બન્સમાં ડોપામાઇન આઉટપુટ પર તીવ્ર આલ્કોહોલ ચેલેન્જ (2.5 g/kg, ip) ની અસરોનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે, 10% ઇથેનોલની તૂટક તૂટક ઍક્સેસના 20 મહિના પછી જાગૃત વિસ્ટાર ઉંદરોમાં માઇક્રોડાયલિસિસ લાગુ કરવામાં આવ્યું હતું. બે-બોટલ-પસંદગીના નમૂનામાં (n = 7) અને વય સાથે મેળ ખાતા આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોમાં (n = 5). (a) આલ્કોહોલ ચેલેન્જે લાંબા ગાળાના પીવાના અને આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોમાં ડોપામાઇન આઉટપુટ (એટલે ​​કે ± SEM, fmol/min) ને અલગ રીતે અસર કરી હતી જે નોંધપાત્ર એકંદર સ્થિતિ અને સ્થિતિ * સમય ક્રિયાપ્રતિક્રિયા અસર (બે-માર્ગી પુનરાવર્તિત-માપ) દ્વારા દર્શાવવામાં આવી છે. ANOVA વચ્ચે-વિષય પરિબળ તરીકે શરત અને વિષયની અંદરના પરિબળ તરીકે સમય). (b) આલ્કોહોલ-પ્રેરિત ડોપામાઇન પીક આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોની તુલનામાં આલ્કોહોલ-ડ્રિન્કિંગમાં નોંધપાત્ર રીતે મંદ થઈ ગયું હતું, જેમ કે દરેક જૂથમાં સમયબિંદુ 0 ના સંબંધમાં સમયબિંદુ 45 અને 0 મિનિટ વચ્ચેના વળાંક (ΔAUC) હેઠળના વિસ્તારની તુલના દ્વારા બહાર આવ્યું છે. (વિદ્યાર્થીનો ટી-ટેસ્ટ, દારૂ-ભોળા ઉંદરોની સરખામણીમાં *P <0.05)

(−)-OSU6162 એ લાંબા ગાળાના સ્વૈચ્છિક આલ્કોહોલ પીવાથી પ્રેરિત ન્યુક્લિયસ એકમ્બન્સમાં હાઇપો-ડોપામિનેર્જિક સ્થિતિનો પ્રતિકાર કર્યો.

લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરોના જૂથ (આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોની તુલનામાં ઘટેલા મૂળભૂત ડોપામાઇન આઉટપુટ સાથે, પરિણામો અગાઉ જુઓ) ચાર સારવાર જૂથોમાં વિભાજિત કરવામાં આવ્યા હતા: વાહન-વાહન (n = 6), વાહન-દારૂ (n = 7), OSU6162–વાહન (n = 8) અને OSU6162–આલ્કોહોલ (n  = 7) NAc માં ડોપામાઇન, DOPAC અને HVA આઉટપુટ પર, એકલા અથવા આલ્કોહોલ સાથે સંયોજનમાં OSU6162 ની અસરોનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે. બેઝલ ડોપામાઇન (1.97 ± 0.22 fmol/min;) માં સારવાર જૂથો વચ્ચે કોઈ નોંધપાત્ર તફાવત નહોતો. F_{3, 23 છે} = 0.2), DOPAC (649 ± 46 fmol/min; F_{3, 23 છે} = 0.3) અથવા HVA (242 ± 22 fmol/min; F_{3, 23 છે}  = 1.2) આઉટપુટ. આમ, ડેટા સામાન્ય કરવામાં આવ્યો હતો અને વ્યક્તિગત બેઝલાઇનના ટકા તરીકે રજૂ કરવામાં આવ્યો હતો. વાહન-વાહન જૂથમાં (ફિગ. S2), ડોપામાઇન પર કોઈ એકંદર મુખ્ય અસર જોવા મળી નથી (F_{16, 80 છે} = 0.9; ns) અથવા HVA (F_{16, 80 છે} = 1.1; ns) આઉટપુટ. જોકે, DOPAC આઉટપુટ પર એકંદરે મુખ્ય અસર હતી (F_{16, 80 છે} = 3.2; P < 0.001), અને આ પોસ્ટ પૃથ્થકરણે 150 અને 180 મિનિટના સમયે બેઝલાઈન તરફ નોંધપાત્ર ઘટાડો દર્શાવ્યો હતો.

આલ્કોહોલ-વાહન જૂથમાં (ફિગ. 2એ), ડોપામાઇન પર નોંધપાત્ર અસર હતી (F_{16, 96 છે} = 18.0; P < 0.001), DOPAC (F_{16, 96 છે} = 8.6; P < 0.001) અને HVA (F_{16, 96 છે} = 9.3; P < 0.001) આઉટપુટ. આ પોસ્ટ કરો વિશ્લેષણ દર્શાવે છે કે બેઝલાઇનની સરખામણીમાં 15- અને 30-મિનિટના ટાઇમપોઇન્ટ્સ પર ડોપામાઇન આઉટપુટ નોંધપાત્ર રીતે વધ્યું હતું, જ્યારે 90- થી 165-મિનિટના ટાઇમપોઇન્ટ્સની બેઝલાઇનની સરખામણીમાં તેમાં નોંધપાત્ર ઘટાડો થયો હતો. વધુમાં, 30-મિનિટના ટાઈમપોઈન્ટ પર બેઝલાઈનની સરખામણીમાં DOPAC આઉટપુટ નોંધપાત્ર રીતે વધ્યું હતું, જ્યારે HVA આઉટપુટ બેઝલાઈનની સરખામણીમાં 30- થી 135-મિનિટના ટાઈમપોઈન્ટ્સથી નોંધપાત્ર રીતે વધ્યું હતું.

 

આકૃતિ 2. (-)-OSU6162 (OSU6162) લાંબા ગાળાના સ્વૈચ્છિક આલ્કોહોલ પીવાથી પ્રેરિત ન્યુક્લિયસ એકમ્બન્સમાં હાઇપો-ડોપામિનેર્જિક સ્થિતિનો સામનો કરે છે. માઇક્રોડાયલિસિસનો ઉપયોગ ડોપામાઇન અને ડોપામાઇન ચયાપચયના ન્યુક્લિયસ એક્સમ્બન્સ આઉટપુટને માપવા માટે કરવામાં આવ્યો હતો. 3,4-ડાઇહાઇડ્રોક્સિફેનિલેસેટિક એસિડ (DOPAC) અને હોમોવેનીલિક એસિડ (HVA) વાહન-આલ્કોહોલ (2.5 g/kg, ip) (a), OSU6162 (30 mg/kg, sc)-વાહન (b) અને OSU6162- આલ્કોહોલ (c) (n = 7-8 પ્રતિ સારવાર) જાગૃત વિસ્ટાર ઉંદરોમાં, જે 10% ઇથેનોલ ટુ-બોટલ-ચોઇસ પેરાડિમ (20-કલાકના ઉપાડ દરમિયાન) ની તૂટક તૂટક ઍક્સેસમાં 24 મહિના પીવા પછી બેઝલ ડોપામાઇન આઉટપુટ નીચું ધરાવે છે. દારૂ-નિષ્કપટ વય સાથે મેળ ખાતા નિયંત્રણો કરતાં. (a) ટીતેણે 15 અને 30 મિનિટની વચ્ચે અને ઈન્જેક્શન પછી 90 અને 165 મિનિટની વચ્ચે બેઝલાઈનની સરખામણીમાં તીવ્ર આલ્કોહોલ પડકાર નોંધપાત્ર રીતે વધ્યો અને ડોપામાઈન આઉટપુટમાં ઘટાડો કર્યો. આલ્કોહોલ ચેલેન્જ પછી અનુક્રમે 30 અને 30-135 મિનિટે બેઝલાઇનની સરખામણીમાં DOPAC અને HVA આઉટપુટ નોંધપાત્ર રીતે વધ્યા હતા. (b) OSU6162 વહીવટમાં નોંધપાત્ર રીતે વધારો થયો અને ડોપામાઇન (ટાઇમપોઇન્ટ −45 મિનિટથી), DOPAC અને HVA (ટાઇમપોઇન્ટ −30 મિનિટથી) આઉટપુટ સમગ્ર પ્રયોગ દરમિયાન (એટલે ​​કે OSU4 ઇન્જેક્શન પછી ઓછામાં ઓછા 6162 કલાક પછી) બેઝલાઇનની સરખામણીમાં એલિવેટેડ. (c) જ્યારે આલ્કોહોલ ચેલેન્જની 6162 મિનિટ પહેલા OSU60 નું સંચાલન કરવામાં આવ્યું હતું, ત્યારે ડોપામાઇન −45 થી 60 મિનિટની બેઝલાઇનની સરખામણીમાં નોંધપાત્ર રીતે એલિવેટેડ હતું, અને DOPAC અને HVA આઉટપુટ તમામ માપેલા સમયબિંદુઓ પર બેઝલાઇનની તુલનામાં નોંધપાત્ર રીતે વધ્યા હતા. મૂલ્યો સંબંધિત વ્યક્તિગત બેઝલાઇન (મીન ± SEM) ના ટકા તરીકે રજૂ કરવામાં આવે છે, કારણ કે મૂળભૂત મૂલ્યો (fmol/min) સારવાર જૂથો (વન-વે ANOVA) વચ્ચે અલગ નહોતા. દરેક અલગ સારવાર જૂથમાં સમય સાથે પુનરાવર્તિત-માપના વન-વે ANOVA નો ઉપયોગ કરીને ડેટાનું વિશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું કારણ કે ફિશરના ઓછામાં ઓછા નોંધપાત્ર તફાવત પોસ્ટ હોક ટેસ્ટ દ્વારા અનુસરવામાં આવે છે. તીરો ઇન્જેક્શનનો સમય દર્શાવે છે. ફૂદડી સમયબિંદુ સૂચવે છે જ્યારે ડોપામાઇન આઉટપુટ બેઝલાઇન (*P <0.05, **P <0.01, ***P <0.001) કરતાં નોંધપાત્ર રીતે અલગ હતું. અવ્યવસ્થિતતાને ટાળવા માટે, DOPAC અને HVA માટે ફૂદડી છોડી દેવામાં આવી હતી. OSU, OSU6162; આલ્ક, આલ્કોહોલ; વાહન, વાહન

OSU6162-વાહન જૂથમાં (ફિગ. 2b), ડોપામાઇન પર નોંધપાત્ર એકંદર મુખ્ય અસર હતી (F_{16, 112 છે} = 4.0; P < 0.001), DOPAC (F_{16, 112 છે} = 19.6; P < 0.001) અને HVA (F_{16, 112 છે} = 53.6; P < 0.001) આઉટપુટ. આ પોસ્ટ કરો વિશ્લેષણ દર્શાવે છે કે ડોપામાઈન આઉટપુટ ઈન્જેક્શન પછી તરત જ બેઝલાઈન (સમય પોઈન્ટ −45 મિનિટ) ની સરખામણીમાં નોંધપાત્ર રીતે એલિવેટેડ હતું, ઈન્જેક્શન પછી મહત્તમ 75 મિનિટ સુધી પહોંચ્યું હતું (ટાઇમપોઈન્ટ 15 મિનિટ) અને સમગ્ર ડાયાલિસિસ સત્ર દરમિયાન (ટાઇમપોઈન્ટ 180 મિનિટ) નોંધપાત્ર રીતે એલિવેટેડ રહ્યું હતું. DOPAC અને HVA માં −30- થી 180-મિનિટના ટાઈમપોઈન્ટની આધારરેખાની સરખામણીમાં નોંધપાત્ર વધારો થયો હતો.

OSU6162-આલ્કોહોલ જૂથમાં (ફિગ. 2c), ડોપામાઇન પર એકંદરે મુખ્ય અસર હતી (F_{16, 96 છે} = 7.3; P < 0.001), DOPAC (F_{16, 96 છે} = 17.5; P < 0.001) અને HVA (F_{16, 96 છે} = 29.9; P < 0.001) આઉટપુટ. આ પોસ્ટ કરો વિશ્લેષણ દર્શાવે છે કે ડોપામાઇન આઉટપુટ −30- થી 60-મિનિટના ટાઈમપોઈન્ટ્સની બેઝલાઈનની સરખામણીમાં નોંધપાત્ર રીતે એલિવેટેડ હતું. OSU6162 ઈન્જેક્શન પછીના તમામ ટાઈમપોઈન્ટ પર બેઝલાઈનની સરખામણીમાં DOPAC અને HVA ના આઉટપુટ નોંધપાત્ર રીતે એલિવેટેડ હતા.

NAc માં આલ્કોહોલ-પ્રેરિત ડોપામાઇન આઉટપુટ પર OSU6162 ની અસરનું વધુ મૂલ્યાંકન કરવા માટે, આલ્કોહોલ ઇન્જેક્શન (ટાઇમપોઇન્ટ 0 મિનિટ) પહેલાં તરત જ સમયબિંદુથી ડોપામાઇન આઉટપુટમાં ટકા તફાવતની સરખામણી વાહન-આલ્કોહોલ અને OSU6162-આલ્કોહોલ ટ્રીટમેન્ટ જૂથો વચ્ચે કરવામાં આવી હતી. સમયની નોંધપાત્ર એકંદર મુખ્ય અસર હતી (F_{3.1, 36.7 છે} = 20.1; P < 0.001), પરંતુ સારવારની નહીં (F_{1, 12 છે} = 0.46; ns), અને કોઈ સમય * સારવાર ક્રિયાપ્રતિક્રિયા (F_{3.1, 36.7 છે} = 2.6; P = 0.067) આલ્કોહોલ-પ્રેરિત ડોપામાઇન આઉટપુટ પર (ફિગ. 3). આમ, ના આ પોસ્ટ વિશ્લેષણ હાથ ધરવામાં આવ્યું હતું.

આકૃતિ 3. (−)-OSU6162 (OSU6162) સાથેની પૂર્વ-સારવારની લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરોના ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સમાં આલ્કોહોલ-પ્રેરિત ડોપામાઇન આઉટપુટ પર કોઈ નોંધપાત્ર અસર થઈ નથી. OSU6162 ની અસરોનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે ખાસ કરીને લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરોમાં ન્યુક્લિયસ એકમ્બન્સમાં આલ્કોહોલ-પ્રેરિત ડોપામાઇન આઉટપુટ પર, આલ્કોહોલના ઇન્જેક્શનના તુરંત જ સમયપોઇન્ટ પર આઉટપુટના સંબંધમાં ડોપામાઇન આઉટપુટમાં ટકાવારી ફેરફાર (સમય બિંદુ 0 મિનિટ). ) ની સરખામણી વાહન-આલ્કોહોલ (2.5 g/kg, ip) અથવા OSU6162 (30 mg/kg, sc)-આલ્કોહોલ સાથે સારવાર કરાયેલા ઉંદરો વચ્ચે કરવામાં આવી હતી. વાહન-પ્રીટ્રીટેડ જૂથોની સરખામણીમાં OSU6162-પ્રીટ્રીટેડમાં કોઈ નોંધપાત્ર તફાવત જોવા મળ્યો ન હતો (પુનરાવર્તિત-માપ બે-માર્ગી ANOVA ને વિષયના પરિબળ તરીકે અને સમયની અંદર-વિષય પરિબળ તરીકે સારવાર સાથે). મૂલ્યો સરેરાશ ± SEM (n = 7 પ્રતિ સારવાર) તરીકે રજૂ કરવામાં આવે છે.

(−)-OSU6162 એ લાંબા ગાળાના મદ્યપાન અથવા આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોમાં કન્ડિશન્ડ સ્થાનની પસંદગી પ્રેરિત કરી નથી.

અમારા સીપીપી બોક્સમાં સીપીપીની સુવિધા આપવાની ક્ષમતાની પુષ્ટિ એ દર્શાવીને કરવામાં આવી હતી કે મોર્ફિન-કન્ડિશન્ડ ઉંદરો (n  = 8) પૂર્વ-કંડિશનિંગ દરમિયાન સમાન બાજુની સરખામણીમાં પોસ્ટ-કન્ડિશનિંગ સત્ર દરમિયાન મોર્ફિન-જોડી બાજુ પર નોંધપાત્ર રીતે વધુ સમય વિતાવ્યો (ફિગ. 4a, જમણી પેનલ), જ્યારે વાહન-કન્ડિશન્ડ ઉંદરોમાં આવી કોઈ અસર જોવા મળી નથી (n = 9; ફિગ. 4a, ડાબી પેનલ).

આકૃતિ 4. (−)-OSU6162 (OSU6162) એ લાંબા ગાળાના પીવાના અથવા આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોમાં કન્ડિશન્ડ પ્લેસ પ્રેફરન્સ (CPP) પ્રેરિત કર્યું નથી. OSU6162 ની પ્રબળ અસરોનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે, આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરો અને ઉંદરો કે જેઓ પ્રયોગના 20 મહિના પહેલા આલ્કોહોલ પીતા હતા (3% ઇથેનોલમાં તૂટક તૂટક પ્રવેશ) CPP દાખલા હેઠળ હતા. (a) પ્રથમ, સીપીપી બોક્સ એ દર્શાવીને માન્ય કરવામાં આવ્યા હતા કે મોર્ફિન કન્ડીશનીંગ (10 mg/kg, sc) પ્રેરિત CPP પ્રી-કન્ડીશનીંગની સરખામણીમાં પોસ્ટ-કન્ડીશનીંગ દરમિયાન મોર્ફિન-પેર્ડ બાજુ પર વિતાવેલો નોંધપાત્ર સમય દર્શાવે છે. તેનાથી વિપરીત, વાહન દ્વારા સારવાર કરાયેલા ઉંદરોમાં સીપીપીની કોઈ અભિવ્યક્તિ નહોતી. OSU6162 (30 mg/kg, sc) અને વાહન સારવાર (b) આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ અથવા (c) આલ્કોહોલ-પીનારા ઉંદરોમાં CPP પ્રેરિત કરતી નથી. તમામ મૂલ્યો સરેરાશ ± SEM (n = 8-9 પ્રતિ સારવાર) તરીકે રજૂ કરવામાં આવે છે. દરેક સારવાર જૂથમાં જોડી બનાવેલા વિદ્યાર્થીના ટી-ટેસ્ટનો ઉપયોગ કરીને ડેટાનું વિશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું (પૂર્વ-કન્ડિશનિંગ દરમિયાન સમાન બાજુ સાથે પોસ્ટ-કન્ડિશનિંગ દરમિયાન ડ્રગ-જોડી બાજુ પર વિતાવેલા સમયની તુલના); ***P <0.001 અનુરૂપ પૂર્વ-કન્ડીશનીંગ સાથે સરખામણી

OSU6162 ના સંભવિત પ્રબલિત ગુણધર્મોનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે, દારૂ પીતા ઉંદરોમાં CPP પ્રયોગ હાથ ધરવામાં આવ્યો હતો [IA20E; 2.6 (2.1–3.2) g/kg/day] 3 મહિના માટે તેમજ દારૂ-ભોળા ઉંદરોમાં. પરિણામો દર્શાવે છે કે ન તો આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ કે ન તો આલ્કોહોલ-ડ્રિન્કિંગ ઉંદરો (અનુક્રમે ફિગ. 4b અને c), OSU6162 અથવા વાહન (n = 8-9 પ્રતિ સારવાર જૂથ), અનુક્રમે OSU6162-જોડી અથવા વાહન-જોડી બાજુ પર વિતાવેલ સમયની માત્રામાં નોંધપાત્ર તફાવત દર્શાવે છે, પૂર્વ-કન્ડીશનીંગ દરમિયાન સમાન બાજુની સરખામણીમાં પોસ્ટ-કન્ડિશનિંગ દરમિયાન.

(−)-OSU6162 એ નવલકથા ઑબ્જેક્ટ ઓળખ પરીક્ષણમાં મેમરી સંપાદનને અસર કરી નથી

NOR પરીક્ષણમાં, 2-કલાકના આંતરછેદ અંતરાલ (ફિગ. 5a), પુષ્ટિ કરે છે કે ઉંદરો, પરીક્ષણ સત્ર દરમિયાન, 2 કલાક અગાઉ આયોજિત તાલીમ સત્ર દરમિયાન રજૂ કરાયેલ ઑબ્જેક્ટને યાદ કરે છે. તેથી, લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરોમાં મેમરી સંપાદનને અસર કરવાની OSU2 ની ક્ષમતાને ચકાસવા માટે 6162-કલાકના આંતરછેદ અંતરાલનો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો. પરિણામોએ OSU6162-ઉપચારિત અથવા વાહન-સારવારવાળા ઉંદરો (ફિગ. 5b). OSU6162-સારવાર અને વાહન-સારવાર કરાયેલા બંને ઉંદરો પરીક્ષણ સત્ર દરમિયાન 0.5 થી ઉપર ભેદભાવ ગુણોત્તર ધરાવતા હતા (ઉપચારો વચ્ચે કોઈ નોંધપાત્ર તફાવતો સાથે; ફિગ. 5c), કાર્યાત્મક મેમરી સંપાદન સૂચવે છે.

 

આકૃતિ 5. (−)-OSU6162 (OSU6162) એ ઑબ્જેક્ટ પ્રસ્તુતિના 2 કલાક પછી ઑબ્જેક્ટ મેમરીને બગાડ્યું નથી. ઉંદરોને તાલીમ સત્ર દરમિયાન 2 મિનિટ માટે બે સરખા પદાર્થોની શોધ કરવાની મંજૂરી આપવામાં આવી હતી, અને 2- અથવા 24-કલાકના આંતરછેદના અંતરાલ પછી, ઉંદરોને તાલીમ સત્રમાંથી એક પરિચિત વસ્તુ અને 5-મિનિટના પરીક્ષણ સત્ર દરમિયાન એક નવી વસ્તુ રજૂ કરવામાં આવી હતી. . પરીક્ષણના તબક્કા દરમિયાન 0.50 થી ઉપરનો ભેદભાવ ગુણોત્તર (એટલે ​​કે ± SEM, નોવેલ ઑબ્જેક્ટનું અન્વેષણ બંને ઑબ્જેક્ટના અન્વેષણ દ્વારા વિભાજિત) એ પરિચિત ઑબ્જેક્ટની યાદને સૂચવે છે. (a) ઉંદરો 2-કલાક પછી પરિચિત વસ્તુને યાદ કરે છે, પરંતુ 24-કલાક પછી નહીં, ઇન્ટરસેસન અંતરાલ (n = 16 પ્રતિ શરત). (b) તાલીમ સત્ર દરમિયાન બંને ઑબ્જેક્ટ્સનું અન્વેષણ કરવા માટે વિતાવેલો કુલ સમય OSU6162-સારવાર (30 mg/kg, sc; n = 8, S60 પહેલાં 1 મિનિટ) અને વાહન-સારવારવાળા ઉંદરો (n = 8) વચ્ચે નોંધપાત્ર રીતે અલગ ન હતો. (c) 2-કલાકના આંતરછેદ અંતરાલનો ઉપયોગ કરીને, પરીક્ષણ સત્ર દરમિયાન OSU6162-સારવાર અને વાહન-સારવાર કરાયેલા ઉંદરો વચ્ચેના ભેદભાવના ગુણોત્તરમાં કોઈ નોંધપાત્ર તફાવત નહોતો. બધા મૂલ્યો સરેરાશ ± SEM તરીકે દર્શાવવામાં આવે છે. દરેક સત્રમાં જોડી વગરના વિદ્યાર્થીની ટી-ટેસ્ટનો ઉપયોગ કરીને ડેટાનું વિશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું;***P <0.001 24-કલાક ઇન્ટરસેસન અંતરાલની સરખામણીમાં

ચર્ચા

વર્તમાન અભ્યાસમાં, અમે પ્રથમ વખત બતાવ્યું કે મોનોમાઇન સ્ટેબિલાઇઝર OSU6162 લાંબા ગાળાના પીવાના વિસ્ટાર ઉંદરોમાં ઉપાડ દરમિયાન એનએસીમાં ડોપામાઇનની ખામીનો સામનો કરે છે. વધુમાં, અમે દર્શાવ્યું છે કે OSU6162 CPP દ્વારા માપવામાં આવ્યા મુજબ તેના પોતાના પર લાભદાયી નથી, અને તેથી સંભવતઃ કોઈ દુરુપયોગની જવાબદારી ધરાવતું નથી. સામૂહિક રીતે, આ તારણો અમારા અગાઉના અભ્યાસને સમર્થન આપે છે જે સ્થાપિત કરે છે કે OSU6162 (હાલના અભ્યાસમાં મૂલ્યાંકન કરાયેલ સમાન ડોઝ પર) લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરોમાં ઘણા આલ્કોહોલ-મધ્યસ્થી વર્તનને ઘટાડે છે. (સ્ટીન્સલેન્ડ એટ અલ. 2012) અને આમ એક નવી AUD દવા તરીકે સંભવિત છે.

હાલનો અભ્યાસ સૂચવે છે કે 10 મહિનાના સ્વૈચ્છિક આલ્કોહોલનું સેવન (IA20E) વય સાથે મેળ ખાતા આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોની સરખામણીમાં NAcમાં હાઈપો-ડોપામિનેર્જિક સ્થિતિને પ્રેરિત કરે છે. પ્રથમ, બેઝલ ડોપામાઇન આઉટપુટ (fmol મૂલ્યો) ઉપાડના 24 કલાક પછી નોંધપાત્ર રીતે ઘટાડો થયો હતો, જે અન્ય માઇક્રોડાયલિસિસ અભ્યાસને સમર્થન આપે છે. IA7E ના 20 અઠવાડિયા પછી વિસ્ટાર ઉંદરોમાં સમાન પરિણામો દર્શાવે છે (બરક એટ અલ. 2011). આ તારણો આગળ સૂચવે છે કે ડોપામાઇન સિસ્ટમ પર આલ્કોહોલ પીવાની અસરો લાંબા સમય સુધી ચાલે છે, જે અગાઉના અભ્યાસથી વિપરીત છે જે દર્શાવે છે કે આલ્કોહોલ પીવાના 4 મહિના નહીં પરંતુ 10 મહિના પછી ડોપામાઇન રીસેપ્ટર જનીન અભિવ્યક્તિમાં ઘટાડો થયો છે (જોન્સન એટ અલ. 2014). જો કે, એ નોંધવું જોઈએ કે આલ્કોહોલનું ઓછું સેવન અને સતત વપરાશનું શેડ્યૂલ પછીના અભ્યાસમાં લાંબા સમય સુધી ચાલતી અસરોના અભાવ માટે જવાબદાર હોઈ શકે છે. બીજું, આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોની સરખામણીમાં લાંબા ગાળાના મદ્યપાનમાં પ્રણાલીગત આલ્કોહોલ પડકારને પગલે મંદ ડોપામાઇન પ્રતિભાવ જોવા મળ્યો હતો, જે ડિટોક્સિફાઇડ આલ્કોહોલ-આશ્રિત દર્દીઓમાં કેન્દ્રીય ઉત્તેજક-પ્રેરિત ડોપામાઇનના પ્રકાશનને ઘટાડે છે તે દર્શાવતા મગજ-ઇમેજિંગ અભ્યાસોને સમર્થન આપે છે. (માર્ટીનેઝ એટ અલ. 2005; વોલ્કો એટ અલ. 2007). છેવટે, આલ્કોહોલ-પ્રેરિત ડોપામાઇન ટોચની સમાપ્તિને પગલે ડોપામાઇન આઉટપુટ બેઝલાઇન મૂલ્યોથી નીચે ઘટ્યું. સામૂહિક રીતે, હાલના માઇક્રોડાયલિસિસ પરિણામો, 10 મહિનાના સ્વૈચ્છિક તૂટક તૂટક આલ્કોહોલના સેવન પછી હાઇપો-ફંક્શનિંગ ડોપામાઇન સિસ્ટમ દર્શાવે છે, તે પૂર્વધારણાને સમર્થન પૂરું પાડે છે કે ક્રોનિક આલ્કોહોલનું સેવન આલ્કોહોલ-આશ્રિત દર્દીઓમાં ડાઉનરેગ્યુલેટેડ ડોપામાઇન સિસ્ટમમાં ફાળો આપે છે-એક રાજ્ય જે ડિસફોરિયા સાથે સંકળાયેલ હોવાનું સૂચવવામાં આવ્યું છે, જે બદલામાં આલ્કોહોલની તૃષ્ણાને ઉત્તેજિત કરી શકે છે જે AUD દર્દીઓમાં ફરીથી થવા તરફ દોરી જાય છે. (વેઇસ એટ અલ. 1996; ગ્રેસ 2000; ડાયના 2011; બેકર અને મુલ્હોલેન્ડ 2014).

અમે અગાઉ સ્થાપિત કર્યું છે કે મોનોએમાઇન સ્ટેબિલાઇઝર OSU6162 સ્વૈચ્છિક આલ્કોહોલ પીવા, આલ્કોહોલની શોધ, ક્યૂ/પ્રિમિંગ-પ્રેરિત પુનઃસ્થાપન અને લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરોમાં ઉપાડ જેવા લક્ષણોને ઘટાડે છે (સ્ટીન્સલેન્ડ એટ અલ. 2012). વધુમાં, અમારા અગાઉના અભ્યાસે દર્શાવ્યું હતું કે OSU6162 એ આલ્કોહોલ-પ્રેરિત ડોપામાઇન પીકને આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરો (સ્ટીન્સલેન્ડ એટ અલ. 2012). જો કે, લાંબા ગાળાના મદ્યપાન કરનારા ઉંદરોમાં હાથ ધરવામાં આવેલા વર્તમાન માઇક્રોડાયલિસિસ અભ્યાસ દર્શાવે છે કે OSU6162, વાહન પૂર્વ-સારવારની તુલનામાં, આલ્કોહોલ-પ્રેરિત ડોપામાઇન શિખર પર કોઈ નોંધપાત્ર અસર નથી. આલ્કોહોલ-ડ્રિન્કિંગ વિરુદ્ધ આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોમાં વિરોધાભાસી માઇક્રોડાયલિસિસના પરિણામોએ અમને અમારી અગાઉની પૂર્વધારણાને નકારી કાઢવા તરફ દોરી ગયા કે OSU6162 આલ્કોહોલના લાભદાયી ગુણધર્મોને બ્લન્ટ કરીને આલ્કોહોલ-મધ્યસ્થી વર્તણૂકોને ઘટાડે છે. (સ્ટીન્સલેન્ડ એટ અલ. 2012). હુંતેના બદલે, હાલના પરિણામો સૂચવે છે કે OSU6162 લાંબા ગાળાના પીવાથી પ્રેરિત હાઈપો-ડોપામિનેર્જિક સ્થિતિનો સામનો કરવાની ક્ષમતા ધરાવે છે. આ પૂર્વધારણાને હાલના તારણો દ્વારા સમર્થન મળે છે કે એકલા OSU6162એ NAc ડોપામાઇન આઉટપુટમાં લાંબા સમય સુધી વધારો કર્યો હતો અને OSU6162 પૂર્વ-સારવારે ડોપામાઇન આઉટપુટને આલ્કોહોલ-પ્રેરિત NAc ડોપામાઇન પીકને સમાપ્ત કર્યા પછી બેઝલાઇન મૂલ્યોથી નીચે આવતા અટકાવ્યું હતું. - મુદત પીવાના ઉંદરો. આ સૂચનને અગાઉના અભ્યાસ દ્વારા સમર્થન આપવામાં આવ્યું છે જે દર્શાવે છે કે દારૂના ઉપાડમાંથી પસાર થતા ઉંદરો ડોપામાઇન આઉટપુટને બેઝલાઇન પર પાછા લાવવા માટે પૂરતા પ્રમાણમાં આલ્કોહોલ આપે છે (વેઇસ એટ અલ. 1996) અને પૂર્વધારણા કે AUD દરમિયાન હાઈપો-ડોપામિનેર્જિક સ્થિતિ આલ્કોહોલની લાલસા, ફરજિયાત પીવાનું અને ફરીથી થવાનું જોખમ વધારે છે (ડાયના 2011). આમ, શક્ય છે કે OSU6162, આલ્કોહોલ-પ્રેરિત હાઇપો-ડોપામિનેર્જિક સ્થિતિનો સામનો કરવાની તેની ક્ષમતા દ્વારા, દારૂ પીવાની ઇચ્છાને ઘટાડીને સ્વૈચ્છિક આલ્કોહોલ-મધ્યસ્થી વર્તણૂકોને ઓછી કરે છે.

લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરોમાં NAc હાઇપો-ડોપામિનેર્જિક સ્થિતિનો સામનો કરવાની OSU6162 ની ક્ષમતા પાછળની ચોક્કસ પદ્ધતિ અજાણ છે. તેમ છતાં, OSU6162 ને નીચે પ્રમાણે કાર્ય કરીને ડોપામાઇન પ્રવૃત્તિને વધારવા માટે સૂચવવામાં આવ્યું છે: (1) D2 ઓટોરિસેપ્ટર્સ પર વિરોધી, ત્યાંથી ડોપામાઇન પ્રકાશન (કાર્લસન) ના નકારાત્મક પ્રતિસાદને અવરોધે છે એટ અલ. 2004), અથવા (2) પોસ્ટસિનેપ્ટિક D2 રીસેપ્ટર્સ પર એલોસ્ટેરિક મોડ્યુલેટર, ત્યાં ડોપામાઇનની અસરોને વધારે છે (કારા એટ અલ. 2010). હાલના અભ્યાસમાં OSU6162 સારવાર બાદ માઇક્રોડાયલિસિસ દ્વારા નોંધાયેલા ડોપામાઇનના સ્તરમાં વધારો, કાં તો ડોપામાઇનના વધતા પ્રકાશન અથવા ડોપામાઇનના પુનઃપ્રાપ્તિમાં ઘટાડો સૂચવે છે. હાલના પરિણામો દર્શાવે છે કે OSU6162 ધીમે ધીમે વધ્યું અને ડોપામાઇન અને DOPAC બંને આઉટપુટ બેઝલાઇન ઉપર સમાન હદ સુધી એલિવેટેડ જાળવી રાખ્યું (ડોપામાઇનના પુનઃઉપટેકમાં ઘટાડો થવાને બદલે ડોપામાઇનના પ્રકાશનમાં વધારો થવાનો સંકેત), અને આ રીતે સૂચવે છે કે પ્રેસિનેપ્ટિક ઓટોરિસેપ્ટર પર દુશ્મનાવટ છે. સૌથી વધુ સંભવિત મિકેનિઝમ. વધુમાં, OSU6162-પ્રેરિત ડોપામાઇન એલિવેશન હાલના અભ્યાસમાં આલ્કોહોલ-પીનારા ઉંદરોમાં વધુ લાંબો સમય ચાલતું હતું જે અગાઉ આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોમાં જોવા મળ્યું હતું. (સ્ટીન્સલેન્ડ એટ અલ. 2012), પીસંભવતઃ D2 ઓટોરિસેપ્ટરની વધેલી સંવેદનશીલતાને કારણે, જે 18 મહિનાના સ્વૈચ્છિક આલ્કોહોલના સેવન પછી વાંદરાઓમાં અગાઉ દર્શાવવામાં આવ્યું છે (બુડગીન એટ અલ. 2003) અને ઉંદરમાં ક્રોનિક તૂટક તૂટક ઇથેનોલ વેપર એક્સપોઝર પેરાડિમ (કારખાનિસ) નો ઉપયોગ કરીને એટ અલ. 2015). જો કે, એ નોંધવું જોઈએ કે અમારા અગાઉના અભ્યાસમાં દારૂ-નિષ્કપટ ઉંદર (સ્ટીન્સલેન્ડ એટ અલ. 2012) હાલના અભ્યાસમાં લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરો કરતાં થોડા મહિના નાના હતા. આ રીતે, સંભાવના અસ્તિત્વમાં છે કે દારૂ-નિષ્કપટ વિરુદ્ધ દારૂ-પીનારા ઉંદરોમાં OSU6162 ની અવલોકન કરાયેલ વિભેદક અસરો ડોપામાઇન સિસ્ટમમાં વય-સંબંધિત તફાવતોને કારણે થઈ શકે છે. છેલ્લે, ઓપ્ટોજેનેટિક્સનો ઉપયોગ કરીને તાજેતરના અભ્યાસ દર્શાવે છે કે ટોનિક (ઓછી, પરંતુ લાંબા સમય સુધી ચાલતું), પરંતુ ફાસિક (મોટા, પરંતુ અલ્પજીવી) નથી, એનએસીમાં ડોપામાઇનના પ્રકાશનથી 20 માટે IA7E પ્રક્રિયામાંથી પસાર થયેલા ઉંદરોમાં સ્વૈચ્છિક આલ્કોહોલનું સેવન ઘટ્યું હતું. અઠવાડિયા (બાસ એટ અલ. 2013). આ પરિણામો અમારા એકંદર અર્થઘટનને સમર્થન આપે છે કે OSU6162 ની સ્થિર, એલિવેટેડ ડોપામાઇન સ્તરને પ્રેરિત કરવાની ક્ષમતા એ ઉંદરોમાં આલ્કોહોલ-મધ્યસ્થી વર્તનને ઘટાડવાની સંયોજનની ક્ષમતામાં મુખ્ય લક્ષણ હોઈ શકે છે.

AUD ધરાવતા દર્દીની વસ્તીમાં OSU6162 ની સંભવિત રોગનિવારક ઉપયોગિતાના સંદર્ભમાં, એ નોંધવું જોઈએ કે OSU6162 લાંબા ગાળાના પીવામાં NAc ડોપામાઈન આઉટપુટ તેમજ આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરો, સંભવતઃ દુરુપયોગ સૂચવી શકે છે તે દર્શાવે છે તે વર્તમાન અને અગાઉના તારણો. જવાબદારી જો કે, સામાન્ય રીતે આલ્કોહોલ અને અન્ય દુરુપયોગની દવાઓની મજબૂત અસરો સાથે સંકળાયેલ ઝડપી શિખરથી વિપરીત (ડી ચિઆરા અને ઇમ્પેરાટો 1988; વોલ્કો અને સ્વાનસન 2003), OSU6162-પ્રેરિત ડોપામાઇનનો વધારો આલ્કોહોલ-ડ્રિન્કિંગ અને આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ બંને ઉંદરોમાં ધીમો અને લાંબો સમય ચાલતો હતો. વધુમાં, OSU6162 એ લાંબા ગાળાના પીવાના અથવા આલ્કોહોલ-નિષ્કપટ ઉંદરોમાં સીપીપી પ્રેરિત કર્યું નથી. OSU6162-પ્રેરિત CPP ના અભાવ પાછળ સંભવિત રિઇન્ફોર્સિંગ ઇફેક્ટ્સ અને પેર કરેલ ચેમ્બર વચ્ચેના જોડાણને શીખવાની ક્ષતિગ્રસ્ત ક્ષમતા એ શક્યતાને નકારી કાઢવામાં આવી હતી કે OSU6162-ઉપચારિત ઉંદરો નવલકથા અને પરિચિત વસ્તુ વચ્ચે સરળતાથી ભેદભાવ કરે છે. NOR દાખલા માં. વધુમાં, તાજેતરના અભ્યાસમાં દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે OSU6162-સારવાર હકીકતમાં ઑબ્જેક્ટ લોકેશન મેમરીમાં વધારો કરે છે (અવકાશી સંકેતો સાથે સંકળાયેલ) (નિલ્સન અને કાર્લસન 2013), જે દર્શાવે છે કે OSU6162 સારવાર કુદરતી ભૂલી જવાના દાખલામાં જ્ઞાનાત્મક ગુણધર્મોને વધારે છે. સામૂહિક રીતે, આ તારણો સૂચવે છે કે OSU6162 સંભવતઃ તેની પોતાની રીતે કોઈ મજબૂત ગુણધર્મો ધરાવતું નથી અને સંભવિત દુરુપયોગની જવાબદારી સામે દલીલ કરે છે.

નિષ્કર્ષમાં, લાંબા ગાળાના પીવાના વિસ્ટાર ઉંદરોના એનએસીમાં મૂળભૂત ડોપામાઇન આઉટપુટમાં ઘટાડો દર્શાવતો વર્તમાન અભ્યાસ એ પૂર્વધારણાને મજબૂત બનાવે છે કે ક્રોનિક આલ્કોહોલનું સેવન AUD દર્દીઓમાં હાઇપો-ડોપામિનેર્જિક સ્થિતિને પ્રેરિત કરે છે. વધુમાં, અમે પ્રથમ વખત બતાવીએ છીએ કે મોનોમાઇન સ્ટેબિલાઇઝર OSU6162 લાંબા ગાળાના સ્વૈચ્છિક આલ્કોહોલના સેવન અને ત્યાગના સમયગાળાના ચક્ર દ્વારા પ્રેરિત મેસોલિમ્બિક ડોપામાઇન સિસ્ટમમાં આ એલોસ્ટેટિક ફેરફારોનો સામનો કરવાની ક્ષમતા ધરાવે છે. છેલ્લે, હાલના પરિણામો સૂચવે છે કે OSU6162 પાસે કોઈ દુરુપયોગની જવાબદારી નથી. ટીઅમારા તાજેતરના 'પ્રૂફ-ઓફ-કન્સેપ્ટ' માનવ પ્રયોગશાળાના અભ્યાસ સાથેના આ તારણો દર્શાવે છે કે OSU6162 આલ્કોહોલ-આશ્રિત દર્દીઓ (અમારા સંશોધન જૂથમાંથી અપ્રકાશિત તારણો) અને સંયોજનની સાનુકૂળ આડઅસરમાં આલ્કોહોલ પીવાની પ્રાથમિક-પ્રેરિત તૃષ્ણા અને ગમતાને ઘટાડે છે. પ્રોફાઇલ (જોહાન્સન એટ અલ. 2012; ક્લોબર્ગ એટ અલ. 2014) AUD દર્દીઓમાં આલ્કોહોલનો ઉપયોગ ઓછો કરવા માટે OSU6162 ની ક્લિનિકલ અસરકારકતાનું વધુ મૂલ્યાંકન યોગ્ય છે.

સ્વીકાર

અમે OSU6162 (Pfizer Pharmaceuticals, Inc. દ્વારા ડૉ. અરવિડ કાર્લસનને પૂરા પાડવામાં આવેલ) ના ઉદાર દાન માટે, હસ્તપ્રત પર મૂલ્યવાન ટિપ્પણીઓ અને વર્તમાનમાં પ્રસ્તુત પરિણામો અંગે પ્રેરણાદાયી ચર્ચાઓ માટે, ડૉ. અરવિદ કાર્લસન, સાહલગ્રેન્સકા એકેડમી, યુનિવર્સિટી ઑફ ગોથેનબર્ગનો આભાર માનીએ છીએ. હસ્તપ્રત અમે ટેકનિશિયન મોનિકા એરોન્સન, લિનીઆ ટેન્ક્રેડ અને અંડરગ્રેજ્યુએટ વિદ્યાર્થીઓ વેઇન્ની મુસી, કેરોલિના બેંગટ્સન-ગોન્ઝાલેસ અને મોહમ્મદ અલહસનને પ્રયોગોમાં ઉત્તમ સહાય માટે આભાર માનીએ છીએ. આ અભ્યાસને સ્વીડિશ રિસર્ચ કાઉન્સિલ (2009-2612), કેરોલિન્સ્કા ઇન્સ્ટિટ્યૂટના રિસર્ચ ફંડ્સ, રિસર્ચ કાઉન્સિલ ઓફ ધ સ્વીડિશ આલ્કોહોલ રિટેલિંગ મોનોપોલી (FO2012-0053), ટોર્સ્ટન સોડરબર્ગ ફાઉન્ડેશન (M203/12), સ્વીડિશ બ્રેઈન ફાઉન્ડેશન દ્વારા ભંડોળ પૂરું પાડવામાં આવ્યું હતું. FO2011-0106, FO2012-0083 અને FO2013-0042) અને સ્વીડિશ રિસર્ચ કાઉન્સિલ ફોર હેલ્થ, વર્કિંગ લાઈફ એન્ડ વેલ્ફેર (2013–1781) થી PS

જાહેરાત/હિતોનો સંઘર્ષ

કોઈપણ લેખકો કોઈપણ બાયોમેડિકલ નાણાકીય હિતો અથવા હિતોના સંઘર્ષો જાહેર કરતા નથી.

લેખકો યોગદાન

લેખકો KF, BS અને PS એ માઇક્રોડ્યુઆલિસિસ પ્રયોગમાંથી ડેટાની રચના, વિશ્લેષણ અને અર્થઘટન કર્યું. KF અને PS એ NOR પ્રયોગમાંથી ડેટાની રચના, વિશ્લેષણ અને અર્થઘટન કર્યું. KF એ માઇક્રોડાયલિસિસ અને NOR પ્રયોગો કર્યા. IF અને PS એ CPP પ્રયોગોના ડેટાનું વિશ્લેષણ અને અર્થઘટન કર્યું. IF અને MW એ CPP પ્રયોગો કર્યા. KF, IF અને PS એ હસ્તપ્રતનો પ્રથમ ડ્રાફ્ટ લખ્યો. બધા લેખકોએ હસ્તપ્રતના અંતિમ સંસ્કરણમાં યોગદાન આપ્યું અને મંજૂર કર્યું.

સંદર્ભ

• એન્ટોન આરએફ, O'Malley SS, સિરાઉલો ડીએ, સિસ્લર આરએ, કૂપર ડી, ડોનોવન ડીએમ, ગેસ્ટફ્રેન્ડ ડૉ, હોસ્કીંગ જેડી, જ્હોન્સન બી.એ, લોકાસ્ટ્રો જેએસ, લોંગબૉગ આર, મેસન બી.જે, મેટસન ME, મિલર ડબલ્યુઆર, પેટિનાટી એચએમ, રેન્ડલ સીએલ, સ્વિફ્ટ આર, વેઇસ આરડી, વિલિયમ્સ એલડી, ઝવેબેન એ, જૂથ CSR (2006) આલ્કોહોલ પરાધીનતા માટે સંયુક્ત ફાર્માકોથેરાપી અને વર્તણૂકીય દરમિયાનગીરીઓ: COMBINE અભ્યાસ: એક રેન્ડમાઇઝ્ડ નિયંત્રિત ટ્રાયલ. જામા 295:2003-2017.
  • ક્રોસફેફ,
  • પબમેડ,
  • સીએએસ,
  • વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 701
• બરાક એસ, કાર્નિસેલા એસ, યોવેલ QV, રોન ડી (2011) ગ્લિયલ સેલ લાઇન-ડેરિવ્ડ ન્યુરોટ્રોફિક ફેક્ટર મેસોલિમ્બિક ડોપામિનેર્જિક સિસ્ટમના આલ્કોહોલ-પ્રેરિત એલોસ્ટેસિસને ઉલટાવે છે: આલ્કોહોલ પુરસ્કાર અને શોધ માટે અસરો. ન્યુરોસાયન્સ જર્નલ: ન્યુરોસાયન્સ માટે સોસાયટીનું અધિકૃત જર્નલ 31:9885-9894.
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 23
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 8
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ
• બાસ સીઇ, ગ્રિનેવિચ વીપી, જીઓઆ ડી, ડે-બ્રાઉન જેડી, બોનિન કેડી, સ્ટબર જીડી, વેઇનર જેએલ, બુડીગિન ઈએ (2013) VTA ડોપામાઇન ચેતાકોષોની ઓપ્ટોજેનેટિક ઉત્તેજના દર્શાવે છે કે ડોપામાઇન ટ્રાન્સમિશનના ટોનિક પરંતુ ફાસિક પેટર્ન ઇથેનોલ સ્વ-વહીવટ ઘટાડે છે.. બિહેવિયરલ ન્યુરોસાયન્સમાં ફ્રન્ટિયર્સ 7:173.
• બેકર એચસી, મુલ્હોલેન્ડ પીજે (2014) દારૂના ઉપાડની ન્યુરોકેમિકલ પદ્ધતિઓ. હેન્ડબ ક્લિન ન્યુરોલ 125:133-156.
• બોઇલ્યુ હું, અસદ જેએમ, પિહલ આરઓ, બેનકલ્ફેટ સી, લેટોન એમ, ડિક્સિક એમ, ટ્રેમ્બલે આરઇ, ડેઘર એ (2003) આલ્કોહોલ માનવ ન્યુક્લિયસ accumbens માં ડોપામાઇન પ્રકાશન પ્રોત્સાહન આપે છે. સિનેપ્સ 49:226-231.

ડાયરેક્ટ લિંક:

• અમૂર્ત
•  
• પીડીએફ (162K)
• સંદર્ભ
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 209

• બ્રુનેટી એમ, ડી ટિઝિયો એલ, ડેઝી એસ, પોઝી જી, ગ્રાન્ડિનેટી પી, માર્ટિટોટી જી (2012) એરિપીપ્રાઝોલ, આલ્કોહોલ અને પદાર્થનો દુરુપયોગ: એક સમીક્ષા. યુરો રેવ મેડ ફાર્માકોલ વિજ્ઞાન 16:1346-1354.
• પબમેડ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 9
• બુડીગિન ઈએ, જ્હોન સીઇ, માટો વાય, દૌનીસ જેબી, ફ્રીડમેન ડીપી, ગ્રાન્ટ KA, જોન્સ એસઆર (2003) ક્રોનિક ઇથેનોલ એક્સપોઝર વાંદરાઓના સ્ટ્રાઇટમમાં પ્રેસિનેપ્ટિક ડોપામાઇન કાર્યને બદલે છે: એક પ્રારંભિક અભ્યાસ. સિનેપ્સ 50:266-268.

ડાયરેક્ટ લિંક:

• અમૂર્ત
•  
• પીડીએફ (59K)
• સંદર્ભ
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 28

• કાર્લસન એમએલ, કાર્લસન એ, નિલ્સન એમ (2004) સ્કિઝોફ્રેનિઆ: ડોપામાઇનથી ગ્લુટામેટ અને પીઠ સુધી. કર્બર મેડ કેમ 11:267-277.
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 94
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 9
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 8
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 124
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• એડીએસ
• ક્રોસફેફ
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 1
• કાર્લસન એમએલ, બર્સ્ટિન ES, ક્લોબર્ગ એ, હેન્સન એસ, શેડવિન એ, નિલ્સન એમ, રંગ જેપી, કાર્લસન એ (2011) I. 6162-HT6162A સેરોટોનિન રીસેપ્ટર્સ પર (−)-OSU5 અને (+)-OSU2 ની આંશિક એગોનિસ્ટ અસરો માટે વિવો પુરાવામાં. જે ન્યુરલ ટ્રાન્સમ 118:1511-1522.
• કાર્નિસેલા એસ, રોન ડી, બરાક એસ (2014) દારૂના દુરૂપયોગના પૂર્વનિર્ધારણ મોડેલ તરીકે ઉંદરોમાં તૂટક તૂટક ઇથેનોલ એક્સેસ શેડ્યૂલ. દારૂ 48:243-252.
• કનિંગહામ સીએલ, ગ્રેમેલ સીએમ, ગ્રોબ્લેવસ્કી પીએ (2006) ઉંદરમાં ડ્રગ-પ્રેરિત કન્ડિશન્ડ સ્થાનની પસંદગી અને અણગમો. નેટ પ્રોટોક 1:1662-1670.
• દી ચીરા જી, ઇમ્પેરટો એ (1988) મનુષ્યો દ્વારા દુરુપયોગ કરાયેલી દવાઓ મુક્તપણે ગતિશીલ ઉંદરોની મેસોલિમ્બિક પ્રણાલીમાં સિનેપ્ટિક ડોપામાઇન સાંદ્રતા વધારો કરે છે.. પ્રો નેટ નેટ એકેડ સાયન્સ યુએસએ 85:5274-5278.
• ડાયના એમ (2011) ડ્રગ વ્યસન અને તેના સંભવિત રોગનિવારક મૂલ્યની ડોપામાઇનની પૂર્વધારણા. ફ્રન્ટ સાયકિયાટ્રી 2:64.
• ફ્રેડ્રિક્સન આઇ, જયરામ-લિન્ડસ્ટ્રોમ એન, વિર્ફ એમ, નાયલેન્ડર ઇ, નિસ્ટ્રોમ ઇ, જાર્ડમાર્ક કે, સ્ટીન્સલેન્ડ પી (2015) લાંબા ગાળાના પીવાના ઉંદરોમાં આલ્કોહોલના ઉપયોગના વિકાર માટે સંભવિત દવા તરીકે guanfacine નું મૂલ્યાંકન: વર્તન અને ઇલેક્ટ્રોફિઝીયોલોજીકલ તારણો. ન્યુરોસાયકોફોર્માકોલોજી 40:1130-1140.
• ગ્રેસ એ.એ. (2000) ડોપામાઇન સિસ્ટમ નિયમનનું ટૉનિક / ફાસીક મોડેલ અને દારૂ અને મનોવિશ્લેષક તૃષ્ણાને સમજવા માટે તેના અસરો. વ્યસન 95:S119-128.

ડાયરેક્ટ લિંક:

• અમૂર્ત
•  
• પીડીએફ (175K)
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 130

• હેન્ઝ એ, Siessmeier ટી, લખો જે, હર્મન ડી, ક્લેઈન એસ, ગ્રુસર એસ.એમ, ફ્લોર એચ, બ્રુસ ડીએફ, બુચોલ્ઝ એચજી, ગ્રાન્ડર જી, શ્રેકેનબર્ગર એમ, સ્મોલકા એમ.એન., રોશ એફ, મન કે, બાર્ટનસ્ટેઈન પી (2004) વેન્ટ્રલ સ્ટ્રાઇટમમાં ડોપામાઇન ડી (2) રીસેપ્ટર્સ અને દારૂ સંકેતો અને તૃષ્ણાના મધ્યવર્તી પ્રક્રિયા વચ્ચેના સંબંધ. હું જે. સાઇકિયાટ્રી 161:1783-1789.
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 257
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 148
• હીટલા જે, પશ્ચિમ સી, સિવલાહતી ઇ, નાગરેન કે, લેહિકોઈનેન પી, સોનીનેન પી, રુત્સલેનેન યુ (1994) સ્ટ્રાઇટલ ડી 2 ડોપામાઇન રીસેપ્ટર બંધનકર્તા લાક્ષણિકતાઓ વિવો માં આલ્કોહોલ પરાધીનતા ધરાવતા દર્દીઓમાં. મનોવૈજ્ઞાનિકશાસ્ત્ર (બર્લ) 116:285-290.
• હોપ્ફ એફડબ્લ્યુ, ચાંગ એસજે, સ્પાર્ટા ડીઆર, બોવર્સ એમ.એસ, બોની એ (2010) 3 થી 4 મહિનાના તૂટક તૂટક આલ્કોહોલના સ્વ-વહીવટ પછી આલ્કોહોલ માટેની પ્રેરણા ક્વિનાઇન ભેળસેળ સામે પ્રતિરોધક બને છે. આલ્કોહોલ ક્લિન એક્સપ રેઝ 34:1565-1573.

ડાયરેક્ટ લિંક:

• અમૂર્ત
• સંપૂર્ણ લેખ (એચટીએમએલ)
•  
• પીડીએફ (690K)
• સંદર્ભ
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 36

• જેર્હઘ ઇ, ઇજેસિગલૂ ઇ, લેન્ડગ્રેન એસ, સલોમ એન, હેલીગ એમ, મોચર્સ ડી, દત્તા આર, પેરીસાઉદ ડી, ડિકસન એસએલ, એન્ગલ જે.એ. (2009) આલ્કોહોલ ઇનામ માટે સેન્ટ્રલ ગેરેલિન સિગ્નલિંગની આવશ્યકતા. પ્રો નેટ નેટ એકેડ સાયન્સ યુએસએ 106:11318-11323.
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 141,
• એડીએસ
• જોહાન્સન બી, કાર્લસન એ, કાર્લસન એમએલ, કાર્લસન એમ, નિલ્સન MKL, નોર્ડક્વિસ્ટ-બ્રાન્ડ ઇ, રોનબેક એલ (2012) સ્ટ્રોક અથવા આઘાતજનક મગજની ઇજાને પગલે માનસિક થાકમાં મોનોએમિનેર્જિક સ્ટેબિલાઇઝર (−)-OSU6162 નો પ્લેસબો-નિયંત્રિત ક્રોસ-ઓવર અભ્યાસ. એક્ટા ન્યુરોસાયકિયાટ્રિકા 24:266-274.

ડાયરેક્ટ લિંક:

• અમૂર્ત
• સંપૂર્ણ લેખ (એચટીએમએલ)
•  
• પીડીએફ (742K)
• સંદર્ભ
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 9

• જોન્સન એસ, એરિક્સન એમ, સોડરપામ બી (2014) સાધારણ લાંબા ગાળાના ઇથેનોલનો વપરાશ ઉંદરના ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સમાં ન્યુરોટ્રાન્સમીટર રીસેપ્ટર જનીનની અભિવ્યક્તિને અસર કરે છે. આલ્કોહોલ ક્લિન એક્સપ રેઝ 38:722-729.

ડાયરેક્ટ લિંક:

• અમૂર્ત
• સંપૂર્ણ લેખ (એચટીએમએલ)
•  
• પીડીએફ (722K)
• સંદર્ભ
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 1

• જૂસ એલ, ગૌડ્રિયન એઇ, શ્માલ એલ, ફ્રાન્સેન ઇ, વાન ડેન બ્રિંક ડબ્લ્યુ, સબ્બે બી.જી, ડોમ જી (2013) આલ્કોહોલ આશ્રિત દર્દીઓમાં આવેગ અને ફરીથી થવા પર મોડાફિનિલની અસર: એક રેન્ડમાઇઝ્ડ, પ્લેસબો-નિયંત્રિત ટ્રાયલ. યુરોપિયન ન્યુરોસાયકોફાર્માકોલોજી: યુરોપિયન કોલેજ ઓફ ન્યુરોસાયકોફાર્માકોલોજીનું જર્નલ 23:948-955.
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 10
• કારા ઇ, લિન એચ, સ્વેન્સન કે, જોહાન્સન એએમ, વિચિત્ર પીજી (2010) નવલકથા ડોપામાઇન રીસેપ્ટર-નિર્દેશિત સંયોજનોની ક્રિયાઓનું વિશ્લેષણ (S-OSU6162 અને ACR16 D2 ડોપામાઇન રીસેપ્ટર પર. બીઆર જે ફાર્માકોલ 161:1343-1350.

ડાયરેક્ટ લિંક:

• અમૂર્ત
• સંપૂર્ણ લેખ (એચટીએમએલ)
•  
• પીડીએફ (598K)
• સંદર્ભ
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 13

• કરમી એમ, ઝારીન્ડાસ્ટ એમ.આર (2008) પુખ્ત વિસ્ટાર ઉંદરોમાં મોર્ફિન સેક્સ-આશ્રિત પ્રેરિત સ્થાન કન્ડીશનીંગ. યુઆર ફાર્માકોલ 582:78-87.
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 13
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 1
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 1
• ક્રોસફેફ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 2,
• એડીએસ
• કારખાના એ.એન., રોઝ જે.એચ., હગિન્સ કેએન, કોન્સ્ટેન્ટોપૌલોસ જેકે, જોન્સ એસઆર (2015) ક્રોનિક તૂટક તૂટક ઇથેનોલ એક્સપોઝર માઉસ ન્યુક્લિયસ એકમ્બન્સમાં પ્રેસિનેપ્ટિક ડોપામાઇન ન્યુરોટ્રાન્સમિશન ઘટાડે છે. ડ્રગ આલ્કોહોલ ડીપેન્ડ 150:24-30.
• ક્લોબર્ગ એ, કોન્સ્ટેન્ટિનેસ્કુ આર, નિલ્સન એમકે, કાર્લસન એમએલ, કાર્લસન એ, વાહલસ્ટ્રોમ જે, હઠીગી એસ (2014) હંટીંગ્ટન રોગમાં મોનોએમિનેર્જિક સ્ટેબિલાઇઝર (−)-OSU6162 (PNU-96391A) ની સહનશીલતા અને અસરકારકતા: ડબલ-બ્લાઈન્ડ ક્રોસ-ઓવર અભ્યાસ. એક્ટા ન્યુરોસાયકિયાટ્રિકા. ઓફિશિયલ વેટેન્સચેપ્પેલીજક ઓર્ગેન વેન હેટ આઈજીબીપી (ઈન્ટરડિસિપ્લીનેયર જીનૂટ્સચેપ વૂર બાયોલોજીસ સાયકિયાટ્રી) 26:298-306.
• કુમાકુરા વાય, જીજેડ્ડે એ, કેપ્રિઓલી ડી, કિનાસ્ટ ટી, બેક એ, પ્લોટકિન એમ, સ્લેગ્હેનહોફ એફ, વર્નાલેકન આઇ, ગ્રાન્ડર જી, બાર્ટનસ્ટેઈન પી, હેન્ઝ એ, કમિંગ પી (2013) ડિટોક્સિફાઇડ આલ્કોહોલિક દર્દીઓના કોડેટ ન્યુક્લિયસમાં ડોપામાઇનના ટર્નઓવરમાં વધારો. પ્લોસ વન 8e73903:.
• લિડો એચ.એચ, સ્ટોમબર્ગ આર, ફેગરબર્ગ એ, એરિક્સન એમ, સોડરપામ બી (2009) ગ્લાયસીન રીઅપટેક ઇન્હિબિટર ઓઆરજી 25935 ઉંદરના ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સમાં બેસલ અને ઇથેનોલ-પ્રેરિત ડોપામાઇન પ્રકાશન સાથે સંપર્ક કરે છે. આલ્કોહોલ ક્લિન એક્સપ રેઝ 33:1151-1157.

ડાયરેક્ટ લિંક:

• અમૂર્ત
• સંપૂર્ણ લેખ (એચટીએમએલ)
•  
• પીડીએફ (436K)
• સંદર્ભ
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 22

• લીટર આરજે, રિયાન એમએલ, ફર્ટીગ જેબી, ફૉક ડી, જોન્સન બી, ડન કે.ઇ, ગ્રીન AI, પેટિનાટી એચએમ, સિરાઉલો ડીએ, સરિદ-સેગલ ઓ, કેમ્પમેન કે, શ્યામા એમએફ, તાણ ઇસી, ટિઓરીરીન એનએ, રેન્સમ જે, સ્કોટ સી, સ્ટાઉટ આર, જૂથ એન.એસ (2013) આલ્કોહોલ પરાધીનતા માટે વેરેનિકલાઇન ટર્ટ્રેટની અસરકારકતાનું મૂલ્યાંકન કરતી ડબલ-બ્લાઇન્ડ, પ્લેસબો-નિયંત્રિત ટ્રાયલ. જે વ્યસન મેડ 7:277-286.
• ક્રોસફેફ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 32
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ®
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 187
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 40
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 1
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 784
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 21
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 140
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 17
• માલમલોફ ટી, ફેલ્ટમેન કે, કોનરાડસન-જ્યુકેન એ, સ્નેડર એફ, આલ્કેન આરજી, સ્વેન્સન TH, શિલ્સ્ટ્રોમ બી (2015) ડ્યુટેરિયમ-અવેજી l- DOPA પાર્કિન્સન રોગના પ્રાણી મોડેલમાં વધેલી વર્તણૂકીય શક્તિ અને ડોપામાઇન આઉટપુટ દર્શાવે છે: દ્વારા ઉત્પાદિત અસરો સાથે સરખામણી l-DOPA અને MAO-B અવરોધક. જે ન્યુરલ ટ્રાન્સમ 122:259-272.
• માર્ટિનેઝ ડી, ગિલ આર, સ્લિફસ્ટીન એમ, હવાંગ ડી.આર, હુઆંગ વાય, પેરેઝ એ, કેગેલ્સ એલ, ટેલ્બોટ પી, ઇવાન્સ એસ, ક્રિસ્ટલ જે, લાર્વેલ એમ, અબી-દરઘમ એ (2005) આલ્કોહોલ અવલંબન વેન્ટ્રલ સ્ટ્રાઇટમમાં બ્લુન્ટેડ ડોપામાઇન ટ્રાન્સમિશન સાથે સંકળાયેલું છે. બાયોલ સાયકિયાટ્રી 58:779-786.
• નટેસન એસ, સ્વેન્સન કેએ, અવિચારી જી.ઇ, નોબ્રેગા જેએન, બાર્લો કેબી, જોહાન્સન એએમ, કપૂર એસ (2006) ડોપામાઇન સ્ટેબિલાઇઝર્સ (S-(−)-(3-મેથેનેસલ્ફોનીલ-ફિનાઇલ)-1-પ્રોપીલ-પાઇપેરીડીન [(−)-OSU6162] અને 4-(3-મેથેનેસલ્ફોનીલફેનાઇલ)-1-પ્રોપીલ-પાઇપેરીડીન (ACR16) ઉચ્ચ દર્શાવે છે વિવો માં D2 રીસેપ્ટર ઓક્યુપન્સી, એન્ટિસાઈકોટિક જેવી અસરકારકતા, અને ઉંદરમાં મોટર આડ અસરોની ઓછી સંભાવના. જે ફાર્માકોલ એક્સપ થર 318:810-818.
• નિલ્સન એમકે, કાર્લસન એમએલ (2013) મોનોએમિનેર્જિક સ્ટેબિલાઇઝર (−)-OSU6162 વિલંબ આધારિત કુદરતી ભૂલી જવાની પ્રક્રિયાને ઉલટાવે છે અને ઉંદરમાં સ્કોપોલેમાઇન દ્વારા પ્રેરિત મેમરીની ક્ષતિને સુધારે છે.. ન્યુરોફર્મકોલોજી 75:399-406.
• રેહમ જે, મેથર્સ સી, પોપોવા એસ, થવોર્નચારોન્સપ એમ, તીરાવત્તાનાનોન વાય, પાત્રા જે (2009) આલ્કોહોલના ઉપયોગ અને આલ્કોહોલ-ઉપયોગના વિકારને આભારી રોગ અને ઈજા અને આર્થિક ખર્ચનો વૈશ્વિક બોજ. લેન્સેટ 373:2223-2233.
• રંગ જેપી, રંગ ઇ, હેલ્ગેસન એલ, જોહાન્સન એએમ, સ્વેન્સન કે, કાર્લસન એ, કાર્લસન એમએલ (2008) ઉંદરોમાં મોટર પ્રવૃત્તિ પર (−)-OSU6162 અને ACR16 ની અસરો, જે ડોપામિનેર્જિક સ્થિરીકરણની અનન્ય પદ્ધતિ દર્શાવે છે.. જે ન્યુરલ ટ્રાન્સમ 115:899-908.
• શિલ્સ્ટ્રોમ બી, નોમિકોસ જી.જી., નિસેલ એમ, હર્ટેલ પી, સ્વેન્સન TH (1998) N-મિથિલ-d- વેન્ટ્રલ ટેગમેન્ટલ એરિયામાં એસ્પાર્ટેટ રીસેપ્ટર વિરોધીતા ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સમાં પ્રણાલીગત નિકોટિન-પ્રેરિત ડોપામાઇન પ્રકાશનને ઘટાડે છે. ન્યુરોસાયન્સ 82:781-789.
• સીમન પી, ગુઆન એચસી (2007) (−)OSU6162 ની ડોપામાઇન આંશિક એગોનિસ્ટ ક્રિયા મનોવિકૃતિમાં ડોપામાઇન હાયપરએક્ટિવિટી સાથે સુસંગત છે.. યુઆર ફાર્માકોલ 557:151-153.
• સિમ્સ જે.એ, સ્ટીન્સલેન્ડ પી, મદિના બી, એબરનાથી કે.ઇ, ચાંડલર એલજે, સમજદાર આર, બાર્ટલેટ એસ (2008) 20% ઇથેનોલની તૂટક તૂટક ઍક્સેસ લોંગ-ઇવાન્સ અને વિસ્ટાર ઉંદરોમાં ઉચ્ચ ઇથેનોલ વપરાશને પ્રેરિત કરે છે. આલ્કોહોલ ક્લિન એક્સપ રેઝ 32:1816-1823.

ડાયરેક્ટ લિંક:

• અમૂર્ત
• સંપૂર્ણ લેખ (એચટીએમએલ)
•  
• પીડીએફ (671K)
• સંદર્ભ
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 132

• સોનેસન સી, લિન સીએચ, હેન્સન એલ, વોટર્સ એન, સ્વેન્સન કે, કાર્લસન એ, સ્મિથ MW, વિક્સ્ટ્રોમ એચ (1994) પ્રેફરન્શિયલ ડોપામાઇન ઓટોરિસેપ્ટર વિરોધી તરીકે અવેજી (S)-ફેનીલપીપેરીડીન્સ અને સખત કન્જેનર: સંશ્લેષણ અને માળખું-પ્રવૃત્તિ સંબંધો. જે મેડ કેમ 37:2735-2753.
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 76
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 175,
• એડીએસ
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 17
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 13
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 1
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 126
• સ્ટીન્સલેન્ડ પી, સિમ્સ જે.એ, હોલગેટ જે, રિચાર્ડ્સ જે.કે, બાર્ટલેટ એસ (2007) વેરેનિકલાઇન, એક આલ્ફા4બીટા2 નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર આંશિક એગોનિસ્ટ, પસંદગીયુક્ત રીતે ઇથેનોલ વપરાશ અને માંગ ઘટાડે છે. પ્રો નેટ નેટ એકેડ સાયન્સ યુએસએ 104:12518-12523.
• સ્ટીન્સલેન્ડ પી, ફ્રેડ્રિક્સન આઇ, હોલ્સ્ટ એસ, ફેલ્ટમેન કે, ફ્રેન્ક જે, શિલ્સ્ટ્રોમ બી, કાર્લસન એ (2012) મોનોએમાઇન સ્ટેબિલાઇઝર (−)-OSU6162 ન્યુક્લિયસ એસેમ્બન્સમાં સ્વૈચ્છિક ઇથેનોલનું સેવન અને ઇથેનોલ-પ્રેરિત ડોપામાઇન આઉટપુટને ઓછું કરે છે.. બાયોલ સાયકિયાટ્રી 72:823-831.
• સ્વિફ્ટ આર (2010) આલ્કોહોલિક દર્દીઓની સારવારમાં ડોપામિનેર્જિક સિસ્ટમ પર કામ કરતી દવાઓ. કર્સ ફાર્મા ડસ 16:2136-2140.
• ટોલબૂમ એન, બેરેન્ડસે એચડબલ્યુ, લેસેન જેઈ, યાકુબ એમ, વાન બર્કેલ બી.એન, સ્કુટ આરસી, પોન્સેન એમ.એમ, બેકર ઇ, હોએટજેસ એનજે, વિન્ડહોર્સ્ટ એડી, કાર્લસન એમએલ, લેમર્ટ્સ્મા એએ, કાર્લસન એ (2015) ડોપામાઇન સ્ટેબિલાઇઝર (−)-OSU6162 સ્ટ્રાઇટલ ડોપામાઇન D2/D3 રીસેપ્ટર્સની પેટા વસ્તી ધરાવે છે: તંદુરસ્ત માનવ વિષયોમાં [C]રેક્લોપ્રાઇડ પીઇટી અભ્યાસ. ન્યુરોસાયકોફોર્માકોલોજી 40:472-479.
• તુપલા ઇ, ટિહોહોન જે (2004) ડોપામાઇન અને મદ્યપાન: ઇથેનોલ દુરુપયોગનો ન્યુરોબાયોલોજીકલ આધાર. પ્રોગ ન્યુરોપ્સિકોફાર્માકોલ બાયોલ સાયકિયાટ્રી 28:1221-1247.
• Tzschentke ટીએમ (2007) કન્ડિશન્ડ પ્લેસ પ્રેફરન્સ (CPP) પેરાડાઈમ સાથે પુરસ્કારનું માપન: છેલ્લા દાયકાનું અપડેટ. વ્યસની બાયોલ 12:227-462.

ડાયરેક્ટ લિંક:

• અમૂર્ત
• સંપૂર્ણ લેખ (એચટીએમએલ)
•  
• પીડીએફ (1289K)
• સંદર્ભ
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 500

• વોલ્કો એનડી, સ્વાનસન જેએમ (2003) એડીએચડીની સારવારમાં મેથાઈલફેનિડેટના ક્લિનિકલ ઉપયોગ અને દુરુપયોગને અસર કરતા ચલો. હું જે. સાઇકિયાટ્રી 160:1909-1918.
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 218
• વોલ્કો એનડી, વાંગ જીજે, ફૉવલર જેએસ, લોગન જે, હિટ્સમેન આર, ડિંગ વાયએસ, પપ્પાસ એન, શીઆ સી, પિસ્કાની કે (1996) ડોપામાઇન રીસેપ્ટર્સમાં ઘટાડો થાય છે પરંતુ મદ્યપાન કરનારાઓમાં ડોપામાઇન ટ્રાન્સપોર્ટર્સમાં નથી. આલ્કોહોલ ક્લિન એક્સપ રેઝ 20:1594-1598.

ડાયરેક્ટ લિંક:

• અમૂર્ત
•  
• પીડીએફ (1073K)
• સંદર્ભ
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 251

• વોલ્કો એનડી, વાંગ જીજે, તેલંગ એફ, ફૉવલર જેએસ, લોગન જે, જેન એમ, માય વાય, વડા કે, વોંગ સી (2007) ડિટોક્સિફાઇડ આલ્કોહોલિક્સમાં સ્ટ્રાઇટમમાં ડોપામાઇનના પ્રકાશનમાં તીવ્ર ઘટાડો: સંભવિત ઓર્બિટફ્રન્ટલ સંડોવણી. ન્યુરોસાયન્સ જર્નલ: ન્યુરોસાયન્સ માટે સોસાયટીનું અધિકૃત જર્નલ 27:12700-12706.
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 151
• પબમેડ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 262
• ક્રોસફેફ,
• પબમેડ,
• સીએએસ,
• વેબ ઓફ સાયન્સ® ટાઇમ્સે ટાંક્યું: 146
• વેઇસ એફ, પાર્સન્સ એલએચ, શુલ્ટીસ જી, હાયટિયા પી, લોરાંગ એમટી, બ્લૂમ એફઈ, કોઓબ જીએફ (1996) ઇથેનોલ સ્વ-વહીવટ એસેમ્બલ ડોપામાઇનમાં ઉપાડ-સંબંધિત ખામીઓને પુનઃસ્થાપિત કરે છે અને 5-hydroxytryptamine આધારિત ઉંદરોમાં છૂટો પાડે છે.. ન્યુરોસાયન્સની જર્નલ: સોસાયટી ફોર ન્યુરોસાયન્સનું અધિકૃત જર્નલ 16:3474-3485.
• વાઈસ આરએ (1973) વિવિધ સમયપત્રક પર ઇથેનોલના સંપર્કમાં આવ્યા બાદ ઉંદરોમાં સ્વૈચ્છિક ઇથેનોલનું સેવન. સાયકોફાર્માકોલોજીયા 29:203-210.